CN104211766A

CN104211766A - 环六脂肽类化合物及其作为药物的用途

Info

Publication number: CN104211766A
Application number: CN201310222537.8A
Authority: CN
Inventors: 姚建忠; 张万年; 陈海; 刘红明; 盛春泉; 缪震元
Original assignee: Second Military Medical University SMMU
Current assignee: Second Military Medical University SMMU
Priority date: 2013-06-05
Filing date: 2013-06-05
Publication date: 2014-12-17
Anticipated expiration: 2033-06-05
Also published as: CN104211766B

Abstract

本发明属于医药技术领域。本发明提供了一类环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐，化学结构如通式（I）所示。本发明还提供了该类化合物的制备方法，以及在制备抗真菌药物中的应用。

Description

环六脂肽类化合物及其作为药物的用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的具有抗真菌活性的环六脂肽类化合物，以及在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术

近年来，随着抗菌素的滥用、肿瘤放化疗和器官移植抗排斥反应治疗等造成机体免疫低下及免疫缺陷的艾滋病患者急速增加，白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。由于深部真菌病大多发生在有严重基础疾病的患者身上，所以死亡率非常高。例如，念珠菌病的病死率达40%，侵袭性曲霉病高达50%～100%。因此，抗深部真菌感染药物是目前的研究热点。

目前，用于治疗全身性系统深部真菌感染的临床一线药物主要有多烯类如两性霉素B和唑类如氟康唑两大类药物。但两性霉素B和氟康唑均存在严重的肝肾毒性，前者主要应用于危重病人的急救，后者虽是目前临床上治疗深部真菌感染的首选，但还易产生耐药。因此，除了优化改良现有药物的结构和剂型外，寻找新作用靶点的抗真菌化合物已成为抗真菌药物研究的热点。其中，β-1,3-葡聚糖合成酶是真菌细胞壁生物合成的必需酶。由于哺乳类动物没有细胞壁，因此，β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂在机理上对人不存在毒性。

棘球白素（echinocandins）类化合物是目前唯一有药物上市的β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂，它们通过选择性抑制该酶，使葡聚糖合成受阻，导致真菌无法形成正常细胞壁而达到“杀菌”功效。棘球白素类化合物包括棘球白素B（echinocandin B，EcB）、纽莫康定（pneumocandin）和FR901379等，是一类天然环六脂肽化合物，对念珠菌属（Candidas）及曲霉菌属（Aspergillus）真菌有很强的“杀菌”活性，特别是对很多耐唑类药物真菌具有良好的杀菌活性，但也存在抗菌谱窄、溶血毒性或水溶性差而难于成药。因此，对天然EcB和pneumocandins及FR901379进行的半合成结构修饰研究已产生了多个衍生物进入临床研究，其中，卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）和阿尼芬净（Anidulafungin）先后于2001年、2002及2006年分别在美国和日本被批准上市，用于治疗侵入性念珠菌病。

由于天然棘球白素属环六脂肽化合物的所谓半合成结构修饰仅仅是针对其局部基团的替换，因此，半合成结构修饰的环六脂肽衍生物在化学结构上存在很大的局限性。

发明内容

本发明旨在寻找一类结构简单、抗真菌活性强、广谱、低毒的抗深部真菌新药。本发明的目的在于提供一类新的环六脂肽类化合物，本发明的另一目的是提供该类环六脂肽类化合物的制备方法，本发明的第三目的是提供该类环六脂肽类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

本发明通过“液相三肽片段对接法”，全合成结构修饰，突破了环六脂肽化合物结构的局限性，最终发现了一类结构简单、抗真菌活性强、广谱、低毒的环六脂肽类抗真菌化合物。

本发明的具体技术方案如下：

本发明的第一方面，提供了一类环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐，化学结构如通式（I）所示：

其中：

R¹代表H、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH(CH₃)₂；

R²代表或

R³和R⁴代表H、CO(CH₂)_kCONHR⁵、CH₂C₆H₄-p-OR⁵，且当R²代表或时，R³和R⁴仅代表CO(CH₂)_kCONHR⁵、CH₂C₆H₄-p-OR⁵；

R⁵代表葡萄糖基、葡萄糖醛酸基；

n表示3或4，k表示2或3，m表示1-10之间的整数。

本发明的部分优选目标化合物（I）的相应R¹、R²、R³、R⁴取代基和n所表示的数值见表1。

表1.本发明部分优选目标化合物的相应取代基及n数值

本发明化合物药学上可接受的盐，包括其有机酸盐和无机酸盐。其中，有机酸选自但不限于三氟醋酸、醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸或其他药用有机酸；无机酸选自但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或其他药用无机酸。

本发明的第二方面，提供了上述的环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐的制备方法。

本发明化合物合成反应路线如下：

具体合成步骤为：

(a)二肽中间体X、二肽中间体VII的合成

L-脯氨酸甲酯（XI_a）溶于无水CH₂Cl₂，于0℃下加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、N-羟基苯并三氮唑（HOBt）及N^α-叔丁氧羰基（N^α-Boc）保护的L-氨基酸（1），室温搅拌反应24h，制得二肽中间体X；

同二肽中间体X制备步骤，4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯（XI_b）和N^α-Boc保护的相应L-氨基酸（3）反应制得二肽中间体VII；

(b)三肽中间体IX、三肽中间体VI的合成

二肽中间体X溶于无水CH₂Cl₂，经三氟醋酸（TFA）于0℃下反应0.5～6h脱除其N^α-Boc保护基后，与N^δ-叔丁氧羰基-N^α-9-芴甲氧羰基（N^δ-Boc-N^α-Fmoc）保护的L-鸟氨酸（2）在缩合剂EDC、HOBt及二异丙基乙基胺（DIPEA）催化下反应24h，制得三肽中间体IX；

同三肽中间体IX制备步骤，二肽中间体VII与N-Boc保护的L-高酪氨酸反应制得含高酪氨酸三肽中间体VI；

(c)脂三肽中间体VIII的合成

三肽中间体IX在乙睛中，经与二乙胺（Et₂NH）于0℃下反应2～6h脱除其N^α-Fmoc保护基后，分别与相应的长链脂肪酸的N-羟基丁二酰亚胺活泼酯（R²CO₂Su，A）在无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中室温反应48h，制得各种脂三肽中间体VIII；

(d)C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体V的合成

三肽中间体VI用1mol/L NaOH水溶液在乙醇中室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体V；

(e)N-端氨基游离的脂三肽IV的合成

脂三肽中间体VIII溶于无水CH₂Cl₂，于0℃下与TFA反应0.5～2h脱除 N-Boc保护基后制得其仅N-端氨基游离的脂三肽IV；

(f)直链脂六肽III的合成

脂三肽IV溶于无水CH₂Cl₂，与三肽中间体V在缩合剂PyBOP及HOBt和DIPEA作用下室温反应24h，制得直链脂六肽III；

(g)环六脂肽II的合成

直链脂六肽III在乙醇中用1mol/L NaOH水溶液室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的直链脂六肽后，再用TFA于0℃下在无水CH₂Cl₂中反应0.5～2h，脱除N-Boc保护基后制得C-端羧基和N-端氨基均游离的直链脂六肽，最后，在缩合剂PyBOP、HOBt及DIPEA作用下于DMF中室温反应24h，制得环六脂肽II；

(h)环六脂肽类目标化合物I的合成

环六脂肽II的乙醇液，在10℅Pd-C和一水对甲苯磺酸（TsOH）催化下，常温常压下通入氢气反应24h，制得环六脂肽胺化合物IA（R³=R⁴=H）的对甲苯磺酸盐；

环六脂肽胺化合物IA的对甲苯磺酸盐与糖基化羧酸的N-羟基丁二酰亚胺（HOSu）活泼酯（8）在等当量DIPEA存在下，于DMF中室温搅拌反应24h，再与甲醇钠发生酯水解反应制得环六脂肽胺糖基化衍生物IB（R³=R⁴=CO(CH₂)_kCONHR⁵，R⁵=葡萄糖基和葡萄糖醛酸基）；

环六脂肽胺化合物IA的对甲苯磺酸盐与对羟基苯甲醛的葡萄糖或葡萄糖醛酸苷（9）在等当量DIPEA和氰基硼氢化钠存在下于甲醇中发生还原胺化反应，再经甲醇钠酯水解反应制得环六脂肽胺糖基化衍生物IC（R³=CH₂C₆H₄-p-OR⁵，R⁴=H，R⁵=葡萄糖基和葡萄糖醛酸基）。

所述的环六脂肽胺化合物IA是实施例中化合物I₁-I₈；

所述的环六脂肽胺糖基化衍生物IB是实施例中化合物I₂₃-I₃₇；

所述的环六脂肽胺糖基化衍生物IC是实施例中化合物I₃₈-I₃₉。

本发明的第三方面，提供了上述的环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。

本发明目标化合物（I）中的部分代表性化合物经体外抗真菌实验显示，均有良好的效果，说明本发明化合物可用于制备新的抗真菌药物。

本发明的化合物经体外抑菌实验，证明大部分化合物具有较好的抗真菌活性和较广的抗菌谱，尤其是化合物广谱性得到了较大的提高，说明本类化合物可用于制备治疗抗真菌感染的药物。

本发明所述部分环六脂肽胺类化合物和糖基化衍生物对深部真菌特别是曲霉菌和新型隐球菌具有很强的体外抗菌活性，与现有临床用于治疗全身系统性真菌感染的药物卡泊芬净相比，具有高效、低毒的优点，抗真菌实验化合物结构具有代表性，因此，可用于制备新的抗深部真菌药物。

本发明所述化合物是一类全新结构类型的抗真菌先导化合物，具有广谱抗真菌活性，为深入研究和开发新结构类型抗真菌药物开辟了新的途径，可用于制备治疗抗真菌感染的药物。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

实施例1：二肽N-Boc-苏-脯-OMe（X₁）的合成

8.50g（51.3mmol）L-脯氨酸甲酯（XI_a）盐酸盐溶于250mL二氯甲烷，冰浴下加入35.8mL（205.2mmol）N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA），搅拌20min；再加N-Boc-苏氨酸（1_a）11.25g（51.3mmol）和1-羟基-苯并-三氮唑（HOBt）9.7g（71.8mmol），搅拌20min；再分批加入EDC13.77g（71.8mmol），继续冰浴反应0.5h后撤去冰浴，于20℃搅拌反应24h。停止反应，加10%柠檬酸水溶液200mL，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干，得淡黄色油状物。乙酸乙酯重结晶，得白色固体苏-脯二肽X₁15.2g，收率89.74%。mp.59-61℃。MS（ESI⁺）m/z：353.83（M+Na⁺，100%）。¹H-NMR（DMSO-d₆）δ：6.62（d，1H，J=7.25Hz，NH）；4.30（m，1H）；4.08（m，1H）；3.80（m，1H）；3.72（m，1H）；3.65（m，1H）；3.60(s，3H，OCH₃)；2.18（m，1H）；1.91（m，2H）；1.81（m，1H）；1.37（s，9H）；1.11（d，3H，J=6.30Hz）。

实施例2：二肽N-Boc-缬-脯-OMe（X₂）的合成

同X₁合成方法，L-脯氨酸甲酯（XI_a）与N-Boc-缬氨酸（1_b）反应制得缬-脯二肽X₂，收率86.5%。MS（ESI⁺）m/z：351.87（M+Na⁺，100%）。¹H-NMR（CDCl₃）δ：5.19（d，1H，J=9.13Hz，NH）；4.53（m，1H）；4.28（m，1H）；3.78（m，1H）；3.72（s，3H，OCH₃）；3.66（m，1H）；2.23（m，1H）；2.05～1.96（m，4H）；1.43（s，9H）；1.03（d，3H，J=6.77Hz）；0.94（d，3H，J=6.75Hz）。

实施例3：二肽N^α-Boc-鸟(N^δ-Cbz)-4S-叠氮基-脯-OMe（VII₁）的合成

4S-叠氮基-L-脯氨酸甲酯（XI_b）3.41g（20.05mmo）溶于100mL二氯甲烷，冰浴下加N^α-Boc-N^δ-Cbz-鸟氨酸（3_a）7.34g（20.05mmol）、HOBt4.52g（33.51mmol）、EDC6.85g（35.74mmol）及DIPEA3.89mL（22.34mmol），冰浴反应30min后升温至25℃搅拌反应24h。停止反应，按X₁相同后续操作步骤，得白色固体脯-鸟二肽VII₁9.67g，收率93.07%。m.p.99-101℃。MS（ESI⁺）m/z：542.02（M+Na⁺，100%）。¹H-NMR（CDCl₃）δ：7.30-7.40（m，5H）；5.22（d，1H，J=8.25Hz）；5.10（s，2H）；4.67（dd，1H，J₁=4.63Hz，J₂=8.88Hz）；4.40-4.42（m，1H）；4.22-4.26（m，1H）；4.08-4.20（m，1H）；3.73（s，3H）；3.50-3.55（m，1H）；3.20-3.30（m，1H）；2.40-2.48（m，1H）；2.15-2.22（m，1H）；1.55-1.90（m，4H）；1.42（s，9H）。

实施例4：二肽N^α-Boc-赖(N^ε-Cbz)-4S-叠氮基-脯-OMe（VII₂）的合成

4S-叠氮基-L-脯氨酸（XI_b）3.41g（20.05mmol）与N^ε-Cbz-N^α-Boc-赖氨酸（3_b）7.63g（20.05mmol）同VII₁合成方法，制得白色固体4S-叠氮基-脯-赖二肽VII₂9.72g，收率91.09%。mp96-98℃。MS（ESI⁺）m/z：555.69（M+Na⁺，100%）。¹H-NMR（CDCl₃）δ：7.25-7.40（m，5H）；5.26（d，1H，J=8.32Hz）；5.08（s，2H）；4.67（dd，1H，J₁=4.61Hz，J₂=8.87Hz）；4.36-4.39（m，1H）；4.23-4.27（m，1H）；4.01-4.06（m，1H）；3.66（s，3H）；3.50-3.55（m，1H）；3.20-3.25（m，1H）；2.43-2.49（m，1H）；2.14-2.19（m，1H）；1.45-1.80（m，6H）；1.41（s，9H）。

实施例5：三肽N^α-Fmoc-鸟(N^δ-Boc)-苏-脯-OMe（IX₁）的合成

5.5g（16.7mmol）脯-苏二肽X₁溶于40mL二氯甲烷，于0℃下加入12.4mL（167mmol）三氟醋酸（TFA），反应1.5h，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得粘稠物。粘稠物溶于80mL无水二氯甲烷，于0℃下加入7.6g（16.7mmol）N^α-Fmoc-N^δ-Boc-L-鸟氨酸（2）、4.1g（21.4mmol）EDC、2.9g（21.5mmol）HOBt及2.8mL DIPEA，反应24h，回收溶剂得油状物。油状物加入100mL乙酸乙酯和50mL10％（w/v）柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏-鸟三肽IX₁8.8g，收率79.3％。MS（ESI⁺）m/z：690.04（M+Na⁺，100％），1355.62（2M+Na⁺，55%）。 ¹H-NMR（CDCl₃）δ：7.76（d，2H，J=7.50Hz，Fmoc-芳氢）；7.59（m，2H， Fmoc-芳氢）；7.39（m，2H，Fmoc-芳氢）；7.31（m，2H，Fmoc-芳氢）；6.97（br s，1H，NH）；5.61（br s，1H，NH）；5.30（s，1H，NH）；4.75（m，1H）；4.69（m，1H）；4.53（m，1H）；4.40（m，2H）；4.31（m，1H）；4.21（m，2H）；3.80（s，3H，OCH3）；3.75（m，1H）；3.12（m，2H）；2.26（m，1H）；2.03（m，1H）；2.02（m，2H）；1.88（m，1H）；1.67（m，2H）；1.52（m，1H）；1.44（s，9H，叔丁基）；1.21（d，3H，J=6.40Hz，苏氨酸末端甲基）。

实施例6：三肽N^α-Fmoc-鸟(N^δ-Boc)-缬-脯-OMe（IX₂）的合成

脯-缬二肽X₂3.45g（10.5mmol）溶于15mL二氯甲烷，经TFA（8mL）室温反应制得脱N-Boc保护基二肽产物后，再溶于45mL二氯甲烷，然后与N^α-Fmoc-N^δ-Boc-鸟氨酸（2）4.54g（9.97mmol)、HOBt2.1g（15.7mmol）、EDC2.8g（14.70mmol）、DIPEA5.2mL（31.55mmol）反应，并经凝胶柱层析分离（流动相为甲醇）得白色固体脯-缬-鸟三肽IX₂6.1g，收率92.1%，mp93-94℃。MS（ESI⁺）m/z：688.08（M+Na⁺，100%），1351.66（2M+Na⁺，55%）。 ¹H-NMR（CDCl3）δ：7.76（d，2H，J=7.50Hz，Fmoc-芳氢）；7.60（m，2H，Fmoc-芳氢）；7.40（m，2H，Fmoc-芳氢）；7.31（m，2H，Fmoc-芳氢）；6.72（br s，1H，NH）；5.58（br s，1H，NH）；5.30（s，1H，NH）；4.70（m，1H）；4.55（m，1H）；4.52（m，1H）；4.39（m，2H）；4.21（t，1H，J=6.90Hz）；3.80（m，1H）；3.71（s，3H，OCH₃）；3.68（m，1H）；3.10（m，2H）；2.25（m，1H）；2.12～1.98（m，4H）；1.85（m，1H）；1.67（m，2H）；1.50（m，1H）；1.44（s，9H，叔丁基）；1.03（d，3H，J=6.70Hz，缬氨酸末端甲基）；0.96（d，3H，J=6.80Hz，缬氨酸末端甲基）。

实施例7：三肽N-Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-4S-叠氮基-脯-OMe（VI₁）的合成

取脯-鸟二肽VII₁（1.1g，2.1mmol）溶于二氯甲烷20mL，加TFA（5mL）室温搅拌反应1h。停止反应，蒸干，真空P₂O₅干燥，得脱N-Boc保护基二肽产物，再溶于二氯甲烷30mL，依次加入1.0g（2.1mmol）Boc-L-高酪氨酸（4）、0.43g（3.1mmol）HOBt、0.6g（3.1mmol）EDC和1.2mL DIPEA，室温搅拌反应24h。停止反应后，回收二氯甲烷，残物用乙酸乙酯溶解，依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和食盐水洗涤，回收溶剂后经硅胶H柱色谱得白色固体4S-叠氮基-脯-鸟-高酪三肽VI₁1.06g，收率72.5%，mp93-95℃。MS（ESI⁺）m/z：719.09（M+Na⁺，99%），1413.77（2M+Na⁺，100%）。 ¹H-NMR（500M,CDCl₃，δ，ppm)：7.28-7.40（m，5H）；6.96（d，2H，J=8.30 Hz)；6.70（d，2H，J=8.30Hz）；5.16（d，1H，J=7.90Hz）；5.09（s，2H）；4.63（dd，1H，J₁=4.48Hz，J₂=8.92Hz）；4.55-4.58（m，1H）；4.19-4.25（m，1H）；4.05-4.15（m，1H）；3.90-4.15（m，1H）；3.70（s，3H,-CO₂CH₃）；3.40-3.60（m，1H）；3.10-3.30（m，1H）；2.45-2.65（m，2H）；2.30-2.45（m，1H）；2.10-2.20（m，1H）；1.90-2.10（m，1H）；1.75-1.90（m，2H）；1.50-1.75（m，4H）；1.43（s，9H）。

实施例8：三肽N-Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-4S-叠氮基-脯-OMe（VI₂）的合成

同VI₁合成方法，3.03g（5.70mmol）4S-叠氮基-脯-赖二肽VII₂经TFA脱Boc保护产物与1.67g（5.70mmol）Boc-高酪氨酸（4）在1.5倍当量的HOBt、EDC及3倍当量的DIPEA催化下反应得白色发泡固体4S-叠氮基-脯-赖-高酪三肽VI₂3.25g，收率80.8%，mp91-93℃。MS（ESI⁺）m/z：732.76（M+Na⁺，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.28-7.40（m，5H）；6.95（d，2H，J=8.43Hz）；6.70（d，2H，J=8.43Hz）；5.16（d，1H，J=7.90Hz）；5.08（s，2H）；4.63（dd，1H，J₁=4.48Hz，J₂=8.88Hz）；4.54-4.57（m，1H）；4.20-4.25（m，1H）；3.90-4.15（m，2H）；3.65（s，3H,-CO2CH3）；3.50-3.52（m，1H）；3.10-3.20（m，1H）；2.50-2.60（m，2H）；2.40-2.45（m，1H）；2.10-2.20（m，1H）；2.00-2.05（m，1H）；1.80-1.85（m，2H）；1.70-1.75（m，1H）；1.45-1.65（m，5H）；1.43（s，9H）。

实施例9：脂三肽N^δ-Boc-N^α-4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯-OMe（VIII₁）的合成

取4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酸0.25g（0.771mmol）、1-羟基-丁二酰亚胺（HOSu）0.11g（0.925mmol）及EDC0.19g（0.925mmol)，于二氯甲烷20ml中室温搅拌反应24h，回收溶剂后得4-[3-(4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₁）粗品，直接用于下步反应。取脯-苏-鸟三肽（IX₁）0.51g（0.77mmol），溶于乙腈18ml，加入二乙胺2ml搅拌反应2h，减压蒸除溶剂，P₂O₅真空干燥24h，得脱N^α-Fmoc三肽产物。将其溶于DMF15ml，加入上述新鲜制备A₁，室温搅拌反应24h。反应完毕，加入100mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得淡黄色固体脂三肽VIII₁0.38g，收率65.9%。MS（ESI^-）m/z：749.32（M-H⁺，48%），794.87（M+HCO₂ ^-，100%）。¹H-NMR（600MHz,CDCl₃,δ,ppm):8.18(d,J=8.2Hz,2H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=7.8Hz, 2H),7.68(m,1H),7.53(m,1H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),5.00(br s,1H),4.83(m,1H),4.71(m,1H),4.52(dd,J₁=5.1Hz,J₂=8.6Hz,1H),4.19(m,1H),3.96(t,J=6.5Hz,2H),3.87-3.82(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.70(s,3H),3.13(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.05-1.93(m,4H),1.87-1.79(m,3H),1.64-1.55(m,2H),1.40(s,9H),1.25(d,J=4.7Hz,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。

实施例10：脂三肽N^δ-Boc-N^α-4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯-OMe（VIII₂）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-苏-鸟三肽（IX₁）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₂）反应制得淡黄色固体脂三肽VIII₂，收率68.5%。MS（ESI^-）m/z：777.36（M-H⁺，26%）；7822.97（M+HCO₂ ^-，100%）。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃,δ,ppm):8.15(d,J=8.2Hz,2H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.96(d,J=7.8Hz,2H),7.75(m,1H),7.62(m,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),5.06(br s,1H),4.83(m,1H),4.71(m,1H),4.51(dd,J₁=5.1Hz,J₂=8.6Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),3.98(t,J=6.5Hz,2H),3.87-3.82(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.69(s,3H),3.16-3.07(m,2H),2.27-2.20(m,1H),2.04-1.92(m,4H),1.86-1.76(m,4H),1.62-1.56(m,2H),1.46-1.42(m,3H),1.39(s,9H),1.28-1.22(m,4H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=4.7Hz,3H)。

实施例11：脂三肽N^δ-Boc-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯-OMe（VIII₃）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-苏-鸟三肽（IX₁）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₃）反应制得淡黄色固体脂三肽VIII₃，收率73.8%。MS（ESI^-）m/z：805.44（M-H⁺，20%）；850.96（M+HCO2^-，100%）。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃,δ,ppm):8.23(d,J=8.5Hz,2H),8.07(d,J=8.9Hz,2H),8.01(d,J=7.9Hz,2H),7.55(m,1H),7.26(m,1H),6.99(d,J=8.9Hz,2H),4.89(br s,1H),4.82(m,1H),4.71(dd,J₁=3.5Hz,J₂=8.2Hz,1H),4.55(dd,J₁=5.1Hz,J₂=8.6Hz,1H),4.24-4.21(m,1H),4.02(t,J=6.5Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.23-3.12(m,2H),2.30-2.24(m,1H),2.08-1.96(m,4H),1.89-1.79(m,4H),1.66-1.57(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.43(s,9H),1.40-1.36(m,2H),1.34-1.30(m,4H),1.25(d,J=6.4Hz,3H),0.90(t,J=7.0Hz,3H)。

实施例12：脂三肽N^δ-Boc-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-缬-脯-OMe（VIII₄）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-缬-鸟三肽（IX₂）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₃）反应制得淡黄色固体脂三肽VIII₄，收率72.4%。MS（ESI^-）m/z：803.56（M-H⁺，48%）；848.91（M+HCO₂ ^-，100%）。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃,δ,ppm):8.25(d,J=8.6Hz,2H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),8.01(d,J=8.3Hz,2H),7.43(m,1H),7.00(d,J=8.9Hz,2H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),4.84-4.78(m,2H),4.82(dd,J₁=6.7Hz,J₂=8.0hz,1H),4.71(dd,J₁=5.3Hz,J₂=8.5Hz,1H),4.05(t,J=6.6Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),3.72(s,3H),370-3.66(m,1H),3.23(br s,1H),3.16-3.11(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.17-2.11(m,1H),2.08-1.95(m,4H),1.84-1.77(m,4H),1.64-1.54(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.44(s,9H),1.40-1.36(m,2H),1.34-1.29(m,4H),1.04(d,J=6.8hz,3H),0.96(d,J=6.7hz,3H),0.90(t,J=6.9Hz,3H)。

实施例13：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（VIII₅）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-苏-鸟三肽（IX₁）0.55g（0.83mmoL）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与由4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酸0.46g（1.39mmoL）与1.2当量HOSu反应新鲜制备的“活泼酯”（A₄）反应制得白色固体脂三肽VIII₅0.51g，收率82.0%，mp216-218℃。Formula：C₄₂H₅₄N₄O₉。MS（ESI⁺）m/z：782.37（M+Na⁺，100%），1539.62（2M+Na⁺，42%）；MS（ESI^-）m/z：757.70（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.91（d，2H，J=8.26Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.64（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.55（d，2H，J=8.72Hz，2×烷氧基间位芳氢）；6.98（d，2H，J=8.72Hz，2×烷氧基邻位芳氢）；4.82（m，1H）；4.71（m，1H）；4.55（m，1H）；4.23（m，1H）；3.98（t，2H，J=6.55Hz，OCH ₂C₂H₅）；3.84（m，1H）；3.76（m，1H）；3.73（s，3H，OCH₃）；3.16（m，2H）；2.25（m，1H）；2.01（m，4H）；1.84（m，3H）；1.62（m，2H）；1.42（s，9H，叔丁基）；1.24（d，3H，J=6.40Hz，苏氨酸末端甲基）；1.07（t，3H，J=7.39Hz，OC₂H₄ CH ₃）。

实施例14：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（VIII₆）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-苏-鸟三肽（IX₁）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₅）反应制得白色固体脂三肽VIII₆，收率92.4%，mp195-196℃，Formula： C₄₄H₅₈N₄O₉。MS（ESI⁺）m/z：810.15（M+Na⁺，19%），1596.52（2M+Na⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：785.65（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.91（d，2H，J=8.15Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.64（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.55（d，2H，J=8.75Hz，，2×烷氧基间位芳氢)；6.98（d，2H，J=8.75Hz，2×烷氧基邻位芳氢)；4.79（m，1H）；4.71（m，1H）；4.55（m，1H）；4.22（m，1H）；4.01（t，2H，J=6.60Hz，OCH ₂C₄H₉）；3.84（m，1H）；3.76（m，1H）；3.73（s，3H，OCH₃）；3.16（m，2H）；2.25（m，1H）；2.01（m，4H）；1.82（m，3H）；1.63（m，2H）；1.46（m，2H）；1.43（s，9H，叔丁基）；1.40（m，2H）；1.24（d，3H，J=6.40Hz，苏氨酸末端甲基）；0.95（t，3H，J=7.20Hz，OC₄H₈ CH ₃）。

实施例15：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正庚氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（VIII₇）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-苏-鸟三肽（IX₁）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的4′-(4-正庚氧基苯基)-4-联苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₇）反应制得白色固体脂三肽VIII₇，收率91.3%，mp168-169℃，Formula：C₄₆H₆₂N₄O₉。MS（ESI⁺）m/z：837.76（M+Na⁺，100%），1651.66（2M+Na⁺，57%）；MS（ESI^-）m/z：813.58（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.91（d，2H，J=8.10Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.64（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.55（d，2H，J=8.70Hz，，2×烷氧基间位芳氢)；6.98（d，2H，J=8.70Hz，2×烷氧基邻位芳氢)；4.82（m，1H）；4.71（m，1H）；4.55（m，1H）；4.22（m，1H）；4.01（t，2H，J=6.55Hz，OCH ₂C₆H₁₃）；3.84（m，1H）；3.76（m，1H）；3.73（s，3H，OCH₃）；3.19（m，2H）；2.25（m，1H）；2.01（m，4H）；1.82（m，3H）；1.63（m，2H）；1.47（m，2H）；1.43（s，9H，叔丁基）；1.39（m，2H）；1.32（m，4H）；1.24（d，3H，J=6.30Hz，苏氨酸末端甲基）；0.91（t，3H，J=6.83Hz，OC₆H₁₂ CH ₃）。

实施例16：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正庚氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（VIII₈）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-苏-鸟三肽（IX₁）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₈）反应制得白色固体脂三肽VIII₈，收率92.7%，mp167-168℃，Formula：C₄₇H₆₄N₄O₉。MS（ESI⁺）m/z：851.95（M+Na⁺，80%），1679.2（2M+Na⁺，100%）； MS（ESI^-）m/z：827.53（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.91（d，2H，J=8.10Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.64（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.55（d，2H，J=8.70Hz，，2×烷氧基间位芳氢)；6.98（d，2H，J=8.70Hz，2×烷氧基邻位芳氢)；4.82（m，1H）；4.71（m，1H）；4.55（m，1H）；4.22（m，1H）；4.01（t，2H，J=6.58Hz，OCH ₂C₇H₁₅）；3.84（m，1H）；3.76（m，1H）；3.73（s，3H，OCH₃）；3.19（m，2H）；2.25（m，1H）；2.01（m，4H）；1.81（m，3H）；1.65（m，2H）；1.47（m，2H）；1.43（s，9H，叔丁基）；1.37～1.30（m，8H）；1.24（d，3H，J=6.40Hz，苏氨酸末端甲基）；0.90（t，3H，J=6.93Hz，OC₇H₁₄ CH ₃）。

实施例17：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（VIII₉）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-缬-鸟三肽（IX₂）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₄）反应制得白色固体脂三肽VIII₉，收率96.7%，mp212-213℃，Formula：C₄₃H₅₆N₄O₈。MS（ESI⁺）m/z：780.01（M+Na⁺，43%），1535.99（2M+Na⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：755.94（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.91（d，2H，J=8.25Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.66（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.56（d，2H，J=8.60Hz，，2×烷氧基间位芳氢)；6.99（d，2H，J=8.60Hz，2×烷氧基邻位芳氢)；4.79（m，2H）；4.54（m，2H）；3.98（t，2H，J=6.55Hz，OCH ₂C₂H₅）；3.84（m，1H）；3.72（s，3H，OCH₃）；3.69（m，1H）；3.10～3.25（m，2H）；2.25（m，1H）；2.15（m，1H）；2.00（m，4H）；1.84（m，2H）；1.59（m，2H）；1.43（s，9H，叔丁基）；1.06（t，3H，J=7.53Hz，OC₂H₄ CH ₃）；1.04（d，3H，J=6.90Hz，缬氨酸末端甲基）；0.96（d，3H，J=6.90Hz，缬氨酸末端甲基）。

实施例18：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（VIII₁₀）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-缬-鸟三肽（IX₂）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₅）反应制得白色固体脂三肽VIII₁₀，收率86.2%，mp200-201℃，Formula：C₄₅H₆₀N₄O₈。MS（ESI⁺）m/z：808.33（M+Na⁺，81%），1592.25（2M+Na⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：783.95（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.91（d， 2H，J=8.25Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.66（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.56（d，2H，J=8.70Hz，，2×烷氧基间位芳氢)；6.99（d，2H，J=8.70Hz，2×烷氧基邻位芳氢)；4.81（m，2H）；4.54（m，2H）；4.01（t，2H，J=6.60Hz，OCH ₂C₄H₉）；3.84（m，1H）；3.72（s，3H，OCH₃）；3.69（m，1H）；3.10～3.25（m，2H）；2.25（m，1H）；2.13（m，1H）；1.99（m，4H）；1.82（m，2H）；1.60（m，2H）；1.47（m，2H）；1.44（s，9H，叔丁基）；1.41（m，2H）；1.04（t，3H，J=6.75Hz，缬氨酸末端甲基）；0.96（d，3H，J=3.35Hz，OC₄H₈ CH ₃）；0.94（d，3H，J=7.15Hz，缬氨酸末端甲基）。

实施例19：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正己氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（VIII₁₁）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-缬-鸟三肽（IX₂）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的4′-(4-正己氧基苯基)-4-联苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₆）反应制得白色固体脂三肽VIII₁₁，收率92.9%，mp188-189℃，Formula：C₄₆H₆₂N₄O₈。MS（ESI^-）m/z：797.91（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.92（d，2H，J=8.18Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.66（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.57（d，2H，J=8.73Hz，，2×烷氧基间位芳氢)；6.99（d，2H，J=8.73Hz，2×烷氧基邻位芳氢)；4.82（m，2H）；4.54（m，2H）；4.01（t，2H，J=6.58Hz，OCH ₂C₅H₁₁）；3.83（m，1H）；3.72（s，3H，OCH₃）；3.69（m，1H）；3.10～3.25（m，2H）；2.25（m，1H）；2.13（m，1H）；2.00（m，4H）；1.81（m，2H）；1.60（m，2H）；1.49（m，2H）；1.44（s，9H，叔丁基）；1.37（m，4H）；1.04（t，3H，J=6.76Hz，缬氨酸末端甲基）；0.97（d，3H，J=6.73Hz，缬氨酸末端甲基）；0.92（d，3H，J=7.0Hz，OC₅H₁₀ CH ₃）。

实施例20：脂三肽N^δ-Boc-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（VIII₁₂）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-缬-鸟三肽（IX₂）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酸的HOSu“活泼酯”（A₈）反应制得白色固体脂三肽VIII₁₂，收率87.1%，mp175-176℃，Formula：C₄₈H₆₆N₄O₈。MS（ESI⁺）m/z：849.94（M+Na⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：825.75（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：7.91（d，2H，J=8.10Hz，2×酰基邻位芳氢）；7.66（m，6H，2×酰基间位芳氢和4×三联苯中间芳氢）；7.56 （d，2H，J=8.73Hz，，2×烷氧基间位芳氢)；6.99（d，2H，J=8.73Hz，2×烷氧基邻位芳氢)；4.79（m，2H）；4.54（m，2H）；4.00（t，2H，J=6.58Hz，OCH ₂C₇H₁₅）；3.84（m，1H）；3.72（s，3H，OCH₃）；3.68（m，1H）；3.10～3.25（m，2H）；2.25（m，1H）；2.13（m，1H）；2.00（m，4H）；1.81（m，2H）；1.60（m，2H）；1.47（m，2H）；1.43（s，9H，叔丁基）；1.36～1.29（m，8H）；1.04（t，3H，J=6.74Hz，缬氨酸末端甲基）；0.97（d，3H，J=6.74Hz，缬氨酸末端甲基）；0.90（d，3H，J=6.94Hz，OC₇H₁₄ CH ₃）。

实施例21：脂三肽N^δ-Boc-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯-OMe（VIII₁₃）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-苏-鸟三肽（IX₁）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的6-正庚氧基-2-萘甲酸的HOSu“活泼酯”（A₉）反应制得白色固体脂三肽VIII₁₃，收率82.10%。（ESI⁺）m/z：736.12（M+Na⁺，100%）；1449.04（2M+Na⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：711.92（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：8.27（s，1H，1位芳氢）；7.83（d，1H，J=8.61Hz，3位芳氢）；7.76（d，1H，J=8.98Hz，8位芳氢）；7.70（d，1H，J=8.61Hz，4位芳氢）；7.15（d，1H，J=8.98Hz，7位芳氢）；7.10（s，1H，5位芳氢)；4.84（m，1H）；4.70（m，1H）；4.54（m，1H）；4.22（m，1H）；4.07（t，2H，J=6.51Hz，OCH ₂C₆H₁₃）；3.83（m，1H）；3.77（m，1H）；3.73（s，3H，OCH₃）；3.15（m，2H）；2.25（m，1H）；2.02（m，4H）；1.85（m，3H）；1.62（m，2H）；1.50（m，2H）；1.42（s，9H）；1.39（m，2H）；1.33（m，4H）；1.24（d，3H，J=6.38Hz，苏氨酸-CH₃）；0.90（t，3H，J=6.82Hz，-C₆H₁₂ CH ₃）。

实施例22：脂三肽N^δ-Boc-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯-OMe（VIII₁₄）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-缬-鸟三肽（IX₂）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的6-正庚氧基-2-萘甲酸的HOSu“活泼酯”（A₉）反应制得白色固体脂三肽N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-N^δ-Boc-鸟-缬-脯-OMe VIII₁₄，收率84.06%。MS（ESI⁺）m/z：734.65（M+Na⁺，100%）；1457.95（2M+Na⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：710.79（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：8.29（s，1H，1位芳氢）；7.84（d，1H，J=8.43Hz，3位芳氢）；7.78（d，1H，J=8.97Hz，8位芳氢）；7.73（d，1H，J=8.43Hz，4位芳氢）；7.18（d，1H，J=8.97Hz，7位芳氢）；7.11（s，1H，5位芳氢)；4.79（m，2H）；4.55（m，2H）；4.09 （t，2H，J=6.53Hz，OCH ₂C₇H₁₅）；3.79（m，1H）；3.76（s，3H，OCH₃）；3.69（m，1H）；3.16（m，2H）；2.25（m，1H）；2.02（m，4H）；1.85（m，3H）；1.62（m，2H）；1.50（m，2H）；1.42（s，9H）；1.35-1.40（m，6H）；1.04（d，3H，J=6.73Hz，缬氨酸-CH₃）；0.97（d，3H，J=6.73Hz，缬氨酸-CH₃）；0.90（t，3H，J=6.85Hz，-C₆H₁₂ CH ₃）。

实施例23：脂三肽N^δ-Boc-N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯-OMe（VIII₁₅）的合成

同脂三肽VIII₁合成方法，脯-缬-鸟三肽（IX₂）经二乙胺脱N^α-Fmoc保护基后与新鲜制备的6-正辛氧基-2-萘甲酸的HOSu“活泼酯”（A₁₀）反应制得白色固体脂三肽VIII₁₅，收率85.79%。MS（ESI⁺）m/z：748.78（M+Na⁺，100%）；1472.06（2M+Na⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：723.83（M-H，100%）。¹H-NMR（CDCl₃，δ，ppm）：8.28（s，1H，1位芳氢）；7.84（d，1H，J=8.40Hz，3位芳氢）；7.79（d，1H，J=8.95Hz，8位芳氢）；7.73（d，1H，J=8.40Hz，4位芳氢）；7.17（d，1H，J=8.95Hz，7位芳氢）；7.12（s，1H，5位芳氢)；4.79（m，2H）；4.55（m，2H）；4.08（t，2H，J=6.55Hz，OCH ₂C₇H₁₅）；3.79（m，1H）；3.74（s，3H，OCH₃）；3.69（m，1H）；3.16（m，2H）；2.25（m，1H）；2.02（m，4H）；1.85（m，3H）；1.62（m，2H）；1.50（m，2H）；1.42（s，9H）；1.35-1.40（m，8H）；1.03（d，3H，J=6.75Hz，缬氨酸-CH₃）；0.96（d，3H，J=6.75Hz，缬氨酸-CH₃）；0.89（t，3H，J=6.88Hz，-C₇H₁₄ CH ₃）。

实施例24：三肽Boc-高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-OH（V₁）的合成

2.0g（2.88mmol）脯-鸟-高酪三肽VI₁溶于50mL乙醇，加入14.5mL1mol/L NaOH（14.5mmol）水液，室温搅拌反应24h，80%（w/v）醋酸水溶液调至pH5-6，回收乙醇，加入50mL二氯甲烷和50mL10%（w/v）柠檬酸水液，充分振摇，分取二氯甲烷层，酸水层用二氯甲烷提取2次（50mL×2），合并二氯甲烷液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的三肽V₁1.91g，收率97.5％。MS（ESI⁺）m/z：704（M+Na⁺，100％）。

实施例25：三肽Boc-高酪-N^ε-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-OH（V₂）的合成

2.6g（3.67mmol）脯-赖-高酪三肽VI₂溶于55mL乙醇，加入18.5mL1mol/L NaOH（18.5mmol）水溶液，室温搅拌反应24h，80%（w/v）醋酸水溶液调至pH5-6，回收乙醇，加入50mL二氯甲烷和50mL10%（w/v）柠檬酸水液，充分振摇，分取二氯甲烷层，酸水层用二氯甲烷提取2次(50mL×2)，合并二氯甲烷液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的三肽V₂2.5g，收率98.1％。MS（ESI^-）m/z：694（M-H，100％)）。

实施例26：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₁）的合成

脂三肽VIII₁（150mg，0.20mmol）溶于10mL二氯甲烷，加入1mL TFA，室温搅拌反应2h，减压回收二氯甲烷及TFA，P₂O₅真空干燥，得仅N-端氨基游离的脂三肽N^α-{4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-苏-脯-OMe（IV₁），然后再溶于15mL二氯甲烷，加入仅C-端羧基游离的三肽V₁（138mg，0.20mmol）及1.25倍摩尔当量的PyBOP和4倍摩尔当量的DIPEA，室温搅拌反应24h。反应完毕，加乙酸乙酯100mL，依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，回收溶剂得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-苏-脯-OMe（III₁）。上述直链六肽III₁粗品溶于10mL二氯甲烷，加TFA1.0mL，室温搅拌反应1h，减压回收二氯甲烷及TFA，加乙醇10mL，用1M NaOH溶液调至中性后再加1M NaOH溶液1.2mL，室温搅拌反应24h。反应完毕，用1M HCl溶液调节pH=7，减压蒸干，真空P₂O₅干燥24h，所得产物溶于DMF280mL，加入2.5倍摩尔当量的PyBOP、HOBt和DIPEA，室温搅拌反应24h。反应完毕，减压蒸除90%的DMF，残余物用10倍量的乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后经硅胶H柱色谱分离纯化得白色固体环六脂肽II₁110mg，四步反应总收率46.5%。MS（ESI⁺）m/z：1204.13(M+Na⁺，100%)。

实施例27：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₂）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₂经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-苏-脯-OMe（III₂），III₂再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₂，四步反应总收率42.1%。MS(ESI⁺)m/z:1233.48(M+Na⁺，100%)。

实施例28：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₃）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₃经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-苏-脯-OMe（III₃），III₃再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₃，四步反应总收率32.8%。MS(ESI⁺)m/z:1260.73(M+Na⁺，100%)。

实施例29：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₄）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₄经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-缬-脯-OMe（III₄），III₄再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₄，四步反应总收率38.8%。MS(ESI⁺)m/z:1258.56(M+Na⁺，100%)。

实施例30：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₅）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-苏-脯-OMe（III₅），III₅再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₅，四步反应总收率42.6%。MS（ESI⁺）m/z：1196.63（M+H⁺，60%），1218.59（M+Na⁺，100%）。

实施例31：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₆）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₂经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-苏-脯-OMe（III₆），III₆再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₆，四步反应总收率35.9%。MS（ESI⁺）m/z：1224.90（M+H⁺，80%），1246.77（M+Na⁺，100%）。

实施例32：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₇）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₃经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-苏-脯-OMe（III₇），III₇再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₇，四步反应总收率47.5%。MS(ESI⁺)m/z:1274.70(M+Na⁺，100%)。

实施例33：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₈）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₄经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-{4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰}-鸟-缬-脯-OMe（III₈），III₈再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₈，四步反应总收率41.6%。MS(ESI⁺)m/z:1272.63(M+Na⁺，100%)。

实施例34：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₉）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₅经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（III₉），III₉再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₉，四步反应总收率45.5%。mp189-190℃。MS（ESI⁺）m/z：1212.69（M+Na⁺，100%）。

实施例35：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₁₀）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₆经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（III₁₀），III₁₀再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₀，四步反应总收率51.8%。mp180-181℃。MS（ESI⁺）m/z：1241.11（M+Na⁺，100%）。

实施例36：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正庚氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₁₁）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₇经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正庚氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（III₁₁），III₁₁再分别经TFA脱去N-Boc基及 NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₁，四步反应总收率57.2%。MS（ESI⁺）m/z：1268.96（M+Na⁺，100%）。

实施例37：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₁₂）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₈经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（III₁₂），III₁₂再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₂，四步反应总收率65.8%。mp126-129℃。MS（ESI⁺）m/z：1283.29（M+Na⁺，100%）。

实施例38：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₁₃）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₉经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（III₁₃），III₁₃再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₃，四步反应总收率78.6%。mp159-161℃。MS（ESI⁺）m/z：1210.69（M+Na⁺，100%）。

实施例39：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₁₄）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁₀经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（III₁₄），III₁₄再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₄，四步反应总收率69.4%。mp156-158℃。MS（ESI⁺）m/z：1239.20（M+Na⁺，100%）。

实施例40：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正己氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₁₅）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁₁经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正己氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（III₁₅），III₁₅再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₅，四步反应总收率49.7%。mp151-154℃。MS（ESI⁺）m/z：1253.41（M+Na⁺，100%）。

实施例41：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₁₆）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁₂经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯-OMe（III₁₆），III₁₆再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₆，四步反应总收率76.0%。mp145-148℃。MS（ESI⁺）m/z：1281.84（M+Na⁺，100%）。

实施例42：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₁₇）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₅经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（III₁₇），III₁₇再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₇，四步反应总收率36.7%。mp182-184℃。MS（ESI⁺）m/z：1227.27（M+Na⁺，100%）。

实施例43：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₁₈）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₆经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯-OMe（III₁₈），III₁₈再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₈，四步反应总收率54.3%。MS（ESI⁺）m/z：1254.91（M+Na⁺，100%）。

实施例44：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₁₉）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁₃经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯-OMe（III₁₉），III₁₉再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₁₉，四步反应总收率61.3%。MS（ESI⁺）m/z：1167.23（M+Na⁺，100%）。

实施例45：环-{高酪-N^δ-Cbz-鸟-4S-叠氮基-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₂₀）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁₄经TFA脱N-Boc基后与三肽V₁缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-鸟(N^δ-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-(6-正庚氧基-2- 萘甲酰)-鸟-缬-脯-OMe（III₂₀），III₂₀再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₂₀，四步反应总收率37.2%。MS（ESI⁺）m/z：1165.02（M+Na⁺，100%）。

实施例46：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯}-脂六肽（II₂₁）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁₃经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯-OMe（III₂₁），III₂₁再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₂₁，四步反应总收率58.1%。MS（ESI⁺）m/z：1181.06（M+Na⁺，100%）。

实施例47：环-{高酪-N^δ-Cbz-赖-4S-叠氮基-脯-N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯}-脂六肽（II₂₂）的合成

同环六脂肽II₁合成方法，脂三肽VIII₁₅经TFA脱N-Boc基后与三肽V₂缩合制得直链脂六肽Boc-高酪-赖(N^ε-Cbz)-脯(4S-叠氮基)-N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯-OMe（III₂₂），III₂₂再分别经TFA脱去N-Boc基及NaOH酯水解后分子内缩合制得白色固体环六脂肽II₂₂，四步反应总收率38.9%。MS（ESI⁺）m/z：1178.72（M+Na⁺，100%）。

实施例48：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₁）二对甲苯磺酸盐的合成

取环六脂肽II₂（106mg，0.090mmol）溶于25mL甲醇，加入对甲苯磺酸（35mg，0.200mmol）和10%Pd-C90mg，室温氢化反应24h。反应结束，滤除Pd/C，滤液减压蒸干。残余物凝胶柱色谱分离，流动相为（DCM:MeOH=1:1，v/v），得白色固体环六脂肽胺I₁的二对甲苯磺酸盐88mg，收率71.6%。MS（ESI⁺）m/z：1024.86（M+H⁺，100%）。MS（ESI^-）m/z：1366.58（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.19(d,J=8.2Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,4H),7.24(d,J=7.9Hz,4H),7.17(d,J=7.5Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.5Hz,2H),4.95-4.93(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.55(dd,J₁=3.5Hz,J₂=8.8Hz,1H),4.33(dd,J₁=3.5Hz,J₂=11.5Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),4.08(t,J=6.3Hz,2H),4.06-4.01(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.92-2.88(m,1H),2.65-2.51(m,3H),2.42-2.37(m,1H),2.36(s,6H),2.33-2.27(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.14-2.07(m,2H),2.05-1.98(m, 2H),1.97-1.91(m,2H),1.89-1.83(m,4H),1.81-1.68(m,5H),1.52-1.46(m,2H),1.27(d,J=6.0Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。

实施例49：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₂）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₁的合成方法，由环六脂肽II₂经10%Pd-C和2.3倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₂的二对甲苯磺酸盐，收率58.6%。MS（ESI⁺）m/z：1052.76（M+H⁺，80%）。MS（ESI^-）m/z：1394.46（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.19(d,J=8.2Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,4H),7.24(d,J=7.9Hz,4H),7.16(d,J=7.5Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.5Hz,2H),4.95-4.93(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.55(dd,J₁=3.4Hz,J₂=9.2Hz,1H),4.33(dd,J₁=3.6Hz,J₂=11.0Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),4.08-4.01(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.92-2.88(m,1H),2.65-2.51(m,3H),2.42-2.37(m,1H),2.36(s,6H),2.33-2.27(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.14-2.07(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.96-1.87(m,3H),1.86-1.81(m,3H),1.80-1.69(m,4H),1.52-1.46(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.27(d,J=6.2Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。

实施例50：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₃）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₁的合成方法，由环六脂肽II₃经10%Pd-C和2.3倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₃的二对甲苯磺酸盐，收率73.6%。MS（ESI⁺）m/z：1078.88（M+H⁺，100%）。MS（ESI-）m/z：1422.49（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.19(d,J=8.2Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,4H),7.24(d,J=7.9Hz,4H),7.16(d,J=7.5Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.5Hz,2H),4.96-4.94(m,1H),4.76-4.71(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.58-4.54(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),4.07-4.01(m,2H),3.96-3.92(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.65-2.51(m,3H),2.42-2.37(m,1H),2.36(s,6H),2.33-2.27(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.14-2.07(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.96-1.86(m,3H),1.86-1.77(m,5H),1.76-1.70(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.43-1.39(m,2H),1.38-1.33(m,4H),1.28(d,J=6.2Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。

实施例51：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₄）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₁的合成方法，由环六脂肽II₄经10%Pd-C和2.3倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₄的二对甲苯磺酸盐，收率50.8%。MS（ESI⁺）m/z：1078.75（M+H⁺，68%）。MS（ESI-）m/z：1420.59（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.18(d,J=7.9Hz,2H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),7.70(d,J=7.8Hz,4H),7.24(d,J=7.7Hz,4H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),4.92-4.89(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.59-4.53(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),4.06-4.02(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.64-2.54(m,2H),2.51-2.45(m,1H),2.37(s,6H),2.34-2.28(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.11-1.88(m,8H),1.85-1.68(m,8H),1.53-1.48(m,2H),1.43-1.38(m,2H),1.37-1.32(m,4H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.93(t,J=7.0Hz,3H)。

实施例52：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₅）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₁的合成方法，由环六脂肽II₅经10%Pd-C和2.3倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₅的二对甲苯磺酸盐，收率64.7%。MS（ESI⁺）m/z：1038.79（M+H⁺，100%）。MS（ESI^-）m/z：1380.47（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.21(d,J=8.2Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,4H),7.24(d,J=7.9Hz,4H),7.16(d,J=7.5Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=8.5Hz,2H),5.02-4.98(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.55(dd,J₁=3.4Hz,J₂=9.2Hz,1H),4.38(dd,J₁=3.6Hz,J₂=11.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),4.07(t,J=6.6Hz,2H),4.05-4.01(m,2H),3.99-3.94(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.90-2.85(m,1H),2.65-2.53(m,3H),2.44-2.38(m,2H),2.37(s,6H),2.22-2.16(m,1H),2.14-2.08(m,2H),2.00-1.92(m,3H),1.89-1.80(m,5H),1.79-1.70(m,4H),1.51-1.38(m,2H),1.29(d,J=6.1Hz,3H),1.08(t,J=7.5Hz,3H)。

实施例53：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₆）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₁的合成方法，由环六脂肽II₆经10%Pd-C和2.3倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₆的二对甲苯磺酸盐，收率60.8%。MS（ESI⁺）m/z：1066.74（M+H⁺，60%）；MS（ESI^-）m/z：1408.53（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.21(d,J=8.2Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,4H),7.24(d,J=7.9Hz,4H),7.16(d,J=7.5Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=8.5Hz,2H),5.02-4.98(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.55(dd,J₁=3.4Hz,J₂=9.2Hz,1H),4.38(dd,J₁=3.6Hz,J₂=11.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),4.12(t,J=6.3Hz,2H),4.05-4.01(m,2H),3.99-3.94(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.90-2.85(m,1H),2.65-2.53(m,3H),2.44-2.38(m,2H),2.37(s,6H),2.22-2.16(m,1H),2.14-2.08(m,2H),2.00-1.92(m,3H),1.89-1.80(m,5H),1.79-1.70(m,4H),1.52-1.46(m,3H),1.45-1.40(m,3H),1.29(d,J=6.1Hz,3H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。

实施例54：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₇）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₁的合成方法，由环六脂肽II₇经10%Pd-C和2.3倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₇的二对甲苯磺酸盐，收率63.6%。MS（ESI⁺）m/z：1094.71（M+H⁺，70%）。MS（ESI-）m/z：1436.45（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.21(d,J=8.2Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,4H),7.24(d,J=7.9Hz,4H),7.16(d,J=7.5Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=8.5Hz,2H),5.02-4.98(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.55(dd,J₁=3.4Hz,J₂=9.2Hz,1H),4.38(dd,J₁=3.6Hz,J₂=11.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),4.12(t,J=6.3Hz,2H),4.05-4.01(m,2H),3.99-3.94(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.90-2.85(m,1H),2.65-2.53(m,3H),2.44-2.38(m,2H),2.37(s,6H),2.22-2.16(m,1H),2.14-2.08(m,2H),2.00-1.92(m,3H),1.89-1.80(m,5H),1.79-1.70(m,4H),1.54-1.47(m,3H),1.45-1.39(m,3H),1.37-1.33(m,4H),1.29(d,J=6.1Hz,3H),0.93(t,J=7.1Hz,3H)。

实施例55：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-4-[3-(4-正庚氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₈）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₁的合成方法，由环六脂肽II₇经10%Pd-C和2.3倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₈的二对甲苯磺酸盐，收率50.8%。MS（ESI⁺）m/z：1092.89（M+H⁺，100%）；MS（ESI^-）m/z：1434.38（M+2TsOH-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD,ppm)δ:8.18(d,J=7.9Hz, 2H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),7.70(d,J=7.8Hz,4H),7.24(d,J=7.7Hz,4H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),4.92-4.89(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.59-4.53(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),4.06-4.02(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.98-2.86(m,3H),2.64-2.54(m,2H),2.51-2.45(m,1H),2.37(s,6H),2.33-2.27(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.11-2.05(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.90-1.78(m,6H),1.75-1.64(m,3H),1.53-1.48(m,2H),1.43-1.38(m,3H),1.37-1.32(m,4H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.93(t,J=6.8Hz,3H).¹³C-NMR(CD₃OD,ppm)δ:172.92,172.53,171.47,169.97,169.20,167.21,165.52,164.60,154.81,139.90,131.25,130.83,128.54,128.00,127.16,125.12,114.53,114.36,67.99,62.05,59.14,56.18,55.10,52.34,50.05,49.96,49.63,38.95,37.10,31.57,31.10,31.01,30.61,30.07,29.61,28.45,28.20,25.67,25.11,24.81,23.94,21.72,19.42,18.30,16.90,12.48。

实施例56：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₉）二对甲苯磺酸盐的合成

环六脂肽II₉157mg（0.132mmol）溶于25mL无水乙醇，通入N₂5min，加对甲苯磺酸63mg（0.330mmol），再加10%Pd-C90mg，于H₂气流下室温搅拌反应24h。过滤，乙醇洗涤（5mL×2），滤液减压蒸干。残余物经凝胶柱层析，流动相为甲醇，分离得白色固体环六脂肽胺I₉的二对甲苯磺酸盐168mg，收率92.67%。mp236-238℃。MS（ESI⁺）m/z：1053.26（M+Na⁺，100%）。¹H-NMR（CD₃OD，ppm）δ：7.96（d，2H，J=8.51Hz）；7.77（d，2H，J=8.51Hz）；7.71（m，8H）；7.60（d，2H，J=8.83Hz）；7.23（d，4H，J=7.93Hz）；7.00（m，4H）；6.70（d，2H，J=8.50Hz）；4.95（m，1H）；4.75（m，1H）；4.66（m，1H）；4.55（m，1H）；4.27（m，2H）；4.02（m，2H）；3.98（t，2H，J=6.48Hz，-OCH ₂C₂H₅）；3.80-3.96（m，2H）；3.66（m，2H）；3.03（m，2H）；2.91（m，1H）；2.58（m，3H）；2.33-2.45（m，8H）；2.25（m，2H）；1.85-2.20（m，7H）；1.70-1.85（m，7H）；1.29（d，3H，J=6.16Hz，苏氨酸-CH₃）；1.07（t，3H，J=7.42Hz，-O(CH₂)₂CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD，ppm）δ：174.98，174.74，173.99，173.72，172.02，171.09，170.29（7个C=O）；160.45，156.75（2个联O芳季碳）；145.38，141.89，139.17，133.89，133.80，132.87（10个芳季碳）；130.56，129.91，129.19，128.89，128.43，128.01，127.77，126.95，116.27，116.01（24个芳叔碳）；70.70，68.77，64.35，60.88，58.18， 54.90，54.19，52.33，51.88，51.36，40.76，38.45，34.75，33.60，32.83，30.40，30.30，27.56，26.97，24.46，24.36，23.66，21.29，20.24，10.81。

实施例57：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₁₀）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₀经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₀的二对甲苯磺酸盐，收率92.79%。mp231-234℃。MS（ESI⁺）m/z：1059.17(M+H⁺，100%)。 ¹H-NMR（CD₃OD,ppm）δ：7.95（d，2H，J=8.44Hz，三联苯3位芳氢）；7.74（d，2H，J=8.44Hz，三联苯2位芳氢）；7.69（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.59（d，2H，J=8.78Hz，三联苯2″位芳氢）；7.22（d，4H，J=7.85Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；6.99（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.47Hz，高酪氨酸2位芳氢）；4.96（m，1H）；4.75（m，1H）；4.66（m，1H）；4.55（m，1H）；4.27（m，2H）；4.02（m，2H）；4.00（t，2H，J=6.48Hz，-OCH ₂C₄H₉）；3.95（m，1H）；3.82（m，1H）；3.66（m，2H）；3.03（m，2H）；2.91（m，1H）；2.60（m，3H）；2.12-2.20（m，10H）；1.90-2.11（m，7H）；1.70-1.90（m，7H）；1.35-1.50（m，4H）；δ1.29（d，3H，J=6.10Hz，苏氨酸-CH₃）；δ0.96（t，3H，J=7.20Hz，-O(CH₂)₄CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD,ppm）δ：174.98，174.73，173.99，173.72，172.02，171.10，170.28（7个C=O）；160.44，156.75（2个联O芳季碳）；145.37，141.86，139.16，133.87，133.79，132.87（10个芳季碳）；130.56，129.91，129.19，128.90，128.44，128.01，127.77，126.95，116.27，116.01（24个芳叔碳）；69.15，68.76，64.35，60.88，58.18，54.90，54.18，52.33，51.87，51.36，40.76，38.45，34.75，33.61，32.83，30.40，30.30，29.37，27.58，26.97，24.45，24.36，23.49，21.30，20.24，14.34。

实施例58：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正庚氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₁₁）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₁经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₁的二对甲苯磺酸盐，收率95.82%。mp215-218℃。MS(ESI⁺)m/z：1109.16（M+Na⁺，100%）。 ¹H-NMR（CD₃OD，ppm）δ：7.97（d，2H，J=8.25Hz，三联苯3位芳氢）；7.76（d，2H，J=8.25Hz，三联苯2位芳氢）；7.72（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.61（d，2H，J=8.71Hz，三联苯2″位芳氢）；7.23（d，4H，J=8.02Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；7.01（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.35Hz，高酪氨酸2位芳氢）；4.95（m，1H）；4.75（m，1H）；4.66（m，1H）；4.57（m，1H）；4.27（m，2H）；4.01（t，2H，J=6.39Hz，-OCH ₂C₆H₁₃）；3.98（m，1H）；3.95（m，1H）；3.82（m，1H）；3.65（m，2H）；3.02（m，2H）；2.91（m，1H）；2.57（m，3H）；2.12-2.20（m，10H）；1.90-2.11（m，7H）；1.70-1.90（m，7H）；1.35-1.48（m，8H）；1.27（d，3H，J=6.09Hz，苏氨酸-CH₃）；0.92（t，3H，J=7.21Hz，-O(CH₂)₆CH ₃）。

实施例59：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₁₂）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₂经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₂的二对甲苯磺酸盐，收率96.38%。mp205-208℃。MS（ESI⁺）m/z：1101.25（M+H⁺，100%）。 ¹H-NMR（CD₃OD，ppm）δ：7.96（d，2H，J=8.48Hz，三联苯3位芳氢）；7.77（d，2H，J=8.48Hz，三联苯2位芳氢）；7.71（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.60（d，2H，J=8.80Hz，三联苯2″位芳氢）；7.23（d，4H，J=7.95Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；7.00（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.49Hz，高酪氨酸2位芳氢）；4.95（m，1H）；4.75（m，1H）；4.66（m，1H）；4.55（m，1H）；4.27（m，2H）；4.02（t，2H，J=6.47Hz，-OCH ₂C₇H₁₅）；4.01（m，1H）；3.98（m，1H）；3.96（m，1H）；3.82（m，1H）；3.66（m，2H）；3.02（m，2H）；2.91（m，1H）；2.60（m，3H）；2.12-2.20（m，10H）；1.90-2.11（m，7H）；1.70-1.90（m，7H）；1.35-1.48（m，10H）；1.27（d，3H，J=6.10Hz，苏氨酸-CH₃）；0.92（t，3H，J=7.14Hz，-O(CH₂)₇CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD）δ：174.97，174.74，174.01，173.73，172.06，171.08，170.34（7个C=O）；160.48，156.80（2个联O芳季碳）；145.38，141.96，141.78，139.21，133.88，132.87（10个芳季碳）；130.56，129.86，129.19，128.91，128.45，128.03，127.79，126.97，116.28，116.04（24个芳叔碳）；69.20，68.82，64.36，60.93，58.18，54.92，54.16，52.33，51.88，51.34，40.74，38.45，34.75，34.44，32.95，30.46，30.42，30.35，27.31，27.24，27.17，26.60，25.99，24.51，24.38，23.67，21.29，20.24， 14.34。

实施例60：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₁₃）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₃经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₃的二对甲苯磺酸盐，收率96.13%。mp188-192℃。MS(ESI⁺)m/z：1029.03(M+H⁺，100%)。¹H-NMR（CD₃OD,ppm）δ：7.96（d，2H，J=8.42Hz，三联苯3位芳氢）；7.76（d，2H，J=8.42Hz，三联苯2位芳氢）；7.69（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.59（d，2H，J=8.75Hz，三联苯2″位芳氢）；7.23（d，4H，J=7.93Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；6.99（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.49Hz，高酪氨酸2位芳氢）；4.81（m，2H）；4.55（m，1H）；4.49（m，2H）；4.22（m，1H）；4.03（m，1H）；3.96（t，2H，J=6.47Hz，-OCH ₂C₂H₅）；3.60-3.95（m，5H）；3.03（m，1H）；2.91（m，2H）；2.58（m，2H）；2.49（m，1H）；2.25-2.36（m，10H）；1.90-2.25（m，7H）；1.70-1.87（m，7H）；1.08（d，3H，J=6.31Hz，缬氨酸-CH₃）；1.05（t，3H，J=7.16Hz，-O(CH₂)₂CH ₃）；1.00（d，3H，J=6.58Hz，缬氨酸-CH₃）。¹³C-NMR（CD₃OD,ppm）δ：174.76，174.41，173.36，171.90，171.45，170.09（7个C=O）；160.43，156.71（2个联O芳季碳）；145.37，141.81，139.21，133.89，133.16（10个芳季碳）；130.43，129.88，129.14，128.89，128.44，128.37，127.76，126.95，116.27，116.00（24个芳叔碳）；70.69，63.94，61.07，58.05，56.98，53.92，52.48，52.36，51.29，40.09，38.60，34.17，33.01，31.91，31.52，30.47，30.05，27.27，27.20，26.11，25.65，25.01，23.66，21.30，20.14，18.78，10.82。

实施例61：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₁₄）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₄经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₄的二对甲苯磺酸盐，收率94.92%。m.p.189-193℃。MS(ESI⁺)m/z：1057.24（M+H⁺，100%）。 ¹H-NMR（CD₃OD，ppm）δ：7.96（d，2H，J=8.43Hz，三联苯3位芳氢）；7.76（d，2H，J=8.43Hz，三联苯2位芳氢）；7.69（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.58（d，2H，J=8.73Hz，三联苯2″位芳氢）； 7.23（d，4H，J=7.96Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；6.99（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.49Hz，高酪氨酸2位芳氢）；4.81（m，2H）；4.55（m，1H）；4.49（m，2H）；4.22（m，1H）；4.03（m，1H）；3.99（t，2H，J=6.47Hz，-OCH ₂C₄H₉）；3.60-3.95（m，5H）；3.03（m，1H）；2.91（m，2H）；2.58（m，2H）；2.49（m，1H）；2.25-2.36（m，10H）；1.90-2.25（m，7H）；1.70-1.87（m，7H）；1.30-1.50（m，4H）；1.08（d，3H，J=6.79Hz，缬氨酸-CH₃）；1.00（d，3H，J=6.59Hz，缬氨酸-CH₃）；0.96（t，3H，J=7.19Hz，-O(CH₂)₄CH ₃）。¹³C-NMR（CD3OD,ppm）δ：174.76，174.40，173.36，171.90，171.45，170.08（7个C=O）；160.43，156.71（2个联O芳季碳）；145.37，141.82，139.19，133.88，133.16（10个芳季碳）；130.43，129.89，129.14，128.89，128.44，128.37，127.76，126.95，116.27，116.00（24个芳叔碳）；69.15，63.94，61.07，58.05，56.98，53.92，52.48，52.36，51.29，40.09，38.60，34.15，33.01，31.91，31.52，30.47，30.11，29.37，27.27，27.21，26.11，25.65，25.02，23.49，21.30，20.14，18.78，14.35。

实施例62：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正己氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₁₅）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₅经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₅的二对甲苯磺酸盐，收率95.48%。mp193-196℃。MS(ESI⁺)m/z：1071.81（M+H⁺，100%）。 ¹H-NMR（CD₃OD，ppm）δ：7.95（d，2H，J=8.42Hz，三联苯3位芳氢）；7.76（d，2H，J=8.42Hz，三联苯2位芳氢）；7.69（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.59（d，2H，J=8.73Hz，三联苯2″位芳氢）；7.23（d，4H，J=7.93Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；6.99（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.46Hz，高酪氨酸2位芳氢）；4.82（m，2H）；4.40-4.65（m，3H）；4.22（m，1H）；4.03（m，1H）；4.00（t，2H，J=6.49Hz，-OCH ₂C₅H₁₁）；3.55-3.95（m，5H）；3.03（m，1H）；2.91（m，2H）；2.58（m，2H）；2.49（m，1H）；2.25-2.36（m，10H）；1.90-2.25（m，7H）；1.70-1.87（m，7H）；1.30-1.50（m，6H）；1.08（d，3H，J=6.80Hz，缬氨酸-CH₃）；1.00（d，3H，J=6.59Hz，缬氨酸-CH₃）0.93（t，3H，J=6.97Hz，-O(CH₂)₅CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD,ppm）δ：174.76，174.39，173.38，171.91，171.42，170.12（7个C=O）；160.44，156.72（2个联O芳季碳）；145.38， 141.86，139.21，133.89，133.15（10个芳季碳）；130.43，129.91，129.14，128.90，128.44，128.37，127.77，126.96，116.27，116.00（24个芳叔碳）；69.17，63.96，61.07，58.05，56.98，53.92，52.48，52.36，51.23，40.09，38.60，34.20，33.62，33.00，32.74，31.91，31.52，30.39，30.05，26.83，26.75，26.47，25.94，25.02，23.66，21.30，20.15，18.78，14.34。

实施例63：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₁₆）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₆经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₆的二对甲苯磺酸盐，收率99.17%。mp230-233℃。¹H-NMR（CD₃OD,ppm）δ：7.96（d，2H，J=8.38Hz，三联苯3位芳氢）；7.77（d，2H，J=8.38Hz，三联苯2位芳氢）；7.71（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.60（d，2H，J=8.69Hz，三联苯2″位芳氢）；7.23（d，4H，J=7.94Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；7.00（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.47Hz，高酪氨酸2位芳氢）；4.81（m，2H）；4.55（m，1H）；4.49（m，2H）；4.22（m，1H）；4.03（m，1H）；4.01（t，2H，J=6.45Hz，-OCH ₂C₇H₁₅）；3.60-3.95（m，5H）；3.03（m，1H）；2.91（m，2H）；2.58（m，2H）；2.49（m，1H）；2.25-2.36（m，10H）；1.90-2.25（m，7H）；1.70-1.87（m，7H）；1.25-1.50（m，10H）；1.08（d，3H，J=6.81Hz，缬氨酸-CH₃）；1.00（d，3H，J=6.62Hz，缬氨酸-CH₃）；0.91（t，3H，J=6.89Hz，-O(CH₂)₇CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD，ppm）δ：174.78，174.42，173.40，171.93，171.46，170.11（7个C=O）；160.46，156.74（2个联O芳季碳）；145.38，141.92，141.84，139.23，133.92，133.12（10个芳季碳）；130.44，129.89，129.14，128.91，128.45，128.37，127.78，126.97，116.27，116.00（24个芳叔碳）；69.16，63.98，61.07，58.05，56.97，53.92，52.48，52.36，51.29，40.09，38.60，33.45，33.01，31.91，31.52，30.47，30.42，30.37，27.30，27.24，27.17，26.11，25.65，25.01，23.68，21.29，20.15，18.80，14.39。

实施例64：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₁₇）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₇经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₇的二对甲苯磺酸盐，收率99.17%。mp229-232℃。MS(ESI⁺)m/z：1045.23（M+H⁺，100%）。 ¹H-NMR（CD₃OD，ppm）δ：7.97（d，2H，J=8.51Hz，三联苯3位芳氢）；7.77（d，2H，J=8.51Hz，三联苯2位芳氢）；7.71（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.60（d，2H，J=8.82Hz，三联苯2″位芳氢）；7.22（d，4H，J=7.94Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；7.00（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.51Hz，高酪氨酸2位芳氢）；5.00（m，1H）；4.81（m，1H）；4.75（m，1H）；4.65（m，1H）；4.55（m，1H）；4.36（m，1H）；4.25（m，1H）；4.02（m，2H）；3.98（t，2H，J=6.48Hz，-OCH ₂C₂H₅）；3.92（m，1H）；3.70（m，2H）；3.02（m，2H）；2.89（m，1H）；2.60（m，3H）；2.12-2.20（m，10H）；2.10（m，2H）；1.95（m，3H）；1.70-1.90（m，9H）；1.40-1.50（m，2H）；1.29（d，3H，J=6.13Hz，苏氨酸-CH₃）；1.06（t，3H，J=7.42Hz，-O(CH₂)₂CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD,ppm）δ：174.78，174.65，173.87，173.52，172.05，171.42，170.31（7个C=O）；160.46，156.79（2个联O芳季碳）；145.41，141.93，141.83，139.18，133.89，132.84（10个芳季碳）；130.53，129.88，129.19，128.90，128.44，128.02，127.79，126.96，116.28，116.01（24个芳叔碳）；70.71，68.68，64.26，60.99，58.11，54.52，54.22，52.31，51.74，51.59，40.69，38.41，35.04，33.62，33.16，32.77，30.45，28.35，26.97，25.07，23.67，22.99，21.29，20.16，10.81。

实施例65：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₁₈）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₈经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₈的二对甲苯磺酸盐，收率88.51%。mp225-227℃。MS(ESI⁺)m/z：1072.99(M+H⁺，100%)。 ¹H-NMR（CD₃OD,ppm）δ：7.97（d，2H，J=8.34Hz，三联苯3位芳氢）；7.78（d，2H，J=8.34Hz，三联苯2位芳氢）；7.72（m，8H，三联苯2′、3′位芳氢、对甲苯磺酸2位芳氢）；7.61（d，2H，J=8.74Hz，三联苯2″位芳氢）；7.23（d，4H，J=7.95Hz，对甲苯磺酸3位芳氢）；7.01（m，4H，高酪氨酸1位芳氢、三联苯3″位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.44Hz，高酪氨酸2位芳氢）；5.00（m，1H）；4.81（m，1H）；4.75（m，1H）；4.65（m，1H）；4.55（m，1H）；4.36（m，1H）；4.25（m，1H）；4.03（t，2H，J=6.45Hz，-OCH ₂C₄H₉）；4.01（m，2H）；3.92（m，1H）；3.70（m，2H）；3.03（m，2H）；2.89（m， 1H）；2.60（m，3H）；2.30-2.40（m，9H）；2.21（m，1H）；2.13（m，2H）；1.60-2.00（m，12H）；1.40-1.50（m，6H）；1.29（d，3H，J=5.67Hz，苏氨酸-CH₃）；0.97（t，3H，J=7.19Hz，-O(CH₂)₄CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD,ppm）δ：174.79，174.64，173.88，173.53，172.08，171.37，170.36（7个C=O）；160.47，156.80（2个联O芳季碳）；145.457，141.96，141.79，139.19，133.91，132.82（10个芳季碳）；130.53，129.87，129.19，128.90，128.44，128.02，127.80，126.97，116.28，116.00（24个芳叔碳）；69.16，68.71，64.25，61.01，58.10，54.46，54.23，52.31，51.68，51.59，40.68，38.43，35.02，33.62，33.16，32.77，30.12，29.39，28.38，26.97，25.05，23.50，23.01，21.29，20.15，14.34。

实施例66：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₁₉）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₁₉经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₁₉的二对甲苯磺酸盐，收率96.40%。mp167-169℃。MS(ESI⁺)m/z：984.75(M+H⁺，70%)，1006.99(M+Na⁺，100%)。¹H-NMR（CD₃OD,ppm）δ：8.35（s，1H，萘1位芳氢）；7.84（m，3H，萘3、4、8位芳氢）；7.71（d，4H，J=8.12Hz，对甲苯磺酸2位芳氢）；7.22（m，6H，萘5、7位芳氢、对甲苯磺酸3位芳氢）；7.00（d，2H，J=8.48Hz，高酪氨酸2位芳氢）；6.69（d，2H，J=8.48Hz，高酪氨酸3位芳氢）；4.95（m，1H）；4.75（m，1H）；4.66（m，1H）；4.54（m，1H）；4.33（m，1H）；4.25（m，1H）；4.11（t，2H，J=6.42Hz，-OCH ₂(CH₂)₅CH₃）；4.05（m，2H）；3.90（m，1H）；3.85（m，1H）；3.63（m，2H）；3.05（m，2H）；2.90（m，1H）；2.47-2.70（m，3H）；2.25-2.40（m，10H）；2.21（m，1H）；1.65-2.10（m，14H）；1.50（m，2H）；1.42（m，2H）；1.33（m，4H）；1.28（d，3H，J=6.13Hz，苏氨酸-CH₃）；0.92（t，3H，J=6.96Hz，-O(CH₂)₆CH ₃）。 ¹³C-NMR（CD₃OD，ppm）δ：175.07，174.74，173.97，173.72，172.02，171.08，170.70（7个C=O）；160.23，156.75（2个联O芳季碳）；143.50，141.79，138.07，132.87，131.55（8个芳季碳）；130.56，129.87，129.28，128.92，128.13，126.95，125.45，120.99，116.26，107.56（18个芳叔碳）；69.26，68.77，64.33，60.86，58.18，54.36，54.10，52.40，51.89，51.25，40.77，38.68，35.11，33.67，32.93，32.84，30.45，30.40，30.30，30.15，27.29，27.22，27.16，24.51，24.40，23.62，21.29，20.24，14.37。

实施例67：环-{高酪-鸟-4S-氨基-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₂₀）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₂₀经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₂₀的二对甲苯磺酸盐，收率92.40%。mp159-161℃。MS(ESI⁺)m/z：983.25(M+H⁺，100%)，1006.06(M+Na⁺，65%)。¹H-NMR（CD₃OD,ppm）δ：8.35（s，1H，萘1位芳氢）；7.84（m，3H，萘3、4、8位芳氢）；7.70（d，4H，J=8.13Hz，对甲苯磺酸2位芳氢）；7.24（m，6H，萘5、7位芳氢、对甲苯磺酸3位芳氢）；7.00（d，2H，J=8.44Hz，高酪氨酸2位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.44Hz，高酪氨酸3位芳氢）；4.75（m，1H）；4.40-4.60（m，3H）；4.21（m，1H）；4.11（t，2H，J=6.50Hz，-OCH ₂(CH₂)₅CH₃）；4.03（m，1H）；3.60-4.05（m，6H）；2.80-3.10（m，3H）；2.40-2.60（m，3H）；2.20-2.30（m，11H）；1.75-2.15（m，14H）；1.70（m，2H）；1.50（m，2H）；1.25-1.40（m，4H）；1.07（d，3H，J=6.72Hz，缬氨酸-CH₃）；1.00（d，3H，J=6.72Hz，缬氨酸-CH₃）；0.91（t，3H，J=6.92Hz，-O(CH₂)₆CH ₃）。¹³C-NMR（CD₃OD,ppm）δ：174.88，174.76，174.40，173.38，171.91，171.43，170.54（7个C=O）；160.21，156.73（2个联O芳季碳）；143.47，141.80，138.06，133.15，131.51（8个芳季碳）；130.43，129.87，129.29，128.84，128.11，126.94，125.46，120.98，116.27，107.54（18个芳叔碳）；69.25，63.95，61.07，58.06，56.98，53.85，51.98，51.75，51.15，40.50，38.68，35.09，33.67，32.94，32.84，30.44，30.40，30.34，30.30，27.29，27.23，24.54，24.43，23.66，21.29，20.23，14.38。

实施例68：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯}-脂六肽胺（I₂₁）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₂₁经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₂₁的二对甲苯磺酸盐，收率98.20%。mp193-196℃。MS(ESI⁺)m/z：999.06(M+H⁺，100%)，1021.06(M+Na⁺，48%)。¹H-NMR（CD₃OD,ppm）δ：8.36（s，1H，1-萘氢）；7.84（m，3H，3、4、8-位萘氢）；7.72（d，4H，J=7.38Hz，对甲苯磺酸2位芳氢）；7.22（m，6H，萘5、7位芳氢、对甲苯磺酸3位芳氢）；6.99（d，2H，J=8.47Hz，高酪氨酸2位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.47Hz，高酪氨酸3位芳氢）；5.00（m，1H）；4.75（m，1H）；4.66（m，1H）；4.54（m，1H）；4.36（m，1H）；4.25 （m，1H）；4.10（t，2H，J=6.42Hz，-OCH ₂(CH₂)₅CH₃）；4.05（m，2H）；3.90（m，1H）；3.85（m，1H）；3.63（m，2H）；3.05（m，2H）；2.90（m，1H）；2.47-2.70（m，3H）；2.25-2.40（m，8H）；2.21（m，1H）；2.07（m，2H）；1.65-2.00（m，14H）；1.50（m，3H）；1.43（m，3H）；1.33（m，4H）；1.28（d，3H，J=6.05Hz，苏氨酸-CH₃）；0.91（t，3H，J=6.96Hz，-O(CH₂)₆CH ₃）。 ¹³C-NMR（CD₃OD，ppm）δ：174.84，174.59，173.83，173.47，171.99，171.39，170.66（7个C=O）；160.20，156.74（2个联O芳季碳）；143.50，141.80，138.04，132.79，131.50（8个芳季碳）；130.49，129.90，129.24，128.89，128.11，127.11，125.40，120.96，116.24，107.52（18个芳叔碳）；69.22，68.61，64.21，60.94，58.07，54.53，54.10，52.73，51.71，51.45，40.64，38.72，35.15，33.67，33.18，32.89，32.72，30.43，30.26，30.11，28.29，27.22，27.10，24.96，23.57，22.91，21.24，20.13，14.33。

实施例69：环-{高酪-赖-4S-氨基-脯-N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯}-脂六肽胺（I₂₂）二对甲苯磺酸盐的合成

同环六脂肽胺I₉的合成方法，由环六脂肽II₂₂经10%Pd-C和2.5倍摩尔当量的对甲苯磺酸催化常压氢化制得白色固体环六脂肽胺I₂₂的二对甲苯磺酸盐，收率94.40%。¹H-NMR（CD₃OD，ppm）δ：8.35（s，1H，1-位萘氢）；7.84（m，3H，3、4、8-位萘氢）；7.71（d，4H，J=8.10Hz，对甲苯磺酸2位芳氢）；7.24（m，6H，5、7-位萘氢、对甲苯磺酸3位芳氢）；7.00（d，2H，J=8.45Hz，高酪氨酸2位芳氢）；6.70（d，2H，J=8.46Hz，高酪氨酸3位芳氢）；4.78（m，1H）；4.40-4.60（m，3H）；4.21（m，1H）；4.11（t，2H，J=6.48Hz，-OCH ₂(CH₂)₆CH₃）；3.55-4.05（m，6H）；2.80-3.05（m，3H）；2.55（m，2H）；2.45（m，1H）；2.10-2.40（m，10H）；1.60-2.05（m，14H）；1.50（m，2H）；1.20-1.45（m，10H）；1.06（d，3H，J=6.71Hz，缬氨酸-CH₃）；1.00（d，3H，J=6.71Hz，缬氨酸-CH₃）；0.92（t，3H，J=6.92Hz，-O(CH₂)₆CH ₃）。 ¹³C-NMR（CD₃OD,ppm）δ：174.87，174.75，174.38，173.35，171.88，171.44，170.48（7个C=O）；160.19，156.72（2个联氧芳季碳）；143.54，141.73，138.04，133.14，131.52（8个芳季碳）；130.42，129.84，129.28，128.84，128.10，126.94，125.47，120.97，116.25，107.54（18个芳叔碳）；69.24，63.92，61.06，58.06，56.97，53.86，51.97，51.77，51.16，40.86，38.87，32.45，32.94，32.55，32.20，30.45，30.37，30.30，27.29，27.23，27.16，25.01，24.45，23.66，21.30，20.13， 14.40。

实施例70：1-叠氮基-β-D-四乙酰葡萄糖（6_a）的合成

取四乙酰溴-α-D-葡萄糖（5_a）3.0g（7.3mmol）、NaN₃（2.37g，36.5mmol）溶于DMF（25mL），室温搅拌反应24h。反应完毕，加入120mL冰水，析出棕褐色固体，过滤。滤饼用少量冰水洗涤，P₂O₅真空干燥，得1-叠氮基-β-D-四乙酰葡萄糖6_a2.30g，收率84.38%。MS（ESI⁺）m/z：396.18（M+Na⁺，100%）。

实施例71：1-叠氮基-β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯（6_b）的合成

同6_a合成方法，由三乙酰溴-α-D-葡萄糖醛酸甲酯（5_b）与5倍摩尔当量的NaN3于DMF反应制得1-叠氮基-β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯6_b，收率87.84%。MS（ESI⁺）m/z：382.20（M+Na⁺，100%）。

实施例72：3-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸（7_a）的合成

将6_a（2.13g，5.7mmol）和丁二酸酐（0.57g，5.7mmol）溶于乙酸乙酯（35mL），加入10%Pd-C（0.2g），通H₂常温常压搅拌反应6h，反应完毕。过滤除去Pd-C，减压回收溶剂，残余物加60mL乙酸乙酯，加热溶解，然后冷却，析出白色固体3-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸7_a2.24g，收率87.72%。MS(ESI⁺)m/z：448.19（M+H⁺，25%），470.21（M+Na⁺，100%）；MS(ESI^-)m/z：446.07（M-H⁺，100%）。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃,ppm)δ:6.50(d,J=9.6Hz,1H),5.32(t,J=9.5Hz,1H),5.28(t,J=9.4Hz,1H),5.08(t,J=9.5Hz,1H),4.95(t,J=9.6Hz,1H),4.31(dd,J₁=4.4Hz,J₂=12.5Hz,1H),4.10(dd,J₁=2.1Hz,J₂=12.5Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),2.80-2.74(m,1H),270-2.62(m,1H),2.52-2.48（m，2H）,2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H)。

实施例73：3-（β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯-氨酰基）丙酸（7_b）的合成

同7_a合成方法，由6_b与等摩尔当量的丁二酸酐于10%Pd-C催化常压常温氢化反应制得3-（β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯-1-氨酰基）丙酸7_b，收率87.84%。MS（ESI⁺）m/z：456.19（M+Na⁺，100%）。

实施例74：3-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-N-羟基-琥珀酰亚胺“活泼酯”（8_a）的合成

取3-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸（7_a）0.9g（2.0mmol）、N-羟基-琥珀酰亚胺（HOSu）0.25g（2.17mmol）和EDC0.46g（2.40mmol）溶于二氯甲烷40mL中，室温搅拌反应24h。反应完毕，回收溶剂，残余物经硅胶H柱色谱分离纯化得白色泡状固体3-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a0.87g，收率80%。MS（ESI⁺）m/z：567.23（M+Na⁺，100%）。 ¹H-NMR(600MHz,CDCl₃,ppm)δ:6.54(d,J=9.2Hz,1H),5.30(t,J=9.4Hz,1H),5.29(t,J=9.4Hz,1H),5.07(t,J=9.7Hz,1H),4.92(t,J=9.6Hz,1H),4.30(dd,J₁=4.6Hz,J₂=12.5Hz,1H),4.09(dd,J₁=2.1Hz,J₂=12.5Hz,1H),3.84-3.80(m,1H),3.03-2.96(m,1H),295-2.89(m,1H),2.85（s，1H），2.66-2.58（m，2H）,2.09(s,3H),2.04(s,6H),2.02(s,3H)。

实施例75：3-（β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯-1-氨酰基）丙酸-N-羟基-琥珀酰亚胺“活泼酯”（8_b）的合成

同8_a合成方法，由7_b与1.1倍摩尔当量的HOSu、1.2倍摩尔当量的EDC于二氯甲烷中室温搅拌反应制得白色泡状固体3-（β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_b，收率86.3%。MS（ESI⁺）m/z：553.21（M+Na⁺，100%）。

实施例76：1-对醛基苯氧基-β-D-四乙酰葡萄糖（9_a）的合成

取四乙酰溴-α-D-葡萄糖（5_a）0.3g（0.73mmol）、对羟基苯甲醛0.12g（0.98mmol）、四丁基溴化铵（TBAB）0.25g（0.73mmol）于CH₂Cl₂（10mL）和碳酸钾饱和水液（10mL）中，60℃搅拌反应3h。反应完毕，再加入20mL水，分取有机层，水层用CH₂Cl₂析萃取（10mL×2）。合并有机层，水洗，无水Na₂SO₄干燥，硅胶H柱色谱分离纯化得类白色固体9_a0.19g，57.58%。MS（ESI⁺）m/z：475.21（M+Na⁺，100%）。

实施例77：1-对醛基苯氧基-β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯（9_b）的合成

同9_a合成方法，由三乙酰溴-α-D-葡萄糖醛酸甲酯（5_b）0.29g（0.73mmol）、对羟基苯甲醛0.12g（0.98mmol）、四丁基溴化铵（TBAB）0.25g（0.73mmol）于CH₂Cl₂（10mL）和碳酸钾饱和水液（10mL）中反应制得类白色固体9_b0.21g，65.68%。MS（ESI⁺）m/z：469.19（M+Na⁺，100%）。

实施例78：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₂₃）的合成

取环六脂肽胺I₉的二对甲苯磺酸盐51mg（0.050mmol）和3-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸‐HOSu“活泼酯”8_a51mg（0.094mmol）溶于DMF10mL中，加入DIPEA0.1mL（0.61mmol），室温搅拌反应24h。反应完毕，加乙酸乙酯20mL和5%柠檬酸水溶液20mL，分取有机层，水层用乙酸乙酯再萃取（20mL×2）。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂所得残物溶于10mL甲醇中，冰水浴下加入甲醇钠的甲醇溶液至 pH至9～10，再室温搅拌反应2h。反应完毕，用1mol/L的HCl调pH至6～7，滤除不溶物，残液用凝胶（LH-20）柱层析，流动相为甲醇，得白色固体环脂六糖肽I₂₃28mg，收率48.61%。MS(ESI⁺)m/z:1574.83(M+Na⁺,100%)。HR-MS(ESI⁺)m/z：776.8590[M+2H]²⁺/2，787.8475[M+H+Na]²⁺/2，795.8330[M+H+K]²⁺/2；calcd for C₇₆H₁₀₁N₁₁O₂₄：776.8589[M+2H]²⁺/2，787.8493[M+H+Na]²⁺/2；795.8362[M+H+K]²⁺/2。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.22(s,1H),8.42(d,J=9.5Hz,2H),8.41(m,1H),8.32(d,J=6.1Hz,1H),8.05(m,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.97(m,1H),7.93(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),5.74(s,1H),4.74(m,1H),4.67-4.62(m,3H),4.50(m,1H),4.44(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.12-4.09(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),3.87-3.80(m,2H),3.69(m,1H),3.60-3.55(m,3H),3.19-3.14(m,3H),3.14(s,4H),3.05(m,9H),2.40-2.22(m,12H),1.98(m,3H),1.72(m,4H),1.41-1.32(m,3H),1.21(s,6H),1.12(d,J=5.4Hz,3H),1.00(t,J=7.4Hz,3H),0.82(t,J=6.7Hz,1H)。

实施例79：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₂₄）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₀的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量的3-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环脂六糖肽I₂₄，收率51.33%。MS(ESI⁺)m/z:1602.83(M+Na⁺,100%)。HR-MS(ESI⁺)m/z：1580.7356（M+H⁺），1602.7203（M+Na⁺）；calcd for C₇₈H₁₀₅N₁₁O_24：1580.7412（M+H⁺），1602.7226（M+Na⁺）。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.22(s,1H),8.42(d,J=9.5Hz,2H),8.41(m,1H),8.32(d,J=6.1Hz,1H),8.05(m,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.97(m,1H),7.93(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),5.74(s,1H),5.04(m,2H),4.97(m,2H),4.92(q,J=4.9Hz,2H),4.74(m,1H),4.67-4.62(m,3H),4.58-4.55(m,2H),4.50(m,1H),4.44(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.15(q,J=5.3Hz,2H),4.12-4.09(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),3.87-3.80(m,2H),3.69(m,1H),3.60-3.55(m,3H),3.19-3.14(m,3H),3.14(d,J=5.2Hz,4H),3.05(m,9H),2.40-2.22(m,12H),1.98(m,3H),1.72(m,4H),1.41-1.32(m,7H),1.21(s,7H), 1.12(d,J=5.4Hz,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H),0.82(t,J=6.7Hz,1H)。

实施例80：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正庚氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₂₅）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₁的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环脂六糖肽I₂₅，收率58.22%。HR-MS(ESI⁺)m/z：1630.7506（M+Na⁺）；calcd for C₈₀H₁₀₉N₁₁O₂₄：1630.7539（M+Na⁺）。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.22(s,1H),8.42(d,J=9.5Hz,2H),8.41(m,1H),8.32(d,J=6.1Hz,1H),8.05(m,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.97(m,1H),7.93(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),5.74(s,1H),5.04(m,2H),4.97(m,2H),4.92(q,J=4.9Hz,2H),4.74(m,1H),4.67-4.62(m,3H),4.58-4.55(m,2H),4.50(m,1H),4.44(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.15(q,J=5.3Hz,2H),4.12-4.09(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),3.87-3.80(m,2H),3.69(m,1H),3.60-3.55(m,3H),3.19-3.14(m,3H),3.14(d,J=5.2Hz,4H),3.05(m,9H),2.40-2.22(m,12H),1.98(m,3H),1.72(m,4H),1.41-1.32(m,4H),1.33-1.29(m,2H),1.28-1.24(m,4H),1.21(m,1H),1.12(d,J=5.4Hz,2H),0.85(t,J=7.0Hz,3H)。

实施例81：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₂₆）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₂的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₂₆，收率46.42%。HR-MS(ESI⁺)m/z：1622.7803（M+H⁺），1644.7683（M+Na⁺）；calcd for C₈₁H₁₁₁N₁₁O₂₄：1622.7876（M+H⁺），1644.7696（M+Na⁺）。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.21(s,1H),8.42(d,J=9.5Hz,2H),8.41(m,1H),8.32(d,J=6.1Hz,1H),8.05(m,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.97(m,1H),7.93(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),5.73(s,1H),5.10-4.84(m,6H),4.74(m,1H),4.67-4.62(m,3H),4.57-4.48(m, 2H),4.44(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.12-4.09(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),3.87-3.80(m,2H),3.69(m,1H),3.60-3.55(m,3H),3.19-3.14(m,3H),3.14(d,J=5.2Hz,4H),3.05(m,9H),2.40-2.22(m,12H),1.98(m,3H),1.72(m,4H),1.41-1.32(m,4H),1.32-1.21(m,8H),1.12(d,J=5.4Hz,2H),0.84(t,J=7.0Hz,3H)。

实施例82：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（I₂₇）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₃的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₂₇，收率67.18%。HR-MS(ESI⁺)m/z：775.8700[M+2H]²⁺/2；calcd for C₇₇H₁₀₃N₁₁O₂₃：775.8687[M+2H]²⁺/2。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.10(s,1H),8.34(d,J=9.5Hz,2H),8.33(m,1H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),8.03(m,2H),7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.92(m,1H),7.86(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.50(m,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),4.93(m,2H),4.84-4.79(m,4H),4.70-4.60(m,4H),4.50-4.42(m,4H),4.32-4.19(m,3H),4.15-4.05(m,2H),3.96(t,J=6.8Hz,2H),3.83(m,1H),3.75(m,1H),3.63-3.58(m,3H),3.53(m,1H),3.46-3.37(m,4H),3.26-3.23(m,1H),3.18-3.13(m,4H),3.08-3.01(m,8H),2.40-2.25(m,12H),2.14(m,3H),2.00(m,2H),1.94-1.82(m,4H),1.74(q,J=6.5Hz,3H),1.68(m,2H),1.55-1.49(m,4H),1.21(m,1H),0.98(t,J=7.4Hz,6H),0.91(d,J=6.4Hz,2H),0.85-0.82(m,3H)。

实施例83：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（I₂₈）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₄的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₂₈，收率57.89%。HR-MS(ESI⁺)m/z：789.8850[M+2H]²⁺/2，808.8590[M+H+K]²⁺/2；calcd for C₇₉H₁₀₇N₁₁O₂₃：789.8844[M+2H]²⁺/2，808.8623[M+H+K]²⁺/2。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.10(s,1H),8.34(d,J=9.5Hz,2H),8.33(m,1H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),8.03(m,2H),7.98(d,J=8.3Hz,2H), 7.92(m,1H),7.86(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.50(m,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),4.93(m,2H),4.84-4.79(m,4H),4.70-4.60(m,4H),4.50-4.42(m,4H),4.32-4.19(m,3H),4.15-4.05(m,2H),4.00(t,J=6.8Hz,2H),3.83(m,1H),3.75(m,1H),3.63-3.58(m,3H),3.53(m,1H),3.46-3.37(m,4H),3.26-3.23(m,1H),3.18-3.13(m,4H),3.08-3.01(m,8H),2.40-2.25(m,12H),2.14(m,3H),2.00(m,2H),1.94-1.82(m,4H),1.74(q,J=6.5Hz,3H),1.68(m,2H),1.55-1.49(m,4H),1.42-1.31(m,6H),1.21(m,1H),0.98(d,J=6.4Hz,2H),0.89(t,J=7.4Hz,6H),0.85-0.82(m,3H)。

实施例84：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正己氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（I₂₉）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₅的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₂₉，收率46.75%。HR-MS(ESI⁺)m/z：796.8932[M+2H]²⁺/2，807.8808[M+H+Na]²⁺/2，815.8670[M+H+K]²⁺/2；calcd for C₈₀H₁₀₉N₁₁O₂₃：796.8922[M+2H]²⁺/2，807.8832[M+H+Na]²⁺/2，815.8701[M+H+K]²⁺/2。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.10(s,1H),8.34(d,J=9.5Hz,2H),8.33(m,1H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),8.03(m,2H),7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.92(m,1H),7.86(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.50(m,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),4.93(m,2H),4.84-4.79(m,4H),4.70-4.60(m,4H),4.50-4.42(m,4H),4.32-4.19(m,3H),4.15-4.05(m,2H),4.00(t,J=6.8Hz,2H),3.83(m,1H),3.75(m,1H),3.63-3.58(m,3H),3.53(m,1H),3.46-3.37(m,4H),3.26-3.23(m,1H),3.18-3.13(m,4H),3.08-3.01(m,8H),2.40-2.25(m,12H),2.14(m,3H),2.00(m,2H),1.94-1.82(m,4H),1.74(q,J=6.5Hz,3H),1.68(m,2H),1.55-1.49(m,4H),1.43-1.39(m,3H),1.32-1.29(m,5H),1.21(m,3H),0.98(d,J=6.8Hz,2H),0.91(d,J=6.4Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H),0.85-0.82(m,2H)。

实施例85：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正辛氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-缬-脯}-脂六肽（I₃₀）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₆的二对甲苯磺酸盐在12 倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₀，收率47.08%。HR-MS(ESI⁺)m/z：810.9086[M+2H]²⁺/2；calcd for C₈₂H₁₁₃N₁₁O₂₃：810.9078[M+2H]²⁺/2。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.10(s,1H),8.34(d,J=9.5Hz,2H),8.33(m,1H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),8.03(m,2H),7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.92(m,1H),7.86(m,1H),7.79(d,J=8.9Hz,4H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.50(m,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),4.93(m,2H),4.84-4.79(m,4H),4.70-4.60(m,4H),4.50-4.42(m,4H),4.32-4.19(m,3H),4.15-4.05(m,2H),4.00(t,J=6.8Hz,2H),3.83(m,1H),3.75(m,1H),3.63-3.58(m,3H),3.53(m,1H),3.46-3.37(m,4H),3.26-3.23(m,1H),3.18-3.13(m,4H),3.08-3.01(m,7H),2.40-2.25(m,10H),2.14(m,3H),2.00(m,2H),1.94-1.82(m,4H),1.74(q,J=6.5Hz,3H),1.68(m,2H),1.55-1.49(m,4H),1.43-1.39(m,3H),1.34-1.24(m,9H),1.21(m,3H),0.98(d,J=6.8Hz,2H),0.91(d,J=6.4Hz,2H),0.86-0.82(m,6H)。

实施例86：环-{高酪-N^ε-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-赖-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₃₁）合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₇的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₁，收率40.49%。HR-MS(ESI⁺)m/z：783.8663[M+2H]²⁺/2，794.8578[M+H+Na]²⁺/2；calcd for C₇₇H₁₀₃N₁₁O₂₄：783.8662[M+2H]²⁺/2，794.8571[M+H+Na]²⁺/2。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.14(s,1H),8.35(d,J=9.5Hz,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.96(m,1H),7.93(m,1H),7.80(d,J=8.9Hz,4H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),5.65(br,s,1H),4.99(m,2H),4.89(m,3H),4.76(m,1H),4.68-4.62(m,3H),4.50(m,2H),4..41(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.19(m,1H),4.10(m,1H),4.03(m,1H),3.97(t,J=6.5Hz,2H),3.88-3.83(m,2H),3.63-3.58(m,3H),3.47-3.37(m,4H),3.15(m,2H),3.08-2.99(m,6H),2.38-2.22(m,9H),2.18(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.76-1.72(m,4H),1.65-1.54(m,4H),1.46-1.35(m,3H),1.27-1.19(m,4H),1.12(d,J=5.4Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。

实施例87：环-{高酪-N^ε-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-赖-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₃₂）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₈的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₂，收率41.64%。HR-MS(ESI⁺)m/z：797.8829[M+2H]²⁺/2；calcd for C₇₉H₁₀₇N₁₁O₂₄：797.8818[M+2H]²⁺/2。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.14(s,1H),8.35(d,J=9.5Hz,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.96(m,1H),7.93(m,1H),7.80(d,J=8.9Hz,4H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.2Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),5.65(br s,1H),4.99(m,2H),4.89(m,3H),4.76(m,1H),4.68-4.62(m,3H),4.50(m,2H),4..41(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.19(m,1H),4.13-4.06(m,2H),4.03(m,1H),4.00(t,J=6.5Hz,2H),3.88-3.83(m,2H),3.63-3.58(m,3H),3.47-3.37(m,4H),3.15(m,4H),3.08-2.99(m,6H),2.38-2.22(m,9H),2.18(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.76-1.70(m,5H),1.65-1.54(m,4H),1.44-1.31(m,7H),1.27-1.19(m,6H),1.12(d,J=5.4Hz,3H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。

实施例88：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₃₃）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₉的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₃，收率33.2%。HR-MS(ESI⁺)m/z：1506.7228（M+H⁺），1528.7051（M+Na⁺）；calcd for C₇₂H₁₀₃N₁₁O₂₄：1506.7250（M+H⁺），1528.7070（M+Na⁺）。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.36(m,3H),8.24(d,J=6.9Hz,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.90(m,4H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(d,J=8.9Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),5.58(s,1H),4.97(t,J=6.2Hz,2H),4.90-4.82(m,4H),4.74(m,1H),4.69-4.63(m,3H),4.56-4.49(m,3H),4..42(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.19(m,1H),4.13-4.08(m,3H),4.03(m,1H),4.00(t,J=6.5Hz,2H),3.88-3.83(m,2H),3.63-3.58(m,3H),3.47-3.37(m,4H),3.18-3.13(m,2H),3.07-3.01(m,7H),2.73(m,1H),2.40-2.23(m,10H),2.20-2.13(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.80-1.73(m,4H),1.66-1.56(m,4H),1.46-1.38(m,4H), 1.36-1.32(m,3H),1.28(m,5H),1.21(m,5H),1.14(d,J=6.1Hz,3H),1.03(t,J=7.0Hz,1H),0.86(t,J=7.1Hz,3H)。

实施例89：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯}-脂六肽（I₃₄）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₂₀的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₄，收率52.87%。HR-MS(ESI⁺)m/z：1504.7432（M+H⁺），1526.7251（M+Na⁺）；calcd for C₇₃H₁₀₅N₁₁O₂₃：1504.7458（M+H⁺），1526.7277（M+Na⁺）。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.23(s,1H),8.52(s,1H),8.43(m,3H),8.34(m,1H),8.28(d,J=7.3Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.05(m,1H),8.00(m,1H),7.93-7.87(m,3H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.34(m,2H),7.19(m,1H),6.92(m,2H),6.66(d,J=7.9Hz,2H),5.05(m,2H),4.97(m,2H),4.92(m,2H),4.67-4.62(m,3H),4.58-4.53(m,2H),4.50-4.44(m,1H),4.32-4.18(m,3H),4.09-4.07(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.63-3.55(m,3H),3.45-3.37(m,4H),3.28-3.22(m,1H),3.19-3.13(m,4H),3.09-3.03(m,7H),2.96-2.91(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.38-2.20(m,10H),2.15-2.08(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.92-1.84(m,3H),1.78-1.73(m,3H),1.72-1.63(m,3H),1.57-1.48(m,3H),1.45-1.40(m,1H),1.36-1.31(m,4H),1.29-1.25(m,5H),1.23-1.20(m,8H),0.97(d,J=6.8Hz,2H),0.90(d,J=6.1Hz,1H),0.86-0.82(m,6H)。

实施例90：环-{高酪-N^ε-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-赖-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰)-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₃₅）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₂₁的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₅，收率60.04%。HR-MS(ESI⁺)m/z：760.8746[M+2H]²⁺/2，779.8484[M+H+K]²⁺/2；calcd for C₇₃H₁₀₅N₁₁O₂₄：760.8740[M+2H]²⁺/2，779.8519[M+H+K]²⁺/2。1H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.36(m,3H),8.24(d,J=6.9Hz,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.90(m,4H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(d,J=8.9Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),5.68(s,1H),4.97(t,J=6.2Hz,2H),4.90-4.82(m,4H),4.74(m,1H),4.69-4.63(m,3H),4.56-4.49(m,3H),4..42(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.19(m,1H),4.13-4.08(m,3H), 4.03(m,1H),4.00(t,J=6.5Hz,2H),3.88-3.83(m,2H),3.63-3.58(m,3H),3.47-3.37(m,4H),3.18-3.13(m,2H),3.07-3.01(m,7H),2.73(m,1H),2.40-2.23(m,10H),2.20-2.13(m,1H),2.02-1.94(m,3H),1.80-1.73(m,4H),1.70-1.56(m,5H),1.46-1.38(m,4H),1.36-1.32(m,3H),1.28(m,5H),1.21(m,5H),1.11(d,J=6.1Hz,3H),0.86(t,J=7.1Hz,3H)。

实施例91：环-{高酪-N^ε-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰基]-赖-4S-[3-(葡萄糖-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰)-鸟-缬-脯}-脂六肽（I₃₆）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₂₂的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量4-（β-D-四乙酰葡萄糖-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_a反应并经甲醇钠脱乙酰基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₆，收率56.63%。HR-MS(ESI⁺)m/z：777.8830[M+H+Na]²⁺/2；calcd for C₇₅H₁₀₉N₁₁O₂₃：777.8832[M+H+Na]²⁺/2。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆,ppm)δ:9.23(s,1H),8.52(s,1H),8.43(m,3H),8.34(m,1H),8.28(d,J=7.3Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.05(m,1H),8.00(m,1H),7.93-7.87(m,3H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.34(m,2H),7.19(m,1H),6.92(m,2H),6.66(d,J=7.9Hz,2H),5.05(m,2H),4.97(m,2H),4.92(m,2H),4.67-4.62(m,3H),4.58-4.53(m,2H),4.50-4.44(m,2H),4.34(d,J=2.6Hz,2H),4.32-4.18(m,2H),4.15(q,J=5.2Hz,4H),4.09-4.07(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.63-3.55(m,3H),3.45-3.37(m,4H),3.28-3.22(m,1H),3.19-3.13(m,4H),3.09-3.03(m,8H),2.96-2.91(m,3H),2.38-2.20(m,14H),2.15-2.08(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.92-1.84(m,3H),1.78-1.73(m,3H),1.72-1.63(m,3H),1.57-1.48(m,3H),1.45-1.40(m,1H),1.36-1.31(m,4H),1.29-1.25(m,5H),1.23-1.20(m,8H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.90(d,J=6.1Hz,3H),0.86-0.82(m,6H)。

实施例92：环-{高酪-N^δ-[3-(葡萄糖醛酸-1-氨酰基)丙酰基]-鸟-4S-[3-(葡萄糖醛酸-1-氨酰基)丙酰氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₃₇）的合成

同环六脂肽胺I₂₃的合成方法，由环六脂肽胺I₁₀的二对甲苯磺酸盐在12倍摩尔当量的DIPEA存在下与2倍摩尔当量3-（β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯-1-氨酰基）丙酸-HOSu“活泼酯”8_b反应并经甲醇钠脱乙酰基和酯甲基后制得白色固体环脂六糖肽I₃₇，收率60.54%。MS(ESI⁺)m/z:1630.68(M+Na⁺,100%)。

实施例93：环-{高酪-鸟-4S-[对-(葡萄糖苷基)苄氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正丙氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₃₈）的合成

取环六脂肽胺I₉的二对甲苯磺酸盐90mg（0.066mmol）溶于甲醇10mL，加1滴DIPEA室温搅拌10min后加1-对醛基苯氧基-β-D-四乙酰葡萄糖9_a60mg（0.133mmol），再加2滴醋酸，室温搅拌反应2h，再加NaBH₃CN10mg（0.16mmol），继续反应10h。反应完毕，加乙酸乙酯20mL和5%柠檬酸水溶液20mL，分取有机层，水层用乙酸乙酯再萃取（20mL×2）。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂所得残物溶于10mL甲醇中，冰水浴下加入甲醇钠的甲醇溶液至pH至9～10，再室温搅拌反应2h。反应完毕，用1mol/L的HCl调pH至6～7，滤除不溶物，残液用凝胶（LH-20）柱层析分离纯化，流动相为甲醇，得白色固体环六脂糖肽I₃₇40mg，收率46.70%。MS（ESI⁺）m/z：1321.23（M+Na⁺，100%）。

实施例94：环-{高酪-鸟-4S-[对-(葡萄糖醛酸苷基)苄氨基]-脯-N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰]-鸟-苏-脯}-脂六肽（I₃₉）的合成

同环六脂肽胺I₃₈的合成方法，由环六脂肽胺I₁₀的二对甲苯磺酸盐与2倍摩尔当量的1-对醛基苯氧基-β-D-三乙酰葡萄糖醛酸甲酯9_b及2.5倍摩尔当量的NaBH₃CN发生还原胺化反应后再经甲醇钠脱乙酰基和酯甲基后制得白色固体环六脂糖肽I₃₉，收率50.54%。MS(ESI⁺)m/z:1686.38(M+Na⁺,100%)。

实施例95：本发明合成的部分优选环六脂肽胺类目标化合物（I）的体外抗真菌活性实验

(一)材料

1、试验菌株

白念珠菌（Candida albicans，Y0109）、白念珠菌（Candida albicans，SC5314）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis，ATCC22019）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans，32609）、光滑念珠菌（Candida glabrata，537）烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus，07544）红色毛癣菌（Trichophyton rubrum，Cmccftla）、石膏状小孢子菌（Microsporum gypseum，Cmccfmza）。

2、培养液

①RPMI1640培养液：RPMI1640（Gibco BRL，Invitrogen）10g，NaHCO₃2.0g，吗啉基丙磺酸（morpholinepropanesulfonic acid,MOPS,Sigma）34.5g（0.165M），加三蒸水900mL溶解，1M NaOH调pH至7.0（25℃），定容至1000mL，过滤除菌，4℃保存。

②YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL 溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，定容至1000mL，高压灭菌后4℃保存。

③沙堡葡萄糖琼脂培养基（sabouraud dextrose agar，SDA）：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，调整pH至7.0，定容至1000mL，115℃，高压灭菌，4℃保存。

④马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基)：去皮马铃薯200g，糖20g，琼脂20g。加三蒸水900mL溶解，定容至1000mL，高压灭菌，4℃保存。

3、试药和仪器

醋酸卡泊芬净（Caspofungin，商品名：科赛斯，Merk Sharp&Dohme，Australia）由上海长征医院药房提供；DMSO为国产分析纯，用前重蒸。

隔水式电热恒温培养箱（上海跃进医疗器械厂）；THZ-82A台式恒温振荡器（上海跃进医疗器械厂）；Multiskan MK3酶标分析仪（Labsystems Dragon）。

(二)试验方法

1、菌液制备

①酵母菌菌悬液制备：将受试菌株于SDA平皿上活化2次，以保证其活力；将活化菌株划线接种于SDA平皿，35℃培养24小时；挑取直径>1mm的菌落5个，将其溶解于灭菌三蒸水中，于振荡器上震荡15秒制备成菌悬液；用血细胞计数板将菌悬液浓度用RPMI1640培养液调整至1×10⁶～5×10⁶（相当于麦氏浊度0.5）CFU/mL（计算公式：菌液浓度=5个中方格内细胞数×5×10⁴）；将上述已经配置好的菌悬液用RPMI1640培养液稀释1000倍，使其浓度介于1×10³～5×10³CFU/mL之间。

②丝状真菌菌悬液制备：将受试菌株于PDA平皿上活化7天，以诱导分生孢子以及孢囊孢子的形成；在孵育7天的菌落上加入含有0.01mL吐温20（1滴）的0.85%盐水1.0mL，制备菌悬液；菌悬液静置3～5min后，大颗粒沉于底部，取上层均质液体(含孢囊孢子或分生孢子以及菌丝片段)；用血细胞计数板将菌悬液浓度用RPMI1640培养液调整至2×10⁶～1×10⁷CFU/mL（计算公式：菌液浓度=5个中方格内孢子数×5×10⁴）；将上述已经配置好的菌悬液用RPMI1640培养液稀释1000倍，使其浓度介于2×10³～1×10⁴CFU/mL之间。

2、药液制备

受试药物分别用DMSO配成6.4mg/mL溶液，-70℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用。

3、药敏板制备

药敏板制备前将50μL待筛选化合物和阳性药母液（6.4mg/mL）加入到含450μL RPMI1640培养液的1mL深孔板中混匀，得药物浓度为640ug/mL测试液；10级倍比稀释，得640～1.25μg/mL10个浓度的测试液。取各药物640～1.25μg/mL10个浓度的测试液各20μL，分别分装于96孔板各排2～11号孔内制成药敏板。药敏板如不立即使用则用薄膜密封后，储存于-70℃备用。

4、接种

取药敏板，于每排1号孔加RPMI1640培养液200μL，作空白对照；每排2～11号孔分别加菌液180μl，充分混匀，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔不含药物，作阳性对照。

5、MIC值判定

念珠菌、新型隐球菌及丝状菌分别于35℃培养24h、72h和一周后，用酶标分析仪于630nm下测各孔光密度值（OD值）。与阴性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低药物浓度为MIC₈₀（真菌生长80％被抑制时的药物浓度）。

当药物的MIC₈₀值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC₈₀值高于最高浓度64μg/mL时，计为“>64μg/mL”；MIC₈₀值为最低浓度或在最低浓度以下时，则对药物浓度进一步倍量稀释至0.00024μg/mL进行测定；MIC₈₀值为0.00024μg/mL或<0.00024μg/mL时，不作区别，均计为“≤0.00024mg·L^-1”。

上述实验均平行操作2到3次，当MIC₈₀值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC₈₀值；当MIC₈₀值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。

(三)结果

本发明部分优选代表性环六脂肽胺类目标化合物对各种临床常见真菌的体外抗菌活性结果，见表2。

表2部分优选环六脂肽类目标化合物的体外抗真菌活性MIC₈₀值（单位：μg·mL^-1)

注：CAS为醋酸卡泊芬净

上述体外抗真菌试验结果显示，与同类阳性对照药卡泊芬净相比，本发明所述部分优选环六脂肽胺类及环六脂肽胺糖基化目标化合物对深部真菌曲霉菌和新型隐球菌等具有更强的抗菌活性；说明本发明化合物及其盐类可用于制备新的治疗深部真菌感染的药物。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims

1.一类环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐，化学结构如通式（I）所示：

其中：

R¹代表H、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH(CH₃)₂；

R²代表

R³和R⁴代表H、CO(CH₂)_kCONHR⁵、CH₂C₆H₄-p-OR⁵，且当R²代表时，R³和R⁴仅代表CO(CH₂)_kCONHR⁵、CH₂C₆H₄-p-OR⁵；

R⁵代表葡萄糖基、葡萄糖醛酸基；

n表示3或4，k表示2或3，m表示1-10之间的整数。

2.根据权利要求1所述的一类环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的相应R¹、R²、R³、R⁴取代基和n所表示的数值的组合如下：

3.根据权利要求1或2所述的一类环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，为有机酸盐或无机酸盐。

4.根据权利要求3所述的一类环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述的有机酸为三氟醋酸、醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸；无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或硝酸。

5.根据权利要求1所述的一类环六脂肽类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的合成反应路线如下：