CN107652241A - 一种合成胞嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成胞嘧啶的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以3‑羟基丙烯腈钠盐为原料，先与氨反应生成氨基丙烯腈，接着与碳酸酯反应得到中间体，然后在DBU或DBN存在下，与氨反应后生成胞嘧啶。整个过程仅需三步反应，避免了尿素的使用，工艺条件适合工业化放大。
Description
技术领域
本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成胞嘧啶的方法。
背景技术
胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基嘧啶，CAS号：71-30-7，分子式为C4H5N3O，是核酸(DNA和RNA)中的主要碱基组成成分，作为非常重要的医药中间体, 可以用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶和拉米夫定等药物。目前文献报道的方法有以下几种：
第一类：以嘧啶为原料
1.1 Davidson等用尿嘧啶氯化生成2,4-二氯嘧啶，再氨解得到2-氨基-6-氯嘧啶（40%）和2-氯-6-氨基嘧啶（60%）的混合物，分离得 2-氯-6-氨基嘧啶,水解后得到胞嘧啶，收率20%。Hilbert等简化了该混合物的分离方法，采用该混合物和甲醇钠反应，生成对应的甲氧基嘧啶的混合物, 对得到的异构体热水重结晶，很容易分离得 2-甲氧基-6-氨基嘧啶, 接着酸化制备胞嘧啶。
1.2 Wheeler等将2-巯基-6-嘧啶酮氯化、氨解得到相应的 2-巯基-6-氨基嘧啶，最后酸化得胞嘧啶盐酸盐。该法操作繁琐，酸化产生硫醇。Hitchings等由硫脲嘧啶和氨水密闭反应，得到的2-巯基-4-氨基嘧啶再和氯乙酸回流得到 2-羧甲硫基-4-氨基嘧啶，最后水解生成胞嘧啶，总收率可达 60%。反应过程中产生大量的副产物, 对环境污染严重。
第二类：Pinner 合成法
2.1 大上成美等采用腈乙酸乙酯与尿素反应得到5-甲酸乙酯胞嘧啶，随后水解生成5-甲酸胞嘧啶，接着在喹啉溶液中加入无机铵盐, 加热脱羧基得胞嘧啶，收率约60%。根据需要, 可加入铜粉或含铜化合物催化。该法虽然路线较长,但原料易得, 操作简单，仍然有一定的应用前景。
2.2 Bendich等用 3,3-二乙氧基丙烯腈和尿素在叔丁醇钠的叔丁醇溶液中合环，加浓硫酸生成胞嘧啶硫酸盐。然后将硫酸盐溶于热水，加入氨水，再用冰醋酸调pH 至中性，重结晶得胞嘧啶晶体，收率为 56%。 Tarsio等采用3-乙氧基丙烯腈和尿素在上述同样条件下制得胞嘧啶，收率为44%。这两个合成方法中，胞嘧啶硫酸盐的溶解度和胞嘧啶相似, 重结晶分离得到的胞嘧啶中含有明显量胞嘧啶硫酸盐杂质，需要反复多次重结晶才能得到纯度较高的胞嘧啶，操作过于繁琐。
2.3 Peeters等采用3-乙氧基丙烯腈和 3,3-二乙氧基丙烯腈混合物和尿素在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中直接合环制得胞嘧啶，收率不超过62%，若用低碳醇钠的醇溶液，收率则更低。
2.4 Loquai Helmut等先将尿素制成单钠盐，然后再和氰基混合物合环生成胞嘧啶，合环反应可用甲醇钠的甲醇溶液，收率达到70%。但尿素单钠盐的制备要求尽可能的除去醇，这需要对工艺和设备进行很大的投入。同时对反应温度要求苛刻，若尿素碱金属盐分解则收率急剧下降。
2.5 Hillgers等从3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙烯腈混合物中分离得到3-乙氧基丙烯腈，然后和尿素在甲醇钠/异丙 醇溶液里反应制备胞嘧啶，收率为78%。Franz-Albert von Itter等用 3,3-二乙氧基丙烯腈和尿素在乙醇钠的二甲苯溶液里反应来制备胞嘧啶，溶剂可循环使用，收率可达77%。
2.6平川贵文等在甲醇溶液中，加入甲醇钠、尿素，搅拌后滴加3-乙氧基丙烯腈和/或 3,3-二乙氧基丙烯回流反应。然后用二甲苯替换体系中的甲醇，再向反应混合物中加适量的水，待分层后，取出含胞嘧啶碱金属盐的水层酸化，析出分离得胞嘧啶白色晶体，收率为 73%，纯度99.2%，可以直接作为药物生产的原料。
以上合成方法中，都要经历碱性环境，根据反应原理可知，脲类中间体合环形成的嘧啶环中具有酰亚胺的结构，可与强碱生成胞嘧啶
钠盐，反应过程中生成胞嘧啶钠盐从溶剂中析出，粘附在搅拌器上，使搅拌困难。该过程在工艺放大时更加严重，收率随着放大的规模呈现不同波动，无法重现小试时反应收率。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成胞嘧啶方法，连续三步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
一种合成胞嘧啶的方法，其反应操作包括：以3-羟基丙烯腈金属盐1为原料，先与氨反应生成氨基丙烯腈2，接着与碳酸酯反应得到烷氧羰基保护的氨基丙烯腈4，在催化量DBU或DBN存在下，继续与液氨反应生成胞嘧啶。整个过程仅需三步反应，避免了尿素的使用，总收率达到82%以上。反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
第一步，控温0℃至20℃，将2-5当量氨溶液和3-羟基丙烯腈金属盐1混合，然后滴加浓硫酸，滴加完毕后，随后升温至50℃至80℃反应，降温处理后得到3-氨基丙烯腈2。
第二步，在高压反应釜内，加入3-氨基丙烯腈2、碳酸酯和溶剂，密封后升温120-150℃反应，降温处理后得到烷氧羰基保护的氨基丙烯腈4。
第三步，在高压釜内中，加入烷氧羰基保护的氨基丙烯腈4和催化量DBU或DBN，然后通入氨气至1.2-1.5MPa, 然后升温至110-140℃反应，降温处理得到固体粗品，加入水溶解，醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到胞嘧啶。
进一步地，所述第一步中，3-羟基丙烯腈金属盐选自3-羟基丙烯腈锂盐、3-羟基丙烯腈钠盐或3-羟基丙烯腈钾盐。在实际反应中，从反应收率角度，优选3-羟基丙烯腈锂盐；从经济性角度考虑，优选3-羟基丙烯腈钠盐，其次是3-羟基丙烯腈钾盐。
进一步地，第一步中，所述氨选自液氨或液氨的醇溶液，液氨的醇溶液为液氨甲醇溶液或液氨乙醇溶液等。
进一步地，第一步中，所述反应生成3-氨基丙烯腈为E和Z构型的混合物，混合物的比例对后续影响不明显，收率偏差不超过3-4%。
进一步地，第二步中，所述碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二丙酯。优选碳酸二甲酯和碳酸二乙酯。考虑到反应中控过程中检测的便利性，采用碳酸二甲酯时，对应第一步反应中优选氨甲醇体系；采用碳酸二乙酯时，对应第一步反应中优选氨乙醇体系。
进一步地，第二步中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯。
进一步地，第二步中，所述3-氨基丙烯腈2与碳酸酯摩尔比为1:1.5-2.5。
进一步地，第三步中，所述DBU或DBN加入量为中间体4的5-8mol%。
发明的有益效果：
1、设计路线新颖，工艺不经过缩醛中间体和尿素缩合步骤，简化生产操作。
2、 碳酸酯原料便宜易得、工艺过程省掉了大量甲醇钠和尿素，原料成本大大降低。
3、和传统工艺比，工艺操作简单、收率放大过程中稳定，避免了尿素碱金属盐的分解和胞嘧啶盐（如钠盐）搅拌不充分产生的收率波动和产品质量风险。
4、 采用催化量DBU和DBN就可以将中间体4在反应过程中将双键从α重排至β位。
具体实施例：
实施例1
第一步：在三口瓶内加入200mL 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈钾盐38.2g（70%含量）（0.25mol），然后慢慢滴加浓硫酸12g(0.122mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈13g。
第二步：在1升高压反应釜内，加入甲苯500ml,碳酸二甲酯35g(0.389mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈13g(0.191mol)，150℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：向含有上步产物的高压釜内中，加入1.7g(0.011mol) DBU，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用100mL水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶15g,收率70%。
实施例2
第一步：在三口瓶内加入200mL 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈锂盐26.8g（70%含量）（0.25mol），然后慢慢滴加浓硫酸12g(0.122mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈13g。
第二步：在1升高压反应釜内，加入甲苯500mL,碳酸二甲酯35g(0.389mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈13g(0.191mol)，130℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：往高压釜内加入上步产物和1.4g(0.011mol)DBN，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用100mL水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶, 收率71%。
实施例3
第一步：在三口瓶内加入200mL 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈钠盐32.5g（70%含量）（0.25mol），然后慢慢滴加浓硫酸12g(0.122mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈13g。
第二步：在1升高压反应釜内，加入二甲苯500mL,碳酸二甲酯35g(0.389mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈13g(0.191mol)，140℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：往高压釜内加入上步产物和1.7g(0.011mol)DBU，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用100mL水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶，收率73%。
实施例4
第一步：在三口瓶内加入200mL 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈钠盐32.5g（70%含量）（0.25mol），然后慢慢滴加浓硫酸12g(0.122mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈13g。
第二步：在1升高压反应釜内，加入甲苯500mL,碳酸二乙酯46g(0.389mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈13g(0.191mol)，150℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：往高压釜内加入上步产物和1.7g(0.011mol)DBU，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用100mL水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶，收率74%。
实施例5
第一步：在三口瓶内加入200mL 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈钠盐32.5g（70%含量）（0.25mol），然后慢慢滴加浓硫酸12g(0.122mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈13g。
第二步：在1升高压反应釜内，加入甲苯500mL,碳酸二乙酯46g(0.389mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈13g(0.191mol)，150℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：往高压釜内加入上步产物和1.7g(0.011mol)DBU，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用100mL水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶, 收率71%。
实施例6
第一步：在三口瓶内加入200mL 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈钾盐38.2g（70%含量）（0.25mol），然后慢慢滴加浓硫酸12g(0.122mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈13g。
第二步：在1升高压反应釜内，加入氯苯500mL,碳酸二甲酯35g(0.389mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈13g(0.191mol)，150℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：往高压釜内加入上步产物和1.7g(0.011mol)DBU，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用100mL水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶, 收率73%。
实施例7
第一步：在三口瓶内加入200mL 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈锂盐26.8g（70%含量）（0.25mol），然后慢慢滴加浓硫酸12g(0.122mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈13g。
第二步：在1升高压反应釜内，加入甲苯500mL,碳酸二甲酯35g(0.389mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈13g(0.191mol)，150℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：往高压釜内加入上步产物和1.7g(0.011mol)DBU，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用100mL水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶, 收率74%。
实施例8
第一步：在300L反应釜内加入185L 10%的氨甲醇溶液，降温至0℃，然后缓慢加入3-羟基丙烯腈钠盐30kg（70%含量）（231mol），然后慢慢滴加浓硫酸11kg(112mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温至60℃，继续搅拌5小时，降温抽滤固体，滤液减压浓缩，得残留物3-氨基丙烯腈12kg。
第二步：在1000升高压反应釜内，加入甲苯460L,碳酸二乙酯42.5kg(359mol)，然后加入上步产物3-氨基丙烯腈12kg（176.5mol），150℃反应10h，HPLC监测反应完毕后，然后降至室温，待直接用于下步反应中。
第三步：往高压釜内加入上步产物和1.6kg(10mol)DBU，然后通入氨气至1.5MPa,然后120℃搅拌20小时，降温后放出料液，固体抽滤，滤饼用90L水溶解，用醋酸调pH值至中性，然后抽滤，水冲洗得胞嘧啶15kg, 收率70%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：3-羟基丙烯腈金属盐1为原料，先与氨反应生成3-氨基丙烯腈2，接着与碳酸酯3反应得到中间体4，在DBU或DBN存在下，最后与氨反应后生成胞嘧啶5，反应方程式如下：
说明: 说明: 说明: 说明: 说明: 说明: C:\Users\Liu\AppData\Local\Temp\ksohtml\wps91E4.tmp.png 。
2.根据权利要求1中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，控温0℃至20℃，将2-5当量氨溶液和3-羟基丙烯腈金属盐1混合，然后滴加浓硫酸，滴加完毕后，随后升温至50℃至80℃反应，降温处理后得到3-氨基丙烯腈2；
第二步，在高压反应釜内，加入3-氨基丙烯腈2、碳酸酯和溶剂，密封后升温120-150℃反应，降温处理后得到烷氧羰基保护的氨基丙烯腈4；
第三步，在高压釜内中，加入烷氧羰基保护的氨基丙烯腈4和催化量DBU或DBN，然后通入氨气至1.2-1.5MPa,然后升温至110-140℃反应，降温处理得到固体粗品，加入水溶解，醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到胞嘧啶。
3.根据权利要求1或2中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：所述3-羟基丙烯腈金属盐选自3-羟基丙烯腈锂盐、3-羟基丙烯腈钠盐或3-羟基丙烯腈钾盐。
4.根据权利要求1或2中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，所述氨选自液氨或液氨的醇溶液，液氨的醇溶液为液氨甲醇溶液或液氨乙醇溶液。
5.根据权利要求1或2中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，所述反应生成3-氨基丙烯腈为E和Z构型的混合物。
6.根据权利要求1或2中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，所述碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二丙酯。
7.根据权利要求2中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯。
8.根据权利要求1或2中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，所述3-氨基丙烯腈2与碳酸酯摩尔比为1:1.5-2.5。
9.根据权利要求1中一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第三步中，所述DBU或DBN加入量为中间体4的5-8mol%。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Inventor after: Yang Xining Inventor after: Li Tao Inventor after: Wei Tao Inventor after: Jin Haiyan Inventor after: Cai Yuying Inventor after: Wang Xiuqiang Inventor before: Yang Xining Inventor before: Li Tao Inventor before: Wei Tao Inventor before: Jin Haiyan Inventor before: Cai Yuying Inventor before: Wang Xiuqiang |