CN107793364A - 一种合成5‑氟胞嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成5‑氟胞嘧啶的方法，属于有机化学领域。其反应步骤如下：以氟乙腈为原料，先与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛反应生成2‑氟‑3‑二甲胺基丙烯腈，接着与尿素反应得到中间体，然后在碱存在下，经过环合反应后生成5‑氟胞嘧啶。整个过程仅需三步反应，反应步骤短，已操作，避免了氟气等危险性化学品的使用，总收率达到50％以上，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。
背景技术
5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，CAS号：2022-85-7，分子式为C4H4FN3O，作为非常重要的医药中间体,可以用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。
目前文献报道的方法主要包括两大类：
第一类：5-氟尿嘧啶合成法：以5-氟尿嘧啶为原料，经过氯代氨解可以得到5-氟胞嘧啶。
5-氟尿嘧啶合成为：以尿嘧啶与惰性气体(N2,He)稀释的氟气或活泼性的含氟化合物CF3OF、C19XeF6等反应生成5-氟尿嘧啶，此法工艺简单、收率较高，但因氟源价格较贵、毒性很大，目前应用不是很广泛；或者：以氟乙酸乙酯为原料，在醇钠的作用下和甲酸乙酯反应的到到氟代羟基丙烯酸酯的衍生物，再和尿素缩合等反应才能得到5-氟尿嘧啶，反应步骤长且中间产生大量的副产物,对环境污染严重。
第二类：胞嘧啶合成法：以胞嘧啶为原料，经过氟代合成5-氟胞嘧啶。
以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到产留物用甲醇结晶即可得到胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。
以三氟氧氟和三氯一氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶的直接氟化，再和甲醇反应得到中间体最后经过三乙胺的脱除反应以91％的收率得到5-氟胞嘧啶，氟化的反应温度较低为-78℃，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。
以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％，2,5-二氟-4-氯嘧啶的合成比较繁琐不太适合工业化生产。
将胞嘧啶做成甲酸溶液，采用连续流反应较高收率得到5-氟胞嘧啶。通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气的流速最终得到大于99％转化率，反应液95％的纯度，83％的收率。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。如果不使用连续流反应，将会得到5位被两个氟取代的副产物。
以上合成方法中，从5-氟尿嘧啶合成5-氟胞嘧啶的步骤较长，中间产生的三废比较多不利于环保，直接对胞嘧啶的氟化需要比较昂贵的氟试剂或者是毒性较大的氟气和氟化氢，工业放大时危险性较大。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，连续三步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：3-羟基丙烯腈金属盐1为原料，先与N,N-二取代甲酰胺二缩醛2反应生成2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3，接着与尿素反应得到中间体4，在氨水存在下，最后经过环合反应后生成5-氟胞嘧啶5。
反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
第一步，将氟乙腈1和N,N-二取代甲酰胺二缩醛2混合加入溶剂，升温至100℃-110℃反应，降温处理后得到2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3。
在该步骤中，N,N-二取代甲酰胺二缩醛2选自N,N-二乙基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛或N,N-二乙基甲酰胺二乙缩醛。溶剂选自DMF、DMSO、二恶烷或N-甲基吡咯烷酮。
本步反应生成的2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3为E和Z构型的混合物。混合物的比例对后续影响不明显，收率偏差不超过3-4％。
第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3、尿素和溶剂，混合后滴加酸，降温处理后得到尿素取代二甲胺基丙烯腈4。
在该步骤中，溶剂选自水、甲醇或乙醇等。酸选自硫酸、盐酸或磷酸等。2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3与尿素摩尔比为1:1.5-2.0。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和氨水，然后升温至70-80℃反应，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶。在该步骤中，氨水选自25％-28％氨水溶液。
发明的有益效果：
1、设计路线新颖，与氟尿嘧啶工艺相比，步骤缩短，简化生产操作。
2、尿素等原料便宜易得、操作过程简单易于工业化的实现。
3、与胞嘧啶氟化工艺相比，避免了氟气、液体氟化氢的使用，生产过程更加安全、环保。
4、第三步反应中使用氨水就可以使中间体4的双键由反式转化为顺式从而可以进行环合得到5-氟胞嘧啶。
具体实施例：
实施例1
第一步，在反应釜内加入氟乙腈28.5g(0.5mol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛77g(0.65mol)，N,N-二甲基甲酰胺200mL,升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)。
第二步，在反应釜内，加入2-氟-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)，尿素51g(0.85mol)，甲醇200mL,滴加45mL浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和200mL氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶33.5g，收率52％。
实施例2
第一步，在反应釜内加入氟乙腈28.5g(0.5mol)，N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛95.6g(0.65mol)，N,N-二甲基甲酰胺200mL,升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二乙胺基丙烯腈66g(0.47mol)。
第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)，尿素51g(0.85mol)，甲醇200mL,滴加45mL浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和200mL氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶33.5g，收率52％。
实施例3
第一步，在反应釜内加入氟乙腈28.5g(0.5mol)，N,N-二乙基甲酰胺二甲缩醛95.6g(0.65mol)，N,N-二甲基甲酰胺200mL,升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二乙胺基丙烯腈66g(0.47mol)。
第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二乙胺基丙烯腈54g(0.47mol)，尿素51g(0.85mol)，甲醇200mL,滴加45mL浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和200mL氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶32.3g，收率50％。
实施例4
第一步，在反应釜内加入氟乙腈28.5g(0.5mol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛77g(0.65mol)，二甲亚砜200mL,升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)。
第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)，尿素51g(0.85mol)，甲醇200mL,滴加45mL浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和200mL氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶33.5g，收率52％。
实施例5
第一步，在反应釜内加入氟乙腈28.5g(0.5mol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛77g(0.65mol)，N-甲基吡咯烷酮200mL，升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)。
第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)，尿素51g(0.85mol),甲醇200mL,滴加45mL浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和200mL氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶33.5g，收率52％。
实施例6
第一步，在反应釜内加入氟乙腈28.5g(0.5mol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛77g(0.65mol)，N,N-二甲基甲酰胺200mL,升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)。
第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)，尿素51g(0.85mol)，乙醇200mL,滴加45mL浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和200mL氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到胞嘧啶33g，收率51％。
实施例7
第一步，在反应釜内加入氟乙腈28.5g(0.5mol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛95.6g(0.65mol)，N,N-二甲基甲酰胺200mL,升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二甲胺基丙烯腈66g(0.47mol)。
第二步，在反应釜，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈54g(0.47mol)，尿素51g(0.85mol)，乙醇200mL,滴加45mL浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和200mL氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶33.5g，收率52％。
实施例8
第一步，在反应釜内加入氟乙腈30Kg(526mol)，N,N-二甲胺基二乙缩醛100Kg(682mol)，N,N-二甲基甲酰胺200L,升温至100℃至110℃反应4-6h，气相跟踪至原料消失，减压精馏得到产品2-氟-3-二甲胺基丙烯腈69Kg(493mol)。
第二步，在反应釜，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈57Kg(494mol)，尿素53.5g(759mol)，乙醇200mL,滴加47L浓盐酸，升温至回流反应4-6h，液相跟踪至原料反应消失，反应液减压浓缩得到油状物直接投入下一步反应。
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和210L氨水,然后升温至70-80℃反应3h，反应完毕后，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶35Kg，收率52％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：3-羟基丙烯腈金属盐1为原料，先与N,N-二取代甲酰胺二缩醛2反应生成2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3，接着与尿素反应得到中间体4，在氨水存在下，最后经过环合反应后生成5-氟胞嘧啶5，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，将氟乙腈1和N,N-二取代甲酰胺二缩醛2混合加入溶剂，升温至100℃-110℃反应，降温处理后得到2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3；
第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3、尿素和溶剂，混合后滴加酸，降温处理后得到尿素取代二甲胺基丙烯腈4；
第三步，在高压釜内中，加入中间体4和氨水，然后升温至70-80℃反应，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶。
3.根据权利要求1或2所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述N,N-二取代甲酰胺二缩醛2选自N,N-二乙基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛或N,N-二乙基甲酰胺二乙缩醛。
4.根据权利要求2所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述第一步中，溶剂选自DMF、DMSO、二恶烷或N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求1或2所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述第一步中，反应生成2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3为E和Z构型的混合物。
6.根据权利要求2所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述第二步中，溶剂选自水、甲醇或乙醇。
7.根据权利要求2所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述第二步中，酸选自硫酸、盐酸或磷酸。
8.根据权利要求1或2所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述第二步中，2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3与尿素摩尔比为1:1.5-2.0。
9.根据权利要求1所述一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述第三步中，氨水选自25％-28％氨水溶液。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180313 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |