CN102816123A - 一种胞嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胞嘧啶的制备方法，包括步骤：(1)将乙醇钠、二甲苯和尿素混合，于85℃-95℃搅拌0.3h-0.5h，滴加3，3-二乙氧基丙腈，控制温度100℃-105℃，滴加完毕，回流反应8小时-10小时，反应结束后浓缩至干，加入蒸馏水溶解浓缩物，静置分层，水层滴加盐酸，混合均匀后调节pH＝7.0～7.5，冷却结晶，离心得到粗品；(2)在水和活性炭中加入粗品，70℃-80℃脱色，滤去活性炭，滤液冷却结晶，离心得到湿成品，干燥，得到胞嘧啶。本发明方法避免了使用较难得到的催化剂，且采用的原料都是基础原料，原料便宜易得，后处理简单，成本低廉，而且收率高，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种胞嘧啶的制备方法。
背景技术
胞嘧啶(Cytosine)，又名：2-羰基-4-氨基嘧啶，CAS：71-30-7，分子式：C4H5N3O，分子质量：111.10，熔点：320-325℃。胞嘧啶是组成DNA的四种基本碱基之一，也是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、依诺他宾以及5-氟胞嘧啶等，应用非常广泛。胞嘧啶的结构式如下：
胞嘧啶的传统制备方法为：由二巯基脲嘧啶、浓氨水和氯乙酸为原料合成制得。其中氯乙酸为剧毒化合物，浓氨水为强腐蚀性物质，二巯基脲嘧啶的价格较贵，这些因素导致该传统制备方法的工业化应用较为困难，主要体现在：成本高、对设备的要求高且生产环境恶劣对工人的健康会有影响。
申请号为CN200810038450.4的中国专利申请公开了一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤：在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其主要的改进在于：在反应中添加固体催化剂。所述的固体催化剂选用酸性氧化铝、固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。反应物②与反应物①的摩尔比为1.5-1.6∶1，甲醇钠与反应物①的摩尔比为3.6-4∶1，反应所用的溶剂为甲苯。但该方法所用的催化剂较难得到，成本较高。
3-烷氧基丙烯腈和3，3-烷氧基丙腈主要都是通过一个关键的中间体：3-羟基丙烯腈金属盐在醇的酸溶液中反应得到，参见中国专利ZL200410052900.7，以3-羟基丙烯腈钠和乙醇为例，反应式如下：
3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法一般是以乙腈为原料，在醇钠作用下与CO反应得到，参见DE3641604。中国专利ZL200410052900.7中公开了一种3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，采用如下技术方案：乙腈和甲酸酯在金属烷氧化物作用下，于-20～60℃和1～5个大气压下缩合反应得到；该方法收率好，操作方便，同时减少了生产过程中的不安全因素，可更方便地制备胞嘧啶，更适合于工业生产；以乙腈、甲酸乙酯和乙醇钠为例，反应式如下：
CH3CN+HCOOCH2CH3+CH3CH2ONa→NaOCH＝CHCN+2CH3CH2OH。
中国专利ZL201010578812.6中公开了一种合成胞嘧啶的方法，在环合剂中加入3-乙氧基丙烯腈、硫脲及催化剂、溶剂，常温下搅拌5～8h，升温至40～70℃，保温搅拌9～17h，常压蒸馏出溶剂，加入一定量的水，升温至95℃溶解澄清，然后降温至10～20℃，冷却析晶，过滤得湿品；将湿品加入水中，再加入10mol/L盐酸后，搅拌，滴加28％的双氧水，滴完后，于80℃保温18～36h，降温至10～20℃，滴加10mol/L氢氧化钠溶液调PH至7.5，降温至5～10℃，慢慢析出大量固体；抽滤、水洗、烘干得胞嘧啶，收率达88.5％以上，HPLC99.36％以上。该工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全。但该方法以硫脲为原料，需要使用双氧水，反应剧烈，不易操作。
因此，有必要研究成本低、安全且适于工业化生产的胞嘧啶的新的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种胞嘧啶的制备方法，原料避免了使用较难得到的催化剂，后处理简单，易于工业化生产，原料便宜易购，收率高，成本低。
一种胞嘧啶的制备方法，包括步骤：
(1)将乙醇钠、二甲苯和尿素混合，于85℃-95℃搅拌0.3h-0.5h，滴加3，3-二乙氧基丙腈，控制温度100℃-105℃，滴加完毕，回流反应8小时-10小时，反应结束后浓缩至干，加入蒸馏水溶解浓缩物，静置分层，水层滴加盐酸，混合均匀后调节pH＝7.0～7.5，冷却结晶，离心得到粗品；
(2)在水和活性炭中加入粗品，70℃-80℃脱色，滤去活性炭，滤液冷却结晶，离心得到湿成品，干燥，得到胞嘧啶。
所述的3，3-二乙氧基丙腈可采用现有方法制备，也可采用市售产品。
所述的二甲苯作为反应溶剂，二甲苯沸点相对于甲苯高，同比产品收率高，且二甲苯回收率高，更有效降低成本，再则二甲苯挥发性毒性均小于甲苯。
所述的乙醇钠、尿素和3，3-二乙氧基丙腈的摩尔比优选为1.05-1.25∶1.5-1.8∶1。在此范围3，3-二乙氧基丙腈的转化率更高。
所述的盐酸与3，3-二乙氧基丙腈的摩尔比优选为0.5-0.8∶1。
所述的盐酸以盐酸水溶液的形式加入，盐酸水溶液的浓度优选为5mol/L-10mol/L，调节pH易控制。
所述的活性炭与粗品的质量比优选为0.05-0.2∶1，可进一步保证产品除杂质效果好，收率高，适合产业化目标。
步骤(1)中，冷却结晶的温度优选为-5℃至0℃，可进一步保证结晶完全。
步骤(2)中，冷却结晶的温度优选为8℃至10℃，可进一步保证结晶完全，杂质含量低，收率高。
步骤(2)中，干燥的温度优选为100℃至105℃，可进一步保证产品的干燥失重，除水彻底，产品质量可控。
本发明反应的反应式如下：
其中，式II为3，3-二乙氧基丙腈；式III为尿素；式IV为乙醇钠；式V为胞嘧啶。
本发明产品纯度和收率的计算方法如下：
收率＝胞嘧啶的实际质量÷胞嘧啶的理论质量×100％，胞嘧啶的理论质量以3，3-二乙氧基丙腈反应完全计；
纯度采用HPLC面积归一法检测，检测条件如下：
色谱柱：150mm×4.6mm×5μm ODS反相柱；
流动相pH＝3.0的缓冲溶液；
流速：0.5ml/min；
进样量：20μl；
波长：242nm。
与现有技术相比，本发明方法为两步法，第一步：预先将乙醇钠、二甲苯和尿素混合，于85℃-95℃搅拌0.3h-0.5h使物料充分混合，再滴加3，3-二乙氧基丙腈进行反应，控制温度100℃-105℃保证进行微回流反应，滴加完毕，回流反应8小时-10小时使反应完全，得到结构式I所示的化合物；第二步：往结构式I所示的化合物的水溶液中滴加盐酸，混合均匀后调节pH＝7.0～7.5使产品析出，冷却结晶，离心得到粗品；采用该两步法进行生产，原料中避免了使用较难得到的催化剂，且本发明方法采用的原料都是基础原料，原料便宜易得，后处理简单，成本低廉，而且收率高，适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例13，3-二乙氧基丙腈的制备
(1)在缩合釜中加入甲苯550g(5.97mol)，甲酸乙酯300g(4.05mol)，乙腈53g(1.29mol)和乙醇钠85g(1.25mol)。氮气置换后加热至50℃缩合反应40h。反应毕降温至(31±3)℃，得到缩合反应产物。
(2)预先在酸化釜中加入甲苯500g，盐酸甲醇200g(盐酸与甲醇的质量比为25∶75)，将缩合反应产物压入酸化釜，酸化温度为18℃。酸化结束，加入氢氧化钠85g，搅拌0.5h，得到酸化液。将酸化液通过过滤器抽滤到浓缩釜中。控制浓缩釜温度缓慢上升，至温度65℃。真空浓缩溶剂，然后再缓慢升温至85℃，保持温度稳定至无液体流出。蒸馏釜继续升温至120℃，收集馏分至无液体流出即可。收集的馏分为3，3-二乙氧基丙腈。
实施例2胞嘧啶的制备
在反应釜中加入乙醇钠85g(1.25mol)，二甲苯500g(4.71mol)和尿素111g(1.85mol)。反应釜升温至95℃，搅拌0.5h。滴加实施例1制备的3，3-二乙氧基丙腈147.3g(1.03mol)，控制温度在100℃，滴加完毕，回流反应8h。反应结束浓缩至干，加入蒸馏水1200g，溶解浓缩物，静置分层。水层滴加5mol/L盐酸水溶液(盐酸0.62mol)，搅拌30min，然后用氢氧化钠水溶液调节pH＝7.0。冷却到0℃结晶8h。离心得到粗品118g。
在精制釜中加入水1500g，活性炭20g，加入粗品，80℃下脱色0.5h。滤去活性炭。滤液到结晶釜中冷却到10℃结晶16h。离心得到湿成品，在温度100℃的烘箱中干燥8h，粉碎，包装得到产品103.1g。
产品的纯度99.2％(HPLC面积归一法)，收率90.1％(以3，3-二乙氧基丙腈反应完全计)。
产品为胞嘧啶，核磁数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.454(1H，NH)，7.326-7.309(1H，d，J＝6.8Hz，C-6)，7.041(2H，s，NH2)，5.79-5.61(1H，d，J＝7.2Hz，C-5)。
实施例3胞嘧啶的制备
在反应釜中加入乙醇钠85g(1.25mol)，二甲苯550g(5.18mol)和尿素96g(1.50mol)。反应釜升温至90℃，搅拌0.3h。滴加3，3-二乙氧基丙腈143g(1.00mol)，控制温度在105℃，滴加完毕，回流反应10h。反应结束浓缩至干，加入蒸馏水1200g，溶解浓缩物，静置分层。水层滴加浓盐酸5mol/L盐酸水溶液(盐酸0.8mol)，搅拌30min，然后用氢氧化钠水溶液调节pH＝7.5。冷却到-5℃结晶8h。离心得到粗品115g。
在精制釜中加入水1500g，活性炭10g，加入粗品，70℃下脱色0.5h。滤去活性炭。滤液到结晶釜中冷却到8℃结晶16h。离心得到湿成品，在温度105℃的烘箱中干燥8h，得到产品101.2g。
产品的纯度99.7％(HPLC，面积归一法)，收率91.1％(以3，3-二乙氧基丙腈反应完全计)。
产品为胞嘧啶，核磁数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.454(1H，NH)，7.326-7.309(1H，d，J＝6.8Hz，C-6)，7.041(2H，s，NH2)，5.79-5.61(1H，d，J＝7.2Hz，C-5)。
实施例4胞嘧啶的制备
在反应釜中加入乙醇钠71.4g(1.05mol)，二甲苯500g(4.71mol)和尿素96g(1.50mol)。反应釜升温至92℃，搅拌0.4h。滴加3，3-二乙氧基丙腈143g(1.00mol)，控制温度在102℃，滴加完毕，回流反应9h。反应结束浓缩至干，加入蒸馏水1200g，溶解浓缩物，静置分层。水层滴加浓盐酸10mol/L盐酸水溶液(盐酸0.5mol)，搅拌30min，然后用氢氧化钠水溶液调节pH＝7.2。冷却到-2℃结晶8h。离心得到粗品110g。
在精制釜中加入水1500g，活性炭5.5g，加入粗品，75℃下脱色0.5h。滤去活性炭。滤液到结晶釜中冷却到9℃结晶16h。离心得到湿成品，在温度102℃的烘箱中干燥8h，得到产品100.6g。
产品的纯度99.2％(HPLC，面积归一法)，收率90.5％(以3，3-二乙氧基丙腈反应完全计)。
产品为胞嘧啶，核磁数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.454(1H，NH)，7.326-7.309(1H，d，J＝6.8Hz，C-6)，7.041(2H，s，NH2)，5.79-5.61(1H，d，J＝7.2Hz，C-5)。
实施例5胞嘧啶的制备
在反应釜中加入乙醇钠71.4g(1.05mol)，二甲苯500g(4.71mol)和尿素111g(1.85mol)。反应釜升温至85℃，搅拌0.5h。滴加3，3-二乙氧基丙腈143g(1.00mol)，控制温度在100℃，滴加完毕，回流反应8小时。反应结束浓缩至干，加入蒸馏水1200g，溶解浓缩物，静置分层。水层滴加浓盐酸10mol/L盐酸水溶液(盐酸0.7mol)，搅拌30分钟，然后用氢氧化钠水溶液调节pH＝7.0。冷却到0℃结晶8h。离心得到粗品105g。
在精制釜中加入水1500g，活性炭20g，加入粗品，78℃下脱色0.5h。滤去活性炭。滤液到结晶釜中冷却到8℃结晶16h。离心得到湿成品，在温度100℃的烘箱中干燥8h，得到产品100.2g。
产品的纯度99.3％(HPLC，面积归一法)，收率90.2％(以3，3-二乙氧基丙腈反应完全计)。
产品为胞嘧啶，核磁数据如下：
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.454(1H，NH)，7.326-7.309(1H，d，J＝6.8Hz，C-6)，7.041(2H，s，NH2)，5.79-5.61(1H，d，J＝7.2Hz，C-5)。
Claims (8)
1.一种胞嘧啶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将乙醇钠、二甲苯和尿素混合，于85℃-95℃搅拌0.3h-0.5h，滴加3，3-二乙氧基丙腈，控制温度100℃-105℃，滴加完毕，回流反应8小时-10小时，反应结束后浓缩至干，加入蒸馏水溶解浓缩物，静置分层，水层滴加盐酸，混合均匀后调节pH＝7.0～7.5，冷却结晶，离心得到粗品；
(2)在水和活性炭中加入粗品，70℃-80℃脱色，滤去活性炭，滤液冷却结晶，离心得到湿成品，干燥，得到胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的乙醇钠、尿素和3，3-二乙氧基丙腈的摩尔比为1.05-1.25∶1.5-1.8∶1。
3.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的盐酸与3，3-二乙氧基丙腈的摩尔比为0.5-0.8∶1。
4.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的盐酸以盐酸水溶液的形式加入，所述的盐酸水溶液的浓度为5mol/L-10mol/L。
5.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的活性炭与粗品的质量比为0.05-0.2∶1。
6.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，冷却结晶的温度为-5℃至0℃。
7.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，冷却结晶的温度为8℃至10℃。
8.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，干燥的温度为100℃至105℃。
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