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Verfahren zur Herstellung von Cytosin
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Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cytosin
(3) aus 3-Alkoxyacrylnitril (1) und/oder 3,3-Dialkoxypropionitril (2) und Harnstoff
in Gegenwart eines Alkoholats Me OR3 und anschließender Neutralisation, Abscheidung
und Gewinnung des Cytosins:
In der EP-A 0082 339 wird ein Verfahren zur Herstellung von Cytosin aus den oben
angegebenen Ausgangsstoffen beschrieben und der Vorteil dieses Verfahrens gegenüber
den bis dahin bekannten Verfahren zur Herstellung von Cytosinen gezeigt. Auch das
Verfahren der EP-A ist noch unbefriedigend, besonders durch niedrige Ausbeute, die
Wahl der eingesetzten Basen und Alkohole und die Art der Aufbereitung. Eine Ausbeute
von höchstens 62,3 % ist aus den relativ teuren Ausgangsstoffen (1) oder (2) wird
nur
mit verzweigten Alkoholen, besonders von tert.-Butanol zusammen
mit Alkoholaten der verzweigten Alkohole erreicht, während Methanol und Ethanol
zusammen mit Alkali methylat bzw. -ethylat viel geringere Ausbeuten ergeben.
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Die Aufarbeitung ist durch die Vielzahl von Trennoperationen zu aufwendig.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Herstel lung von
Cytosin in hoher Ausbeute und Reinheit durch preiswerte Maßnahmen und geringen Aufwand
der Aufarbeitung, Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Cytosin (3), durch Umsetzung von 3-Alkoxyacrylnitril (1) und/oder 3,3-Di alkoxypropionitril
(2) mit Harnstoff in Anwesenheit von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten nach dem
Reaktionsschema
worin R1 die Bedeutung geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit
1 bis 12 C-Atomen, isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige
aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welche gegebenenfalls Substituenten
tragen, oder -(CH2)n-Cyc mit Cyc = isocyclische oder heteroacyclische, einkernige
oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welch gegebenenfalls
Substituenten an den Ringen tragen, und n = O bis 5 ist, die Reste CCH2)mOR' oder
(CH2CH20)p OR' mit m = 1 bis 5 und p = 1 bis 4 und R' = geradkettige oder verzweigte
Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, und R2 dieselbe Bedeutung wie R1 oder die Be-
deutung
eines Alkylen-oder Alkenylen-Restes eines Ringes mit 3 bis 6 Gliedern, der gegebenenfalls
durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, hat und Me die Bedeutung eines
Alkallmetalls,bevorzugt Natrium oder Kalium oder ein halbes Aequivalent eines Erdalkalimetalls
und R3 die Bedeutung eines gerade- oder verzweigtkettigen Alkylrestes, vorzugsweise
mit 1 bis 6 C-Atomen oder eines Reste (CH2)mOR' oder (CH2(-H20)pOR' mit m, p und
R' in der genau ten hat, und Abscheidung sowie Gewinnung von Cytosin nach Zugabe
von Säure, mit Ausnahme von Schwefelsäure, dadurch gekennzeichnet, daß in einem
ersten~Verfahrensschritt Harnstoff in Suspension oder lösung polarer Lösungsmittel
mit den Alkoholaten umgesetzt, anschließend das Lösungsmittel übe wiegend oder vorzugsweise
ganz entfernt und danach das Umsetzungsprodukt mit Nitrilkomponenten der Formeln
(1) und/oder (2) in polaren Lösungsmitteln mit Ausnahme von Methanol zu Cytosin
der Formel (3) umgesetzt wird.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird im ersten Reaktionsschritt
Harnstoff mit einem Alkoholat in einem polaren Lösungsmittel suspendiert oder gelöst
umgesetzt und anschließend da^. Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum vorzugsweise
vollständig entfernt. Durch diese Art der Umsetzung von Harnstoff mit dem Alkoholat
kann, wie der Vergleich der Beispiele 3 und 5 zeigt, die Ausbeute beträchtli,h gesteigert
werden.
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Methanol muss dabei vollständig entfernt werden. Demgemäß muß bei
der an sich bevorzugten Verwendung von Methanol im ersten Verfahrensschritt auf
Eindampfen bis zur Trocken heit und die Entfernung, auch von kleinen Resten,von
Methanol,geachtet werden. Auch die C2 bis C12-Alkohole werden vorzugsweise vollständig
entfernt. Reste des weiter bevorzugten Ethanol:; und der übrigen Alkohole schaden
jedoch im zweiten Reaktionsschritt weniger. Vorzugsweise
sind diese
Alkohole zu mehr als 60, sehr bevorzugt zu mehr als 70 % zu entfernen, so daß die
Suspension des zweiten Reaktionsschrittes vorzugsweise mehr als 5 mol/l, sehr bevorzugt
mehr als 6 mol/l Nitrilkomponente enthält.
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überraschend werden gute Ausbeuten mit dem preiswerten Alkalimethylat,
sogar in Lösung von Methanol erhalten.
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Demgegenüber wird nach der genannten EP-A eine gute Ausbeute nur mit
den teuren verzweigtkettigen Alkoholaten und mit verzweigtkettigen Alkoholen, wie
besonders tert.-Butylat und tert.-Butanol ermöglicht, die aber mit höchstens 62,3
i0 immer noch unbefriedigend ist.
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Nach dem vorliegenden Verfahren ergibt Methylat in Methanol im ersten
Reaktionsschritt sogar die höchsten Ausbeuten, höher noch als die mit tert.-Butanol
(Beispiel 6), obgleich Methylat in Methanol oder Ethanol nach der EP-A (vgl. Beispiel
2) sehr geringe Umsätze und Ausbeuten ergeben.
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Sehr bevorzugt soll das Festprodukt der Umsetzung von Harnstoff mit
Alkoholat nach Abziehen des Lösungsmittels in fein verteilter Form vorliegen. Die
anschließende Umsetzung mit den Nitrilen ergibt dann hohe Ausbeuten. Die feine Verteilung
wird durch geeignete apparative Maßnahmen z.B. Ihren, besonders mit wandgängigen
Rührern während der Einengphase und der Abdestillation des Alkohols erreicht.
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Die Reaktionstemperatur des ersten Reaktionsschrittes liegt zwischen
20 und 90 00. Um eine Zersetzung des Harn stoffes zu vermeiden, sind beim Einengen
Temperaturen über 90°C im Sumpf zu vermeiden.
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Die Alkoholate sind vorzugswiese Alkalialkoholate, besonders des Natriums
und des Kaliums. Der Alkoxyrest der Alkoholate hat vorzugsweise 1 bis 4, sehr bevorzugt
1 oder 2 Kohlenstoffatome. Methylate in Methanol bzw. Ethy-
late
in Ethanol sind sehr bevorzugt, d.h. die Alkoholate sollen den entsprechenden Alkoholen
entsprechen. Es ist jedoch auch möglich, die Alkoholate in Lösung oder Suspension
in anderen Lösungsmitteln umzusetzen, z.B. in ein- oder mehrwertigen, gerade- oder
verzweigtkettigen Alkoholen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, oder Etheralkoholen wie Methylglycol oder polar aprotischen Lösungsmitteln
wie DMßO oder DMF.
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Das Molverhältnis von Harnstoff zu Alkoholat soll 1,0 bis 1,8 zu 1,
vorzugsweise 1,05 bis 1,4 zu 1, sehr bevorzugt 1,05 bis 1,3 zu 1, betragen. Größere
überschüsse von Harnstoff sind nicht nachteilig, ergeben aber keine Verbesserung.
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Das von Lösungsmitteln befreite Reaktionsprodukt von Harnstoff und
Alkoholat wird in einem Lösungsmittel in möglichst hoher Konzentration suspendiert
und im zweiten Reaktionsschritt mit der Nitrilkomponente umgesetzt.
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Die Nitrilkomponenten können als Mischung, ggf. auch mit Begleitstoffen
ihrer Herstellung nach der DE-OS 29 12 345 eingesetzt werden. Die Reste R1 und R2
sind vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 0-Atomen, insbesondere der Ethylrest. Soweit
die GruDpe Cyc enthalten ist, bedeutet diese bevorzugt Phenyl. Um die Abwesenheit
von Methanol im zweiten Reaktionsschritt sicherzustellen, sollen die Reste R1 bzw.
R2 vorzugsweise nicht Methylreste sein; Methoxynitril bzw. Dimethoxyacetate können
aber Verwendung finden, wenn das frei werdende Methanol durch Destillation während
der Dosierung oder ganz am Beginn der Umsetzung entfernt wird.
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Als Lösungsmittel des zweiten Reaktionsschrittes kommen polare Lösungsmittel
der für die erste Stufe genannten Art in Frage, außer Methanol.
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Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethanol, n- oder iso-Propanol und n-,
iso- und tert.-Butanol. Die Konzentration, bezogen auf eingesetzten Harnstoff, soll
etwa 2 bis 10 mol/l betragen. Der Zusatz von Methanol im zweiten Reaktionsschritt
ist zu vermeiden.
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Zu der Suspension des Reaktionsproduktes aus Harnstoff und Alkoholat
in dem Lösungsmittel wird die Nitrilkomponente (1) oder (2) zugegeben, vorzugsweise
in einem längeren Zeitraum bei Reaktionstemperatur zudosiert.
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Das Molverhältnis von eingesetztem Harnstoff zu Nitrilkomponenten
beträgt 1:1 bis 3:1, vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Die Reaktionstemperatur beträgt 40
bis 150, vorzugsweise 60 bis 1300 c.
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Die Dosierdauer der Nitrilkomponenten kann etwa 0,5 bis 2 Stunden
betragen. Die Reaktionsdauer beträgt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur
und der Zugabezeit etwa 0,5 bis 6 Stunden.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches zu Cytosin kann gemäß der
EP-A erfolgen, wobei aber die zugesetzte Säure frei von Wasser zu sein hat.
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Nunmehr ist es möglich, die Aufarbeitung durch Zusatz von Wasser zu
vereinfachen. Der Reaktionsansatz wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels, das
recyclisiert werden kann, oder auch in Anwesenheit des Lösungsmittels mit der fi'ir
die Umkristallisation notwendigen Menge Wasser versetzt. Durch Zugabe von Säuren,
anders als Schwefelsäure, und Einstellung auf einen pH-Wert von 6,8 bis 7,2, vorzugsweise
etwa 7,wird das Cytosin freigesetzt und anschließend, ggf. nach Zusatz von Aktivkohle
und Filtration, auskristallisiert. Dieser ersten Kristallisation folgt eine Umkristallisation
aus Wasser in Gegenwart von Aktivkohle. Cytosin wird in sehr hoher Reinheit nunmehr
in Ausbeuten bis iber 79 % erhalten. überraschend zeigte sich, daß
durch
Einsatz der Mutterlauge der zweiten Umkristallisation anstelle von Wasser bei der
ersten Umkristallisation die Ausbeute weiter gesteigert werden kann, ohne daß die
Reinheit sinkt (Beispiel 4).
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Durch diese Aufarbeitung kann letztlich eine Filtration und ein Kristallisationsschritt
gespart werden.
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Die zur Neutralisation verwendeten Säuren können starke oder schwache,
organische oder anorganische, wässrige oder nicht wässrige Säuren bzw. ihre Anhydride
sein, nicht aber Schwefelsäure.Essigsäure oder Salzsäure ist bevorzugt.
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Cytosin findet Verwendung unter anderem zur Herstellung von Chemotherapeutika,
Agrochemikalien oder als Botochemikalie.
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Beispiele Beispiel 1 Reaktion: Eine Lösung von 103,5 g (0,575 mol)
einer 30 Gew.-°%igen methanolischen Natriummethylat-Lösung und 39 g (0,65 mol Harnstoff
wird unter strengem Wasserausschluß in einem kihrwerk mit wandgängigem Rührer bei
etwa 80 0C Sumpftemperatur im Vakuum bis zur vollkommenen Trockenheit eingeengt.
Anschließend werden 100 ml wasserfreies Ethanol zugegeben und bei der Riickflußtemperatur
innerhalb von 2 Stunden 49,0 g (0,5 mol) 3-Ethoxyacrylnitril (99%) zudosiert und
anschließend 3 Stunden zum Riickfluß erhitzt.
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Aufarbeitung: Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wird in 250 ml Wasser aufgenommen, mit 34,5 g (0,575 mol) Essigsäure auf den pH-Wert
7 eingestellt, wobei Cytosin ausfällt, durch Erhitzen gelöst und in Gegenwart von
6 g Aktivkohle kristallisiert wird. Eine zweite Umkristallisation aus 250 ml Wasser
in Gegenwart von 6 g Aktivkohle ergibt 41,2 g (74,2 % d.Th.) reines Cytosin.
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Beispiel 2 (Gegenbeispiel) Die Reaktion des Beispiels 1 wird wiederholt,
wobei Methanol wie in Beispiel 1 vollständig entfernt wird.
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Anschließend werden jedoch statt 100 ml Ethanol 50 ml Ethanol und
50 ml Methanol zugegeben und der Riickstand des ersten Verfahrensschrittes darin
suspendiert. Nach Umsetzung mit dem Nitril wie in Beispiel 1 und Aufarbeitung wie
in Beispiel 1 werden 8,7 g (15,7 % d.Th.) Cytosin erhalten. Wie erkennbar, senkt
Methanol im zweiten Verfahrensschritt die Ausbeute stark.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 260 g (0,575 mol) mit einer 15 Gew.-%igen
ethanolischen Natriumethyl at-Lö sung und 39 g (0,65 mol) Harnstoff wird wie in
Beispiel 1 zur Trockene eingeengt.
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Anschließend werden 100 ml wasserfreies Ethanol zugegeben und bei
der FickSlußtemperatur innerhalb von 2 Stunden 71,5 g (o,5 mol) Cyanacetaldehyddiethylacetal
zudosiert und 3 Stunden zum Riickfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel
1 werden 40,7 g (73,3 % d.Th.) reines Cytosin erhalten.
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Beispiel 4 Die Reaktion des Beispiels 1 wird wiederholt.
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Aufarbeitung Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wird in 250 ml einer Mutterlauge der zweiten Umkristallisation aufgenommen, mit
Essigsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt und in Gegenwart von 10 g Aktivkohle umkristalli
siert. Eine zweite Umkristallisation aus 250 ml Wasser in Gegenwart von 10 g Aktivkohle
ergibt 43,8 g (78,9 % d.Th.) reines Cytosin.
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Beispiel 5 Aus einer Lösung von 260 g (0,575 mol) einer 15 Gew.-%iger
ethanolischen Natriumethylat- Lösung und 39 g (0,65 mol) Harnstoff werden 150 g
Ethanol abdestilliert. Bei der Rückflußtemperatur werden innerhalb von 2 Stunden
71,5 g (0,5 mol) Cyanacetaidehyddiethylacetal zudosiert und 3 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 2,'S,5 g (51,3 % d.Th.) reines
Cytosin erhalten.Die nur zum Teil erfolgte Entfernung des Ethanols vermindert gegeniiber
Beispiel 3 die Ausbeute, welche jedoch erheblich höher als ohne Entfernung von Ethanol
bei ge meinsamer Umsetzung aller Reaktionsteilnehmer (vgl. Beispiel 4 der EP-A 0082
339) ist.
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Beispiel 6 Die Reaktion entsprechend Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch
unter Einsatz von 100 ml tert.-Butanol anstelle von Ethanol. Nach Aufarbeitung wie
im Beispiel 1 werden 40,4 g (72,7 % d.Th.) reines Cytosin erhalten.