CN110437160A - 一种尿嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种尿嘧啶的制备方法。本发明的尿嘧啶的制备方法包括以下步骤：将如式(Ⅰ)所示的化合物与尿素在碱的存在下进行缩合环化，即得；式(Ⅰ)为其中R为碳原子数为1～3的烷基，R1为甲基或乙基。式(Ⅰ)所示化合物由原甲酸酯和乙酸酯在碱的作用下生成。本发明首次以原甲酸酯和乙酸酯为原料一锅合成尿嘧啶，工艺未见报道；原料廉价易得；工艺简单，操作方便；两步所用碱相同，简化了后处理过程；反应过程平缓易控，无需特殊设备，符合工业化大生产的要求，具有良好的工业应用价值。

Description

一种尿嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种尿嘧啶的制备方法。
背景技术
尿嘧啶分子式为C4H4N2O2，英文名为Uracil，CAS号为66-22-8。尿嘧啶是合成抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶、抗病毒药物5-碘-2’-脱氧尿苷、抗艾滋病药物和抗乙肝药物尿苷、碘苷的重要中间体。随着医药行业的发展，尿嘧啶的需求量也日益增加。
现有技术中尿嘧啶的制备具有多种方式。如公布号为CN107793366A的中国发明专利申请文件中公开了一种以苹果酸和尿素为原料，发烟硫酸作为还原剂，经过一系列脱羧、氧化和缩合反应得到尿嘧啶的制备方法，在制备过程中会产大量的废酸，造成环境污染。公布号为CN106674135A的中国发明专利申请文件公开了一种以木炭和二氧化碳为原料制备尿嘧啶的方法，该制备过程需在高温(260～280℃)条件下进行，对设备要求较高，需要采用高压反应釜。公布号为JP2015160832A的日本发明专利申请文件中公开了一种以尿苷为原料在酸催化下制备尿嘧啶的方法，原料价格昂贵，后处理困难，收率低。公布号为JP2001151761A的日本发明专利申请文件公开了以氰乙酰脲为原料，以钯作催化剂的合成方法，原料和催化剂昂贵，对设备要求较高。
公布号为CN106928152A的中国发明专利申请文件中公开了一种尿嘧啶的制备方法。该制备方法包括以下步骤：乙酸乙酯和甲酸乙酯在甲醇钠的作用下发生亲核取代反应制备得到(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠，然后与硫脲经过环合和酸化制备得到硫脲嘧啶，硫脲嘧啶经过过氧化氢溶液氧化和酸化得到尿嘧啶。该制备方法工艺相对比较复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单的尿嘧啶的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：将如式(Ⅰ)所示的化合物与尿素在碱存在下进行缩合环化，即得；
式(Ⅰ)中R为碳原子数为1～3的烷基，R1为乙基或甲基。
本发明的尿嘧啶的制备方法在常温下即可进行，反应过程平缓易控，无需特殊设备。本发明的尿嘧啶的制备方法，原料易得，对环境友好，工艺简单并且产物纯度较高，适用于工业化生产，具有良好的工业应用价值。
为降低能耗并使反应完全，所述缩合环化的时间为2～5h。
所述缩合环化的温度为65～105℃。优选的，所述缩合环化在回流条件下进行。进一步优选的，缩合环化的温度为105℃。
将如式(Ⅰ)所示的化合物与尿素在碱的存在下进行缩合环化包括：在-5～10℃下将碱与式(I)所示的化合物、尿素在溶剂中混合后缩合环化。在较低温度下将反应物混合，避免了剧烈反应产生的热量聚集造成的冲料危险。
本发明的尿嘧啶的制备方法还包括缩合环化后回收溶剂，然后加入乙酸析出晶体，然后将晶体进行干燥。回收溶剂可以实现溶剂的重复利用。回收溶剂后产物以钠盐形式存在，与乙酸中和后解离、析出。乙酸为常规试剂，并且析出的产物晶体纯度较高。
为保证式(Ⅰ)所示的化合物反应完全，所述式(Ⅰ)所示的化合物与尿素的摩尔比为1：(1～1.5)。
所述式(Ⅰ)所示的化合物与碱的摩尔比为1：(1～1.5)。
所述式(Ⅰ)所示的化合物由以下方法制得：以原甲酸酯和乙酸酯为原料在碱的作用下反应，所示乙酸酯为乙酸乙酯或乙酸甲酯。上述反应所用原料廉价易得，并且反应后可直接进行后续反应，并且所用碱与后续反应中所用碱相同，简化了后处理过程。
以原甲酸酯和乙酸酯为原料在碱的作用下反应为将原甲酸酯、乙酸酯和碱混合后在15～35℃反应3～5h。在碱的作用下原甲酸和乙酸酯为原料生成如式(Ⅰ)所述的化合物。
将原甲酸酯、乙酸酯和碱混合是在-5～10℃条件下进行。
为使原甲酸酯反应完全，所述原甲酸酯和乙酸酯的摩尔比为1：(1.5～2)。
所述碱为醇钠或醇钾，具有较强的碱性。原甲酸酯与碱的摩尔比为1：(1～1.5)。
优选的，本发明的尿嘧啶的制备方法包括以下步骤：将原甲酸酯、乙酸酯和碱混合后于15～35℃反应3～5h；然后加入尿素和溶剂，降温至-5～10℃加碱，然后进行缩合环化。本发明首次以原甲酸酯和乙酸酯为原料采用一锅合成尿嘧啶，简化了生产工艺，其制备工艺未见报道。分两次加入碱，能够提高收率。
附图说明
图1为本发明的实施例1中制得的尿嘧啶的核磁共振氢谱。
具体实施方式
本发明的尿嘧啶的制备方法包括以下步骤：将如式(Ⅰ)所示的化合物与尿素在碱存在下进行缩合环化，即得；
式(Ⅰ)中R为碳原子数为1～3的烷基，R1为甲基或乙基。
优选的，R为甲基、乙基中的一种。进一步优选的，式(Ⅰ)所示的化合物为3,3-二甲氧基丙酸甲酯、3,3-二甲氧基丙酸乙酯、3,3-二乙氧基丙酸乙酯。
优选的，将如式(Ⅰ)所示的化合物与尿素在碱的存在下进行缩合环化包括：将碱与式(I)所示的化合物、尿素在溶剂中混合后缩合环化。所述溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的至少一种。
优选的，本发明的尿嘧啶的制备方法还包括缩合环化后回收溶剂，然后加入乙酸析出晶体，然后将析出的晶体干燥。
加入乙酸是通过加入乙酸的水溶液实现的。所述乙酸的水溶液中CH3COOH的质量分数30％～50％。
进一步优选的，本发明的尿嘧啶的制备方法包括以下步骤：1)将原甲酸酯、乙酸酯和碱混合后于15～35℃反应3～5h；2)然后加入尿素和溶剂，降温至-5～10℃加碱，然后缩合环化。上述原甲酸酯、乙酸酯、尿素、碱与溶剂的物质的量之比为1：(1.5～2)：(1～1.5)：(2～3)：(3～6)，其中碱的量为步骤1)和步骤2)加入的碱的量之和，步骤1)和步骤2)中加入的碱的量相同。
优选的，步骤1)中将原甲酸酯、乙酸酯和碱的混合是在-5～10℃条件下进行。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例中所涉及试剂均为常规市售产品。
实施例1
本实施例的尿嘧啶的制备方法的反应路径为：
具体包括以下步骤：在带有温度计和搅拌装置的反应器中加入原甲酸三甲酯1.06kg(10mol)，乙酸乙酯1.32kg(15mol)，降温至0℃，在0℃条件下加入甲醇钠0.54kg(10mol)。然后升温至室温，在室温条件下反应3h，生成产物3,3-二甲氧基丙酸乙酯。然后加入甲苯3.19L，尿素1.20kg(20mol)，降温至0℃后加入甲醇钠0.54kg(10mol)。加毕，升温至65℃回流反应2h，然后蒸出甲苯，加入质量百分比为40％的醋酸水溶液中和，有晶体析出，过滤干燥得白色固体尿嘧啶1.05kg，纯度为99.3％，收率为93％。
实施例2
本实施例的尿嘧啶的制备过程的反应路径同实施例1，具体包括以下步骤：在带有温度计和搅拌装置的反应器中加入原甲酸三甲酯318.4g(3mol)，乙酸乙酯449.4g(5.1mol)，降温至0℃，在0℃条件下加入甲醇钠178.3g(3.3mol)。然后升温至室温，在室温条件下反应3.5h，生成产物3,3-二甲氧基丙酸乙酯。然后加入甲苯1.23L，尿素306.3g(5.1mol)，降温至0℃后加入甲醇钠178.3g(3.3mol)。加毕，升温至70℃回流反应3h，然后蒸出甲苯，加入质量百分比为50％的醋酸水溶液中和，有晶体析出，过滤干燥得白色固体尿嘧啶306.5g，纯度为99.5％，收率为90.7％。
实施例3
本实施例的尿嘧啶的制备过程的反应路径为：
具体包括以下步骤：在带有温度计和搅拌装置的反应器中加入原甲酸三乙酯148.2g(1mol)，乙酸乙酯132.2g(1.5mol)，降温至0℃，在0℃条件下加入甲醇钠54.0g(1mol)。然后升温至室温，在室温条件下反应4h，生成产物3,3-二乙氧基丙酸乙酯。然后加入甲苯450mL，尿素306.3g(5.1mol)，降温至0℃后加入甲醇钠54.0g(1mol)。加毕，升温至85℃回流反应2h，然后蒸出甲苯，加入质量百分比为50％的醋酸水溶液中和，有晶体析出，过滤干燥得白色固体尿嘧啶101.7g，纯度为99.7％，收率为93.0％。
实施例4
本实施例的尿嘧啶的制备过程的反应路径为：
具体包括以下步骤：在带有温度计和搅拌装置的反应器中加入原甲酸三乙酯148.2g(1mol)，乙酸乙酯176.2g(2mol)，降温至0℃，在0℃条件下加入乙醇钠81.7g(1.2mol)。然后升温至室温，在室温条件下反应4h，生成产物3,3-二乙氧基丙酸乙酯。然后加入甲苯550mL，尿素120g(2mol)，降温至0℃后加入乙醇钠81.7g(1.2mol)。加毕，升温至100℃回流反应2h，然后蒸出甲苯，加入质量百分比为40％的醋酸水溶液中和，有晶体析出，过滤干燥得白色固体尿嘧啶99.7g，纯度为99.6％，收率为88.6％。
实施例5
本实施例的尿嘧啶的制备过程的反应路径为：
具体包括以下步骤：在带有温度计和搅拌装置的反应器中加入原甲酸三乙酯148.2g(1mol)，乙酸乙酯202.7g(2.3mol)，降温至0℃，在0℃条件下加入乙醇钠102g(1.5mol)。然后升温至室温，在室温条件下反应4h，生成产物3,3-二乙氧基丙酸乙酯。然后加入二甲苯500mL，尿素306.3g(3mol)，降温至0℃后加入乙醇钠102g(1.5mol)。加毕，升温至105℃回流反应2h，然后蒸出二甲苯，加入质量百分比为35％的醋酸水溶液中和，有晶体析出，过滤干燥得白色固体尿嘧啶106g，纯度为99.5％，收率为94.1％。
本发明的其他实施例中，加入碱时的温度在-5～10℃内；原甲酸酯与乙酸乙酯的反应时间以及回流反应时间均可根据具体实施过程进行相应的调整。
试验例
对实施例1中制得的尿嘧啶进行核磁共振氢谱测试，测试结果如图1所示。

Claims (10)

1.一种尿嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将如式(Ⅰ)所示的化合物与尿素在碱的存在下进行缩合环化，即得；
式(Ⅰ)中R为碳原子数为1～3的烷基，R1为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述缩合环化的时间为2～5h。
3.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述缩合环化的温度为65～105℃。
4.根据权利要求1～3任一项所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，将如式(Ⅰ)所示的化合物与尿素在碱的存在下进行缩合环化包括：-5～10℃下将碱与式(I)所示的化合物、尿素在溶剂中混合后进行缩合环化。
5.根据权利要求4所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括缩合环化后回收溶剂，然后加入乙酸析出晶体，然后将晶体进行干燥。
6.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的化合物由以下方法制得：以原甲酸酯和乙酸酯为原料在碱的作用下反应，所述乙酸酯为乙酸乙酯或乙酸甲酯。
7.根据权利要求6所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，以原甲酸酯和乙酸酯为原料在碱的作用下反应为将原甲酸酯、乙酸酯和碱混合后在15～35℃反应3～5h。
8.根据权利要求7所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，将原甲酸酯、乙酸酯和碱混合是在-5～10℃条件下进行。
9.根据权利要求7～8任一项所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述原甲酸酯和乙酸酯的摩尔比为1：(1.5～2)。
10.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将原甲酸酯、乙酸酯和碱混合后于15～35℃反应3～5h；然后加入尿素和溶剂，降温至-5～10℃加碱，然后进行缩合环化。
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