CN111518148A - 一种天麻素中间体的合成方法 - Google Patents

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杨明
樊振
李青丽
王俊臣
武妍杰
钱丹
臧景哲
薛娟
徐文斌
杨秋燕
吴严
王灵灵
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Topfond Pharma Co ltd
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明公开了一种天麻素中间体（4‑甲酰苯基‑2,3,4,6‑四乙酰‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷）的合成方法，其步骤为：将对羟基苯甲醛、纯化水、相转移催化剂、氯化铵及路易斯碱加入反应器A中，控温10‑30℃搅拌1‑3h；将溴代四乙酰基葡萄糖加入装有丙酮的反应器B中；将溴代四乙酰基葡萄糖溶液缓慢滴加入反应器A中，滴加完毕后控温反应3‑10h，加入一定量纯化水，继续反应1‑3h，减压浓缩至溶液浑浊，降温至0‑5℃，抽滤，纯化水洗涤，乙醇重结晶得产品。本发明提供的天麻素中间体合成方法，副产物少、操作简单，重复性强，避免了KI、氢氧化钠等试剂的使用，收率明显提高，满足我国当前清洁生产的要求。

Description

一种天麻素中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种天麻素中间体的合成方法。
背景技术
由于受从植物天麻资源获得天麻素的限制，近年来采用人工合成的方法制备天麻素的规模和产量日益扩大。在合成天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的过程中，通常多采用溴代四乙酰基葡萄糖和对羟基苯甲醛进行反应，还用到丙酮、KI、氢氧化钠等试剂，由于该过程的转化率较低，收率不高(一般20～30%)，且工艺复杂，不利于减少污染物的排放，降低能耗，不能满足我国当前清洁生产的要求；以三氟化硼乙醚络合物催化下的反应存在溶剂消耗量大、后处理复杂等问题，因此，急需寻找一种副产物少、操作简单、绿色环保的天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种天麻素中间体的合成方法，副产物少、操作简单，重复性强，避免了KI、氢氧化钠等试剂的使用，收率明显提高，满足我国当前清洁生产的要求。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
一种天麻素中间体的合成方法，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
经过以下步骤制备得天麻素中间体:将对羟基苯甲醛、纯化水、相转移催化剂、氯化铵及路易斯碱加入反应器A中，控温搅拌1-3h；将溴代四乙酰基葡萄糖加入另外装有丙酮的反应器B中；将溴代四乙酰基葡萄糖溶液缓慢滴加入反应器A中，滴加完毕后控温反应3-10h，加入100-160g纯化水，继续反应1-3h，减压浓缩至溶液浑浊，降温至0-5℃，抽滤，纯化水洗涤，乙醇重结晶得产品。本发明提供的天麻素中间体的合成方法，反应条件温和，副产物少、操作简单，重复性强，收率高，大量节省劳动力和能源成本。
进一步地，所述路易斯碱为碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾或醋酸钾，用量为对羟基苯甲醛质量的0.5-2倍。
进一步地，所用相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种或两种以上任意比例的混合物，相转移催化剂用量为对羟基苯甲醛摩尔量的的0.02-0.1倍；氯化铵用量为对羟基苯甲醛质量的0.1-1.0倍。
进一步地，对羟基苯甲醛和溴代四乙酰基葡萄糖的摩尔比为：1.1-1.5:1。
本发明的优点在于：本发明提供的天麻素中间体的合成方法，副产物少、操作简单，重复性强，避免了KI、氢氧化钠等试剂的使用，收率明显提高，满足我国当前清洁生产的要求。
附图说明
图1是实施例1对应的产品HPLC图；
图2是实施例2对应的产品HPLC图；
图3是实施例3对应的产品HPLC图。
具体实施方式
为了使公众能充分了解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面的具体实施方式详细描述，但申请人对实施案例的描述不是对技术方案的限制，任何依据本发明构思作形式而非实质的变化都应当视为本发明的保护范围。
实施例1
天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，具体步骤为：
将16g（0.13mol）对羟基苯甲醛、65ml纯化水、0.6g四丁基溴化铵（1.86mmol）、2.0g（0.037mol）氯化铵及17g（0.188mol）次氯酸钾加入反应器A中，10℃搅拌2h；将36g（0.088mol）溴代四乙酰基葡萄糖加入装有50mL丙酮的反应器B中；将溴代四乙酰基葡萄糖的丙酮溶液缓慢滴加入反应器A中，滴加完毕后10℃反应10h，加入100g纯化水，继续反应3h，减压浓缩至溶液浑浊，冰浴降温至0-5℃，抽滤，3×20mL纯化水洗涤，乙醇重结晶得产品19.7g，重量收率：54.7%；如图1所示，用HPLC检测纯度：99.6%。
实施例2
天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，具体步骤为：
将16g对羟基苯甲醛、65ml纯化水、6.4g氯化铵、0.6g四丁基氟化铵及18g碳酸钾加入反应器A中，控温20℃搅拌3h；将36g溴代四乙酰基葡萄糖加入装有丙酮的反应器B中；将溴代四乙酰基葡萄糖溶液缓慢滴加入反应器A中，滴加完毕后控温25℃反应5h，加入100g纯化水，继续反应3h，减压浓缩至溶液浑浊，冰浴降温至0-5℃，抽滤，3×20mL纯化水洗涤，乙醇重结晶得产品19.3g，重量收率：53.6%；如图2所示，用HPLC检测纯度：99.6%。
实施例3
天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，具体步骤为：
将11.8g（0.097mol）对羟基苯甲醛、65ml纯化水、3.2g（0.06mol）氯化铵、0.6g（2.63mmol）苄基三乙基氯化铵及18g（0.17mol）碳酸钠加入反应器A中，控温30℃搅拌1h；将36g（0.088mol）溴代四乙酰基葡萄糖加入装有50mL丙酮的反应器B中；将溴代四乙酰基葡萄糖溶液缓慢滴加入反应器A中，滴加完毕后控温30℃反应3h，加入120g纯化水，继续反应2h，减压浓缩至溶液浑浊，冰浴降温至0-5℃，抽滤，3×20mL纯化水洗涤，乙醇重结晶得产品17.3g，重量收率：48.1%；如图3所示，用HPLC检测纯度：99.9%。
实施例1至3产品检验所用色谱条件为：
检测波长：254nm
流动相A: 体积比，乙腈：0.1%磷酸=3:97
流动相B：乙腈
供试品溶液：称取适量四乙酰糖苷用甲醇钠的甲醇溶液溶解并稀释，室温搅拌半小时后进样。
梯度洗脱顺序为：
Figure 287472DEST_PATH_IMAGE002
以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内，本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替代及改进等，均应视为本申请的保护范围。

Claims (4)

1.天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
将对羟基苯甲醛、纯化水、氯化铵、相转移催化剂及路易斯碱加入反应器A中，控温10-30℃搅拌1-3h；将溴代四乙酰基葡萄糖加入装有丙酮的反应器B中；将溴代四乙酰基葡萄糖溶液缓慢滴加入反应器A中，滴加完毕后控温反应3-10h，加入一定量纯化水，继续反应1-3h，减压浓缩至溶液浑浊，降温至0-5℃，抽滤，纯化水洗涤，乙醇重结晶得产品。
2.根据权利要求1所述天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，所述路易斯碱为碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾或醋酸钾，用量为对羟基苯甲醛质量的0.5-2倍。
3.根据权利要求1所述天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，所用相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种或两种以上任意比例的混合物，相转移催化剂用量为对羟基苯甲醛摩尔量的的0.02-0.1倍；氯化铵用量为对羟基苯甲醛质量的0.1-1.0倍。
4.根据权利要求1所述天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，对羟基苯甲醛和溴代四乙酰基葡萄糖的摩尔比为：1.1-1.5：1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159441A (zh) * 2020-10-15 2021-01-01 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种天麻素中间体的合成方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1854125A (zh) * 2005-04-25 2006-11-01 南京理工大学 芳基取代丙烯腈类化合物及其制备方法和用途
CN101716345A (zh) * 2009-12-18 2010-06-02 苏州大学 一种抗原递呈细胞靶向纳米粒子及其制备方法
CN101824057A (zh) * 2010-01-15 2010-09-08 西北师范大学 Ο-糖苷硝酮类化合物及其合成方法
CN104211766A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 中国人民解放军第二军医大学 环六脂肽类化合物及其作为药物的用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1854125A (zh) * 2005-04-25 2006-11-01 南京理工大学 芳基取代丙烯腈类化合物及其制备方法和用途
CN101716345A (zh) * 2009-12-18 2010-06-02 苏州大学 一种抗原递呈细胞靶向纳米粒子及其制备方法
CN101824057A (zh) * 2010-01-15 2010-09-08 西北师范大学 Ο-糖苷硝酮类化合物及其合成方法
CN104211766A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 中国人民解放军第二军医大学 环六脂肽类化合物及其作为药物的用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAO, CHUNYAN，等: "Synthesis, self-assembly and characterization of a new glucoside-type hydrogel having a Schiff base on the aglycon", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》 *
PANDUWAWALA, THARINDI D.，等: "Functionalized bicyclic tetramates derived from cysteine as antibacterial agents", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
WANG, SHUSHENG，等: "Study on glycosylated prodrugs of toxoflavins for antibody-directed enzyme tumor therapy", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159441A (zh) * 2020-10-15 2021-01-01 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种天麻素中间体的合成方法及应用

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