PT91776B - Processo para a preparacao de peptolidos contendo acido pipecolico e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para 1
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PEPTOLIDOS CONTENDO ACIDO PIPECOLICO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE
OS CONTEM que apresenta
SANDOZ, S.A, suíça, industrial, com sede em Basileia, Suiça.
Resumo
A invenção refere-se a peptólidos que contêm o ácido pipecóli· co, em que a cadeia principal do péptido tem pelo menos 9 resíduos de ácido alfa-amino ácidos ligados por meio de ligações peptídicas, especiãlmente aos compostos de fórmula I;
(I) ο
na qual os substituintes têm os significados mencionados nas reivindicações. Eles podem ser preparados por isolamento ou derivação a partir de uma estirpe de microrganismos apropriada, como S 42508/? (NRRL 15761). Eles possuem interessantes propriedades farmacológicas, por exemplo, antifúngicas, de inversão da resistência a fármacos quimioterapêuticos e, em cer ta medida, propriedades imunossuperssoras e anti-inflamatórias .
A presente invenção refere-se ao campo da química dos produtos naturais, em particular aos peptólidos.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos peptólidos contendo ácido pipecólico, em que a cadeia principal peptídica inclui, pelo menos, 9 resíduos de alfa-amino-ácidos ligados nns aos outros por ligações peptídicas, daqui em diante referidos como compostos da invenção em especial esses ciclopeptólidos contendo ácido pipecólico.
A presente invenção refere-se, em particular, a um composto da fórmula I,
em que um dos símbolos R^ e é metilo e o outro é hidrogénio ou metilo;
R^ é; ciclohexilo; ciclohexenilo; ciclohexadienilo; ou fenilo substituído na posição para por um grupo -ORg, em que -ORg é hidróxi, alcoxi, alceniloxi, acilóxi, geraniloxi, alcoxicarboniloxi, aralcoxicarbonilmetoxi, aralcoxi, ou aralcoxi substituído por um grupo alquilo inferior ou halogéneo;
R^ é; hidrogénio;, carboxi; alcoxicarbonilo opcionalmente monosaubstituído ou polissubstituído por arilo; alceniloxicarbonilo; alcaiininoxioarbonilo; benziloxicarbonilo; arilo xicarbonilo; trimetilsililetoxicarbonilo; formilo; alquil carboniio; aralquilcarbonilo; um grupo da fórmula ií
I
-CONHCH(R7)COORg ou -CON-CHCOORq em que R?
Ry é o agrupamento da cadeia lateral de um amino-ácido natural e
Rg é alquilo opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído por arilo; alcenilo; alceninilo; benzilo; arilo; ou trimetilsililetilo; um grupo seleccionado das seis estruturas anelares seguintes:
um grupo -CONR^R^q em que ou q
R e Rlo são independentemente: benzidrilo; alquilo; aralcoxicarbonilalquilo; trimetilsililmetilo; furilmetilo; alcenilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; alcoxicarbonilalquilo; arilo; arilo substituído por um alquilo ou um agrupamento amino ou por halogéneo; trialquilsililoxialquilo; alcoxi; hidrogénio; um grupe seleccionado das seis estruturas anelares seguintes:
ÍT
ch2
ou dialquilaminoalquilo;
ou
Rg e Rj_q conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel pentagonal ou hexagonal, saturado, opcionalmente substituído;
hidroximetilo; alcoximetilo, aciloximetilo opcionalmente substituído na parte acilo; dialquilaminometilo; diacilaminometilo opcionalmente substituído na parte ou nas partes acilo; acil(alquil)aminometilo opcionalmente substituído na parte acilo; sulfidrilmetilo; alquiltiometilo; aciltiometilo opcionalmente substituído na parte acilo; alquilmetilo; alcenilmetilo; azidometilo; metilo; halogenometilo; um grupo da fórmula
ciano; 2-(alcoxicarbonil)etilo; ou 2-(alcoxicarbonil)etenilo; os três grupos são idênticos e são hidrogénio ou metilo;
X é oxigénio ou imino; e
Y é uma ligação directa ou um grupo -CONHCH(CH^)-;
com a condição de que: quando R^ é metilo, então Rj- e R2 são metilo e R^ é diferente de carboxi.
átomo de carbono na posição 10 indicado na fórmula I pode estar na configuração L- ou D.
As ligações de hidrogénio que ligam R^ ao oxigénio e marcadas por uma linha a tracejado na fórmula I apenas existem quando R^ é hidrogénio.
A cadeia principal do anel de ciclopeptólido na fórmula I inclui 9, 10 /quando ou X é imino ou Y é um grupo -C0NHCH(CH^/7 ou 11 /quando X é imino e Y é um grupo -C0NHCH(CH^/7 agrupamentos alfa-amino-ácidos. Os agrupamentos alfa-amino-ácidos são o agrupamento de amino-ácidos naturais e incluem um resíduo do ácido pipecólico. 0 resíduo alanilo definido quando X é imino pode ser da configuração L ou L no átomo de alfa-carbono na posição 10 na fórmula I, de preferência, da configuração L. 0 resíduo alanilo definido quando Y é um grupo -CONH(CH3)- pode também estar na configuração I ou B no átomo de alfa-carbono.
Quando X é oxigénio a cadeia principal do anel de ciclopeptólido inclui também um resíduo lactoilo, que pode estar na configuração I ou B, de preferência na configuração L no átomo de carbono, na posição 10 na fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem existir na forma livre ou, ο
quando for apropriado, na forma de sal, por exemplo na forma de um sal aniónico ou de um sal de adição de ácido. As formas de sal podem ser recuperadas da forma livre de maneira em si conhecida e vice versa.
e R^ são, de preferência, idênticos.
é, de preferência, fenilo substituído tal como se definiu acima.
R^ é, de preferência, hidrogénio; carboxilo; alcoxicarbonilo opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído por arilo; alceniloxicarbonilo; trimetilsililetoxicarbonilo; formilo; (1-adamantilo ou 2-adamantilo)-oxicarbonilo; (l-adamantil)metoxicarbonilo; borniloxicarbonilo; -CONRgR^Q em que ou Rg e Rlo são, independentemente, benzidrilo, alquilo, aralcoxicarbonilalquilo, trimetilsililmetilo, furilmetilo, alcenilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilo substituído por halogéneo, trialquilsililoxialquilo, hidrogénio, 1-ada· mantilo ou 2-adamantilo ou dialquilaminoalquilo, ou em que Rg e Rj_q, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; hidroximetilo; aciloximetilo opcionalmente substituído na parte acilo; azidometilo; metilo; halogenometilo; 2-(ai coxicarbonil)etilo; ou 2-(alcoxicarbonil)etenilo.
R^ é especialmente um grupo -CONRgR-^Q ou alcoxicarbonilo.
R^ é, de preferência, hidrogénio ou, alternativamente, metilo é, em especial, hidrogénio.
X é, de preferência, oxigénio ou, alternativamente, imino; é, em especial, oxigénio.
Y é, de preferência, uma ligação directa ou, alternativamente um grupo -ΟΟΝΗΟΗζΟΗ^)-; é, em especial, uma ligação directa.
t
Alcoxi como tal ou como parte de um substituinte é de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono, o alceniloxi é, de preferência, de 3 a 5 átomos de carbono. Aciloxi é, de preferência de 2 a 5 átomos de carbono na sua parte alquileno. No arilo como substituinte ou como parte de um substituinte, o grupo arilo é, de preferência, fenilo. Quando é substituído é, de preferência, monossubstituído, de preferência, na posição para. Quando é polissubstituído é, de preferência, dissubstituído, de preferência, nas posições meta e para. Arilo é, de preferência, não substituído. 0 halogéneo é, de preferência, de um número atómico compreendido entre 9 e 35 sendo, de preferência, cloro ou bromo.
alcoxicarbonilo tem, de preferência, 2 a 10 átomos de carbono, em especial, 4 a 9 átomos de carbono. 0 alceniloxicarbonilo tem, de preferência, 4 a 10 átomos de carbono, em especial, 4 a 6 átomos de carbono.
Um aminoácido natural é qualquer amino-ácido encontrado na natureza, de preferência um amino-ácido encontrado nas proteínas, a não ser que se indique de outra forma, em especial um alfa-amino-ácido e inclui, por exemplo, glicina, prolina e serina.
alquilo tem, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. 0 alquilo inferior tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, em especial metilo. 0 alquilo com 1 a 4 átomos de carbono é, de preferência, metilo, isopropilo ou terc.-butilo. 0 alcenilo é, de preferência, de 3 a 5 átomos de carbono, sendo, em especial, alilo. 0 hidroxialquilo tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, sendo, em especial, hidroximetilo; contudo, quando está ligado a um átomo de azoto, tem, de preferência, 2 a 6 átomos de carbono e o grupo hidroxi está, de preferência, separado do átomo de azoto por, pelo menos, 2 átomos de carbono. 0 dialquilaminoalquilo, tem, de preferência,
a 4 átomos de carbono nas partes alquilo e 2 a 4 átomos de carbono na parte aminoalquilo, sendo, em especial, 3-(dimetile. mino)propilo. 0 furil-metilo é, de preferência, 2-furilmetilo. 0 alcoxicarbonilalquilo tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 2 a 4 átomos de carbono na parte carbonilalquilo. 0 trialquilsililoxialquilo tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono nas partes alquilo ligadas ao átomo de silício e 2 a 4 átomos de carbono na parte alquileno.
Um anel pentagonal ou hexagonal saturado, opcionalmente substituído formado por e R·^ juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados é de preferência hexagonal, sendo de preferência 1-piperidinilo. E, de preferência, não substituído.
acilo como tal ou como parte de um substituinte é, de preferência, alquilcarbonilo, de preferência com um total de 2 a 4 átomos de carbono. 0 aciloximetilo opcionalmente substituído é, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono, na parte aciloxi; se for substituído é, de preferência, substituído no átomo de carbono C{f, de preferência, por carboxi ou 2-carboxifenilo.
alquilo como parte de um substituinte tal como dialquilaminometilo, tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, sendo, em especial, metilo. 0 halogenometilo é, de preferência, clorometilo.
Quando é um grupo -COMRgR^g um dos símbolos R^ e R^q é, em especial, hidrogénio e o outro é tal como se definiu acima, em especial, trimetilsililmetilo. Quando R^ é alcoxicarbonilo é, em especial, terc.-butoxicarbonilo.
Um sub-grupo de composto de fórmula I é constituído pelos compostos de fórmula Ide
em que
R^ e Rg são tal como se definiu acima;
R^ de, com excepção de aralcoxi substituído por um grupo alquilo inferior ou halogéneo, tem o significado indicado acima para R^;
R^de tem a significação indicada acima para R^ com as seguintes excepções; hidrogénio; alcoxicarbonilo monossubstituído ou polissubstituído por arilo; um grupo -CONRgdR1Qd em que ou
Rgd e R^d são independentemente: aralcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; arilo nso substituído diferente de fenilo; arilo substituído por um alquilo ou um agrupamento amino ou por halogéneo; trialquilsililoxialquilo; ou um grupo seleccionado das seis estruturas anelares seguintes:
estão ligados, formam um anel saturado, de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído;
aciloximetilo substituído na parte acilo; diaciloxiaminometilo substituído na parte ou nas partes acilo; acil(alquil)aminometilo substituído na parte acilo; aciltiometilo substituído na parte acilo;
2-(alcoxicarbonil)etilo; ou
2-(alcoxicarbonil)etenilo;
R^, X e Y são tal como se definiu acima, com a condição de que quando é metilo
então Rj- e R£ são metilo e é diferente de carboxi.
Um outro sub-grupo de compostos de fórmula I é composto pelos compostos de fórmula Ide minus os compostos de fórmula Ia,
i.e., os compostos de fórmula Ide tal como se definiu acima, com a condição ainda de que
Quando R^de é para-metoxifenilo,
R^de é carboxilo,
R^ é hidrogénio,
X é oxigénio e
Y é uma ligação directa, então o átomo de carbono na posição 10 na fórmula I está na configuração L.
Um outro sub-grupo de compostos da fórmula I é constituído pelos compostos de fórmula Iss
(Iss) ô
em que
Rjj R2, R^, Xe Y são tal como se definiu acima;
é fenilo substituído na posição para por um grupo -OR^s, em que -ORgS é seleccionado de hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alceniloxi com 3 a 5 átomos de carbono em que a ligação dupla está separada do átomo de oxigénio por, pelo menos, 2 átomos de carbono, aciloxi com 2 a 5 átomos de carbono, geraniloxi, fenilalcoxicarbonil métoxi com 7 a 9 átomos de carbono na parte fenilalcoxi, fenilalcoxi com 7 a 9 átomos de carbono ou fenilalcoxi com 7 a 9 átomos de carbono monossubstituído por halogéneo com um número atómico entre 9 e 35;
R^s é: hidrogénio; carboxi; alcoxicarbonilo com 2 a 10 átomos de carbono; alceniloxicarbonilo com 4 a 10 átomos de carbono em que a ligação dupla está separada do átomo de oxigénio por, pelo menos, 2 átomos de carbono; benziloxicarbonilo; benzidriloxicarbonilo; fenoxicarbonilo; trimetilsililetoxicarbonilo; formilo; um grupo de fórmula -CONHCH(RyS)COORgS ou -CON-CHCOORgS, em que
RyS é hidrogénio, isopropilo ou -(0Η2)βRgS é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou benzilo;
um grupo seleccionado das cinco estruturas anelares seguintes:
um grupo -CONR^sR^s, em que ou um dos radicais R^s e RjqS é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e o outro é: benzidrilo; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilalcoxicarbonilalquilo com 6 a 9 átomos de carbono na parte fenilalcoxi e 2 a 4 átomos de carbono na parte carbonilalquilo; tri metilsililmetilo; furilmetilo; alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono em que a ligação dupla está separada do átomo de azoto por, pelo menos, 2 átomos de carbono; hidroxialquilo com 2 a 6 átomos de carbono em que o giupo hidroxi está separado do átomo de azoto por, pelo menos, 2 átomos de carbono; alcoxicarbonilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, com 2 a 4 átomos de carbono na parte carbonilalquilo e em que os átomos de oxigénio estão separados do átomo de azoto por, pelo menos, 2 átomos de carbono; fenilo opcionalmente mo-
nossubstituído por halogéneo com um número atómico compre endido entre 9 θ 35; trialquilsililoxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono nas partes alquilo ligadas ao átomo de silício, com 2 a 6 átomos de carbono na parte alquileno e em que o átomo de oxigénio está separado do átomo de azoto por, pelo menos, 2 átomos de carbono; 1-adamantilo; ou dialquilaminoalquilo com independentemente 1 a 4 átomos de carbono nas partes alquilo, com 2 a 4 átomos de carbono na parte aminoalquilo e em que os átomos de azoto estão separados por, pelo menos 2 átomos de carbono;
ou
RgS e R1Qs, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel 1-piperidinilo;
hidroximetilo; aciloximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte aciloxi e opcionalmente substituído no átomo de carbono U/ por carboxi ou 2-carboxifenilo; azidometilo; halogenometilo em que o átomo de halogéneo tem um número atómico entre 9 e 35; 2-(alcoxicarbonil)etilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi; ou 2-(alcoxicarbonil)etenilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi;
com a condição de que quando R^ é metilo, então Rj_ e R£ são metilo e R^s é diferente de carboxi.
Os compostos da presente invenção podem ser obtidos de acordo com métodos padrão, por exemplo, por cultura de uma estirpe de microrganismos apropriada que produz peptólido contendo ácido pipecólico, seguida de isolamento e caso assim se pretenda, de uma conveniente derivação química. Uma estirpe de microrganismos apropriada é, por exemplo, tal como se descreve na variante de processo a). Rrefere-se uma estirpe que pro duz um peptólido contendo ácido pipecólico cíclico, tal como a S 42508/P (NRRL 15761) .
ο
Deste modof nm composto da fórmula I pode ser obtido por um processo que compreende:
a) para a preparação de um composto de fórmula Ia
OCH
ch3 em que R^ e Rg são tal como se definiu acima, cultiva-se uma estirpe de microrganismo apropriada e isolam-se os compostos de fórmula Ia da cultura resultante,
b) para a preparação de um
composto de fórmula lb
em que os substituintes são tal como se definiu acima, esterifica-se apropriadamente um composto correspondente de fórmula Ic
em que os substituintes são tal como se definiu ac ima;
c) para a preparação de um composto de fórmula Id
em que os substituintes são tal como se definiu acima, amida-se apropriadamente um composto correspondente da fórmula Ic;
d) para a preparação de um composto de fórmula Ie
em que os substituintes são tal como se definiu acima, efectua-se a dissociação adequada do grupo éter de um correspondente composto de fórmula If
0R>
I 6
ΐ i
em que Rg’, com excepção de hidrogénio, dicado para Rg acima, e os substituintes restantes são tal como
e) para a preparação de um composto de h3c h3c
tem o significado inse definiu acima;
fórmula Ig
(Ig) em que os substituintes são tal como se definiu acima, introduz-se apropriadamente um grupo Rg' num composto correspondente de fórmula Ie
f) para a preparação de um composto de fórmula Ih. (=1)
em que os substituintes são tal como se definiu acima, ciclisa-se apropriadamente um composto correspondente de fçr mula II
(II) em que os substituintes são tal como se definiu acima;
g) para a preparação de um composto de fórmula Ij
em que Rg é alquilmetilo com um total de, pelo menos, 3 de carbono e os restantes substituintes são tal como se niu acima, hidrogena-se apropriadamente um composto correspondente fórmula Ik átomo defide
em qne Rg é alcenilmetilo com um total de, pelo de carbono e os restantes substituintes são tal niu acima;
menos, 3 átomç como se defih) para a preparação de um composto de fórmula Im
em que é formilo ou hidroximetilo e os restantes substituintes são tal como se definiu acima, reduz-se apropriadamente um correspondente composto de fórmula Ic;
i) para a preparação de um composto de fórmula In
(In) em que R-^g ® acilo opcionalmente substituído e os restantes substituintes são tal como se definiu acima, acila-se apropriadamente um composto correspondente de fórmula Io
em que os substituintes são tal como se definiu acima, converte-se apropriadamente um correspondente composto de fórmula Io na respectiva azida;
k) para a preparação de um composto de fórmula Iq
em que Hal é halogêneo e os restantes substituintes são tal como se definiu acima, halogena-se apropriadamente um correspondente composto de fórmula Io;
1) para a preparação de um composto de fórmula Ir
CH3 em que R^' é alcoxicarbonilo opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído por arilo; alceniloxicarbonilo; alceniniloxicarbonilo; benziloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; ou trimetilsililetoxicarbonilo e os restantes substituintes são tal como se definiu acima, permetila-se apropriadamente um correspondente composto de fórmula Is i
em que R^ é carboxi ou um grupo R^’ tal como se definiu acima e os restantes substituintes são tal como se definiu acima;
m) para a preparação de um composto de fórmula It
ÍA
em que os substituintes são tal como se definiu acima, descarboxila-se apropriadamente um correspondente composto de fórmula Ic;
n) para a preparação de um composto de fórmula Iu
ò ch3 em que R^'’’ é 2-(alcoxicarbonil)etenilo e os restantes substituintes são tal como se definiu acima, faz-se reagir apropriadamente um correspondente composto de fórmula Iv
CH3 em que os substituintes são tal como se definiu acima, com um correspondente composto que tem um grupo metileno activado;
ou
o) para a preparação de um composto de fórmula Iw
em que R^iv é 2-(aleoxicarbonil)etilo e os restantes substituintes são tal como se definiu acima, hidrogena-se apropriadamente um composto correspondente de fórmula Iu;
podendo em todas as variantes do processo acima indicadas e como mais .uma variante do processo qualquer grupo ou quaisque grupos hidróxi e/ou carboxi encontrar-se na forma protegida e, em seguida, eliminarem-se o grupo ou os grupos de protecção .
Num sub-grupo de compostos de fórmula Iss R^s é diferente de
carboxi. Num outro sub-grupo e R2 são metilo. Num outro sub-grupo R5 é hidrogénio. Num outro sub-grupo R^s é diferente de carboxi, R^s é diferente de p-metoxifenilo, R^ é diferente de hidrogénio, X é diferente de oxigénio, Y é diferente de uma ligação directa e 0 átomo de carbono na posição 10 não tém a configuração D, isto é, os compostos de fórmula Iss são neste sub-grupo diferentes dos compostos de fórmula Ia.
Num outro sub-grupo de compostos de fórmula Iss, R^s é um dos grupos éster definidos acima para a fórmula R^s. Num outro sub-grupo R^s é um grupo -CONR^sR^^s. Num outro sub-grupo R^s é p-hidroxifenilo. Num outro sub-grupo R^s é fenilo substituído na posição para por um grupo -ORgS diferente de hidroxi. Num outro sub-grupo R^s é fenilo substituído na posição para por um grupo -ORg. Num outro sub-grupo R^s é um grupo ^11* ou-'*'ro sub-grupo R^s é um grupo -CH^ORj^· Num outro sub-grupo R^s é um grupo -Cí^Ny Num outro sub-grupo R^s é um grupo -CH2Hal. Num outro sub-grupo R^s é um grupo R^'· Num outro sub-grupo R^s é metilo. Num outro sub-grupo R^s é um grupo R^’”. Num outro sub-grupo R^s é um grupo R^iv. Num outro sub-grupo R^s e/ou R^s estão na forma não protegida.
As variantes de processo acima descritas podem ser efectuadas de acordo com processos estandardizados. A configuração no átomo de carbonona posição 10 indicada na fórmula I e no resíduo alanilo definido quando Y é um grupo -CONHCH(CH·^)permanece normalmente imutável, com excepção de, quando X é oxigénio, as condições reaccionais para a ciclização podem ser escolhidas o que resulta na inversão da configuração no agrupamento lactoilo (veja-se por exemplo a descrição da variante de processo f) seguinte e os Exemplos 52 a 63 e 68). Por outro lado, depois de se ter aberto 0 sistema de anel, as condições reaccionais podem ser seleccionadas, o que leva a uma inversão da configuração durante as fases intermediárias e assim, de compostos que têm a configuração D podem obter-se
compostos com a configuração L e vice-versa (veja-se, por exemplo, a preparação dos materiais de partida do Exemplo 64) Alternativamente, as condições reaccionais podem ser escolhidas, o que deixa a configuração imutável depois de o sistema de anel ter sido aberto (veja-se, por exemplo, a preparação do material de partida para o Exemplo 65).
A variante de processo a) (cultura) pode ser efectuada usando uma estirpe de microrganismo, por exemplo, da classe de fungos Imperfect, tal como a S 42508/F. Esta estirpe foi depositada em 29 de Março, 1984 na Agricultural Research Service Patent Culture Collection, 1815 North University Street, Peoria, Illinois 61604, E.U.A, sob o Número de depósito NRRL 15761 e convertida em 11-12 Julho, 1988 num depósito de acordo com o Tratado de Budapeste.
Características da estirpe NRRL 15761:
A estirpe do fungo NRRL 15761 foi isolada de um material de planta morta originário de uma corrente de deslocação rápido na Floresta Negra. Depois de duas a seis semanas de incubação num agar de extracto de malte a 2 % (MA) a temperaturas de incubação compreendidas entre 1° e 18° (de preferência 4° a 15°), formaram-se picnidios. Os conidiomatos são singulares ou então em grupos muito juntos, superficial ou parcialmente imersos no meio, esférico a sub-esférico, 200-1300 yum (usualmente 500-800 ym) de diâmetro, e quando estão completamente desenvolvidos têm um ostiolo papilado. A parede dos picnidios têm uma espessura de 50-250 yum (usualmente 100-200 ^um) e consiste em muitas camadas de células do tipo textura angularis, que são na parte externa castanho escuras e cristalinas para o centro. As células conidiogénicas que deliniam o centro da picnidia são cristalinas, largas e apertadas, cónicas a lageniformes, 4-6 x 5,5-20 ^um (usualmente 4-5 x 6,5-8,5 yum) e de acordo com a microsoopia de luz são de natureza fialidi$ ca. Os conídios são cristalinos (a massa de conídios parece amarelada a beije), filiforme, recta a ligeiramente curva, mais larga no meio, pontiaguda numaextremidade e arredondada ou truncada no lado oposto dividida 0 a 6 vezes, normalmente contudo, três a quatro vezes e mede 30-42 x 1,8-2,2 ^um (usualmente 35-39 x 2-2,2 ^urn).
De acordo com as características morfológicae e usando as chaves de diagnóstico de B. C. Sutton, The Coelomycetes, Commonwealth Mycological Institute, Kew, Surrey, England 1980), este fungo esferopsídicor não pode ser inequivocamente classificado. As características dos conídios, excepto os das células conidiogénicas, ou a parede de camadas múltiplas dos picni dios, estão de acordo com o género Septoria sacc.
Usaram-se os meios e os testes seguintes para a caracterização fisiológica da estirpe de fungos:
MA: 2 $ de extracto de malte Difco; 0,4 % de extracto de fermento Difco; 2% de agar de Difco.
PA: 0,5 % de proteína de soja pura (Promine D), 0,1 % de extracto de fermento Difco, 2 % de agar Difco. A clarificação do meio indica a degradação da proteína.
SA: 0,4 g de amido solúvel (Difco), 0,1 °/o de extracto de fermento Difco, 2 % de agar. A degradação do amido pode ser demonstrada inundando-se com uma solução de Kl.
CAA: Teste de celulose-Azure (Calbiochem) por R.E. Smith,
1977, Applied and Environmmental Microbiology 33, (4) 980-981.
TA: Meio Tween 40 por G. Sierra, 1957, Antonie von Deeuwenhoek, 23, 15-22. A turbulência do meio indica a actividade de lipase.
BAD ORIGINAL
Cz: Solução Difco Czapec (pH 7,3).
Cz Gall: Ágar de solução Difco Czapec com 1,5 % de ácido gálico (pH 7,3) de acordo com N.J. Dix, Trans. Brit. Mycol. Soc. 73 (2) (1979) 329-336. A inibição do crescimento no meio Cz Gall comparada com Cz é uma indicação da formação de polifenol-oxidase.
/G. Dindeberg, Synsk Botanisk Tidskrift 43 /19497 438-4477Syr: Identificação da lactase e peroxidase de acordo com o método de J. M. Harkin e J. R. Obst., Experientia 29 (1973), 381-508 cobrindo as culturas com uma solução etanólica de siringeldazina a 0,1 %. Reacção vermelha arroxeada = positiva.
pH meio: Meio com pH de 2,6 a um pH de 7,6: meio MA tamponado com ácido cítrico O,1M - tampão NagHRO^ 0,2M de acordo com Mcllvaine in Data for BioChemical Research, Oxford (1969) 484-485.
Meio com pH 7,0 - 8,0: Meio MA tamponado com NazHPO^ 0,2M - tampão Nagl^PO^ 0,2M de acordo com Gomori/ /S^rensen, Data for Biochemical Research, Oxford (1969) 489.
Meio com pH 9,2 a 10,8: Meio MA tamponado com Na2C0^ 0,1 M - tampão NAHCO^ 0,1 M de acordo com Delory & King, Data for Biochemical Research, Oxford (1969) 496.
tampão e 0 meio MA são cada um preparados numa concentração dupla, esterilzados separadamente e combinados depois da esterilização.
Características fisiológicas da estirpe de fungos:
- óptima temperatura de crescimento em MA: entre 18° + 1° e
CM***
2ΐ° ± Λ.
Limite mais baixo de crescimento em MA: 1° + 1°C.
Limite de crescimento superior em MA: entre 27° + 1° e 30° + 1°C.
- Esporulação em MA: 4° + 1°C a 15° + 1°C.: óptimo; 1° + 1° e 18° + 1°C: sub-óptimo; 21° + 1°C e superior nenhuma esporulação observada.
- Syr. em MA (3 semanas de incubação a 21°C); fracamente positiva.
- Syr. em Cz (3 semanas de incubação a sitiva.
21°C) fracamente po- Cz: bom crescimento.
- Cz Gal.l: nenhum crescimento.
-PA : actividade de proteínase fraca.
-SA: amilase positiva
- CAA: celulase negativa éCA: lipase fracamente positiva
- meios de pH: média do pH óftimo para o crescimento: pH 3,6-6,0 média de pH mais baixa para o crescimento: pH 3,0-3,6 média de pH mais elevada para o crescimento: pH 8,0-9,2.
A nova estirpe S 42508/P (NRRL 15761) pode ser cultivada a temperaturas apropriadas, em vários meios de cultura usando nutrientes e substâncias minerais apropriadas como culturas de superfície aeróbica ou de imersão. A invenção refere-se também a caldos de fermentação que são obtidos durante a cultura de uma estirpe de produção a partir de uma classe de fun-·
gos Imperfecti.
A cultura é assim efectuada usando procedimentos conhecidos e consiste essencialmente na cultura da estirpe sobre ou num meio apropriado, em condições de crescimento apropriadas. Os compostos formados, por exemplo, os compostos de fórmula Ia são subsequentemente isolados.
meio de fermentação deverá conter principalmente uma fonte utilizável de carbono e opcionalmente sais minerais e factores de crescimento, pelo que todos estes elementos podem ser adicionados na forma de produtos bem definidos ou de misturas de complexo, tal como são encontrados em produtos biológicos de várias origens.
A fim de produzir os novos compostos de fórmula Ia, podem também usar-se estirpes que sejam obtidas, por exemplo, por selecção ou por mutação sob a influência de raios ultra-violetas ou raios X ou usando outros meios, por exemplo, por tra tamento de culturas com químicos apropriados.
Logo que uma quantidade suficiente dos compostos de fórmula Ia tenha sido produzida na cultura, o micélio pode ser separado do caldo da cultura e extraído de uma maneira convencional, por exemplo, com um dissolvente orgânico que seja imiscível em água, tal como acetato de etilo, acetato de butilo ou n-butanol.
Um outro processo de isolamento compreende primeiro a homogeneização da porção de micélio no caldo de cultura, isto é, usando um Ultraturrax e obtendo os compostos de fórmula Ia por extracção com os dissolventes mencionados. Uma forma de realização preferida compreende a separação do caldo do micélio e do filtrado da cultura num separador de clarificação Westfalia. 0 filtrado de micélio é então homogenizado com metanol num reactor de Lispax, separa-se a biomassa e concentra
-se a fase orgânica em água, enquanto se adiciona água. Aqui novamente a extracção é efectuada usando um dissolvente orgânico que não seja miscível com água, por exemplo, acetato de etilo ou n-butanol, e evaporam-se os extractos sob vácuo. A porção dos metabolitos desejados que permanece no filtrado da cultura pode também ser extraída usando os dissolventes acima mencionados.
Os compostos da fórmula Ia podem ser isolados e purificados a partir dos extractos impuros assim obtidos por meio de méto· dos cromatográficos conhecidos. Provou ser vantajoso limpar primeiro com hexano para remover as impurezas lipofílicas. Os compostos da fórmula Ia podem ser depois isolados e separados uns dos outros por meio de cromatografia em gel de sílica Merck 60 ou por exemplo, gel de sílica H, ou por filtração com gel em Sephadex LHgQ, e P0<^ein ser recristalizados a partir de, por exemplo, metanol ou éter diisopropílico.
A variante de processo b) (esterificação) é, por exemplo, efectuada dissolvendo um composto de fórmula Ic no seio de um dissolvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno ou tolueno, ou numa cetona alifática, por exemplo, acetona e adicionando 0 álcool correspondente, por exemplo, na forma do acetal, ou do halogeneto. A esterificação pode, por exemplo, também ser efectuada com um derivado de diazometano correspondente, de preferência, no seio de um dissolvente inerte, tal como um álcool alifático, por exemplo metanol. 0 grupo carboxi pode ser activado antes da reacção, por exemplo, com N,N-dimetilclorometileno/cloreto de amónio. Nos compostos de fórmula Ic em que é para-hidroxifenilo o grupo hidroxi-fenódico pode, em condições apropriadas, em par ticular com uma duração reaccional aumentada, também ser levado a reagir.
A variante de processo c) (amidação) é efectuada por activação do grupo carboxilo, por exemplo, com cloreto de N,N-dimetilclorometileno/amónio, depois da dissolução ou da suspensão com um dissolvente inerte tal como acetonitrilo, seguido da adição da amina apropriada.
A variante de processo d) (dissociação do éter) pode, por exemplo, ser efectuada com iodeto de alumínio usando métodos padrão. Trata-se de preferência um composto da fórmula If com uma solução de iodeto de alumínio recentemente preparada no seio de um dissolvente inerte tal como dissulfureto de carbono.
A variante de processo e) (introdução de um grupo Rg’) pode ser efectuada, por exemplo, usando condições de esterificação ou de eterificação padrão. Dissolve-se, de preferência, um composto da fórmula Ig no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, uma cetona alifática, tal como acetona. Ê usado para a reacção um absorvedor de ácido, tal como carbonato de potássio com um correspondente halogeneto ou anidrido. Nestas condições pode também ser dissociado simultaneamente um grupo éster presente.
Para a variante de processo f) (ciclização) pode por exemplo, dissolver-se um composto da fórmula II num dissolvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto clorado tal como diclorometano. A reacção realiza-se com a adição de um agente de ciclização, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida. Para a cicli zação dos compostos em que R^ é carboxi, que podem por exemplo, ser obtidos pela abertura do anel dos compostos de fórmula Ia, a ciclização é efectuada de preferência, com um grupo carboxi na forma protegida, tal como na forma de éster de terc.-butilo ou éster benzílico. Dependendo das condições reaccionais seleccionadas para a abertura do anel, da activação e de ciclização, os produtos finais de fórmula I são obti dos com a configuração D ou a configuração D no átomo de car44 bono na posição 10 indicada na fórmula I. Assim, a ciclização dos compostos de fórmula II em que X é imino, com a activação do grupo carboxilo com, por exemplo diciclohexilcarbodiimida, ocorre normalmente com conservação da configuração estereoquímica nos compostos de fórmula II que são usados. Pode seleccionar-se numa fase anterior uma configuração diferente ou idêntica à configuração no material de partida cíclico original, tal como na fase de activação, por exemplo, na fase de mesilato (cloreto de mesilo/piridina : retenção da configuração) ou na fase de tosilato (trifenilfosfina/éster de dietilo do ácido azidodicarboxílico/tosilato de zinco : inverção da configuração). Contudo, nos compostos de fórmula II em que X é oxigénio, a ciclização pode ser efectuada sob inversão da configuração do agrupamento lactoilo. Nesta situação o grupo hidroxi do agrupamento lactoilo é activado (por exemplo com trifenilfosfina/éster de dietilo do ácido azidodicarboxílico) e a ciclisação é efectuada sob ataque do carboxilo no hidroxilo activado do agrupamento lactoilo, ocorrendo assim a inversão (veja-se por exemplo os Exemplos 52 a 63 e 68).
As variantes de processo g) (hidrogenação no grupo R^) e p) (hidrogenação no grupo R^) são efectuadas por exemplo, com hidrogénio e paládio em carvão. Usa-se um dissolvente tal como um alcanol inferior, de preferência etanol.
Na variante de processo h) (redução do carboxilo) o grupo carboxilo é de preferência primeiro activado com, por exemplo, cloreto de Ν,Ν-dimetilclorometilamónio e em seguida a reacção é efectuada com, por exemplo, boranato de sódio. Usam-se de preferência temperaturas mais baixas, por exemplo, -70°C. A reacção pode ser controlada e interrompida na fase do aldeído ou levá-la a completar-se com álcool.
As variantes de processo i) (acilação), j) (conversão na azida) e k) (halogenação) podem ser efectuadas por reacção com
os reagentes correspondentes, por exemplo, por reacção com o anidrido de acilo apropriado ou, depois da conversão no mesilato ou no tosilato, com as azidas ou os halogenetos apropriados. Para a acilação a temperatura é, de preferência, de cerca da temperatura ambiente e a reacção é de preferência efectuada em condições alcalinas, por exemplo, na presença de dimetilaminopiridina, Para a conversão na azida a temperatura situa-se de preferência entre a temperatura de cerca de 0°C e a temperatura ambiente, de preferência entre 0° e 5°C. Usam-se, novamente, condições alcalinas, por exemplo, dimetilaminopiridina. A halogenação é de preferência, efectuada entre a temperatura ambiente e cerca de 80°C, de preferência entre 50° e 60°C, de preferência na presença de um dissolvente orgânico, tal como piridina.
A variante de processo m) (permetilação) é, por exemplo, efectuada por reacção com um halogeneto de metilo, na presença de uma base forte tal como hidróxido de potássio. A temperatura é, de preferência, baixa, por exemplo de cerca de -20°C. Quando nos compostos de fórmula IsRj e/ou é hidrogénio e/ou R^ é carboxilo, então obtêm-se os compostos correspondentes de fórmula Ir em que R^ e R£ são metilo e/ou R^' é metoxicarbonilo.
A variante de processo n) (descarboxilação) conduz a compostos de fórmula I, em que R^ é hidrogénio. Activa-se, de preferência, primeiro 0 grupo carboxi, por exemplo, por reacção com hidreto de fenilselenilo. A descarboxilação é efectuada numa segunda fase, por exemplo com hidreto de tributil-zinco, de preferência, no seio de um dissolvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno ou xileno. Usa-se, de preferência, uma temperatura elevada, por exemplo, a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
Para a variante de processo o) (conversão do formilo) faz-se reagir, de preferência, um composto de formilo de fórmula Iv com um composto tendo um grupo metileno activado, por exemplo com um derivado de metilenotrifenilfosforano apropriado. A reacção é de preferência efectuada no seio de um dissolvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno. A temperatura é, de preferência, moderada, por exemplo a temperatura ambiente.
A variante opcional da fase de desprotecção pode ser usada para qualquer uma das variantes de processo a) a p) acima. Qualquer grupo hidroxi e/ou carboxi pode estar na forma protegida. Para a protecção podem usar-se métodos padrão. A desprotecção é, por exemplo, efectuada com acetonitrilo aquoso. Um grupo de protecção de hidroxi preferido é, por exemplo, o terc.-butildimetilsililo. Um grupo protector de carboxi preferido é, por exemplo, o 2-(trimetilsilil)etilo.
Verificar-se-à que em adição aos grupos hidroxi pode ser indi cado proteger ainda transitoriamente outros substituintes, se estes forem sensíveis nas condições reaccionais usadas. Assim por exemplo, um grupo éster, tal como o 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo ou o terc.-butoxicarbonilo, pode ser visto como um grupo carboxi protegido, um grupo acilo como um grupo hidroxi protegido e um grupo benziloxi como um grupo hidroxi fenólico protegido. Outros grupos protectores poderão natural mente ser considerados indicados para um perito na matéria.
Os compostos de fórmula I podem ser isolados da mistura reaccional e purificados de acordo com processos conhecidos.
Os materiais de partida podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula II são novos e podem ser obtidos pela abertura anelar dos compostos de fórmula Ia, seguido, quando fôr indicado, pela derivatisação química apropriada.
Deste modo, os compostos de fórmula II em que X é imino e Y é um grupo -CONHCH(CH^)- podem ser obtidos de acordo com o esquema reaccional seguinte (R’ = grupo’de protecção, por exen pio benzilo; R = grupo de activação, por exemplo mesilo):
reacção com p-nitrobenziloxicarbonil-alanina protegido + + desprotecção
OH
Redução + desprotecção
azidação
activação
De forma análoga, os compostos de fórmula II em que X é oxigénio e Y é um grupo -CONHCH(CH3)- podem ser obtidos por reac ção com um derivado activo de hidroxi protegido de ácido láti co, tal como cloreto de O-acetil-lactoilo em lugar da reacção
com alanina de p-nitrobenziloxicarbonilo protegida no esquema acima.
Os compostos de fórmula II em que X é imino e Y é uma ligação directa podem ser obtidos omitindo a reacção com alanina protegida com p-nitrobenziloxicarbonilo no esquema acima.
Os compostos de fórmula II em que X é oxigénio e Y é uma ligação directa podem ser obtidos de acordo com a primeira fase (abertura anelar) no esquema acima.
A abertura anelar pode ser efectuada de maneira convencional, por exemplo, por tratamento com hidróxido de lítio, no seio de um dissolvente inerte ou de uma mistura de dissolventes, por exemplo, em tetrahidrofurano/água. As outras fases reaccionais do esquema são também efectuadas de maneira convencional. 0 grupo R” é seleccionado de maneira a que a conversão seguinte na azida tenha lugar no grupo hidroxi desejado.
A redução da azida no grupo amino é, por exemplo, efectuada com hidrogénio e paládio em carvão como catalisador, usando um dissolvente inerte, tal como um álcool alifático, por exemplo, etanol.
Quando a sua preparação não fôr aqui descrita em particular, o composto usado como material de partida é conhecido ou pode ser preparado a partir de compostos conhecidos, de maneira conhecida ou de forma análoga a métodos conhecidos, ou de forma análoga a métodos descritos nos Exemplos.
EXEMPLOS
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção e não se pretende que sejam limitativos.
As temperaturas são em graus Centígrados.
As indicações relativamente à configuração são em relação ao átomo de carbono na posição 10, indicada na fórmula I, a não ser que se indique de outro modo.
Os espectros de RO são medidos num aparelho de 250 MHz e, quando não se indicar de outro modo, numa solução de CDCl^ à temperatura ambiente, pelo que as misturas de confórmoros são obtidas interconvertidas até se atingir um equilíbrio. Indicam-se apenas os sinais característicos. Constituem espectros de ressonância protónica, a não ser que se indique o contrário.
Abreviaturas:
Os amino-ácidos são abreviados de acordo com o uso. Assim, por exemplo, Melle é N-metil-L-isoleucina, Tyr(Me) é 0-metil-L-tirosina, MehSer é N-metil-L-homoserina, MeAsp(/3-0-terc.-butil) é ácido N-metil-L-aspártico esterificado por um agrupamento terc.-butilo no grupo β (= UÍ) carboxilo, MeAbu(y-N^) é ácido 2-L-N-metilamino-4-azidobutírico, Sar é N-metilglicina e Pec é ácido L-pipecólico.
Lact = lactoilo, se não se indicar o contrário L-lact.oi.lo; tBu = terc.-butilo; Bz = benzilo; iPr = isopropilo; Et = etilo; Me = metilo; Ac = acetilo.
/ > 51
Exemplo 1
Ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-Dil
-lact7 /R± = R2 = Me; R^ = p-MeO-Phe; R4 = COOH; R^ = Η; X = 0; Y = = uma ligação; °1O tem a configuração D_7
C i c lo- /?e c-MeVal- Val-Me As ρ-1 le-Me I le-Gly-MeVal- Tyr (Me)-D-Iac/7 (R^ = Me; Rg = H; R^, R^, R^, X, Y, C1Q = como para o primeiro composto) e
Ciclo-/Pe c-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Ile-Gly-MeVal-Tyr (Me)-B-Lact7 (R^ = H; Rg = Me; R^, R^, R^, X, Y, C1Q = como para o primei ro composto) /variante de processo a); cultura/
a) Cultura do ágar de partida
Produz-se a suspensão de micélio usada para a inoculação a partir de uma cultura de ágar em tubo inclinado da estirpe S 42508/F, que é cultivada durante 28 dias, a 21°, no seguin te meio de ágar:
extracto de malte, líquido 20 g extracto de fermento 4 g ágar 20 g água desmineralizada ad 1000 ml ο
^52^,
Antes da esterilização ajusta-se o valor do pH a 7,5 com
NaOH.
A esterilização tem lugar durante 20 minutos, a 120°.
b) Pré-cultura
Suspende-se o micélio da cultura de partida numa solução de cloreto de sódio a 0,9 usando uma escumadeira estéril. Inoculam-se 200 ml do meio de pré-cultura com esta suspensão num recipiente de Erlenmeyer de 500 ml.
Composição do meio de pré-cultura;
extracto de malte, líquido 20 g extracto de fermento 4 g água desmineralizada ad 1000 ml pH 5,6 - 5,8. Esterilização; 20 minutos a 120°.
A incubação efectua-se num agitador rotativo a 180 rpm durante 48 horas, a 21°.
c) Primeira cultura intermediária
Inoculam-se 50 1 do meio de pré-cultura num fermentador de aço de 75 1, com 1 1 de pré-cultura e incubam-se durante 4 dias, a 21°, a uma taxa de arejamento de 0,5 1/1 1 de meio/minuto, a uma pressão de 0,5 bares a 150 rpm.
d) Segunda cultura intermediária
Inoculam-se 500 1 do meio da cultura intermediária num fermentador de aço de 750 1, com 50 1 da primeira cultura intermediária.
Composição do meio de cultura intermediária:
| extracto de | malte, líquido | 50 g | |
| extracto de | fermento | 10 g | |
| EeSO^.7H2O | 16,68 | mg | |
| ZnSO4.7H2O | 6,88 | mg | |
| água desmineralizada ad | 1000 | ml | |
| pH 5,6 | - 5,8. Esterilização: 20 | minutos | a 120 |
A incubação tem lugar durante 3 dias, a 21°, enquanto se agita. (100 rpm), a uma pressão de 0,5 bar, com arejamento (0,5 1/ 1 de meio/minuto).
e) Cultura principal
Inoculam-se 3000 1 do meio de cultura principal num fermentador de aço de 4500 1 com a segunda cultura intermediária.
Composição do meio de cultura principal:
| extracto de malte, líquido | 40 g | |
| extracto de fermento | 8 g | |
| ácido cítrico | 11,77 | g |
| NaOH 1 N | 112 | ml |
| HC1 1 N | 44 | ml |
| água desmineralizada | ad 1000 | ml |
Antes da esterilização ajusta-se o valor do pH entre 3,8 a 4,1 com NaOH/HCl. Esterilização: 20 minutos a 120°.
A incubação tem lugar durante 5 dias, a 21° enquanto se agita (50 rpm), a uma pressão de 0,5 bar e com arejamento (1,0 1/1 1 de meio/minuto). A formação de espuma é impedida usando um agente antiespumificante de silicone.
&**<***
f) Extracção
Ajustam-se 3400 1 do caldo de fermentação a um pH de 6, com ácido sulfúrico diluído e depois separa-se usando um separador de Westfalia, para originar 2500 1 do filtrado de cultura e cerca de 300 kg de micélio. 0 filtrado da cultura é subsequentemente extraído duas vezes num extractor de conta-corrente de Podbielniak com, duas vezes, 2500 1 de acetato de etilo. Combinam-se os dois extractos orgânicos e concentram-se para 600 1 num evaporador de corrente de gravidade de Klihni (temperatura de aquecimento de 75°, pressão de 150 torr). Este concentrado é depois ainda concentrado para cerca de 20 1 num vaporizador circulatório de Buchi com uma bomba de água de anel de vácuo, a uma temperatura de concentrado máxima de 30° e evapora-se, até à secura, da mesma forma numa temperatura de banho de 50°. Obtêm-se 485 g do extracto impuro. Homogeneizam-se os 800 kg de micélio três vezes, num reactor de Dispax, de cada vez durante duas horas e usando 800 1 de metanol a 90 Centrifuga-se a bio-massa num separador de Westfalia. Combinam-se os três extractos metanólicos e remove-se o metanol num vaporizador circulatório de BUchi,· enquanto se adiciona água, a uma temperatura de concentração máxima de 40°. Ajusta-se o extracto de micélio aquoso (300 1) a um pH de 6,0, com ácido sulfúrico diluído e extrai-se, três vezes, cada vez, com 400 1 de acetato -de etilo. Depois de se lavarem os extractos com 200 1 de água, combinam-se e concentram-se num vaporizador circulatório de Bllchi e Schmid. Segue-se a concentração até à secura tal como para o extracto filtrado de cultura. Obtêm-se 500 g de extracto de micélio.
A fim de remover as gorduras antimicrobianamente inactivas, dissolvem-se os extractos impuros separadamente, em 10 vezes a quantidade de metanol a 90 % e dividem-se subsequentemente em 3 fases com hexano (numa proporção de 1 : 1). Concentram-se as fases metanólicas combinadas para cerca de 1/3 do valume enquanto se adiciona agua e extrai-ee o concentrado aquoso três vezes
com o mesmo volume de acetato de etilo. Depois da evaporação num vaporizador rotativo de Biichi, a 50°, os extractos orgânicos combinados originam 201 g do extracto de filtrado de cultura e 221 g do extracto de micelio, os quais revelam uma actividade contra o fermento.
g) Isolamento dos compostos do título do extracto de micélio
Introduzem-se 220 g de extracto impuro limpo numa coluna de 2,5 kg de gel de sílica Merck 60 (granulometria 0,04-0,063 mm diâmetro 13 cm, altura 50 cm). A eluição realiza-se usando cloreto de metileno como eluente, aumentando o conteúdo de metanol por fases. Recolhem-se 500 ml por fracção, sob uma pressão de 2-3 bares. Efectua-se a análise das fracções por cromatografia em camada fina em discos de gel de sílica Merck 60, com cloreto de metileno/metanol (95 : 5) como eluente e.io do como reagente de detecção. Combinam-se os produtos da eluição com cloreto de metileno + metanol 1,5 % (fracções de 30-48) e, depois da evaporação sob pressão reduzida, obtêm-se 65 g de resíduo. Depois de se repetir a cristalização de metanol obtém-se o primeiro composto do título, puro.
Os subsequentes eluídos com cloreto de metileno + metanol a 2 % (fracções de 95-111) originam 2,3 g de resíduo depois da evaporação. Esta fracção mista é dissolvida em 50 ml de metanol e introduzida numa coluna de 500 g de Sephadex LE^q em metanol. A eluição com metanol origina 1,1 g de fracções que contêm o terceiro composto do título. A posterior separação deste material por cromatografia em 150 g de gel de sílica H (diâmetro da coluna 4,5 cm, altura 28 cm) com cloreto de metileno + metanol a 3 % como eluente, origina o produto impuro do segundo composto do título. A cristalização subsequente de metanol origina esse composto como substância pura.
h) Isolamento dos compostos do título do extracto da cultura filtrado
Separa-se o extracto impuro limpo (201 g) por cromatografia, de forma análoga ao extracto de micélio, em 2,5 kg de gel de sílica Merck 60 (granulometria 0,040 - 0,063 mm). Efectua-se a eluição primeiro com cloreto de metileno + metanol a 1,5 depois com cloreto de metileno + metanol a 2 % e com uma fracção de 500 ml.
As fracções 37-50 obtidas por eluição com cloreto de metileno + metanol a 2 / originam o primeiro composto do título puro depois da evaporação e subsequente cristalização do resíduo de metanol. Os produtos eluídos subsequentes, fracções de 51-64 com cloreto de metileno + metanol a 2 %, originam, por evaporação, 10 g de uma fracção mista que contem o segundo composto do título juntamente com impurezas. Obtém-se um produto mais concentrado depois de se repetir a cromatografia sob pressão média em 1 kg de gel de sílica Merck 60 (granulometria 0,040 - 0,063 mm) e eluição primeiro com cloreto de metileno + metanol a 2 % e depois com cloreto de metileno+metanol a 3 %. A cristalização de metanol origina o segundo composto do título puro.
Combinam-se as fracções 65-78 e purificam-se ainda o resíduo da evaporação (8,8 g) por cromatografia em 1 kg de gel de sílica Merck 60 (granulometria 0,040 - 0,063 mm). A eluição (100 ml por fracção), é efectuada com tolueno/propanol-2/água
91,5 : 8 : 0,5, através do qual o primeiro produto eluido origina o segundo composto do título sob a forma de uma preparação amorfa que é uniforme em cromatografia em camada fina depois de evaporação. As fracções subsequentes são combinadas depois de análise por cromatografia em camada fina (eluente :
: cloreto de metileno/propanol -2 9 : 1 em discos de gel de
sílica Merck, e são subsequentemente evaporados até à secura Cristalizamr-se os 2,7 g do resíduo, duas vezes, a partir de éter diisopropílico para produzir o terceiro composto do tít lo puro.
Dados_de_ carac terização_;
Composto do Ζ°/_7ρ20
| título | P.F. | |||
| primeiro | 236-238°l) | -238° | c=0,6 em fórmio | cloro- |
| segundo | 214-216°!) | -220° | c=0,5 em | metanol |
| terceiro | 192-198°!) | -192° | c=0,5 em | metanol |
1) cristais incolores, de metanol
Exemplo 2:
Ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp(j3 -O-terc .-butil)-Mel le-Melle-- C-ly-MeVal- Tyr (Me )-D-Lac t7
R2> Rp Rg, X, Y, Cj_Q = como para o l2 composto do Exemplo 1; R4 = -COOtBu7 /variante de processo b); esterificação7
A uma solução de 4,5 g do primeiro composto do título do Exemplo 1 em 200 ml de benzeno fervente adicionam-se, gota a gota, 4,4 ml de dimetilformamida-di-terc.-butilacetal. Mantém-se a solução à temperatura de ebulição até a reacção es-
•tar completa (cerca de 4 horas, verificada por cromatografia em camada fina). Deixa-se então arrefecer a solução, lava-se 5 vezes com água, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Purifica-se o óleo obtido depois da evaporação do dissolvente por cromatografia sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 1 : 5 como eluente. Obtém-se o composto do título (espuma incolor):
RMN: 3,5 : 1 mistura de confórmoros:
Componente principal: 2,70, 2,80, 2,91, 2,96, 3,04 (NCH3), 3,76 (OCH3), 1,31 (tBu).
Outro componente: 2,67, 2,79, 3,02, 3,04, 3,23 (N-CH3)
3,80 (OCH3), 1,36 (tBu).
Os compostos seguintes de fórmula I são obtidos de forma análoga ao Exemplo 2, partindo do correspondente composto em que R^ é carboxilo, isto é, do primeiro composto do título do Exemplo 1 ou do composto do título do Exemplo 39
| A’ R2, Exemplo | r5, X, Y, 17: | Cio = tal como | para 0 | primeiro | composto do |
| Exemplo | N2. R3 | R4 | dados de caracterização | ||
| 3 | p-MeO-Phe | -COOBz | espuma | incolor; | RMN* |
| 4 | p-MeO-Phe | -COO(CH?)?· | |||
| SiMe3 | espuma | incolor; | RMN* | ||
| 5 | p-MeO-Rhe | -coo(ch2)7 | )Me | ||
| pó incolor; RMN | * | ||||
| 6 | p-OH-Phe | -COOtBu | sólido | incolor; | RMN* |
| 7 | p-OH-Phe | -COOBz | espuma | incolor; | RMN* |
| 8 | p-OH-Phe | -COO(CH?)?- | |||
| Sille3 | espuma | incolor; | RMN* |
Exemplo N2. R^ dados de caracterização
| 9 | p-MeO-Phe | -COO(CH2)2tBu | espuma | incolor; | RMN* |
| 10 | p-MeO-Phe | -COO(CH2)2iPr | espuma | incolor; | RMN* |
| 11 | p-MeO-Phe | -COOCH(CH3)tBu | sólido | incolor; | RMN* |
| 12 ** | p-tBuO-Phe | -COOtBU | sólido | incolor; | RMN* |
por reacção do composto do Exemplo 39 com Me2NCH(OtBu)2 *RNM:
Exemplo 3:1:3:1 mistura de confórmoros
Componente principal: 2,72, 2,78, 2,90, 2,95, 3,02 (N-CH^),
3,75 (OCH3), 4,98, 5,07 (COOCH2C6H5), 7,2-7,4 (Ar).
Outro componente: 2,60, 2,77, 3,00, 3,04, 3,29 (N-CH^),
3,80 (OCH3), 5,04, 5,15 (C00CH2C6H5), 7,2-7,4 (Ar).
Exemplo 4: 1 : 5 : 1 mistura de confórmoros
Componente principal: 0,00 (SiCCH^)^), 2,72, 2,79, 2,90, 2,92, 3,07 (N-CH3), 3,76 (OCH3), 3,90 (C00CH2~).
Outro componente: 0,01 (SiCH3)3), 2,64, 2,79, 2,99, 3,05,
3,33 (N-CH3), 3,80 (OCH3), 3,90 (COOCHg-).
Exemplo 5:1:6:1 mistura de confórmoros
Componente principal: 2,73, 2,79, 2,90, 2,93, 3,05 (N-CH3)
3,75 (OCH3), 3,92 (C00CH2-).
S * ♦ 60. .
Outro componente: 2,64, 2,79, 3,00, 3,03, 3,31 (N-CH^), 3,80 (OCH3), 3,92 (C00H2-).
Exemplo 6:3:1 mistura de confórmoros
Componente principal: 2,72, 2,81, 2,85, 2,99, 3,04 (N-CH3), OCH3 falta, 1,31 (tBu).
Outro componente: 2,57, 2,79, 2,96, 3,05, 3,34 (N-CH3), OCH3 falta, 1,36 (tBu).
Exemplo 7: 1 : 2: 1 mistura de confórmoros
Componente principal: 2,69, 2,79, 2,82, 2,98, 3,06 (N-CH3), OCH3 falta, 5,06, 5,10 (COOCH2-), 7,20-7,40 (Ar).
Exemplo 8: mistura 2 : 1 de confórmoros
Componente principal: 0,00 (Si(CH3)2), 2,52, 2,80, 2,83, 2,95 3,06 (N-CH3), OCH3 falta.
Outro componente: 0,01 (Si(CH3)3), 2,69, 2,84, 3,01, 3,04 3,42 (N-CH3), 0CH3 falta.
Exemplo 9: mistura 1 : 1,3 de confórmoros
0,88, 0,89 (tBu), 2,62, 2,72, 2,79, 2,79, 2,90, 2,92, 2,98, 3,03, 3,05, 3,34 (N-CH3), 3,75, 3,80 (OCÍ^).
Exemplo 10; mistura 1,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,72, 2,78, 2,90, 2,92, 3,05 (N-CH3),
3,75 (OCH3).
Outro componente: 2,62, 2,78, 2,99, 3,03, 3,32 (N-CH3), 3,80 (och3).
Exemplo 11: mistura de diastereoisómeros e rotamoros 2,64, 2,66, 2,69, 2,72 (s.N-CHp; 4,465 (q,J=7Hz), 4,48 (q,J=7Hz), 0,91 (d,J=7Hz), 1,08 (d,J=7Hz).
ο
A,/ ,'.· ··> ? 61
3,05 (N-CH,).
// Λ (' /V
Exemplo 12: mistura 4 : 1 de confórmoros Componente principal: 2,70, 2,79, 2,96, 2,95,
Os dimetilíormamida acetais usados para a reacção podem ser obtidos por reacção de dimetilformamido-dimetilacetal com um álcool apropriado, como por exemplo para:
-dimetilformamido-bis-trimetilsililacetal (P.E. 125-127°/11 Torr);
-dimetilformamido-bis-(3,3-dimetil-l-butil) acetal (P.E. 114-115°/14 Torr);
-dimetilformamido-bis-(3,3-dimetil-2-butil)acetal (P.E. 113-114°/14 Torr);
-dimetilformamido-diisopentilacetal (P.E. 114-115°/14 Torr).
Exemplo 13:
Ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp(/3 -O-alil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr (Me) - D- lac_t7 /Rp R.2» ^3» R5> x> cio = coao Ρ^θ- ° l2· composto do Exem pio 1; R^ = -C00alilo7 /variante de processo b) ; esterificaçãjç7
Aquecem-se 560 mg do primeiro composto do título do Exemplo 1, durante 3 horas, à temperatura de refluxo, com 140 mg de carbonato de potássio e 0,42 ml de brometo de alilo, em 25 ml de acetona. Segue-se a isto a evaporação do dissolvente, acidifica-se com uma solução de HCl 0,1 N, tripla extracção com acetato de etilo, lava-se a solução orgânica, três vezes, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se o dissolvente e efectua-se
-.-. 62 a cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente. Obtém-se o composto do título (P.F. 132-135°).
Os compostos seguintes de fórmula I são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 13, partindo do primeiro composto do título do Exemplo 1, ou para o Exemplo 19, do composto do Exemplo
| 6 /Rp, R2 > do Exemplo | R5, X, Y, c10 17- | = tal como para | 0 primeiro composto |
| Exemplo n^ | R3 | R4 | dados de caracterização |
| 141) | p-MeO-Phe | -COOPhe | resina incolor; |
| 152) | p-MeO-Phe | -COOCH2(1-adamantilo) | RMN* espuma incolor; RMN* |
| 16 | p-MeO-Phe | - COO (1-adamantilo) | sólido incolor; RI,IN* |
| 17 | p-MeO-Phe | -000(2-adamantilo) | sólido incolor; RMN* |
| 18 | p-MeO-Phe | -COO-bornilo | sólido incolor; RMN* |
| 193) | p-OH-Phe | -COO-benzidrilo | P.F.: 204-205° |
(metanol)
1) por reacção com clorometileno-dimetilamónio de cloreto, na presença de piridina e fenol a -20°
2) por reacção com iodeto de 2-cloro-l-metilpii?dínio e 1-adamantilmetanol em tolueno, na presença de tripropilamina, à temperatura de refluxo
3) por reacção com difenildiazometano em metanol, durante 6 horas a 60°
Exemplo 14: mistura 1,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,71, 2,73, 2,79, 2,83, 3,17 (N-CH^),
3,75 (OCH3), 7,1-7,3 (Ar).
Outro componente: 2,66, 2,83, 2,98, 3,15, 3,35 (N-CH^),
3,81, (OCH3), 7,1-7,3 (Ar).
Exemplo 15: mistura 1,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,73, 2,79, 2,90, 2,95, 3,05 (N-CH-^),
3,75 (OCH3).
Outro componente: 2,63, 2,78, 3,01, 3,02, 3,50 (M-CH3), 3,79 (och3).
Exemplo 16: mistura 3 :lde confórmoros
Componente principal: 2,66, 2,78, 2,89, 2,95, 3,02 (N-CH3),
3,75 (OCH3).
Outro componente: 2,63, 2,78, 2,99, 3,01, 3,28 (N-CH3), 3,79 (OCH3).
Exemplo 17: mistura 5 : 3 de confórmoros
Componente principal: 2,67, 2,79, 2,92, 2,93, 3,04 (N-CH3),
3.75 (OCH3).
Outro componente: 2,60, 2,78, 2,99, 3,01, 3,30 (N-CH3),
3,79 (0CH3).
Exemplo 18: mistura 3 :lde confórmoros
Componente principal: 2,67, 2,80, 2,93, 2,96, 3,07 (N-CH3),
3.76 (OCH3).
Outro componente: 2,65, 2,79, 3,03, 3,05, 3,24 (N-CH3), 3,80
Os compostos dos Exemplos 40 a 50, 52, 57 a 59, 64 a 69, 77 e 7S podem também ser obtidos de acordo com o processo b) (esterificação) de maneira análoga ao Exemplo 2 ou 13.
Exemplo 20
C i c 1 o-/Pe c-MeVal-Val-Ke Asp (β -ali lamida) -Me I le-Me I ie- Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact7 /¾, R-2 ’ R3> R5’ Y’ C10 = como para o l2. composto do ExemH pio 1;
R4 = -C0NH-alilo7 /variante de processo c); amidação7
A uma suspensão de clorometile:no- cloreto de dimetilamónio (preparada de 2,56 ml de dimetilformamida e 0,96 ml de cloreto de oxalilo, em 16 ml de acetonitrilo) adicionam-se 2,25 g do primeiro composto do título do Exemplo 1 em 25 ml de acetonitrilo e, em seguida, adicionam-se a -30° gota a gota, 0,2 ml de alilamina em 3 ml de piridina. Depois de 20 horas, a -20° vaza-se a mistura para dentro de uma solução aquosa 0,2 N de cloreto de sódio e extrai-se três vezes com acetato de etilo, Lava-se a fase orgânica três vezes com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o produto do título impuro sobre gel de sílica, usando acetato de etilo como eluente. Obtém-se o composto do título (sólido amorfo incolor):
mistura 1,2 : 1 de confórmoros
Os compostos seguintes de fórmula I são obtidos de maneira análoga
/Rjj R2» R5’ y, cio = como Para 0 primeiro composto do
Exemplo 17:
| ímpio N9. | R4 | dados de caracterização |
| 21 | -C0NHCH2(2-furilo) | espuma incorlo; RMÍ^ |
| 22 | -CONHCH2SiMe3 | P.F. 173-175°; RMN* |
| 23 | -CONH-benzidrilo | espuma incolor; RMN* |
| 24 | -conhch2coobz | sólido incolor; RMN* |
| 25 | -CONHCI^COOtBu | espuma inco.lõr; RMN* |
| 26 | -CONHC(iPr)COOBz H | sólido inaior; RMN* |
| 27 | -CONHtBu | P.F. 161,5-164, RMN* |
| 28 | -CONH-neopentilo | sólido incolor; P.F. 165-168°; RMN* |
| 29 | -CONHC(iPr)COOtBu H | sólido incolor; P.F. 155-157°; |
| 30 | -CONH-isopentilo | espuScí^incolor; RMN* |
| 31 | -GO(piperidin-l-ilo) | sólido amorfo; P.F. 159-161°; RMN* |
| 32 | -CONH(1-adamantilo) | sólido incolor; |
P.F. 228-229°; RMN*
-CON
COOtBu
sólido incolor; P.F. 138-142°
RMN*
CONHC(iPr)CHo0Si(Me)otBu
-CONEt2
-CONH(p-Br-Phe)
-CONH(p-I-Phe)
-CONH(CH2) 3NT»íe2 cristais brancos; P.P. 144°;
RMN* cristais brancos; P.F. 234-236° = -211° (MeOH) cristais brancos; P.F. 198-201°
Z^_7d° = -217° (CHC13)
P.F. 202-205°;
Z'^_7b° = -179° (MeOH) cristais brancos; P.F. 190° (dec.) (cloridrato) <3 fi *RMN:
Exemplo 21: mistura 1,1 : 1 de confórmoros
2,63, 2,65, 2,78, 2,79, 2,84, 2,91, 2,98, 3,01, 3,10, 3,26 (N-CH3), 3,75, 3,80 (0CH3), 6,10, 6,16, 6,25, 6,27, 7,24, 7,27 (furilo).
Exemplo 23: mistura 2 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,62, 2,74, 2,77, 2,99, 3,08 (N-CH3),
3,77 (0CH3), 7,1-7,4 (-Cg^).
Outro componente: 2,62, 2,77, 2,87, 2,89, 2,92 (N-CH3), 3,73 (OCH3), 7,1-7,4 (-CgH5).
Exemplo 24: mistura 1 : 1 de confórmoros
2,55, 2,60, 2,78, 2,78, 2,84, 2,91, 2,96, 3,04, 3,10, 3,31 (N-CH3), 3,57, 3,78, 3,94, 4,05 (-NHCH2OOO-), 3,75, 3,81 (OCH3), 5,10 (COOCH2CgH5) , 7,2-7,4 (-0^).
Exemplo 25: mistura 1 : 1 de confórmoros
1,42 (tBu), 2,56, 2,77, 2,79, 2,84, 2,90, 2,97, 3,03, 3,09,
3,37 (N-CH3), 3,52, 3,80, 4,04, 4,11 (-NH-CH2-C00-), 3,75,
3,81 (0CH3).
Exemplo 26; mistura 2 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,43, 2,77, 2,96, 2,96, 3,48 (N-CH3),
3,81 (OCH3), 4,91, 5,03 (COOCH2CgH5) , 7,2-7,4 (-CgH^.
Outro componente: 2,56, 2,79, 2,89, 2,99, 3,07 (R-CH3), 3,75 (OCH3), 4,91, 5,03 (COOCH2CgH5), 7,2-7,4 (-0^).
Exemplo 30: mistura 7 : 6 de confórmoros
Componente principal: 2,68, 2,78, 2,89, 3,08, 3,35 (N-CH3),
3,74 (OCH3).
Outro componente: 2,65, 2,77, 2,83, 3,00, 3,03 (N-CHj), 3,79 (och3).
Os compostos dos Exemplos 53 a 56, 60 a 63, 82 e 83 podem tam!
bém ser obtidos de acordo com o processo c) (amidação) de maneira análoga ao Exemplo 20.
Exemplo 39
Ciclo-/?e c-MeVal-Val-ÊIeAsp-MeIle-MeIle-01y-MeVal-Tyr-L-Lact7 /Rjj R2, R^, X, Y, C1Q = como para o 12. composto do Exemplo 1; R3 = p—OH-Phe; R4 = -C00H7 /variante de processo d): dissociação do éter?
Prepara-se de fresco uma solução de iodeto de alumínio, aquecendo-se até à ebulição, durante 3,5 horas, 2,5 g de folha de alumínio e 19 g de iodo em 100 ml de dissulfureto de carbono, adicionam-se-lhe 5,6 g do primeiro composto do título do Exemplo 1, à temperatura ambiente e aquece-se a mistura, sob refluxo, durante 3 horas. Adiciona-se então a solução gelada a uma solução gelada de cloreto de amónio e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com uma ! solução de tiossulfato de sódio e água e secam-se sobre sulfato de sódio. Depois de se ter destilado o dissolvente sob pressão reduzida, cromatografa-se o produto impuro sobre gel de sílica usando diclorometano/éter diisopropílico/metanol 10 : 4 : 1 como eluente. Obtém-se o composto do título (espuma incolor: P.E. 217-219; /^_7ρ° = -228° Me OH) ;
RMN:
mistura 6 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,42, 2,79, 2,91, 3,00, 3,52 (N-CH^), OCH3 falta, 3,80 (7-°< H, 7-<XrH), 6,65, 6,94 (Ar).
Os compostos dos Exemplos 7 e 8 podem também ser obtidos de acordo com o processo d) (dissociação do éter), de maneira análoga ao Exemplo 39.
Exemplo 40
Ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp( (3 -0-tert-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(alil)-D-Lact7 /R^, R2, R^, X, Y, Cj_q = como para o 12. composto do Exemplo i;
R^ = p-aliloxi-Phe; R^ = -C00tBu7 /variante de processo e); introdução de Rg'_7
Aquecem-se 58 mg de composto do Exemplo 6, durante 4 horas, à temperatura de ebulição, com 14 mg de carbonato de potássio e 0,042 ml de brometo de alilo em 3 ml de acetona. Depois de se arrefecer, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retira-se o resíduo em ácido clorídrico 0,1 N e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas combinadas, três vezes, com uma solução de cloreto de amónio, saturada, seca-se sobre sulfato de amónio e destila-se o dissolvente. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 1 : 5 como eluente. Obtém-se o com posto do título (espuma incolor):
RO:
mistura 2,6 : 1 de confórmoros
Componente principal: 1,31 (tBu), 2,70, 2,79, 2,91, 2,96,
3,04 (N-CH3), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH2).
Outro componente: 1,36 (tBu), 2,70, 2,78, 3,02, 3,05, 3,22 (N-CH3), 5,27, 5,41, 6,05 (-0H=CH2).
Os compostos seguintes de fórmula I são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 40, partindo do correspondente composto em que R3 é p-OH-Phe.
/R±, R2> R5» C10 = como para o primeiro composto do
Exemplo 17:
Exemplo Ν2.
R, dados de caracterização
3)
2)
2)
2)
482) 492)4) p-(aliloxi)-Phe p-(aliloxi)-Phe · p-(aliloxi)-Phe p-/Bz0C(=0)CH207-Phe í^/lzOC(=O)CH2p7-Phe p-BzO-Phe p— (4-Bz-BzO)-Phe p-(4-Cl-BzO)-Phe
-COOBz
-COO(CH2)2SiMe-j
-COOalil
-COOBz p-/(E)-3,7-dimetil-2,6-octadien-l-iloxi-7-Phe
5) p-2EtOC(=O)p7-Phe
-COO(CH2)2SiMe·^
-C00(CH2)2-SiMe^
-coo(ch2)2SiMe^
-COO(CH2)2SiMe^
-C00(CH2)2SiMe^
-C00(CH2)2SiMej sólido amorfo; P.E. 113-116°;
RMN* espuma incolor RMN* espuma incolor RMN* sólido incolor RNM* sólido incolor RMN* sólido incolor RMN*
P.F. 127-130° espuma incolor RMN* sólido incolor RMN* espuma incolor RMN* pó incolor amorfo;
RMN*
Exemplo N2. ^4 dados de caracterização
516) p-(acetoxi)-Phe -COOH P.F. 202-205;
1) Partindo do composto do Exemplo 7 ou 2) do Exemplo 8
3) Partindo do composto do Exemplo 39 θ usando dois equivalentes de brometo de alilo
4) Usando brometo de geranilo em 1,2-dicloroetano e hidróxido de sódio 0,1 N, com a adição de uma pitada de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio e aquecendo-se durante 48 horas, à temperatura de refluxo
5) De 242 mg de composto do Exemplo 8, usando 0,029 ml de éster de etilo do ácido clorofórmio, 10 ml de diclorometano e 4 ml de hidróxido de sódio 0,1 N, sob a adição de uma pitada de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio, agitando-se durante 1 hora, à tempetradura ambiente
6) Partindo do composto do Exemplo 39 θ usando anidrido acético em piridina, 24 horas à temperatura ambiente .
Exemplo 42: mistura 1,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 0,0 (SiCCH^)^), 2,73, 2,79, 2,91, 2,91, 3,02 (N-CH3), 4,10 (COOCH2-), 4,48 (0CH2~), 5,27, 5,41, 6,05 (-ch=ch2).
Outro componente: 0,01 (SiCCH^)^), 2,67, 2,79, 3,00, 3,05, 3,33 (N-CH3), 4,10 (COOCH2-), 4,53 (OCH2~), 5,27, 5,46, 6,05 (-oh=ch2).
Exemplo 43: mistura 1,2 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,73, 2,79, 2,90, 2,92, 3,06 (N-CH^),
4,47 (COOCHg-), 4,53 (OCHg-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH2), 5,27, 5,40, 6,04 (-CH=CH2).
Outro componente: 2,64, 2,78, 3,00, 3,04, 3,31 (N-CH^), 4,47 (COOCHg-), 4,53 (OCHg-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH2), 5,27, 5,47, 6,04 (-CH=CH2).
Exemplo 44: mistura 1,3 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,73, 2,78, 2,87, 2,94, 3,06 (N-CH^), 4,65 (0CH2C0), 4,98, 5,07 (COOC^CgH^) , 5,25 (COOCH^H^ , 7,2-7,4 (Ar).
Outro componente: 2,65, 2,77, 2,98, 3,04, 3,28 (N-CH^), 4,70 (OCH2CO), 5,03, 5,15 (C00CH2C6H5), 5,25 (COOCH2C6H5), 7,2-7,4 (Ar).
Exemplo 45: mistura 1,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 0,00 (Si(CH3) , 2,72, 2,79, 2,82, 2,91, 3,06 (N-CH3), 4,10 (C00CH2-), 4,65 (0CH2C0), 5,14, 7,36 (COOCHgo5h5).
Outro componente: 0,01 (Si(CH3)3), 2,64, 2,79, 2,91, 2,93, 3,07 (N-CH3), 4,10 (COOCH2-), 4,70 (OCH2CO), 5,16, 7,36 (cooch2côh5).
Exemplo 47: mistura 1,1 : 1 de confórmoros
Componente principal: 0,00 (SiíCH^)^), 2,64, 2,78, 2,89, 2,90, 3,05 (N-CH3), 4,10 (COOCHg-), 4,96 (0CH2-), 7,33, 7,52 (Ar).
Outro componente: 0,01 (Si(CH3)3),2,60, 2,78, 2,95, 3,04,
3,34 (N-CH3), 4,10 (C00CH2-), 5,04 (0CH2~), 7,42, 7,50 (Ar).
Exemplo 48: mistura 1,2 : 1 de confórmoros
J
J
Componente principal: 0,00 (SiCCH^)^), 2,65, 2,79, 2,90,
2,91, 3,06 (N-CH3), 4,10 (COOCHg-), 4,98 (0CH2), 7,3-7,5 (Ar)
Outro componente: 0,01 (Si(CH3)3), 2,61, 2,78, 2,96, 3,05, 3,34 (N-CH3), 4,10 (C00CH2-), 5,06 (0CH2-), 7,3-7,5 (Ar). Exemplo 49: mistura 1,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 0,00 (Si(CH3)3), 1,62, 1,69 (0=0(CH3)2), 2,75, 2,80, 2,90, 2,93, 3,07 (N-CH3), 4,10 (COOCH?-), 4,47 (o-ch2-c=c).
Outro componente: 0,01 (Si(CH3)3), 1,62, 1,69 (C=C(CH3)2), 2,69, 2,79, 3,00, 3,05, 3,32 (N-CH3), 4,10 (COOCHg-), 4,13 (O-CH2-C=C).
Exemplo 50: mistura 1,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 0,00 (Si(CH3)3), 1,39 (OCOOCI^C--^), 2,57, 2,80, 2,89, 2,95, 3,07 (N-CÍ^), 4,10 (COOCHg-), 4,31 (OCOOCH2CH3).
Outro componente: 0,01 (Si(CH3)3), 1,40 (OCOOCH2CH3), 2,70, 2,80, 3,03, 3,05, 3,33 (N-CH3), 4>L0 (COOOH2-), 4,31 (OCOOCH2ch3).
Os compostos dos Exemplos 1 a 5, 9a 18, 20 a 38, 52 a 67 e 69 a 83 podem também ser obtidos de acordo com o processo e) (introdução de Rg ’) de maneira análoga ao Exemplo 40.
Exemnlo 52
Ciclo-/T,ec-MeVal-Val-MeAsp( β -O-tert-butil)-MeIle-MeIle-Gly- Me Vai-T yr(Me)-L-Eact7
R2, R3, R^, X, Y = como o 22. composto do Exemplo 1;
= -COOtBu; Cj-Q = tem a configuração 17 /variante de processo f); fechamento do anel7
A uma solução de 6,0 g de H-D-Ir-Lact-Pec-IeVal-Val-MeAsp^ -0-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(l,Ie)-OH e 4,8 g de trifenilfosfina em 750 ml de tolueno seco, adiciona-se uma solução de 2,37 ml de éster de dietilo do ácido azodicarboxílico em 500 ml de tolueno seco, sob agitação, gota a gota, durante 20 horas. Dois dias depois destila-se o dissolvente sob pressão reduzida e separa-se o resíduo a partir do óxido de trifenilfosíin.a produzido, por cromatografia sobre gel de sílica LH20, usando dicloroetano como eluente. Purifica-se o produto impuro resultante por cromatografia sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 1 : 5 como eluente. Obtém-se o composto do título (espuma incolor);
P.F. 146-148°; /c(_7p0 = -221° (c = 1,0, CH2Cl2/7;
RIRT:
mistura 5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 1,33 (tBu), 2,75, 2,76, 2,90, 3,04, 3,08 (N-CH3), 3,76 (OCH3).
Obtém-se o material de partida (um composto de fórmula II), da seguinte forma:
Dissolvem-se 16,2 g do composto do título do Exemplo 2 em 700 ml de uma mistura de tetrahidrofurano/água 1 : 1 e adiciona-s 1,15 g de hidróxido de lítio monohidratado, sob agitação, em pequenas porções. Depois de 17 horas, acidifica-se a solução para um pH de 3 com uma solução de ácido clorídrico 1 N, dilui-se a mistura com acetato de etilo e água e descarta-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa 4 vezes mais com acetato de etilo. lavam-se as fases orgânicas combinadas com água uma vez e duas vezes com uma solução saturada de cloreto
de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e remove-se o dissolvente sob pressão reduzida. Obtém-se H-B-Lact-Pec-MeVal-Val -MeAsp-(β -O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr-(Me)-OH (sólido incolor).
Os compostos seguintes de fórmula I são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 52, partindo do correspondente composto de fórmula II (R^, R2, R^, R^, Y = tal como para o primeiro composto do Exemplo C10 tem a configuração L).
| Exemplo NS. | X | R4 | dados de aracterização |
| 531) | 0 | -CONH-tBu | sólido incolor; P.E. 160-162,5°; |
| RMN* | |||
| 542) | 0 | -CONH-neopentilo | sólido incolor; P.F. 164-166°; |
| RMN* | |||
| 553) | 0 | -CONH-C(iPr)COOtBu H | sólido incolor; P.F. 185-186°; |
| RMN* | |||
| 564) | 0 | -CONH-CH2SiMe3 | espuma incolor; RMN* |
| 575) | 0 | -000(CH2)2tBu | sólido incolor; |
| 586) | 0 | -COOCH(Me)tBu | sólido incolor; |
| RMN* | |||
| 597) | 0 | -COOCH2(1-adaman- | |
| tilo) | sólido incolor; | ||
| RMN* | |||
| 608) | 0 | -CO(piperidin-l-álo) | sólido incolor; |
| RMN* |
(/
Exemplo N-.
r, dados de K4 caracterizaçao
61^) 0 -CONH-(1-adamantilo) sólido incolor;
P.E. 184-185°; RMN*
-CONH-isopentilo sólido incolor;
RMN*
6311) 0 -C0NH-C(iPr)CH20Si(Me2)tBu
H sólido incolor;
P.F. 143-145°;
1) 0 correspondente material de partida preparado do composto do Exemplo 27
2) 0 correspondente material de partida preparado do composto do Exemplo 28
3) 0 correspondente material de partida preparado do composto do Exemplo 29
4) 0 correspondente material de partida preparado do composto do Exemplo 22
RMN de fórmula II é de fórmula II é de fórmula II é de fórmula II é
5)
6)
7)
8)
9) correspondente material de partida de fórmula II é preparado do composto do Exemplo 9 correspondente material de partida de fórmula II é preparado do composto do Exemplo 11 correspondente material de partida de fórmula II é preparado do composto do Exemplo I5 correspondente material de partida de fórmula II é preparado do composto do Exemplo 31 correspondente material de partida de fórmula II é
I
do composto do Exemplo 32
10) 0 correspondente material de partida de fórmula II é pre parado do composto do Exemplo 30
11) 0 correspondente material de partida de fórmula II é pre parado do composto do Exemplo 34.
RMN:
Exemplo 53: mistura 2,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 1,22 (tBu), 1,39 (10-CH^), 2,71, 2,75, 2,94, 3,03, 3,04 (N-CÍ^), 3,75 (00Ηβ).
Outro componente: 1,2o (tBu), 1,43 (ÍO-CH^), 2,58, 2,74, 3;03 3,07, 3,26 (N-CH3), 3,79 (OCH3).
Exemplo 56: mistura 2 : 1 de confórmoros
Componente principal: 0,01 (Si(CH3)3), 1,40 (10-CH3), 2,67, 2,76, 2,90, 2,99, 3,06 (N-CH3), 3,74 (OCH3).
Outro componente: 0,03 (Si(CH3)3), 1,44 (10-CH3), 2,56, 2,75, 3,02, 3,05, 3,31 (N-CH3), 3,80 (00Ηβ).
Exemplo 57: mistura de confórmoros
3,705, 3,750, 3,785, 3,800 (s,OCH3).
Exemplo 58: mistura de confórmoros
3,755, 3,760, 3,80 (s,OCH3); 4,425 (q,J=7Hz), 4,450 (q,J=7Hz)
Exemplo 59: mistura 3 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,75, 2,78, 2,87, 3,06, 3,09 (N-CH3),
3,76 (OCH3).
Exemplo 60: mistura 3 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,69, 2,75, 2,95, 3,08, 3,09 (N-CH3),
3,76 (OCH3).
Outro componente: 2,54, 2,73, 3,05, 3,13, 3,18 (N-CH^), 3,81 (och3).
Exemplo 62: mistura 2 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,64, 2,76, 2,90, 2,96, 3,07 (N-CH3),
3,74 (OCH3).
Outro componente: 2,55, 2,75, 3,00, 3,05, 3,31 (N-OH3), 3,79 (och3).
Exemplo 64
Ciclo-/Pec-Me¥al-Val-MeAsp(/3 -O-terc ,-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-Ala7 /Rp R2, Rp Rp Y = como para o l2. composto do Exemplo 1;
R^ = -COOtBu; X = NH; ClQ tem a configuração 1) /variante de processo f); fechamento do anel7
A uma solução de 500 mg de H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(/3 -0-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH em 1,5 litro de diclorometano, adicionam-se, sob agitação inérgica, 156 mg de pentafluorfenol e 176 mg de diciclohexilcarbodiimida. Depois de 2 dias à temperatura ambiente, concentra-se a solução para um volume de 150 ml e depois lava-se sucessivamente com hidróxido de sódio 0,2 N, água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se 0 dissolvente restante sob pressão reduzida. Retira-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se e lava-se duas vezes com éter dietílico. Evapora-se a solução de éter até à secura e cromatografa-se o sólido resultante sobre gel de sílica, usando acetato de etilo como eluente. Obtém-se o composto do título (sólido incolor):
RMN:
2,92, 2,97,
II) é obtido
Componente principal: 1,32 (t3u), 2,64, 2,77,
3,12 (N-CHJ, 3,79 (OCHj.
O material de partida (um composto de fórmula da seguinte forma:
a) H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(/3 -O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-Q-benzilo
Eazem-se reagir 5,3 g de H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(/9 -0-terc.-butil)-líeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Ue)-OH (material de partida para o Exemplo 52) com dimetilformamido-dibenzilacetal de forma análoga ao Exemplo 2. Purifica-se o produto impuro por cromatografia sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 1 : 5 como eluente. 0 produto é uma espuma incolor.
b) II-D-Lact- (0-metanossulf onil)-Pec-MeVal-Val-MeAsp(/3 -0-terc,-butH)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benzilo
Dissolvem-se 4,5 g do produto da fase a) acima em 35 ml de piridina, arrefece-se para 0° e faz-se reagir com 0,56 ml de cloreto do ácido metano-sulfónico que se adiciona gota a gota. Depois de 3,5 horas, a 0°, remove-se a piridina sob pressão reduzida, extrai-se o resíduo com acetato de etilo e água Lava-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, com uma solução de hidrógeno-carbonato de sódio a 2 % e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Lava-se o resíduo resultante com éter dietilico, filtra-se e obtém-se um produto sólido.
c) L-2-azidopropionil-Pec-MeYal-Val-MeAsp( /3 -O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-UeVal-Tyr(Me)-Q-benzilo
Adicionam-se 1,24 g de azida de sódio a uma solução de 5,3 g do produto da fase b) acima em 55 ml de dimetilformamida e agita-se a mistura reaccional, durante 6 horas, a 60°. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, dilui-se a mistura com acetato de etilo, lava-se 5 vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o dissolvente sobre pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica usando diclorometano/acetato de etilo 1 : 2 a 1 : 5 como eluente. 0 produto é uma resina incolor (RI: 2120 cm ^).
d) H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(/3 -0-terc.-butil)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr (Me )-0H
Dissolve-se 1,2 g do produto da fase c) acima em 50 ml de etanol e hidrogena-se, durante 2,5 hòras, a uma pressão normal, numa atmosfera de hidrogénio, usando paládio a 10 % sobre carvão como catalisador. 0 produto obtido depois da remoção do catalisador por filtração e evaporação do dissolvente sob pressão reduzida, é um produto sólido.
Exemplo 65
Ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp(/3 -0-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVai-Tyr(Me)-D-Ala7 /Rj-, R2> R^, R5, Y = como para o 1Q. composto do Exemplo 1;
R^ = -COOtBu); X = NH; C1Q tem a configuração D7 /variante do processo f); fechamento do anel7
Ciclisa-se H-D-Ala-Pec-MeVal-VaiifeAspj/ó -0-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-0H de maneira análoga ao Exemplo 64.
Obtém-se o composto do título sob a forma de uma espuma incolor:
Rffl:
mistura 2,5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 1,32 (tBu), 2,79, 2,80, 2,88, 2,96,
3,06, (Ν-ΟΗ3\ 3,76 (OCH3).
material de partida (um composto de fórmula II) é obtido da seguinte forma:
-terc ,-but il)-MeI le-Me Ile-Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benzi lo
A uma solução de 3 g do produto da fase b) do Exemplo 64, em 50 ml de tolueno seco, adicionan>-se, com agitação, 1,22 g de trifenilfosfina, 1,18 g de tosilato de zinco e 0,78 ml de éster de dietilo do ácido azidodicarboxílico. Depois de 2 horas, adicionam-se mais 1,22 g de trifenilfosfina e 0,78 ml de éster. Depois de 3 dias, à temperatura ambiente, remove-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 1:2 a 1 : 5 como eluente. 0 produto é uma espuma incolor.
b) D-2-azidopropionil-Pec-MeVal-Val-MeAsp(/3 -0-terc.-but il)-Me I le-Me Ile- Gly-Me V al- Tyr (Me)-O-benzilo
Paz-se reagir o produto da fase a) acima com azida de sódio, de forma análoga à fase c) do Exemplo 64. 0 produto é uma espuma incolor (RI: 2120 cm-·’').
c) H-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp( &-Q-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-0H
Hidrogeniza-se o produto da fase b) acima de forma anátgp.àôse b
d) do Exemplo 64. 0 produto é uma espuma incolor.
Exemplo 66
Ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp(^ -0-terc .-butil)-NeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Ala-Ala7 /Rj_> ϊ<2’ R3’ R5 = como Para ° l2· composto do Exemplo 1;
= -COOtBu; X = NH; Y = L-Ala; Ο^θ tem a configuração D7 /variante de processo f); fechamento do anel7
Ciclisa-se H-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-Me Asp( /3-0-terc.-butil)-MeIle-I.íeIle-Gly-MeVal-Iyr(Me)-OH de maneira análoga ao Exemplo 64. Obtém-se o composto do título (espuma incolor);
RMN:
Componente principal: 1,23 (CK^ÍAla)), 1,33 (tBu), 2,72, 2,86 2,83, 3,10, 3,20 (N-CH^, 3,76 (OCH^), 4,60, 4,95 (Af-H(Ala)) material de partida (um composto de fórmula II) é obtido da seguinte forma:
a) 4-nitrobenziloxicarbonil-D-Ala-Ala-Pe c-MeVal-Val-MeAsp-(/? -O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Ue)-OH
A uma solução de 2,6 g de H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAspí/^-O-terc -butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH /veja-se fase d) do Exemplo 647 em 20 ml de dimetilformamida, adicionam-se 0,28 ml de trietilamina e 779 ml de éster 4-nitrobenziloxicarhonil-D-alanil-4-nitrofenílico e agita-se a mistura reaccional, durante 4 dias. Dilui-se então a mistura com acetato de etilo e agita-se com ácido clorídrico 0,02 N. Lava-se a fase orgâ-
nica 5 vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Gromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol 9 : 1 a 4 : 1 como eluente. 0 produto é uma espuma incolor.
b) H-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(/3-0-terc.-butil)-MeIle-Ivíe I le- Gly-Me Vai- Tyr (Me) -OH
Hidrogeniza-se o produto da fase a) acima de forma análoga ao Exemplo 64, fase d). 0 produto é incolor (P.F. 182°).
Exemplo 67
Ciclo-/Pec-MeYal-Val-MeAsp(β -O-terc.-butll)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Ala-D-Ala7 /Rj_, R2, Rp R4, R5, X = como para o Exemplo 66;
Y = D-Ala; Ο^θ tem a configuração /7 /variante de processo f); fechamento do anel7
Ciclisa-se H-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp((3 -O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH de forma análoga ao Exemplo 64. Obtém-se o composto do título (espuma incolor):
RMN:
Componente principal: 1,34 (tBu), 2,78, 2,85, 2,92, 3,01, 3,15 (N-CH3), 3,78 (OCH3).
material de partida (um composto de fórmula II) é obtido da seguinte forma:
a) 4-nitrobenziloxicarbonil-D-Ala-D-Ala-Pec-Meyal-Val-MeAsp-((3-Q-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-T.yr(Ke)-OH
Faz-se reagir H-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(^ -O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH /veja-se fase c) do Exemplo 657 de forma análoga ao Exemplo 64, fase a). 0 produto é uma espuma incolor.
b) H-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp( β-O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH
Hidrogeniza-se o produto da fase a) acima, de forma análoga ao Exemplo 64, fase d). 0 produto é uma espuma incolor.
Exemplo 68
Ciclo-/’Pec-MeVal-Val-MeAsp(z£> -O-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr-L-Lact7 /Rp R2, R^, X, Y = como para o 12. composto do Exemplo 1;
R^ = p-OH-Phe; R^ = -COOtBu; Ο^θ tem a configuração l7 /variante de processo f); fechamento do anel seguido de desprotecçãc>7
Faz-se reagir H-B-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAspfZí-O-terc.-butii)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(terc.-butildimetilsilil)-OH de forma análoga ao Exemplo 52. 0 composto obtido, ciclo-/Tec-MeVal-Val-MeAsp(^9 -0-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(terc.-butildimetilsilil)-L-Lact7 (espuma incolor) é desprotegido de forma análoga ao Exemplo 83. Obtém-se o composto do título (sólido incolor):
Μ mistura 6 : 1 de confórmoros
Componente principal: 1,23 (d, J = 7 Hz, 10-H/3 ), 1,34 (tBu), 2,76, 2,85, 2,96, 2,97, 2,99 (N-CH^, 5,57 (q, J = 7 Hz, 10-H°i ), 6,23 (dd, = 4 Hz, J2 = 10 Hz, 4-H o().
material de partida (um composto de fórmula II) é obtido da seguinte forma:
a) Ciclo-j/T>ec-MeVal-Val-MeAsp( β -0-terc .-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(terc.-butildimetilsilil)-D-Lact7
A uma solução de ciclo-/Pec-MeVal-Val-líeAsp(/3 -0-terc.-butil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr-D-Lact7 e 0,534 g de imidazol em 50 ml de dimetilformamida seca adicionam-se sob agitação,
1,15 g de terc.-butildimetilclorossilano e agita-se a mistura reaccional durante 5 horas, a 80°. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, vaza-se a solução sobre água gelada e filtra-se o precipitado. Lava-se o precipitado com água, seca-se e trata-se com éter de petróleo. 0 produto obtido é um sólido incolor.
b) H-P-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(ft -O-terc.-butil)-MeIle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(terc.-butildimetilsilil)-0H
Faz-se reagir o produto da fase a) acima, tal como se descreveu no Exemplo 52, para a preparação do material de partida para o mesmo. 0 produto é uma espuma incolor.
Os compostos dos Exemplos 2 a 50 e 69 a 83 podem também ser obtidos de acordo com o processo f) (fechamento do anel), de forma análoga aos Exemplos 52 e 64 a 68, pelo que para os compostos em que R^ é carboxi, o grupo carboxi é transitoriamente protegido.
Exemplo 69
Ciclo-/Tec-MeVal-Val-MeAsp( /3 -O-Benzil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal -Tyr(n-propil)-I>-Lact7 /Rp R2, R5, X, Y, (ρθ = como para o 12. composto do Exemplo 1;
Rj = p-(n-propiloxi)-Phe; R^ = -C00-benzilo7 /variante de processo g); hidrogenação no grupo R^_7
Dissolvem-se 38 mg de ciclo-/Pec-I;'eVal-Val-MeAsp(/9-0-benzil) -MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(alil)-D-Lact7 (veja-se Exemplo 41) em 3 ml de etanol e depois da adição de uma pitada de paládio em carvão a 10 %, efectua-se a hidrogenação à temperatura ambiente e à pressão normal. Depois de 4 horas, filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo, como eluente. Obtém-se o composto do título (espuma incolor):
RMN:
mistura 1 : 1 de confórmoros
2,70, 2,78, 2,78, 2,82, 2,96, 3,00, 3,04, 3,07, 3,07, 3,36 (N-CH3), OCHp falta, 5,01, 5,09 (COOGHg-), 7,20-7,40 (Ar).
composto do Exemplo 12 pode também ser obtido de acordo com o processo g) (hidrogenação) de maneira análoga ao Exemplo 69.
Exemplo 70
Ciei o-/Pe c-MeVai-V al-Me hSe r-Me I le-Mel le- G1 y-Me V al- Tyr (Me) -D-Lact7 /Rp R2» R^, R5, X, Y, C-^Q = como para o 12. composto do Exem pio 1;
i
R^ = hidroximetilo7 /variante de processo h); redução do grupo carboxi7
Agitou-se clorometileno-cloreto de dimetilamónio (preparado de 0,05 ml de dimetilformamida e 0,25 ml de cloreto de oxalilo, em 15 ml de diclorometano) e 375 mg do primeiro composto do título do Exemplo 1, durante uma hora, entre 0 e 4°, em
5,5 ml de tetrahidrofurano e 1,5 ml de acetonitrilo. Adiciona-se então uma solução de 76 mg de boranato de sódio em 4 ml de dimetilformamida, gota a gota, a -70° e agita-se mais durante 1,5 hora a -70°. Deixa-se subir a temperatura da solução para -10°, adicionam-se 4 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extrai-se a solução entre água e éster etílico do ácido acético. Evapora-se a fase orgânica até à secura. Cromatografa-se 0 produto impuro sobre gel de sílica usando éster de etilo do ácido acético, como eluente. Obtém-se 0 composto do título (amorfo);
RMN:
Mistura 3 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,50, 2,78, 2,87, 2,95, 3,44 (N-GH^), 3,78 (OCH3).
Exemplo 71
Ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp(p al)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr)(Me)-D-Lact7 /R^, R2, R3, R^, X, Y, C1Q = como para o 12. composto do Exempio i;
R4 = formilo7 /variante de processo h); redução do grupo carboxi7
composto do título (sólido incolor) é obtido de maneira anáIoga ao Exemplo 70. 0 curso da reacção é seguido usando cromatografia em camada fina, a fim de evitar uma sobre-redução em álcool.
RMN:
mistura 1 : 5 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,63, 2,78, 3,02, 3,04, 3,39 (N-CH^),
3,81 (0CH3), 9,70 (dd, J± = 3,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, CHO).
Outro componente: 2,69, 2,78, 2,88, 2,90, 3,08 (N-CH3), 3,75 (OCH3), 9,75 (d, br, J = 3 Hz, CHO).
Exemplo 72
C i c 1 o-/Te c-Me Vai- Val-MehSe r (A c) -Me Ile-Me I le- Gly-Me Vai- Tyr(Me)-D-Lact7 /Rjl» R2, Ηβ, R^, X, Y, Cj_q = como para o 12. composto do Exemιρίο 1;
!
R^ = acetoximetilo7 /variante de processo i) ; acilaçãj/7
Agitam-se 123 mg do composto do título do Exemplo 70, à temperatura ambiente, com 0,1 ml de anidrido do ácido acético e 0,1 mg de dimetilaminopiridina, durante 15 horas. Concentra-se a mistura resultante e trata-se com HC1 0,1 N/éster de etilo do ácido acético. Recupera-se o composto do título (P.E, 184-195°; cristais brancos) da fase orgânica depois de se secar (MgSO^) e se evaporar o dissolvente:
/?( 89 , τ*
RMN:
mistura 4 : 1 de confórmoros
Componente principal: 1,38 (ÍO-CH^), 1,97 (Cn7C0), 2,58, 2,77 2,95, 3,00, 3,37 (N-CH3), 3,79 (0CH3).
Outro componente: 1,41 (10-CH3), 2,04 (CH3CO), 2,73, 2,77, 2,80, 2,86, 3,09 (N-CHp, 3,74 (001^).
Exemplo 73
Ciei o-/Pe c-MeV al-V al-M e Abu ('γ'Ν 7) -Me I le-Lie I le- Gly-KeVal-Tyr(Me)-D-Lact7 /R1} R2, R^, X, Y, Clo = como para o 12. composto do Exemplo i;
R3 = p-metoxifenilo; R^ = azidometilo7 /variante de processo j); conversão em azida7
Agitam-se 624 mg do composto do título do Exemplo 72, 0,5 mg de dimetilaminopiridina e 0,44 mg de cloreto de mesilo, duran· te 3 horas, entre 0° a 5°, em 9 ml de piridina. Evapora-se a solução até à secura, trata-se o resíduo com 5 ml de água e evapora-se novamente a solução até à secura. Agita-se o resíduo durante 15 horas à temperatura ambiente com 155 mg de azi da de sódio, em 9 ml de dimetilformamida. Trata-se então a mistura com éster de etilo do ácido acético/água, seca-se a fase orgânica (MgSO^) e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o produto impuro por cromatografia sobre gel de sílica usando éster de etilo do ácido acético, como eluente. Obtém-se o com posto do título (cristais incolores, P.F. 216-223°).
Exemplo 74 *
Ci clo-/Tec-Me Val-Val-Me Ab a (γ. Cl)-Uelle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact7 /Rp Ry ^5» Y» cio = como Para 0 1-· composto do Exemplo i;
= p-metoxifenilo; R^ = clorometilo7 /variante de processo k) ; h.alogenação7
Agitam-se 111 mg do composto do título do Exemplo 72 e 154 mg de cloreto de tosilo, durante 64 horas, entre 30° a 60°, em 7 ml de piridina. Adicionam-se 10 ml de água, concentra-se a solução, sob pressão reduzida, para cerca de 2 a 3 ml e extrai -se com éster de etilo do ácido acético. Lava-se sucessivamente a fase orgânica com água, HC1 0,1 N e uma solução saturada aquosa de NaHCOy seca-se sobre MgSO^ e evapora-3e até à secura. Purifica-se 0 produto impuro resultante, por cromatografia em gel de sílica. Obtém-se o composto do título (resina incolor):
RMN:
mistura 2 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,60, 2,78, 2,93, 3,02, 3,37 (N-CB/), 3,80 (00H3).
Outro componente: 2,72, 2,78, 2,81, 2,86, 3,08 (N-CH^), 3,74 (OCH3).
Os compostos seguintes de fórmula I são obtidos de forma análoga ao Exemplo 72 (variante de processo i); acilação) partindo do composto do título do Exemplo 70.
(Rj-, R2, Ry Ry X, Y, Clo = tal como para o primeiro composto do Exemplo 1):
| Exemplo NS. | R4 | dados de caracterização |
| 75 | -CHgOOOCCHgígCOOH | resina incolor; RMN* |
| 76 | -CHgOCO-(2-COOH-Phe) | resina incolor; RMN* |
$
RMN:
Exemplo 75: mistura 4 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,78, 2,78, 2,98, 3,03, 3,30 (N-CH^), 3,80 (OCH-j), 2,57 (COCHgCxHgCO).
Exemplo 76: mistura 1 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,57, 2,59, 2,79, 2,79, 2,81, 2,88, 2,89, 3,00, 3,06, 3,08 (NCl·^), 3,74, 3,80 (OCHp, 7,2-7,8 (Ar).
Exemplo 77 ! Ciclo-/Pec-MeVal-MeVal-MeAsp(/3 -OCH^)-Melle-MeIle-Sar-MeVal-MeTyr(Me)-D-Lact7 /R^, Rg, X, Y, Cj_o = coino Para ° l9· composto do Exemplo 1;
R^ = p-metoxifenilo; R^ = -COOCH^; R^ = metilo7 /variante de processo m); permetilação7
A 337 mg de ciclo-/Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact7 (primeiro composto do título do Exemplo 1) e 317 mg de 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano) dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano seco, adiciona-se, sob árgon, a -20°, hidreto de potássio (fazem-se 240 mg de uma suspensão comercial em óleo a 20 % essencialmente
c livres de óleo, por digestão com hexano). Depois de 5 minutos de agitação a -20°, adicionam-se 0,25 ml de iodeto de metilo, gota a gota, a -20°. Depois de 48 horas a -20°, vaza-se cuidadosamente a mistura reaccional para dentro de água gelada, acidifica-se com ácido clorídrico 0,1 N e extrai-se com acetato de etilo. Dava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o produto impuro sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente. Obtém-se o composto do título (espuma incolor):
RMN:
Único componente: 2,46, 2,73, 2,76, 2,83, 2,91, 2,97, 3,03, 3,09 (N-CH3), 3,62 (COOCH3), 3,81 (OCH3).
composto seguinte de fórmula I é obtido de maneira análoga ao Exemplo 77, partindo do correspondente composto de fórmula I em que R3 é hidrogénio /Rj_, R2> X, Y, Cj_q ~ i-3·! como para o composto do Exemplo 1;
|Rq = p-metoxifenil7:
| Exemplo N2. | R4 | R5 | dados de caracterização |
| 78 | -COOtBu | metilo | espuma incolor; RMN* |
RO:
Único componente: 1,43 (tBu), 2,46, 2,73, 2,76, 2,84, 2,91, 2,98, 3,02, 3,08 (N-CH3), 3,81 (OCÍ^).
3//
Exemplo 79
Ciclo-/Pe c-KeVal-Val-MeAiá-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact7 /R^ R2> R^, R5, X» X, Clo = como para o 12. composto do Exem pio 1;
R4 = -H7 /variante de processo n); descarboxilação7
Aquecem-se 900 mg de ciclo/Pec-MeVal-Val-MeAsp(^-O-fenilsele nil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact7 a^é à temperatura de ebulição em 36 ml de xileno e faz-se reagir a mistura com 0,325 ml de hidreto de tributil-estanho e 1 ml de azoisobutironitrilo. Depois de 2 horas de ebulição, sob refluxo, evapora-se a solução e cromatografa-se 0 resíduo sobre gel de síli ca usando diclorometano/éter diisopropílico/metanol 10 : 4 : como eluente. Obtém-se 0 composto do título (cristais incolores de hexano/acetato de etilo; P.E. 158°).
material de partida é obtido da seguinte forma:
A uma solução de clorometileno-cloreto de dimetilamónio (preparada de 0,38 ml de dimetilformamida e 0,14 ml de cloreto de oxalilo em 2,5 ml de acetonitrilo) adicionam-se, gota a gota, a -30°, 337 mg do primeiro composto do título do Exemplo 1, dissolvidos em 2,5 ml de acetonitrilo, seguidos de 0,75 ml de piridina e 1,5 ml de uma solução 0,35 M de hidreto de fenilselenilo em benzeno. Deixa-se subir a temperatura para -10° e continua a agitar-se durante 18 horas a essa temperatura. Adi· ciona-se a mistura reaccional a ácido clorídrico 0,1 N gelado e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica 5 vezes com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se 0 dissolvente sob pressão reduzida, Cromatografa-
-se o produto impuro sobre gel de sílica usando diclorometano/éter diisopropílico/metanol 10 : 4 : 1, como eluente. Obtém -se ciclo-/Tec-MeVal-Val-MeAsp(jS-0-fenilselenil)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-B-Lact7 (sólido incolor).
Exemplo SO
Ciclo-/Pe c-MeVal-Val-Sar/XS ,E)-( 3-terc.-butoxicarbonil) prop-2· - e n i 17-Me I le-Me I le-G ly-Me Vai-T yr (Me) - L-1 a c_t7 /R^, R2> R5, X, Y, = como para o 1Q. composto do Exemplo i;
R^ = p-metoxifenil; R^ = -CH=GH-C00tBu7 /variante de processo o); conversão do formilo7
Agitam-se 0,11 g do composto do título do Exemplo .71 e 0,05 g de terc.-butóxicarbonilmetilentrifenilfosforano durante 20 horas, em 4 ml de tolueno, à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica uaando hexano/acetato de etilo 1 : 4 como eluente. Obtém-se o composto do título (sólido incolor; P.E. 176-178°);
Exemplo 81
Ciclo-/T’ec-MeVal-Sar/7S)-(3-terc.-butoxicarbonil) propil7-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr (Me)-D-lact7 /Rjj R2, R^, X, Y, Cjlq = como para o 12. composto do Exemplo í;.
= p-metoxifenil; R^ = -(CH2)2C00tBu7
/variante de processo p); hidrogenação no grupo R^_7
Dissolvem-se 0,035 g do composto do título do Exemplo 80 em 3 ml de etanol e trata-se ccm uma pitada de paládio a 10 $ em carvão. Efectua-se a hidrogenação durante 18 horas, à pressão normal, sob uma atmosfera de azoto. Filtra-se o catalisador e evapora-se a solução até à secura. Purifica-se o resíduo por tratamento com éter dietílico/éter de petróleo, e obtém-se o composto do título (sólido incolor; P.F. 159-162°)
Exemplo 82
Ciclo-/Tec-MeVal-Val-MeAsp(^ -D-valinolamida)-Melle-Melle-Gly
-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact7 /Rj_» ^2’ ^5’ X’ θΙΟ = como para o l2. composto do Exemplo i;
R^ = p-metoxifenilo; R^ =
H /variante de processo de desprotecção7
Dissolvem-se 0,22 g de ciclo-/Pec-MeVal-Yal-MeAsp(/3-L-valinol(0-terc.-butil-dimetilsilil-éter) amida)-MeIle-iIeIle-C-ly-MeVal-Tyr(Me)-D-lact7 (composto do Exemplo 34), em 10 ml de acetonitrilo, arrefece-se a solução para 0° e trata-se com 0,5 ml de uma solução aquosa a 40 % de ácido fluorídrico. Depois de uma hora, deixa-se subir a temperatura para a temperatura ambiente e deixa-se a essa temperatura até o material de partida ter sido consumido (controlo via cromatografia em camada fina). Vaza-se então a mistura reaccional sobre água gelada, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica, uma vez com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e três vezes com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 1 : 5 como eluente. Obtém -se o composto do título (sólido incolor; P.F. 161-163°);
composto seguinte de fórmula I é ao Exemplo 82 partindo do composto obtido de maneira anáologa do Exemplo 63 /Rp Rp, R^, X, Y = tal como para 0 primeiro composto do Exem pio 1;
p-metoxifenilo; C^q tem a configuração 17·
| Exemplo N-. | dados de caracterização | |
| 83 | -C0NH5(iPr)CH20H | sólido incolor; RMN* |
mistura 3 : 1 de confórmoros
Componente principal: 2,53, 2,61, 2,63, 3,09, 3,18 (N-CHj), 3,80 (OCH3).
Outro componente: 2,76, 2,82, 2,83, 2,87, 3,06 (N-CH^),
3,76 (0CH3).
Os compostos da presente invenção possuem actividade farmacológica. São, por isso, indicados para o uso como agentes farmatêuticos.
Possuem actividade anti-fóngica. São assim indicados para 0 uso no tratamento de doenças e infecções causadas por leveduras e fungos semelhantes a leveduras.
Em particular, eles revelam actividade inibitória in vitro e in vivo contra várias leveduras e fungos semelhantes a leveduras, mas não pôde ser determinada qualquer actividade contra representantes apropriados de bactérias gram-positivas e gram-negativas empregando os referidos métodos.
Nos testes de diluição em série efectuados em meio de extracto de malte, com incubação a 27°C, durante 48 a 72 horas, as concentrações de inibição mínimas (CIM) situam-se entre cerca de 1,5 mg/ml e cerca de 25 mg/ml.
Esta actividade pode também ser demonstrada in vivo em ratazanas intravaginalmente infectadas com Cândida. Neste teste infectam-se vaginalmente ratazanas ovarocotomizadas que foram pré-tratadas com benzoato de estradiol e depois tratam-se por via parentérica ou por via oral, em 2 dias sucessivos. 0 sucesso do tratamento é determinado pela presença ou ausência de fungos na vagina. A actividade sistémica é detectada depois do tratamento intra-peritonal ou por via oral, numa média de dosagem entre cerca de 25 mg/kg a cerca de 300 mg/kg do peso do corpo. 0 tratamento local resulta na cura a uma concentração de cerca de 0,1 / a cerca de 1 /.
Para uso acima referido, a dosagem variará, naturalmente, dependendo do composto empregue, do modo de administração e do estado a ser tratado. Com mamíferos maiores, obtêm-se resultados satisfatórios, em geral, quando se administra numa dosagem diária compreendida entre cerca de 300 mg e cerca de 3000 mg, convenientemente administrada em dosagens unitárias, uma a quatro vezes ao dia, ou na forma de libertação controlada.
Além disso, os compostos da presente invenção possuem actividade no aumento da sensibilidade a, ou no aumento da eficácia da terapia por fármacos quimioterapêuticos. São assim indicados cara serem usados na invers-ão.- da resistência de fármacos
quimioterapêuticos de tipos variados, por exemplo adquiridos ou inactos, ou no aumento da sensibilidade à terapia administrada com fármacos. As formas de terapia por fármacos quimioterapêuticos, à qual a presente invenção é aplicável, incluem por exemplo, quimioterapia anti-parasítica, por exemplo anti-viral, anti-bacteriana, anti-f úngica, ou anti-protozoários, tal como, por exemplo, na terapia da malária e, em particular, na quimioterapia anti-cancerígena ou anti-tumor, anti-neoplástica ou citostática.
São assim indicados para serem usados, por exemplo, como meio de redução dos níveis de dosagem quimioterapêuticos regulares por exemplo, no caso da terapia por fármacos anti-neopiásticos ou citostáticos como meio de diminuir a toxicidade dos fármacos em geral e, mais especificamente, como meio de inver ter ou reduzir a resistência, incluindo a resistência inerente e adquirida à quimioterapia.
Esta actividade é evidenciada nos métodos de ensaio seguintes:
1). Restituição da sensibilidade a substâncias de fármacos antineoplásticos/cito.tóxicos, anti-tumor (in vitro) (descrito in ER 296122)
Ro modelo de ensaio acima os compostos da invenção são efecti vos no aumento da sensibilidade à CTDS (fármacos de terapia do cancro), por exemplo DR (daunorubicina), VC (vincristina), AM (adriamicina) , etc., numa dosagem de 0,1 yug/ml a 1,0/Ug/ml ou de 1 yuM a 5
2). Restituição da sensibilidade a substâncias de fármacos anti-neoplásticos/citot óx icos, anti-tumor (in vivo) (descrita in ER 296122):
Os resultados obtidos não revelam uma diferença significativa
íi no tempo de sobrevivência médio entre os grupos 1 (terapia sem substância de fármaco/nenhuma substância do ensaio), 2 (terapia com substância de fármaco/nenhuma substância do teste) e 3 (terapia sem substância de fármaco/substância do teste). No grupo 4 (terapia com substância de fármaco + substância de teste) que recebe a substância do teste em dosagens de substância do teste de 10 mg/kg a 100 mg/kg, p.o., diariamente, observa-se um aumento substancial no tempo de sobrevivência (por exemplo da ordem de 2 a 3 vezes ou superior), em com paração com ambos os grupos 2 e 3 observados.
As dosagens a ser aplicadas na prática da inversão acima no uso da resistência à fármacos quimioterapêuticos, naturalmente que variarão dependendo, por exemplo, do composto usado, do estado a ser tratado (por exemplo, o tipo de doença e a natureza da resistência), do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, contudo, obtêm-se resultados satisfatórios com a administração, por via oral, em dosagens da ordem de, por exemplo, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/ /kg, diariamente ou até 50 mg/kg diariamente.
A média de dosagem preferida varia entre cerca de 10 mg/kg e cerca de 50 mg/kg, por via oral, diariamente.
Enquanto que a actividade de inversão da resistência a fármacos quimioterapêuticos seja a principal actividade dos compos· tos da presente invenção, e os compostos da presente invenção possuem normalmente o tipo de actividade que está normalmente associada aos compostos da classe estrutural das ciclosporinas, nomeadamente a actividade imunossupressora, apenas num grau insignificante ou mesmo inexistente, alguns dos compostos da presente invenção podem possuir algumas dessas propriedades imunossupresscras e anti-inflamatórias.
Esta actividade pede, por exemplo, ser determinada de acordo com os métodos de ensaio descritos na EP 315978.
Estes compostos, em particular, da invenção, são, por isso, indicados como agentes imunossupressores e anti-inflamatórios para serem usados na prevenção e no tratamento de estados que requerem condições de imunossupressão e de estados inflamatórios .
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via sistémica ou tópica, por qualquer via convencional, em particular, por via entérica, isto é, por via oral, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas ou por via tópica, por exemplo na forma de loções, geles ou cremes. Um comprimido contém por exemplo cerca de 50 partes (p/p) de um composto da invenção e cerca de 200 partes (p/p) de um agente veicular inerte ou diluente.
As composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, tal como se definiu acima, em associação com, pelo menos, um agente veicular farmaceuticamente aceitável ou diluente, podem eer preparados de maneira convencional, misturando-se com um agente veicular farmaceuticamente aceitável ou diluente.
A toxicidade aguda dos compostos da invenção no ratinho é superior a 100 mg/kg, p.o.
São preferidos na inverção acima, no uso da inversão da resistência de fármacos quimioterapêuticos os compostos que possuem um nível relativamente baixo, ou não têm qualquer actividade imunossupressora e anti-infl amatória, por exemplo os compostos de fórmula I em que R^ é diferente de carboxi. São particularmente preferidos nesta indicação os compostos do Exemplo 22 e, em especial, do Exemplo 52, isto é, o ciclo-/Rec-KeVal-Val-MeAsp(|9 -O-terc.-butil)MeIle-MeIle-G-ly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact7.
São preferidos no uso anti-fúngico acima, em especial, os com101
postos de fórmula Ia. Particularmente preferidos nesta indicação são os compostos do título do Exemplo 1, em especial o primeiro composto do título do Exemplo 1.
Claims (8)
- R_E_I_V_I_N_p_I_C_A_£_Õ_S_S1-. - Processo para a preparação de um petólido contendo ácido pipecólico, em que a cadeia principal peptídica inclui pelo menos 9 resíduos de alfa-aminoácidos ligados uns aos outros por ligações peptidicas, caracterizado pelo facto de compreender a cultura de uma estirpe de microrganismos apropriada que produz peptólido contendo ácido pipecólico seguida do isolamento peptólido, seguido do isolamente e, caso assim se pretenda de uma conveniente derivação química.
- 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter como produto final um composto de acordo com a reivindicação 1, que é um ciclo-peptólido.
- 3^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula (I):102 na qual um dos símbolos R^ e R2 é metilo e o outro é hidrogénio ou metilo;R^ é ciclo-hexilo; ciclo-hexenilo; ciclo-hexadienilo ou fenilo substituído na posição para por um grupo -0R< , em que -ORg é hidroxi, alcoxi, alceniloxi, aciloxi, geraniloxi, alcoxi-carboniloxi, aralcoxi-carbonil-metoxi, arai coxi ou aralcoxi substituído por um grupo alquilo inferior ou halogéneo;R, é hidrogénio; carboxi; alcoxicarbonilo opcionalmente mot . y 103 nossubstituído ou polissubstituído por arilo; alceniloxi-carbonilo; alceniniloxi-carbonilo; benziloxi-carbonilo;ariloxi-carbonilo; trimetilsilil-etoxi-carbonilo; formilo; alquil-carbonilo; aralq_u.il-carboniio ; ou um grupo de fórmulas-C0NHCH(R7)C00R8 ou-CON-CHCOORq nas quais \/ H7R? é agrupamento de cadeia lateral de um aminoácido natural, eRg é alquilo opcionalmente monossubstituído ou polissubs tituido por arilo; alcenilo; alceninilo; benzilo; arilo ou trimetil-silil-etilo; um grupo escolhido nas seguintes seis estruturas anelares:um grupo de fórmula -CONRgRjQ, no qual ou104Ηθ e R^q são, independentemente, benzidrilo; alquilo; aralcoxi-carbonil-alquilo; trimetil-siii1-metilo; furil-metilo; alcenilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; alcoxi-carbonil-alquilo; arilo; arilo substituído por um radical alquilo ou um agrupamento amino ou por halogéneo; trialquii-sililoxialquilo; alcoxi; hidrogénio; um grupo escolhido nas seguintes seis estruturas anelares:e Rj_q, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado, pentagonal cu hexagonal opcionalmente substituído; hidroximetilo; alcoximetilo; aciloximetilo, opcionalmente substituído no agrupamento acilo; dialquilaminometilo; diacilamino-metilo opcionalmente substituído no(s) grupo(s) acilo acil(alquil)-amino-metilo opcionalmente substituído no grupo acilo; sulfidril-metilo; alquiltio-metilo; aciltio-metilo opcional mente substituído no agrupamento acilo; alquilmetilo; alcenil-metilo; azidometilo; metilo; halogeno-metilo; um grupo de fórmula ciano; 2-(alcoxicarbonil)-etilo; ou 2-(alcoxicarbonil)-etenilo; todos os três grupos são iguais e representam hidrogénio ou metilo;X é oxigénio ou imino; eY é uma ligação directa ou um grupo -CONHCHÍCH^)-; com a condição de que, quando R^ é metilo, então R^ e R2 são metilo e R^ é diferente de carboxi, sob a forma, livre ou, no caso de assim se pretender sob a forma de sal, caracterizado pelo facto de compreendera) para a preparação de um composto de fórmula IaXXr106 ,-/ 4 *,· · 'na qual e R2 têm os mesmos significados acima indicados, efectuar-se a cultura de uma estirpe de microrganimos apropriada e o isolamento dos compostos de fórmula Ia provenientes da cultura resultante;b) para a preparação de um composto de fórmula Ib na qual os substituintes são definidos como se refere anteriormente efectuar-se a esterificação adequada de um corres pondente composto de fórmula Ic são definidos como se menciona acima qual os substituintes para a preparação de um composto de fórmula Id na qual os substituintes são definidos como se indica acima, realizar-se a amidação apropriada de um correspondente compos· to de fórmula Ic;d) para a preparação de um composto de fórmula leOH na qual os substituintes são definidos como ss refere anteriormente efectuar-se a dissociação do grupo éter de um correspondente composto de fórmula IfCif)110 na anal R< tem os significados indicados no início desta rei*· o vindicação para Rg com a excepção de hidrogénio, e os restantes substituintes são definidos como se refere anteriormente;dee) para a preparação de um composto fórmula Ig ina qual os substituintes são definidos como mencionado acima e proceder-se à introdução adequada de um grupo Rt conforme está definido nesta reivindicação, num correspondente composto de fórmula Ie;f) para a praparação de um composto de fórmula Ih (= I) :na qual os substituintes são definidos como se refere na presente reivindicação;realizar-se a ciclização adequada de um correspondente composto de fórmula II na qual os substituintes são definidos como no início, desta reivindicação;g) para a preparação de um composto de fórmula IjOPA’ na qual Rg é alquilmetilo tendo no conjunto pelo menos 3 átomos de carbono e os restantes substituintes são definidos como no início da presente reivindicação, proceder-se à hidrogenação adequada de um correspondente composto de fórmula Ikna qual RA’’ é alcenilmetilo tendo um total de pelo menos 3 átomos de carbono e os restantes substituintes são definidos como no início desta reivindicação;h) para a preparação de um composto de fórmula Im na qual Rj^ é formilo ou hidroximetilo e os restantes substituintes são definidos como no início desta reivindicação, rea lizar-se a redução adequada de um correspondente composto de fórmula Ic;i) para a preparação de um composto de fórmula In /na qual R^2 θ acilo opcionalmente substituído e os restantes substituintes são definidos como no início desta reivindicação, efectuar-se a acilação apropriada de um correspondente composto de fórmula Io na qual os substituintes são definidos como no início da presente reivindicação,j) para a preparação de um composto de fórmula Ip na qual os substituintes são definidos como no início desta reivindicação, proceder-se adequadamente à transformação de um correspondente composto da fórmula Io na respectiva azidak) para a preparação de um composto de fórmula Iq οy 119 na qual Hal é halogéneo e os restantes substituintes são definidos como no início da presente reivindicação, efectuar-se a halogenação conveniente de um correspondente composto de fórmula Io;1) para a preparação de um composto de fórmula Ir na qual R^ ’ é alcoxi-carbonilo opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído por arilo; alceniloxi-carboniio; alceniniloxi-carboniio; benziloxi-carboniio; ariloxi-carboniio; ou trimetil-silil-etoxi-carbonilo, e os restantes substituintes são definidos como se referiu na presente reivindicação, realizar-se a permetilação apropriada de um correspondente composto de fórmula Is na qual R^ é carboxi ou um grupo R^' conforme é definido na presente reivindicação e os restantes substituintes são definidos como se definiu nesta reivindicação;m) para a preparação de um composto de fórmula It na qual os substituintes são definidos como se mencionou nesta reivindicação, fazer-se a descarboxilação adequada de um correspondente composto de fórmula Ic;n) para a preparação de um composto de fórmula Iuna qual R^’ ' ' é 2-(alccxi-carbonil)-etenilo e os restantes substituintes são definidos como se citou nesta reivindicação, proceder-se à reacção apropriada de um correspondente composto de fórmula Iv na qual os substituintes são definidos como se referiu acima na presente reivindicação, com um correspondente composto que tem um grupo metileno activado; ouo) para a preparação de um composto de fórmula Iw125 na qual R^.v é 2-(alcoxi-carbonil)-etilo e os restantes substi tuintes são definidos como nesta reivindicação, efectuar-se a hidrogenação apropriada de um correspondente composto de fórmula Iu;podendo em todas as variantes do processo acima indicadas e como mais uma variante do processo, qualquer grupo ou quaisquer grupos hidroxi e/ou carboxi encontrar-se na forma protegida e, em seguida, eliminarem-se o grupo ou os grupos de pro tecção, e efectuar-se recuperação do composto resultante de fórmula I sob forma livre ou, nos casos adequados, sob a forma de sal.
- 4-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se realizar a preparação de um composto de fórmula Ide na qualR^ e R2 têm os significados já indicados na reivindicação 3; d θR^ possui os significados indicados na reivindicação 3, para R^ com excepção de aralcoxi substituído por um grupo alquilo inferior ou halogéneo, çl ΘR^ tem os significados indicados na reivindicação 3 para R^, com as seguintes excepções:hidrogénio; alcoxicarbonilo monossubstituído ou polissubstid d tuído por arilo; um grupo -ΟΟΝΉθ R^q na qualRg e R^q são, independentemente, aralcoxi-carbonilalquilo, alcoxi-carbonilalquilo, arilo não substituído e diferente de fenilo; arilo substituído por um agrupamento alquilo ou amino, ou por halogéneo; trialquil-sililoxi-alquilo; ou um grupo escolhido nas seis seguintes estruturas anela resRg e R1q juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados formam um anel saturado pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituídos;aciloxi-metilo substituído no grupo acilo; diaciloxiaminometilo substituído no agrupamento ou nos agrupamentos acilo; acil-(alquil)-amino-metilo substituído no radical acilo; aciltiometilo substituído no grupo acilo;2-(alcoxicarbonil)-etilo; ou 2-(alcoxicarbonil)-etenilo;Rg, Xe Y são conforme se definiu na reivindicação 3, com a condição de que, quando Rg for metilo, então R^ e R2 são. metiΛ128lo e é diferente de carboxi, sob a forma livre ou, nos casos convenientes, sob a forma de sal.
- 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se efectuar a preparação de um composto de acor do com a reivindicação 4, ainda com a condição de que, quando R^ for para-metoxifenilo, R^^e for carboxilo, R^^e for hidrogénio, X for oxigénio e Y for uma ligação directa, então, o átomo de carbono na posição 10 da fórmula I tem a configuração L.62. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se realizar a preparação de um composto de fórmula IssH OHj na qualR^, R2, R^, Xe Y têm os significados indicados na reivindicação 3,R, é fenilo substituído na posição para por um grupo •0 2 o-ORg , no qual -ORg é escolhido de hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alceniloxi com 3 a 5 átomos de carbono, em que a ligação dupla se encontra separada do átomo de oxigénio por, pelo menos, 2 átomos de carbono; aciloxi com 2 a 5 átomos de carbono; geraniloxi; fenilalcoxi-carbonil-metoxi com 7 a 9 átomos de carbono no agrupamento fenilalcoxi; fenilalcoxi com 7 a 9 átomos de carbono ou fenilalcoxi com 7 a 9 átomos de carbono monossubs tituído por halogêneo com o número atómico de 9 a 35;R, é hidrogénio; carboxi; alcoxicarbonilo com 2 a 10 átomos de carbono; alceniloxicarbonilo com 4 a 10 átomos de carbono , em que a ligação dupla é separada do átomo de oxigénio por pelo menos 2 átomos de carbono; benziloxicarbonilo; benzidriloxi-carbonilo; fenoxicarbonilo; trimetilsilil-etoxicarbonilo; formilo; um grupo de fórmula-CONHCH(R7 S)COORg S ou-CON-CHCOORq S nas quais \/RySRyS é hidrogénio, isopropilo ou -(CH2)y eRgS é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou benzilo; um grupo escolhido das seguintes cinco estrutras de anel130-coNH ο-co \é hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e o outro é benzidrilo; alquilo com 1 a
- 6 átomos de carbono; fenilalcoxicarbonil-alquilo com 6 a 9 átomos de carbono no grupo fenilalcoxi e 2 a 4 átomos de carbono no agrupamento carbonilalquilo; trimetilsilil-metilo; furilmetilo; alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono, em que ou ligação dupla é separada do átomo de azoto por pelo menos 2 átomos de carbono; hidroxialquilo com 2 a δ átomos de carbono, em que o grupo hidroxi é separado do átomo de azoto por pelo menos 2 átomos de carbono; alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcoxi e 2 a 4 átomos de carbono no agrupamento carbonilalquilo e em que os átomos de oxigénio são separados do átomo de azoto por pelo menos 2 átomos de carbono; fenilo opcionalmente monossubstituído por halogéneo con número atómico de 9 a 35; trialquil-sililoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono nos agrupamentos alquilo ligados ao átomo de silício e com 2 a 6 átomos de carbono no agrupamento alquileno e em que o átomo de oxigénio está separado do átomo de azoto131 por pelo menos 2 átomos de carbono; 1-adamantilo; ou dialquilaminoalquilo com, independentemente, 1 a 4 átomos de carbono nos radicais alquilo, com 2 a 4 átomos de carbono no agrupamento aminoalquilo e em que os átomos de azoto são separados por pelo menos 2 átomos de carbono;ou2 o zRg e Rj.o conjuntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um anel de 1-piperidinilo; hidroximetilo; aciloximetilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo aciloxi e opcionalmente substituído no átomo de carbono (jj por carboxi ou 2-carboxifenilo; azidometilo; halogenometilo em que o átomo de halogéneo tem o número atómico de 9 a 35; 2-(alcoxicarbonil)-etilo com 1 a 4 átomos de carbono no radical alcóxi; ou 2-(alcóxicarbonil)-etenilo com 1 a 4 átomos de carbono no radical alcoxi;com a condição de qu.e, quando R^ for metilo, então R^ e R2 são metilo e R^S é diferente de carboxi, sob a forma livre ou, se for conveniente, sob a forma de sal.
- 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se realizar a preparação do composto no qual Rl e R2 são metilo, R^ é para-metoxifenilo, R^ é terc.-butoxi-carbonilo, R^ é hidrogénio, X é oxigénio, Y é uma ligação directa e o átomo de carbono na posição 10 tem a configuraçãoL.
- 8â. - Processo para a obtenção duma estirpe, de microrganinismos, caracterizado pelo facto de esta ser capaz de produzir um composto de fórmula Ia como se definiu na reivindicação e ser designada S 42508/P (NRRL 15761).13293,- Processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas, caracterizado pelo facto de compreender misturar-se pelo menos um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7» com um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
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