CN112159359A - 一种尿嘧啶的绿色制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种尿嘧啶的绿色制备方法，包括如下步骤：将乙酸酯、碱和苯系溶剂按比例在反应瓶中混合，得到混合液，然后通入一氧化碳加压，生成醛，在所述反应瓶中加入氯化氢醇溶液，所述醛与氯化氢醇溶液中进行缩合反应，得到缩醛，在所述反应瓶中加入尿素，所述缩醛与尿素反应得到缩合物，在所述反应瓶中加入碱，所述碱与缩合物反应生成尿嘧啶钠盐，在所述反应瓶中加入酸水，进行结晶冷却，过滤后得到尿嘧啶。本发明创新性地以一氧化碳和乙酸酯为原料，利用碱如甲醇钠进行一锅法催化合成了尿嘧啶，整个过程合成方法条件温和、工艺简单，不仅收率、纯度高，还实现了三废少、绿色环保的目的，具有良好的规模化应用前景。
Description
技术领域
本发明属于尿嘧啶合成技术领域，具体涉及一种尿嘧啶的绿色制备方法。
背景技术
尿嘧啶是RNA特有的碱基，为2，4-羟基嘧啶的稳定的酮式结构，目前合成尿嘧啶的方法主要有三种，第一种是β-二羰基化合物或其类似物和尿素或硫脲发生缩合反应制得尿嘧啶，常用的β-二羟基化合物或其类似物有氰乙酰脲、富马酸、丙酸、苹果酸等，该方法原料来源广，价格低廉，是目前工业生产中最常用的合成路线，但是该方法大量使用硫酸，会对环境造成很大的污染，不够绿色环保，第二种是β-二羰基化合物或其类似物先与甲酰胺反应，然后再与氨合环反应，制得尿嘧啶，第三种是β-脲基丙酸环化得到二氢尿嘧啶、经溴化、脱溴化氢制得尿嘧啶，这两种方法都是经酰脲或酰胺结构，再环合等两步以上的步骤合成尿嘧啶，工艺过程较为复杂，合成尿嘧啶的收率及纯度不够高，因此本发明提供一种收率、纯度高，工艺简单且绿色环保的尿嘧啶的绿色制备方法。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，而提供一种收率、纯度高，工艺简单且绿色环保的尿嘧啶的绿色制备方法。
本发明采用的技术方案为：一种尿嘧啶的绿色制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将乙酸酯、碱和苯系溶剂按比例在反应瓶中混合，得到混合液，然后通入一氧化碳加压，生成醛；
步骤二：在所述反应瓶中加入氯化氢醇溶液，所述醛与氯化氢醇溶液中进行缩合反应，得到缩醛；
步骤三：在所述反应瓶中加入尿素，所述缩醛与尿素反应得到缩合物；
步骤四：在所述反应瓶中加入碱，所述碱与缩合物反应生成尿嘧啶钠盐；
步骤五：在所述反应瓶中加入酸水，进行结晶冷却，过滤后得到尿嘧啶。
具体地，所述乙酸酯包括但不仅限于乙酸乙酯。
具体地，所述碱包括但不仅限于甲醇钠，所述苯系溶剂包括但不仅限于甲苯。
具体地，在步骤一中，所述甲醇钠、乙酸酯和甲苯的摩尔比为1:（1.5～2）:（3～5），所述一氧化碳的压力为2-6Mpa，反应温度为100-130℃。
具体地，在步骤二中，所述氯化氢醇溶液包括但不仅限于盐酸乙醇，所述乙酸酯和盐酸乙醇的质量比为1:（1～1.5），所述盐酸乙醇的反应温度为90-110℃。
具体地，在步骤三中，所述乙酸酯和尿素的摩尔比为1:（1～1.2），所述缩醛与尿素的反应温度为85-100℃。
具体地，在步骤四中，所述乙酸酯和甲醇钠的摩尔比为1:（0.2～0.3），所述甲醇钠与缩合物的反应温度为110-130℃。
具体地，在步骤五中，所述酸水为盐酸水、稀硫酸水或硝酸水，所述结晶冷却的温度为-2～5℃。
本发明的有益效果：本发明在乙酸酯、碱和苯系溶剂混合后的反应瓶中依次放入氯化氢醇溶液、尿素、碱和酸水并加以合适的反应条件，创新性地以一氧化碳和乙酸酯为原料，利用碱如甲醇钠进行一锅法催化合成了尿嘧啶，整个过程合成方法条件温和、工艺简单，不仅收率、纯度高，还实现了三废少、绿色环保的目的，具有良好的规模化应用前景。
附图说明
图1为本发明的实施例1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的氢谱；
图2为本发明的实施例1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的碳谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种尿嘧啶的绿色制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将乙酸酯、碱和苯系溶剂按比例在反应瓶中混合，得到混合液，然后通入一氧化碳加压，生成醛；
步骤二：在所述反应瓶中加入氯化氢醇溶液，所述醛与氯化氢醇溶液中进行缩合反应，得到缩醛；
步骤三：在所述反应瓶中加入尿素，所述缩醛与尿素反应得到缩合物；
步骤四：在所述反应瓶中加入碱，所述碱与缩合物反应生成尿嘧啶钠盐；
步骤五：在所述反应瓶中加入酸水，进行结晶冷却，过滤后得到尿嘧啶。
具体的，所述乙酸酯包括但不仅限于乙酸乙酯，乙酸乙酯还可以用乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸异丙酯来代替。
具体的，所述碱包括但不仅限于甲醇钠，甲醇钠还可以用乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钠、异丙醇钠、氢化钠等醇的碱金属盐来代替，所述苯系溶剂包括但不仅限于甲苯，甲苯还可以用苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯等苯系溶剂来代替。
具体的，在步骤一中，所述甲醇钠、乙酸酯和甲苯的摩尔比为1:（1.5～2）:（3～5），所述一氧化碳的压力为2-6Mpa，反应温度为100-130℃。
具体的，在步骤二中，所述氯化氢醇溶液包括但不仅限于盐酸乙醇，所述乙酸酯和盐酸乙醇的质量比为1:（1～1.5），所述盐酸乙醇的反应温度为90-110℃，所述盐酸乙醇还可以用盐酸甲醇、盐酸丙醇、盐酸异丙醇等无水氯化氢的醇溶液来代替。
具体的，在步骤三中，所述乙酸酯和尿素的摩尔比为1:（1～1.2），所述缩醛与尿素的反应温度为85-100℃。
具体的，在步骤四中，所述乙酸酯和甲醇钠的摩尔比为1:（0.2～0.3），所述甲醇钠与缩合物的反应温度为110-130℃。
具体的，在步骤五中，所述酸水为盐酸水、稀硫酸水或硝酸水，所述结晶冷却的温度为-2～5℃。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例的尿嘧啶的制备方法的反应路径为：
具体包括以下步骤：向50ml反应瓶中加入甲醇钠4.32g（0.08mol）和乙酸乙酯12.5ml（0.13mol），常温下搅拌10min，升温至100℃，然后缓慢通入5MPa一氧化碳气体，4小时后检测乙酸乙酯完全反应，不分离直接用于下一步反应，称取盐酸乙醇4.16g（0.13mo1），加入到所得粗品中，升温至100℃搅拌4小时反应液变粘稠，然后加入1.1g尿素，使温度保持或升温至100℃，搅拌均匀，直到检测尿素已反应完，然后分次缓慢加入共计1.68g的甲醇钠，升温至120℃，搅拌反应5小时后，降温至50℃加盐酸水搅拌1分钟，然后放置于2℃低温环境下结晶10小时，真空过滤得到尿嘧啶9.51g，收率为65.3%，纯度99%。
实施例2
本实施例的尿嘧啶的制备方法的反应路径为：
具体包括以下步骤：向50ml反应瓶中加入甲醇钠4.32g（0.08mol）和乙酸甲酯12.7ml（0.13mol），常温下搅拌10min，升温至115℃，然后缓慢通入5MPa一氧化碳气体，4小时后检测乙酸甲酯完全反应，不分离直接用于下一步反应，称取盐酸甲醇3.92g（0.13mo1），加入到所得粗品中，升温至100℃搅拌4小时反应液变粘稠，然后加入1.1g尿素，使温度保持或升温至100℃，搅拌均匀，直到检测尿素已反应完，然后分次缓慢加入共计1.68g的甲醇钠，升温至120℃，搅拌反应5小时后，降温至50℃加盐酸水搅拌1分钟，然后放置于-2℃低温环境下结晶8小时，真空过滤得到尿嘧啶9.34g，收率为64.1%，纯度99.1%。
实施例3
本实施例的尿嘧啶的制备方法的反应路径为：
具体包括以下步骤：向50ml反应瓶中加入乙醇钠5.44g（0.08mol）和乙酸丙酯11.7ml（0.13mol），常温下搅拌10min，升温至130℃，然后缓慢通入5MPa一氧化碳气体，4小时后检测乙酸丙酯完全反应，不分离直接用于下一步反应，称取盐酸乙醇4.16g（0.13mo1），加入到所得粗品中，升温至100℃搅拌4小时反应液变粘稠，然后加入1.1g尿素，使温度保持或升温至100℃，搅拌均匀，直到检测尿素已反应完，然后分次缓慢加入共计2.12g的乙醇钠，升温至120℃，搅拌反应5小时后，降温至50℃加盐酸水搅拌1分钟，然后放置于5℃低温环境下结晶12小时，真空过滤得到尿嘧啶9.39g，收率为64.5%，纯度99%。
试验例
对实施例1制得的尿嘧啶进行核磁共振氢谱和碳谱测试，测试结果分别如图1和图2所示。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的得同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (8)
1.一种尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将乙酸酯、碱和苯系溶剂按比例在反应瓶中混合，得到混合液，然后通入一氧化碳加压，生成醛；
步骤二：在所述反应瓶中加入氯化氢醇溶液，所述醛与氯化氢醇溶液中进行缩合反应，得到缩醛；
步骤三：在所述反应瓶中加入尿素，所述缩醛与尿素反应得到缩合物；
步骤四：在所述反应瓶中加入碱，所述碱与缩合物反应生成尿嘧啶钠盐；
步骤五：在所述反应瓶中加入酸水，进行结晶冷却，过滤后得到尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于：所述乙酸酯包括但不仅限于乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于：所述碱包括但不仅限于甲醇钠，所述苯系溶剂包括但不仅限于甲苯。
4.根据权利要求3所述的尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于：在步骤一中，所述甲醇钠、乙酸酯和甲苯的摩尔比为1:（1.5～2）:（3～5），所述一氧化碳的压力为2-6Mpa，反应温度为100-130℃。
5.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于：在步骤二中，所述氯化氢醇溶液包括但不仅限于盐酸乙醇，所述乙酸酯和盐酸乙醇的质量比为1:（1～1.5），所述盐酸乙醇的反应温度为90-110℃。
6.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于：在步骤三中，所述乙酸酯和尿素的摩尔比为1:（1～1.2），所述缩醛与尿素的反应温度为85-100℃。
7.根据权利要求3所述的尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于：在步骤四中，所述乙酸酯和甲醇钠的摩尔比为1:（0.2～0.3），所述甲醇钠与缩合物的反应温度为110-130℃。
8.根据权利要求1所述的尿嘧啶的绿色制备方法，其特征在于：在步骤五中，所述酸水为盐酸水、稀硫酸水或硝酸水，所述结晶冷却的温度为-2～5℃。
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