JPH02134399A - ピペコリン酸含有ペプトリド類、それらの製法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、天然産物化学分野、特にペプトリド分野に
関するものである。

この発明は、ペプチド・バックボーンがペプチド結合に
より連結された少なくとも９個のα−アミノ酸残基を含
む新規ピペコリン酸含有ヘプトリド類（以後、「本発明
化合物」と称す）、特にピペコリン酸含有シクロヘプト
リド類に関するものであ［式中、 Ｒ１およびＲ１のうち一方はメチル、他方は水素または
メチルであり、 Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロへ
キサジェニル、またはパラ位が基−０Ｒ８（式中、−０
Ｒ＠は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、
アシルオキシ、ゲラニルオキシ、アルコキシカルボニル
オキシ、アラルコキシカルボニルメトキシ、アラルコキ
シ、または低級アルキル基モしくはハロゲンにより置換
されたアラルコキシである）により置換されたフェニル
であり、ルケニニル（ａｌｋｅｎｉｎｙｌ）、ベンジル
、アリールまたはトリメチルシリルエチルである） で示される基、 下記６つの環構造から選ばれる基、 Ｒ４は、水素、カルボキシ、所望によりアリールで単数
もしくは複数置換されていてもよいアルコキシカルボニ
ル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニニル（ａｌ
ｋｅｎｉｎｙｌ）オキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、アリールオキシカルボニル、トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル
、アラルキルカルボニル、 式−〇〇ＮＨＣＨ（Ｒｖ）ＣＯＯ１１ａまたは（式中、 Ｒ１は、天然アミノ酸の側鎖部分であり、Ｒ，は、所望
によりアリールで単数または複数置換されていてもよい
アルキル、アルケニル、ア基−ＣＯＮＲｓＲ＋ｏ（式中
、 Ｒ，およびＲ８゜は、独立して、ベンズヒドリル、アル
キル、アラルコキシカルボニルアルキル、トリメチルシ
リルメチル、フリルメチル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、アリール、アルキルもしくはアミノ部分または
ハロゲンにより置換されたアリール、トリアルキルシリ
ルオキシアルキル、アルコキシ、水素、下記６つの環構
造から選ばれる基 換されていてしよいアシル（アルキル）アミノメチル、
スルフヒドリルメチル、アルキルチオメチル、所望に上
りアシル部分が置換されていてもよいアルキルメチル、
アルキルメチル、アルケニルメチル、アジドメチル、メ
チル、ハロゲノメチル、またはジアルキルアミノアルキ
ルであるか、または、 ＲｏおよびＲ２゜は、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、飽和した、所望により置換されていても
よい５または６員環を形成する）、ヒドロキシメチル、
アルコキシメチル、アシル部分が所望により置換されて
いてもよいアシルオキシメチル、ジアルキルアミツメデ
ル、所望によりアシル部分（複数ら可）が置換されてい
てもよいジアシルアミノメチル、所望によりアシル部分
が置で示される基、シアノ、２−（アルコキシカルボニ
ル）エチルまたは２−（アルコキシカルボニル）エチニ
ルであり、 ３個のＲ６基は全て、同一で、水素またはメチルであり
、 Ｘは酸素またはイミノであり、そして Ｙは直接結合または基−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＩ（１）であ
り、 ただし、Ｒ６がメチルの場合、Ｒ＋およびＲ１はメチル
およびＲ４はカルボキシ以外であるコで示される化合物
に関するものである。

式（りに示されている１０位の炭素原子は、Ｌ−または
Ｄ−立体配置であり得る。

式（Ｉ）において点線により示された、Ｒ６を酸素と連
結する水素結合は、Ｒｓが水素である場合のみ存在する
。

式（１）におけるシクロペプトリド環バックボーンは、
９．１０［ＸがイミノまたはＹが基−ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ
Ｈｓ）−である場合］または１１個［ＸがイミノかつＹ
が基−ＣＯＮ　ＨＣＨ（ＣＨａ）−である場合］のα−
アミノ酸部分を含む。α−アミノ酸部分は、天然アミノ
酸部分であり、ピペコリン酸残基を含む。Ｘがイミノの
場合に定義されるアラニル残基は、式（１）における１
０位のα−炭素原子がＬ−またはＤ−立体配置であり得
、好ましくはＬ−立体配置である。また、Ｙが基−ＣＯ
Ｎ　Ｈ（ＣＨｓ）−の場合に定義されるアラニル残基は
、α−炭素原子がＬ−またはＤ−立体配置であり得る。

Ｘが酸素の場合、シクロペプトリド環バックボーンはま
た、ラクトイル残基を含み、これは式（１）における１
０位の炭素原子がＬ−またはＤ−立体配置、好ましくは
Ｌ−立体配置であり得る。

別法として、式（Ｉ）は、式（！°） ［式中、 Ｍｅは、カルバモイル基の窒素原子において結合したメ
チルであり、 Ｒ１、Ｒ１およびＲ６は前記の意味であって、カルバモ
イル基の窒素原子において結合し、Ａは、　Ｎ（Ｒｓ）
Ｃ（ＣＨｔＲ３）Ｃｏ　　（式中、Ｒ４およびＲ６は前
記の意味）であり、Ｂは、　Ｘ　　Ｃ１（（ＣＩ−Ｉ＊
）　　Ｙ　　（式中、ＸおよびＹは前記の意味）であり
、 ＰｅｃはＬ−ピペコリン酸であり、 Ｄは、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＩ−１ｔｌ’ｔ４）Ｇｏ
−（式中、Ｒ４は前記の意味であり、不斉炭素原子はＳ
−立体配置を有する）である］ として表され得る。

式（Ｉ）で示される化合物は、遊離形態または適宜塩形
態、例えばアニオン性または酸付加塩形態で存在し得る
。塩形態は公知方法により遊離形態から回収され得、逆
もまた可能である。

Ｒ１およびＲ１は好ましくは同一である。

Ｒｏは好ましくは萌述の置換フェニルである。

Ｒ３は、好ましくは水素、カルボキシル、所望によりア
リールで単数または複数置換されていてもよいアルコキ
シカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、トリメデ
ルシリルエトキシカルボニル、ホルミル、（Ｉ−または
２−アダマンチル）オキシカルボニル、（ｌ−アダマン
チル）メトキシカルボニル、ボルニルオキシカルボニル
、−ＣＯＮＲｅ　Ｒ＋。（式中、ＲＩｌおよびＲ１゜は
各々独立して、ベンズヒドリル、アルキル、アラルコキ
シカルボニルアルキル、トリメチルシリルメチル、フリ
ルメチル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、アリール、ハロゲン置換アリー
ル、トリアルキルシリルオキシアルキル、水素、１−も
しくは２−アダマンチルまたはジアルキルアミノアルキ
ルであるか、またはＲｏおよびＲ１゜は、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、飽和した、所望によ
り置換されていてらよい５または６員環を形成する）、
ヒドロキシメチル、所望によりアシル部分が置換されて
いてもよいアラルコキシメヂル、アジドメチル、メチル
、ハロゲノメチル、２−（アルコキシカルボニル）エチ
ルまたは２−（アルコキシカルボニル）エチニルである
。

Ｒ４は、特に基−ＣＯＮ　Ｒｓ　ｎ　＋。またはアルコ
キシカルボニルである。

Ｒ６は、好ましくは水素または別法としてメチルであり
、特に水素である。

Ｘは、好ましくは酸素または別法としてイミノであり、
特に酸素である。

Ｙは、好ましくは直接結合または別法として基−ＣＯＮ
ＨＣＩ−１（Ｃｔ１３）−であり、特に直接結合である
。

アルコキシは、それ自体または置換基の一部として、好
ましくは１〜４個の炭素原子を有する。

アルケニルオキシは、好ましくは３〜５個の炭素原子を
有する。アシルオキシは、好ましくはそのアルキレン部
分に２〜５個の炭素原子を有する。

置換基または置換基の一部としてのアリールにおいて、
アリール基は好ましくはフェニルである。

それが置換されている場合、それは、好ましくはパラ位
が好ましくはモノ置換されている。それが複数置換され
ている場合、それは、好ましくはメタよびパラ位が好ま
しくはジ置換されている。アリールは好ましくは非置換
である。ハロゲンは、好ましくは９〜３５の原°子番号
を有し、それは好ましくは塩素または臭素である。

アルコキシカルボニルは、好ましくは２〜１０個の炭素
原子、特に４〜９個の炭素原子を有する。

アルケニルオキシカルボニルは、好ましくは４〜１０個
の炭素原子、特に４〜６個の炭素原子を有する。

天然アミノ酸は、天然に見出されるアミノ酸であればよ
く、好ましくは特記しない限り蛋白質に見出されるアミ
ノ酸、特にα−アミノ酸であり、例えばグリシン、プロ
リンおよびセリンが含まれる。

アルキルは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。

低級アルキルは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し
、特にメチルである。１〜４個の炭素原子を有するアル
キルは、好ましくはメチル、イソプロピルまたはｔ−ブ
チルである。アルケニルは、好ましくは３〜５個の炭素
原子を有し、それは特にアリルである。ヒドロキシアル
キルは、好ましくは１〜４個の炭素原子を存し、それは
特にヒドロキシメチルである。しかしながら、それが窒
素原子に結合している場合、それは好ましくは２〜６個
の炭素原子を有し、ヒドロキシ基は好ましくは少なくと
も２個の炭素原子により窒素原子とは離れている。ジア
ルキルアミノアルキルは、好ましくはアルキル部分に１
〜４個の炭素原子およびアミノアルキル部分に２〜４個
の炭素原子を有し、それは特に３−（ジメチルアミノ）
プロピルである。フリルメチルは、好ましくは２−フリ
ルメチルである。アルコキシカルボニルアルキルは、好
ましくはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子およびカ
ルボニルアルキル部分に２〜４個の炭素原子を有する。

トリアルキルシリルオキシアルキルは、好ましくは珪素
原子に結合したアルキル部分に１〜４個の炭素原子およ
びアルキレン部分に２〜４個の炭素原子を有する。

Ｒ１およびｒｔ＋ｏが、それらが結合している窒素原子
と一緒になって形成した、飽和した、所望により置換さ
れていてもよい５または６員環は、好ましくは６員環で
あり、それは好ましくは！−ピペリジニルである。それ
は好ましくは非置換である。

アシルは、それ自体または窒素原子基の一部として、好
ましくは２〜４個の炭素原子を一緒に有する、好ましく
はアルキルカルボニルである。所望により置換されてい
てもよいアシルオキシメチルは、好ましくはアシルオキ
シ部分に１〜４個の炭素原子を有する。置換されている
場合、それは、好ましくはω炭素原子が好ましくはカル
ボキシまたは２−カルボキシフェニルにより置換されて
い置換基、例えばジアルキルアミノメチルの一部として
のアルキルは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、
それは特にメチルである。ハロゲノメチルは好ましくは
クロロメチルである。

Ｒ４が基−ＣＯＮＲ，Ｒ，。である場合、Ｒ，およびＲ
１゜の一方は特に水素であり、他方は前記の意味、特に
トリメチルシリルメチルである。Ｒ４がアルコキシカル
ボニルの場合、それは特にｔ−ブトキシカルボニルであ
る。

式（１）で示される化合物のサブグループは、式（ｌ［
式中、 Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有し、 ｎ、ｄｅは、低級アルキル基またはハロゲンによりｉＦ
ｇ＆されたアラルコキシを除き、Ｒ１に関して前述した
意味を有し、 Ｒ′４ｄ０は、Ｒ４に関して前述した意味を有するが、
ただし、 水素、アリールにより単数または複数置換されたアルコ
キシカルボニル、基−ＣＯＮＲ＊ｄ貼ｏ’（式中、 Ｒ９およびＲ８゜ｄは、゛独立して、アラルコキシカル
ボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、フェ
ニル以外の非置換アリール、アルキルもしくはアミノ部
分またはハロゲンにより置換されたアリール、トリアル
キルシリルオキジアルキであるか、または Ｒ，ｄおよびＲ８゜ｄは、それらが結合している窒素原
子と一緒になって、飽和した、所望により置換されてい
てもよい５または６員環を形成する）、アシル部分が置
換されたアシルオキシメチル、アシル部分（複数も可）
が置換されたジアシルオキシアミノメチル、アシル部分
が置換されたアシル（アルキル）アミノメチル、アシル
部分が置換されたアシルチオメチル、２−（アルコキシ
カルボニル）エチルまたは２−（アルコキシカルボニル
）エチニルは例外とし、 Ｒ５、ＸおよびＹは前記の意味を有し、ただし、Ｒ６が
メチルの場合、Ｒ１およびＲ，はメチルであり、Ｒ４は
カルボキシ以外である］で示される化合物である。

式（りで示される化合物のさらに別のザブグループは、
式（ｌｄｅ）で示される化合物から式（１ａ）で示され
る化合物をマイナスしたもの、ずなわち、ｒ（りｄｅが
パラ−メトキシフェニル、Ｒ，ｄｅがカルボキシル、Ｒ
８が水素、Ｘが酸素およびＹが直接結合である場合に、
式（１）における１０位の炭素原子がし一立体配置を有
する、前記式（Ｉｄｅ）の化合物である。

式（１）で示される化合物の別のサブグループは、［式
中、 Ｒ１、Ｒ８、Ｒ５、ＸおよびＹは前記載の意味を有し、 Ｒ３８は、基−Ｏｌ　ｅ’（式中、　０Ｒ−１；Ｊ、ヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、３
〜５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ（ただし、
二重結合は少なくとも２個の炭素原子により酸素原子と
は離されている）、２〜５個の炭素原子を有するアシル
オキシ、ゲラニルオキシ、フェニルアルコキシ部分に７
〜９個の炭素原子を有するフェニルアルコキシカルボニ
ルメトキシ、７〜９個の炭素原子を有するフェニルアル
コキシ、または原子番号９〜３５のハロゲンによりモノ
置換された７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルコ
キシから選ばれる）によりパラ位が置換されたフェニル
であり、 Ｒ，８は、水素、カルボキシ、２〜１０個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル、４〜１０個の炭素原子を
有するアルケニルオキシカルボニル（ただし、二重結合
は少なくとも２個の炭素原子により酸素原子とは離され
ている）、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリル
オキシカルボニル、フェノキシカルボニル、トリメデル
シリルエトキシカルボニル、ホルミル、式−〇　ＯＮ　
Ｉ　ＣＨ（（式中、 Ｒ７″は、水素、イソプロピルまたは−（ＣＨ＊）ａ−
であり、 Ｒ，Ｓは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
ベンジルである） で示される基、下記５つの環構造から選ばれる基、基−
ＣＯＮＲ，ＳＲ１゜ｓ（式中、 Ｒ−およびＲ３゜８のうち一方は、水素または１〜４個
の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、ベンズヒ
ドリル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
ルアルコキシ部分に６〜９個の炭素原子およびカルボニ
ルアルキル部分に２〜４個の炭素原子を有するフェニル
アルコキシカルボニルアルキル、トリメデルシリルメチ
ル、フリルメチル、３〜５個の炭素原子を有するアルケ
ニル（ただし、二重結合は少なくとも２個の炭素原子に
より窒素原子とは離されている）、２〜６個の炭素原子
を有するヒドロキシアルキル（ただし、ヒドロキシ基は
少なくとも２個の炭素原子により窒素原子とは離されて
いる）、アルコキシ部分に１〜４個の摩素原子およびカ
ルボニルアルキル部分に２〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニルアルキル（ただし、酸素原子は少な
くとも２個の炭素原子により窒素原子とは離されている
）、所望により原子番号９〜３５のハロゲンでモノ置換
されていてもよいフェニル、珪素原子に結合したアルキ
ル部分に１〜４個の炭素原子およびアルキレン部分に２
〜６個の炭素原子を有するトリアルキルシリルオキシア
ルキル（ただし、酸素原子は少なくとも２個の炭素原子
により窒素原子とは離されている）、１−アダマンチル
、または独立してアルキル部分に１〜４個の炭素原子お
よびアミノアルキル部分に２〜４個の炭素原子を有する
ジアルキルアミノアルキル（ただし、窒素原子は少なく
とも２個の炭素原子により離されている）であるか、ま
たは Ｒ１１ｓおよびＲ１゜８は、それらが結合している窒素
原子と一緒になってｌ−ピペリジニル環を形成する）、 ヒドロキシメチル、アシルオキシ部分に１〜４個の炭素
原子ををし、所望によりω炭素原子がカルボキシまたは
２−カルボキシフェニルで置換されていてもよいアシル
オキシ部分ル、アジトメデル、ハロゲノメチル（ただし
、ハロゲン原子は９〜３５の原子番号を有する）、アル
コキシ部分に１〜４個の炭素原子を有する２−（アルコ
キシカルボニル）エチル、またはアルコキシ部分に１〜
４個の炭素原子を有する２−（アルコキシカルボニル）
エチニルであり、 ただし、Ｒ６がメチルの場合、Ｒ，およびＲ１はメチル
であり、ｒ（４ｓはカルボキシ以外であるコで示される
化合物である。

本発明化合物は、標帛方法、例えば適当なピペコリン酸
含有ペプトリド産生微生物株を培養し、次いで単離し、
指示された場合適当な化学的誘導を行うことにより製造
され得る。適当な微生物株は、例えば下記プロセス変形
ａ）に関して記載された株である。好ましいのは、環状
ピペコリン酸含有ペブトリド産生株、例えば８４２５０
８／Ｆ（Ｎ１１ｒｔＬ１５７Ｂ＋）である。

すなわち、式（１）で示される化合物は、ａ）式（１ａ
） （式中、ＲＩおよびＲ２は前記の意味）で示される化合
物を製造するために、適当な微生物株を培養し、生成し
た培養物から式（１ａ）で示される化合物を単離するか
、 ｂ）式（Ｉｂ） （式中、置換基は前記の意味） の対応する化合物を適当にエステル化するか、（式中、
置換基は前記の意味） で示される化合物を製造するために、式（Ｉｃ）の対応
する化合物を適当にアミド化するか、ｄ）式（Ｉｃ） （式中、置換基はｎｉｌ記の意味） で示される化合物を製造するために、式（Ｉｃ）（式中
、置換基は前記の意味） で示される化合物を製造するために、式（Ｉｆ）（式中
、Ｒｌｏは、水素を例外として、Ｒ１に関して前述され
た意味を有し、残りの置換基は前記の意味を有する） の対応する化合物からエーテル基を適当に脱離するか、 ｅ）式（Ｉｇ） （式中、置換基は前記の意味） で示される化合物を製造するために、基Ｒａ”を式（１
ｅ）の対応する化合物に適当に導入するか、ｆ）式（Ｉ
ｈＸ−１） （式中、置換基は前記の意味） の対応する化合物を適当に閉環するか、ｇ）式（！ｊ） （式中、Ｒ６“は少なくとも３個の炭素原子を一緒に有
するアルキルメチルであり、残りのｒｌＬ換基は前記の
意味を存する） で示される化合物を製造するために、式（ｌｋ）（式中
、置換基は前記の意味） で示される化合物を製造するために、式（ＩＩ）（式中
、Ｒ６″は少なくとも３個の炭素原子を一緒に有するア
ルケニルメチルであり、残りの置換基は前記の意味を有
する） の対応する化合物を適当に水素化するか、６３式（１ｍ
） （式中、Ｒｏはホルミルまたはヒドロキシメチルであり
、残りの置換基は前記の意味を有する）で示される化合
物を製造するために、式（１ｃ）の対応する化合物を適
当に還元するか、 ｉ）式（Ｉｎ） （式中、置換基は前記の意味） の対応する化合物を適当にアシル化するか、ｊ）式（Ｉ
ｐ） （式中、Ｒｌｔは所望により置換されていてもよいアシ
ルであり、残りの置換基は前記の意味を有する） で示される化合物を製造するために、式（１ｏ）（式中
、置換基は前記の意味） で示される化合物を製造するために、式（１ｏ）の対応
する化合物を適当にアジドに変換するか、ｋ）式（！ｑ
） （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、残りの置換基は前記
の意味を有する） で示される化合物を製造するために、式（１０）の対応
する化合物を適当にハロゲン化するか、ｍ）式（Ｉｒ） （式中、Ｒ４”はカルボキシまたは前記基Ｒ４″であり
、残りの置換基は前記の意味を有する）の対応する化合
物を適当に過メチル化するか、ｎ）式（Ｉｔ） （式中、Ｒ４°は所望によりアリールで単数または複数
置換されていてもよいアルコキシカルボニル、アルケニ
ルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ペ
ンジルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルま
たはトリメチルシリルエトキシカルボニルであり、残り
の置換基は前記の意味を有する） で示される化合物を製造するために、式（１ｓ）（式中
、置換基は前記の意味） で示される化合物を製造するために、式（Ｉｃ）の対応
する化合物を適当に脱カルボキシル化するか、Ｏ）式（
Ｉｕ） （式中、Ｒａ−’は２−（アルコキシカルボニル）エチ
ニルであり、残りの置換基は前記の意味を有する）で示
される化合物を製造するために、式（Ｉｖ）（式中、Ｒ
１１ｖは２−（アルコキシカルボニル）エチルであり、
残りの置換基は前記の意味を有する）で示される化合物
を製造するために、式（１ｕ）の対応する化合物を適当
に水素化する （ただし、上記の全プロセス変形において、またさらに
別のプロセス変形として、ヒドロキシおよび／またはカ
ルボキシ基（複数も可）は保護形態であり得、その後、
保護基（複数も可）は脱離され得る） ことを含む方法により製造され得る。

式（［ｓｓ）で示される化合物のサブグループでは、（
式中、置換基は前記の意味） の対応する化合物を、活性化メチレン括を有する対応す
る化合物と適当に反応させるか、またはｐ）式（１ｗ） Ｒ４８はカルボキシ以外である。別のサブグループでは
、Ｒ１およびＲ３はメチルである。別のサブグループで
は、Ｒｓは水素である。別のサブグループでは、ｎ＋８
はカルボキシ以外、Ｒ，８はｐ−メトキシフェニル以外
、１．は水素以外、Ｘは酸素以外、Ｙは直接結合以外で
、１０位の炭素原子はＤ−立体配置をもたない、すなわ
ち、式（Ｉｓｓ）の化合物は、このサブグループでは式
（Ｉａ）の化合物以外である。

式（Ｉｓｓ）で示される化合物の別のサブグループでは
、Ｒ４ｓ、は、Ｒ４８に関して上記で定義したエステル
基のうちの一つである。別のサブグループでは、ｎａ”
は基−Ｇｏ−ＮＲｓＢＲ＋ｏｓである。別のサブグルー
プでは、Ｒ，ｓはｐ−ヒドロキシフェニルである。別の
サブグループでは、Ｒ−は、パラ位がヒドロキシ以外の
基−０Ｒ−により置換されたフェニルである。別のサブ
グループでは、Ｒ−は、パラ位が基−ＯＲｓ”により置
換されたフェニルである。別のサブグループでは、Ｒ４
’は基Ｒ０である。別のサブグループでは、Ｒ４ｓは基
−ＣＨｔ　ＯＲｌｔである。別のサブグループでは、Ｒ
４″は基−ＣＩ　＊　Ｎ　ａである。別のザブグループ
では、Ｒ４８は基−ＣＨ□ｌ１ａｌである。別のサブグ
ループでは、Ｒ４ｓはＲ４”である。別のサブグループ
では、Ｒ４８はメチルである。別のサブグループでは、
Ｒ４ｓは基Ｒ４°゛である。別のサブグループでは、Ｒ
４ｓは基Ｒ４１ｖである。別のサブグループでは、Ｒ３
ｓおよび／またはＲ４Ｂは非保護形態である。

上記プロセス変形は、標帛的手順に従い実施され得る。

Ｙが基−ＣＯＮＨＣＩＩ（ＣＩＩＪ−である場合に定義
されたアラニル残基および式（Ｉ）に示された１０位の
α−炭素原子の立体配置は、通常未変化であるが、例外
として、Ｘが酸素の場合には、ラクトイル部分の立体配
置の反転を導く閉環反応条件が選択され得る（後記プロ
セス変形ｒ）および実施例５２〜６３および６８の記載
参照）。

他方、環システムが開裂された後、中間段階の間に立体
配置の反転を導く反応条件が選択され得、すなわち、Ｄ
−立体配置を有する化合物から、Ｌ−立体配置を有する
化合物を得ることができ、逆もまた可能である（例、実
施例６４に関する出発材料の製造を参照）。別法として
、環システムが開裂された後も、立体配置を未変化の状
態にしておく反応条件が選択され得る（例、実施例６５
に関する出発原料の製造を参照）。

プロセス変形ａ）（培養）は、例えば不完全菌類（Ｉｍ
ｐｅｒｒｅｃｔ　ｆｕｎｇａｌ）、例、５４２５０８／
Ｉ？からの微生物株を用いて実施され得る。この株は、
１９８４年３月２９日付けでアグリカルチエラル・リサ
ーチ・サービス・パテント・カルチャー・コレクション
（ノース・ユニバージティー・ストリー）１８１５、ベ
オリア、イリノイ６１６０４、アメリカ合衆国）に受託
番号ＮＲＲＬＩ５７６１として寄託され、７月１１−１
２日にブダペスト条約下の寄託物に変換された。

ＮＩＩＲＬ１５７６１株の特徴ニ ブラック・フォレストの急流から生ずる死植物材料から
菌株ＮＲＩＩＬ１５７６１を単離した。２〜６週間後、
１°〜１８°（好ましくは４°〜１５°）のインキュベ
ーション温度で２％麦芽抽出寒天（ＭＡ）においてイン
キュベーションを行うと、粉胞子器が形成される。分生
子形成物（ｃｏｎｉｄｉｏｍａｔｅｓ）は単独または密
集した群を成し、表面的または部分的に培地に浸り、直
径２００−１３００μｍ１（普通５００−８００μＲ）
の球状〜亜球状であり、充分成長した場合には、′！個
の乳頭状小孔を有する。粉胞子器壁は５０−２５０μｌ
厚さ（普通１００−２００μ厘）であり、「角張った生
地」タイプの多くの細胞層で構成され、外部は暗褐色で
中心に向かってガラス質である。扮胞子器の中心に並ぶ
分生子原細胞は、ガラス質で、広幅〜細幅、円錐〜壷状
（Ｉａｇｅｎｉｆｏｒｍ）、４−６ｘ５９．５−２０μ
ｍ（普通４−５Ｘ６．５−８．５μｌ）であり、光学顕
微鏡によると、小瓶形状（ｐｈｉａｌ　１ｄｉｃ）で弗
る。分生子は、ガラス質（塊になった分生子は帯黄色〜
ベージュ色）、糸状で、−直線ないし軽く曲がり、中央
部が最も広く、一端は鋭く、他端は丸いか切頭形であり
、０〜６回、しかし通常は３〜４回中隔を有し、寸法は
３Ｏ−４２ｘ１．８−２．２μ厘（普通３５−３９ｘ２
−２．２μｍ）である。

形態学的特徴に従い、サラトン、［ザ・シーロマイセー
ツＪ（Ｔｈｅ　Ｃｏｅｌｏｍｙｃｃｔｅｓ）％コモンウ
ェルス・マイコロジカル・インスティテユート（キュー
、ザレイ、イギリス国１９８０）の診断手引き書を用い
ても、このスフエロブシダル（ｓｐｈａｅｒｏｐｓｉｄ
ａｌ）菌類は明確には分類され得ない。分生子の特徴は
、分生子原細胞の特徴でも多層粉胞子器壁の特徴でもな
く、セプトリア・サック（Ｓｅｐｔｏｒｉａｓａｃｃ）
属と一致している。

下記培地および試験を用いて菌株の生理学的特性検定を
行った。

ＭＡ：　　　２％デイフコ麦芽抽出物、０．４％デイフ
コ酵母抽出物、２％デイフコ寒天。

ＰＡ：　　　０．５％純大豆蛋白質（プロマインＤ）、
０．１％デイフコ酵母抽出物、２％デイフコ寒天。培地
の澄明は蛋白質分解を 示す。

ＳＡ：　　　　０．４９可溶性澱粉（デイフコ）、０．
１％デイフコ酵母抽出物、２％寒天。澱 粉分解はに！溶液による横溢（ｆｌｏｏｄｉｎｇ）によ
り立証され得る。

スミス［１９７７年、［アプライド・アンド・エンパイ
アロンメンタル・マイ クロバイオロジーｊ（Ａｐｐｌｉｅｄ　ａｎｄ　ＩＥｎ
ｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　１！ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
）、３３（４）９８０−９８１頁コによるセルロース−
アズール（カルビオケム）試験。

シェラ［１９５７年、［アントニー・ ）−・ン・レーウベンホーク」（＾ｎｔｏｎｉｅｖｏｎ
　Ｌｅｅｕｗｅｎｈｏｅｋ）、２３．１５−２２頁］に
よるトウイーン４０培地。培地 不透明はリパーゼ活性を示す。

Ｃ２：　　　　デイフコ・ツアペック溶液・寒天（ｐ　
Ｈ７，３）。

Ｃｚ　Ｇａ１ｌ：デイクス［「トランス、プリト、マイ
コル、ツク、Ｊ（Ｔｒａｎｓ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｍｙｃｏ
ｌ、　Ｓｏｃ。

）７３（２）（１９７９年）３２９−３３６頁コによる
１、５％没食子酸含有デイフコ・ツアペック溶液・寒天
（ｐ）１７　。

ＴＡ： ＣＡＡ： ３）。Ｃｚと比べたＣｚ　Ｇａ１ｌ培地によｊける生長
阻害性は、ポリフェノール− オキシダーゼ形成の指標である［リン デベルグ、［スベンスク・ボタニスク ・ティドスフリフトＪ（Ｓｖｅｎｓｋ　ＢｏＬａｎｉｓ
ｋ　Ｔｉｄｓｋｒｉｒｔ）４３　（１９４９年）４３８
−４４７頁］。

Ｓｙｒ：　　　培養物を０．１％エタノール性シリンゲ
ルダジン溶液で被覆することによる バーキンおよびオブストの方法［「エクスベリエンデア
Ｊ（ＰｘｐｅｒｉｅｎＬｉａ）、２９、（１９７３年）
３８１−５０８頁］に従うラクターゼおよびペルオキシ
ダーゼ の同定。バイオレット−レッド反応＝ 陽性。

ｐｔ−ｒ培地：　　ｐＨ２，６〜ｐＩ−１７、６の培地
：マキルバイン［［データ・フォー・バイオケミカル・
リサーチＪ（Ｄａｔａ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌＲｅｓｅａｒｃｈ）、オフスフオード（１９６９年）
４８４−４８５頁］に従い０．１モルくえん酸−０，２
モルＮａｔＨＰ　Ｏ４Ｗｉ衝液により緩衝状態にしたＭ
Ａ培地。

ｐＨ７，０−８，０の培地：ゴモリ／ソレンセン［［デ
ータ・フォー・バイオ ケミカル・リサーチＪ（Ｄａｔａ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、オフスフオード（
１９６９年）４８９頁］に従い、０．２モルＮ　ａｘ　
ＨＰ　Ｏ−−０、２モルＮａ＊ＨｔＰ０４緩衝液により
緩衝状態にしたＭΔ 培地。

ｐＨ９，２〜ｌ０９８の培地：デロリーおよびキング［
［データ・フォー・バイオケミカル・リサーチＪ（Ｄａ
ｔａ　ｆｏｒ　［ｌｉ。

ｃｈｃａ＋１ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、オフスフオ
ード（１９６９年）４９６頁］に従い、０．１モルＮａ
ｔＣＯ＊−０．１モルＮａＨＣＯａ緩衝液により緩衝状
態にしたＭＡ培地。

緩衝液およびＭＡ培地は、各々２倍濃 度で製造し、別々に滅菌し、滅菌後に 合わせる。

菌類の生理学的特徴ニ ーＭＡにおける最適生長温度：１８°±１°ないし２ピ
±１℃ −ＭＡにおける生長下限＝ｌ°±１℃。

Ｍ八における生長上限：２７°士ビないし３０°±１’
Ｃ０ −ＭＡにおける胞子形成： ４°±１℃〜１５’　±１℃：最適 ｒ±１℃および１８°±１℃；最適次善２ビ±１℃およ
びこれ上り高温；胞子形成は観察されず。

−ＭＡにおける５ｙｒ（２１℃で３週間インキュベージ
ジン）：　局限性。

−Ｃｚにおける５ｙｒ（２１’Ｃで３週間インキュベー
ション）二　局限性。

−Ｃｚ：　　生長良好。

−Ｃｚ　Ｇａ１ｌ：　　生長せず。

−Ｐ八：　弱いブロテイナーゼ活性。

−９Ａ：　　アミラーゼ陽性。

−ＣＡＡ：　　セルラーゼ陰性。

−ＴＡ：　　リパーゼ弱陽性。

−ｐ）（環境：生長最適ｐＨ範囲：ｐＩ−１３，６−６
，０生長最低ｐｉ−ｒ範囲：Ｉ）Ｉ−１３，０−３，６
生長最高１）Ｈ範囲：ｐｌ−１８，０−９，２゜新株Ｓ
４２５０　Ｂ／Ｆ（ＮＲＲＬ　１５７６１）は、好気性
表面または浸漬培養物として、適当な栄養素およびミネ
ラル物質を用いた様々な培養培地において適当な温度で
培養され得る。この発明はまた、不完全菌類からの産生
株の培養中に得られる発酵ブロスに関するものである。

すなわち、培養は、公知方法を用いて行なわれ、本質的
に、適当な生長条件下、適当な培地上または中での株の
培養から成る。続いて、形成された化合物、例えば式（
１ａ）で示される化合物を単離する。

発酵培地は、主として利用可能な炭素供給源を含むべき
で、所望により無機塩類および生長因子を含有していて
もよい。これら全ての要素は、様々な起源に由来する生
物学的産物に見出される、明確な生成物または複合混合
物の形態で加えられ得る。

式（１ａ）で示される新規化合物を製造するために、ま
た、例えば選別または紫外線もしくはＸ線の影響下また
は他の手段、例えば適当な化学物質で培養物を処理する
ことによる突然変異により得られる株が使用され得る。

式（Ｉａ）で示される化合物の充分量が培養において生
産されると、すぐに菌糸体は培養ブロスから分離され、
常法、例えば水と非混和性の有機溶媒、例えば酢酸エチ
ル、酢酸ブチルまたはｎ−ブタノールにより抽出され得
る。

別の単離方法は、まず例えばウルトラツラックスを用い
て、培養ブロス中で菌糸体部分をホモジネートし、そし
て前述の溶媒による抽出により式（Ｉａ）の化合物を得
ることから成る。好ましい実施態様は、ウエストファリ
ア浄化分離器においてブロスを菌糸体および培養ろ液に
分離する工程を含む。次いで、菌糸体ろ液をディスパッ
クス反応器中メタノールによりホモジネートし、バイオ
マスを分離し、水を加えながら水上で有機相を濃縮する
。ここで再び水と非混和性の有機溶媒、例えば酢酸エチ
ルまたはｎ−ブタノールを用いて抽出を行い、抽出物を
真空濃縮する。また、培養ろ液に残る所望の中間代謝物
部分は前述の溶媒を用いて抽出され得る。

式（Ｉａ）で示される化合物は、公知クロマトグラフィ
一方法により得られた前記粗抽出物から単離および精製
され得る。まずヘキサンにより洗浄して親油性不純物を
除去することは有利であることが判った。次いで、式（
Ｉａ）で示される化合物は、シリカゲル・メルク６０も
しくは例えばシリカゲルＨによるクロマトグラフィー、
またはセファデックスＬ　Ｈｔ　ｏによるゲルろ過によ
りもう一方から単離および分離され得、例えばメタノー
ルまたはジイソプロピルエーテルから再結晶化され得る
。

プロセス変形ｂ）（エステル化）は、例えば式（Ｉｃ）
の化合物を不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えば
ベンゼンまたはトルエン、または脂肪族ケトン、例えば
アセトンに溶かし、例えばアセタール形態の対応するア
ルコールまたはハライドを加えることにより行なわれる
。エステル化はまた、例えば、好ましくは不活性溶媒、
例えば脂肪族アルコール、例えばメタノール中、対応す
るジアゾメタン誘導体により行なわれ得る。カルボキシ
基は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルクロロメヂレン／塩化ア
ンモニウムとの反応前に活性化され得る。式（ＩｃＸた
だし、Ｒ３はパラーヒドロギシフェニルである）で示さ
れる化合物において、フェノールのヒドロキシ基はまた
、適当な条件下、特に長い反応持続下で反応に付され得
る。

プロセス変形ｃ）（アミド化）は、不活性溶媒、例えば
アセトニトリルによる溶解または懸濁後、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルクロロメヂレンアンモニウムクロリドによる
、例えばカルボキシル基の活性化、次いで適当なアミン
の添加により行なわれる。

プロセス変形ｄＸエーテル脱Ｍ）は、例えば１％ｉ　ｆ
ｌ／１方法を用いてヨウ化アルミニウムにより実施され
得る。式（１「）で示される化合物は、好ましくは不活
性溶媒、例えば二硫化炭素中、新たに調製したヨウ化ア
ルミニウム溶液により処理される。

プロセス変形ｅ）（基Ｒｅ’の導入）は、例えば標準エ
ーテル化またはエステル化条件を用いて行なわれ得る。

式（１ｇ）で示される化合物を、好ましくは不活性溶媒
、例えば脂肪族ケトン、例えばアセトン中に溶かす。好
ましくは、酸スカベンジヤー例えば炭酸カリウムを対応
するハロゲニドまたは無水物との反応に使用する。これ
らの条件下、存在するエステル基は同時に脱離され得る
。

プロセス変形ｆ）（閉環）の場合、式（ＩＩ）の化合物
は、例えば不活性溶媒、塩素化炭化水素、例えばジクロ
ロメタン中に溶解され得る。反応は、閉環剤、例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドの添加後に行なわれる。

例えば式（Ｉａ）の化合物からの開環により生成され得
る、Ｒ４がカルボキシの化合物を閉環するためには、閉
環は、好ましくは保護形感、例えばｔ−ブヂルまたはベ
ンジルエステル形態のカルボキシ基により行なわれる。

開環、活性化および閉環に選ばれた反応条件により異な
るが、式（１）に示された１０位の炭素原子に１．−ま
たはＤ−立体配置を有する式（Ｉ）の最終生成物が得ら
れる。すなわち、例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ドによるカルボキシ基の活性化による式（■）（ただし
、Ｘはイミノである）の化合物の閉環は、通常、使用さ
れている式（ＩＩ）の化合物における立体化学配置の保
存下で行なわれる。最初の環状出発材料における立体配
置と同一または異なる立体配置は、初期段階、例えば活
性化段階、例えばメシレート段階（メシルクロリド／ピ
リジン：立体配置の保持）またはトシレート段階（トリ
フェニルホスフィン／アジドジカルボン酸ジエチルエス
テル／ｐ−トルエンスルホン酸亜鉛：立体配置の転化）
で選択され得る。しかしながら、式（ｎ）（ただし、Ｘ
は酸素である）で示される化合物において、閉環は、ラ
クトイル部分の立体配置の転化下で行なわれ得る。この
状況で、ラクトイル部分のヒドロキシ基は活性化され（
例えばトリフェニルホスフィン／アジドジカルボン酸ジ
エチルエーテルにより）、ラクトイル部分の活性化ヒド
ロキシにおけるカルボキシルの攻撃下で閉環が行なわれ
、それによって転化が行なわれる（例えば実施例５２〜
６３および６８参照）。

プロセス変形ｇ）（Ｒ，基における水素化）およびｐ）
（Ｒ，基における水素化）は、例えば水素およびパラジ
ウム炭素により行なわれる。好ましくは溶媒、例えば低
級アルカノール、例えばエタノールを使用する。

プロセス変形ｈ）（カルボキシルの還元）では、好まし
くは、まずカルボキシル基を例えばＮ、Ｎ−ジメチルク
ロロメチルアンモニウムクロリドにより活性化し、その
後、例えばほう酸ナトリウムにより反応が行なわれる。

好ましくは低温、例えば−７０℃を使用する。この反応
は、アルデヒド段階で制御および中断されるか、または
アルコールに完成され得る。

プロセス変形ｉ）（アシル化）、ｊ）（アジドへの変換
）およびｋＸハロゲン化）は、対応する試薬との反応、
例えば適当なアシル無水物、またはメシレートもしくは
トシレートへの変換後、適当なアジドもしくはハロゲニ
ドとの反応により行なわれ得る。アシル化の場合、温度
は、好ましくは室温程度であり、反応は、好ましくは塩
基性条件下、例えばジメチルアミノピリジンの存在下で
行なわれる。アジドへの変換の場合、温度は好ましくは
約０℃ないし室温程度、好ましくは０°〜５℃である。

再び、塩基性条件、例えばジメチルアミノピリジンを使
用する。ハロゲン化は、好ましくはｆ子機溶媒、例えば
ピリジンの存在下、好ましくは室温〜約８０℃、好まし
くは５０°〜６０℃で行なわれる。

プロセス変形ｌ１１）（過メチル化）は、例えば、強塩
基、例えば水酸化カリウムの存在下メチルハロゲニドと
の反応により行なわれる。好ましくは、温度は低く、例
えば約−２０℃である。式（！Ｓ）の化合物において、
Ｒ，および／またはＲ１が水素および／またはＲ″４が
カルボキシルである場合、式（１ｒＸただし、ＲＩおよ
びＲ２はメチルおよび／またはＲ４°はメトキシカルボ
ニルである）の対応する化合物が得られる。

プロセス変形ｎ）（脱カルボキシル化）により、式（１
）（ただし、ｒＬ４は水素である）で示される化合物が
得られる。好ましくは、カルボキシ基を、まず例えばフ
ェニルセレニル水素化物との反応により活性化する。脱
カルボキシル化は、好ましくは不活性溶媒、例えば芳香
族炭化水素、例えばトルエンまたはキシレン中、例えば
トリブチル水素化亜鉛により、第二段階で行なわれ４゜
好ましくは、高温、例えば反応混合物の沸点温度を使用
する。

プロセス変形ｏ）（ポルミル変換）の場合、式（ｌｖ）
で示されるホルミル化合物を、好ましくは活性化メチレ
ン基を有する化合物、例えば適当なメチレントリフェニ
ルホスホラン誘導体と反応さＵ・る。

この反応は、好ましくは不活性溶媒、例えば芳香族炭化
水素、例えばトルエン中で行なわれる。中程度の温度、
例えば室温が好ましい。

所望による脱保護段階変法が、上記プロセス変形ａ）〜
ｐ）のいずれかに使用され得る。ヒドロキシおよび／ま
たはカルボキシ基は保護形部であり得る。保護には、標
準方法が使用され得る。脱保護は、例えばアセトニトリ
ル水溶液により行なわれる。好ましいヒドロキシ保護基
は、例えばし−ジチルジメチルシリルである。好ましい
カルボキシ保護基は、例えば２−（トリメチルシリル）
エチルである。

ヒドロキシ基に加えて、さらに別の一時的保護置換基も
、これらが使用されている反応条件下で感受性を示す場
合には、指示され得るものとする。

すなわち、例えばエステル基、例えば２−（トリメチル
シリル）エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボ
ニルは、保護カルボキシ基として、アシル基は保護ヒド
ロキシ基として、およびベンジルオキシ基は保護フェノ
ール性ヒドロキシ基としてみなされ得る。勿論、さらに
別の保護基も熟練研究者に指示されると思われ得る。

式（１）で示される化合物は、公知手順に従い、反応混
合物から単離および精製され得る。

出発材料は、公知方法により製造され得る。

式（ＩＩ）で示される化合物は新規であり、式（１ａ）
で示される化合物からの開環、次いで指示された場合適
当な化学的誘導により製造され得る。

すなわち、式（■）（ただし、ＸはイミノおよびＹは基
−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＩ−Ｉｓ）−である）で示される化
合物は、下記反応式（Ｒ′＝保護基、例えばベンジル、
Ｒ”＝活性化基、例えばメシル）に従い生成され得る。

同様に、式（■）（ただし、Ｘは酸素およびＹは基−Ｃ
ＯＮＨＣＨ（ＣＨＩ）−である）で示される化合物は、
上記反応式におけるｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル保護アラニンとの反応の代わりに、乳酸のヒドロキシ
−保護活性誘導体、例えば０−アセチル−ラクトイルク
ロリドとの反応により生成され得る。

式（■）（ただし、ＸはイミノおよびＹは直接結合であ
る）で示される化合物は、上記反応式におけるｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル保護アラニンとの反応を省
くことにより生成され得る。

式（■）（ただし、Ｘは酸素およびＹは直接結合である
）で示される化合物は、上記反応式における第一段階（
開環）に従い生成され得る。

開環は、常法、例えば不活性溶媒または溶媒混合物、例
えばテトラヒドロフラン／水中、水酸化リチウムによる
処理により行なわれ得る。また、反応式における別の反
応段階は常法で行なわれ得る。基Ｒ“は、次のアジドへ
の変換が所望のヒドロキシ基において行なわれるように
選択される。

アミノ基へのアジドの還元は、例えば、不活性溶媒、例
えば脂肪族アルコール、例えばエタノールを用い、触媒
として水素およびパラジウム炭素により行なわれる。

その製法について特記しない限り、出発材料として使用
される化合物は、既知であるか、または既知方法または
既知方法と同様の方法または実施例に記載されている方
法と同様の方法で既知化合物から製造され得る。

［実施例］ 以下、実施例により・この発明の説明を行うが、限定的
なものではないものとする。

温度は摂氏である。

特記しない限り、立体配置に関する指示は、式（１）に
示された１０位の炭素原子に関するものである。

ＮＭＲスペクトルは、２５０ＭＨｚの装置で、特記しな
い限り、ＣＤＣ１，−溶液中、室温で測定され、それに
よって、平衡に達するまで相互変換する配座異性体混合
物が得られる。特徴的なシグナルのみを示す。特記しな
い限り、それらはプロトン共鳴スペクトルである。

省略形ニ アミノ酸は慣用法に従い省略する。すなわち、例えばＭ
ｅｌｌｅはＮ−メヂルーし一イソロイシン、Ｔｙｒ（Ｍ
ｅ）は０−メヂルーし−ヂロシン、ＭｅｈＳｅ「はＮ−
メチル−Ｌ−ホモセリン、ＭｅＡｓｌ）（β−０−１−
ブチル）は、β（＝Ｃ）カルボキシル基におけるｔ−ブ
チル部分によりエステル化されたＮ−メチル−し−アス
パラギン酸、ＭｅＡｂｕ（７Ｎ＊）は２−Ｌ−Ｎ−メチ
ルアミノ−４−アジド酪酸、ＳａｒはＮ−メチルグリシ
ンおよびＰｅａはし一ピペコリン酸である。

Ｌａｃｔ＝ラクトイル、特記しない限りＬ−ラクトイル
、ｔＢｕ＝ｔ−ブチル、Ｂｚ＝ベンジル、１Ｐｒ＝イソ
プロピル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ−＝メチル、ＡＣ＝Ｃニ
アセチ ル施例！ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ　−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ
−Ｍｅｌ　１ｅ　−Ｍｅ　Ｔ　ｔｅ　−Ｇ　ｔｙ　−Ｍ
ｅＶ　ａｔ　−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ｄ−Ｌ　ａｃｔ］。

［Ｒ＋＝Ｒｔ＝Ｍｅｓ　Ｒ３＝ｐ　ＭｅＯＰｈｅｓ　Ｒ
ａ＝Ｃ００）［、Ｒｓ””　Ｈ，Ｘ　＝　０、Ｙ；結合
、ＣＯＯはＤ立体配置を有する］ シフＯ［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ　−
１ｔｅ−Ｍｅ　ｆ　Ｉｅ　−Ｇ　ｌｙ−ＭｃＶａｌ　−
Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌａａｔ］。

［Ｒ＋＝Ｍｅ、　ｒｔ＊＝Ｈ１Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２、Ｘ、
Ｙ。

Ｃ３゜＝第一化合物の場合と同じ］ および シフｏ［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ−Ｍ
ｅｌＩｅ−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ
）−Ｄ−Ｌａｃｔ］。

［Ｒ，＝Ｈ１Ｒ１＝Ｍｅ、　Ｒ，、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ
。

Ｃ１゜＝第一化合物の場合と同じ］ ［プロセス変形ａ）；培養コ ａ）寒天出発培養 下記寒天培地において２１で２８日間培養した株５４２
５０８／Ｆの寒天斜面培養から、接種に使用される菌糸
体懸濁液を調製する。

麦芽抽出物、液体　　　　　２０９ 酵母抽出物　　　　　　　　　４ｇ 寒天　　　　　　　　　　　２０９ 脱塩水　　　　　適量加えて１０００ｊＩＱ殺菌前、ｐ
ｒ−を値をＮａＯＨにより７．５に調節する。殺菌は１
２０°で２０分間行なわれる。

ｂ）前培養 出発培養からの菌糸体を、滅菌スキマーを用いて０．９
％塩化ナトリウム溶液に懸濁する。５００雇エルレンマ
イヤー・フラスコ中、２００ｊＩＱの前培養培地にこの
懸詞液を接種する。

前培養培地の組成： 麦芽抽出物、液体　　　　　２０ｙ 酵母抽出物　　　　　　　　　４ｇ 脱塩水　　　　　適量加えて１０００貢ＱｐＨ５，６−
５，８゜殺菌：　１２０’で２０分間。

インキュベーションは、２ピで４８時間１８０　ｒｐｔ
ａでの回転シェーカーにおいて行なわれる。

Ｃ）第一中間培養 ７５Ｑスチ一ル発酵槽に入れた５０１２の前培養培地に
１ｇの前培養を接種し、２１’で４日間０，５１２／　
ｌ　（ｌ培地７分の曝気速度、圧力０．５バールおよび
１５０　ｒｐｍでインキュベージジンする。

ｄ）第二中間培養 ７５０１２スヂ一ル発酵槽に入れた５　００１２の中間
培養培地に５０Ｑの第一中間培養を接種する。

中間培養培地の組成： 麦芽抽出物、液体　　　　　５０　　ｇ酵母抽出物　　
　　　　　　１０　９ ＦｅＳ　０４　・７　Ｈｔｏ　　　　　　１６　、６８
１９Ｚｔ＋ＳＯ＊・７ＨｔＯ６，８８ｘ９ 脱塩水　　　　　適量加えて１ｏｏＯｘ（ｐｉ−１５，
６−５，８゜殺Ｗ：ｔ２０”で２０分間。

インキュベーションは、撹はん下（１００ｒｐｍ）、圧
力０．５バールで、曝気（０，５１２／ｌり培地７分）
しながら２ピで３日間行なわれる。

ｅ）主培養 ４５００ｄスチ一ル発酵槽に入れた３　０００Ｑの主培
養培地に第二中間培養を接種する。

主培養培地の組成； 麦芽抽出物、液体　　　　　４０　９ 酵母抽出物　　　　　　　　　８ｇ くえん酸　　　　　　　　　１１．７７９ＮａＯＨＳ　
ＩＮ　　　　　　　１１２　１（！Ｉ−Ｉ　　ＣＩ、　
　ＩＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
４ｎ！脱塩水　　　　　適量加えて１０００ｍ１２殺菌
前、ＰＨ値をＮ　ａＯＨ／　ＨＣ１１，：より３，８−
４．１１．：、９節する。殺菌：１２０”　で２０分間
。

インキュベーションは、撹はん下（５０ｒｐｍ）、圧力
０．５バールで、曝気（１，０Ｑ／１１２培地／分）し
ながら２１”で５日間行なわれる。シリコーン発泡防止
剤を用いて泡の発生を阻止する。

ｒ）抽出 ３４００１２の発酵ブロスを希硫酸によりｐＨ６に調節
し、次いでウエストファリア分離器を用いて分離するこ
とにより、２５００Ｑの培養ろ液および約３００に９の
菌糸体を得る。続いて、培養ろ液を、２Ｘ２５００（２
の酢酸エチルによりボドビエルニアク向流抽出装置で２
回抽出する。２つの有機抽出物を合わせ、クー二重力流
蒸発器において６００Ｑに濃縮する（加熱温度７５゛、
圧力１５０トル）。次に、この濃縮物を、３０°の最大
濃縮温度で、水封真空ポンプの付いたビューヒ循環蒸発
器においてさらに約２０１２に濃縮し、同様に５０°の
浴温で濃縮乾固する。４８５ｇの粗抽出物が得られる。

ディスパックス反応器中８００Ｑの９０％メタノールを
用いて毎回２時間、８００ｋｇの菌糸体を３回ホモジネ
ートする。バイオマスをウエストファリア分離器で遠心
分離する。３種のメタノール性抽出物を合わせ、ビュー
ヒ循環蒸発器において、４０°の最大濃縮温度で水を加
えながらメタノールを除去する。水性菌糸体抽出物（３
００Ｑ）を希硫酸によりｐＨ６、０に調節し、毎回４０
０Ｑの酢酸エチルにより３回抽出する。抽出物を２００
Ｑの水で洗浄後、それらを合わせ、ビューヒおよびシュ
ミット循環蒸発器で濃縮する。次いで、培養ろ液抽出物
については濃縮乾固する。

５００９の菌糸体抽出物が得られる。

抗菌性不活性脂肪を除去するために、粗抽出物を別々に
１０倍量の９０％メタノールに溶かし、続いてヘキサン
（１：ｌの割合で）により３段階で分配する。メタノー
ル相を合わせ、水を加えながら約１／３の体積に濃縮し
、水性濃縮物を同体積の酢酸エチルにより３回抽出する
。５０１でビューヒ回転蒸発器において濃縮後、有機抽
出物を合わせると、２０１ｇの培養ろ液抽出物および２
２１ｇの菌糸体抽出物が得られる。それらは共に酵母に
対する活性を示す。

ｇ）菌糸体抽出物からの標記化合物の単離。

２２０９の洗浄した粗抽出物を、２　、５　ｋｇシリカ
ゲル・メルク６０のカラム（粒サイズ０．０４−０゜０
６３　ｙｌｘ、直径１３ｃｚ、高さ５０ＣＪＦ）に導入
する。

溶離剤としてメチレンクロリドを用いて溶離を行うと、
メタノール含有量が段階ごとに増加する。

ｌフラクション当たり５００籾を２−７３バールの圧力
下で集める。薄層クロマトグラフィーによるフラクショ
ンの分析を、溶離剤としてメチレンクロリド／メタノー
ル（９５：５）および検出試薬としてヨウ素を用いてシ
リカゲル・メルク６０ブレートにおいて行う。メチレン
ク石リド＋１．５％メタノール（フラクション３Ｏ−４
８）による溶離液を合わせ、減圧濃縮後６５９の残留物
が得られる。メタノールから反復結晶化後、第一標記化
合物が純粋状態で得られる。

後続のメチレンクロリド＋２％メタノールによる溶離液
（フラクション９５−１１１）を濃縮後、２．３ｆＩの
残留物が得られる。この混合フラクションを５０１１２
のメタノールに溶かし、メタノール中５００９のセファ
デックスＬｌ（ＩＱのカラムに導入する。メタノールに
より溶離すると、第三標記化合物を含む１．１９のフラ
クションが得られる。溶離剤としてメチレンクロリド＋
３％メタノールを用いた、１５０９のシリカゲルＨ（カ
ラム直径４゜５　ｃｍ、高さ２８ｃｍ）によるクロマト
グラフィーによりこの物質をさらに分離すると、第二標
記化合物の粗生成物が得られる。続いてメタノールから
結晶化すると、純粋物質としてその化合物が得られる。

ｈ）培養ろ液抽出物からの標記化合物の単離。

菌糸体抽出物の場合と同様に、洗浄した粗抽出物（２０
１ｇ）を、２　、５　ｋｇのシリカゲル６ｏメルク（粒
サイズ０．０４０−０．０６３１１）によるクロマトグ
ラフィーにより分離する。まず、メチレンクロリド＋１
．５％メタノール、次いでメチレンクロリド＋２％メタ
ノールおよび５００ｘＱのフラクション・サイズにより
溶離を行う。

メチレンクロリド＋２％メタノールによる溶離で得られ
たフラクション３７−５０からは、−濃縮、続いてメタ
ノールからの残留物の結晶化後に、純粋な標記化合物が
得られる。後続溶離液、メチレンクロリド＋２％メタノ
ールによるフラクション５１−６４からは、濃縮後に不
純物と共に第二標記化合物を含む１０ｇの混合フラクシ
ョンが得られる。１ｋｇのシリカゲル・メルク６０（粒
サイズ０．０４０−０．０６３ｘｍ）による反復中圧ク
ロマトグラフィーおよび、まずメチレンクロリド＋２％
メタノール、次いでメチレンクロリド＋３％メタノール
による溶離後、さらに濃縮した生成物が得られる。メタ
ノールから結晶化後、純粋な第二標記化合物が得られる
。

フラクション６５−７８を合わせ、さらに濃縮残留物（
８，８９）を、ｔｋｇのシリカゲル・メルク６０（粒す
イズＯ，Ｑ４０−０．０６３貢１１）によるクロマトグ
ラフィーにより精製する。トルエン／２−プロパツール
／水（９１，５：８：０．５）により溶離（ｌフラクシ
ョン当たり１００ｘ（Ｉ）を行うと、それによって第一
溶離液からは、濃縮後薄層クロマトグラフィーにおいて
均一な無定形調製物として第二標記化合物が得られる。

薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メチレンクロリド／
２−プロパツール、９：１１シリカゲル・メルク・プレ
ート）による分析後に後続フラクションを合わ仕、続い
て濃縮乾固する。２．７ｇの残留物をジイソプロピルエ
ーテルから２回結晶化すると、純粋な第三標記化合物が
生成する。

特性データ： 標記化合物鯨　　　　［α］６゜ 第一　　　２３６−２３８１１）　　−２２８”　ｃｍ
０．６、り四ロホルム中 第二２１４−２１６’１）−２２０°ｃ＝０．５、メタ
ノール中 第三　　　１９２−１９８°１）　　−１９２°ｃ＝０
．５、メタノール中 Ｉ）無色結晶、メタノールから。

ＮＭＲ（第一標記化合物）：配座異性体の４＝１ａ合物 主成分： １．４１　（ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚ、　ｌｌ−１０β）、
　２．５０．２．ＥＩｏ、　２．９１．３．００゜３．
４５　（５ｘ　ｓ、　Ｎ−ＣＨ））、　３．ＪＩＯ（ｓ
、　０ＣＨ３）、　３．１３　（ｄ、　１０　Ｈｚ、　
Ｍａ１１トａＨ）、　３．４６（ｄｄ、　Ｊｌｍ　３　
ｋ、　Ｊｌ　−１７，５Ｈｚ、　ｆｌ−７＠’）、　３
．６５　（（１，ｂｒ、　Ｊ　ｍ　１４　Ｈｚ。

ｌｌ−１ｔ’）、　４．０５　（ｄｄ、　Ｊｌ　ｍ　５
．５　ＦＩｚ、　Ｊ２　ｍ　１７．５　Ｈｚ、　＄１−
７ｍ）、　４．２９　（ｄｄ、　ｂｒ。

Ｊｌ　ｍ　１１　ｌｉｔ、　３１ｍ　１４　ｆｉｘｔ　
１ｌ−１ｃ’）、　４．３４　（ｄ、Ｊ−１０，５Ｈｚ
、　ＨｅＶａｌ−ａＨ）。

４．５５　（ｔ、　Ｊ　−１０Ｂ！、　Ｈ−３ｍ）、　
４．７６　（ｄ、　Ｊ　−１１Ｈｚ、　Ｈ＠Ｖａｌ−ａ
Ｈ）、　５．２２　（ｄｔ。

Ｊｌ　＊　６１［１ｚｌＪ２　ｍ　１０　Ｈｚ、　ｆｌ
−９ａ）、　５．３１　（ｄ。

Ｊ　ｗａ　１１　Ｈｚ、　Ｍ＠ｎ１ａ−ａｌｌ）、　５
．４７　（ｑ、　Ｊ　ｍ　７　Ｈｚ、　Ｂ−１０ｍ）、
　５．６７　（ｄ、　ｂｒ。

Ｈ−１ａ）、　６．３５　（ｄｄ、Ｊｌ　ｍ　５．５　
Ｈｚ、　Ｊ２−１１−５　ｋ、　Ｈ−４ａ）。

他成分：１．３９（ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、Ｉｔ−１０β
）２．６＋、２．８０．２．９０゜２．９８．２．９９
（５ｘ　Ｓ、Ｎ−ｅ１１３）、３．７４（Ｉ１．ＯＣＩ
＋３）。

主成分の１３Ｃ−ＮＭＲ：４０．９（７αＣ）、４３．
２（ｌｅＣ）、４６．４（１αＣ）、５１．０（９αＣ
）、５２．０（４αＣ）、５４Ｊ（３αＣ）、５５．２
（ＯＣ１１３）、５６．５（Ｍｅｌｌｅ−ａｃ、　５．
３１と相関）、６１゜５（ＭｅＶａｌ−αｃ、１．７６
と相関）、６８．８（ＭｅＶａｌ−ａｃ、　４゜３４と
相関）、６７．０（ｔｏ（ＩＣ）、７４．５（Ｍｅｔ　
Ｉｅ−αＣ１３，１３と相関）。

実施例２ シクロ［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（β
−０−ｔ−ブチル）　−Ｍｅｔ　Ｉｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ−
Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔ　ｙｒ（Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌ　
ａｃｔ］。

［Ｒ，、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ５、Ｘ、Ｙ１Ｃ＋ｏ＝実施例１
の第一化合物と同じ、Ｒ，＝−ＣＯＯｔＢｕ］［プロセ
ス変形ｂ）：エステル化］ ２００ｚ＆の沸騰ベンゼンに実施例ｉの第一標記化合物
４．５９を含む溶液に、４．４ｘＱのジメチルホルムア
ミド−ジ−ｔ−ブチルアセタールを滴下する。反応が完
了するまで（約４時間、薄層クロマトグラフィーにより
チエツク）、溶液を沸点温度に保つ。次いで、溶液を放
冷し、水で５回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒濃縮後に得られた油状物を、溶離剤としてヘ
キサン／酢酸エチル（１：５）を用いたシリカゲル・ク
ロマトグラフィーにより精製する。標記化合物が得られ
る（無色泡状物）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の３．５：１ａ合物：主成分：
２．７０．２６８０．２．９１．２．９６．３．０４（
Ｎ　ＣＨｌ）、３．７６（ＯＣＨ３）、ＩＪＩ（ｔＢ　
ｕ）。

他成分：２．８？、２．７９．３．０２．３．０４．３
．２３（Ｎ　−ＣＨ，）、３．８０（ＯＣＨｓ）、１．
３６（ｔＢｕ）。

実施例２と同様の方法に従い、対応する化合物（Ｒ４は
カルボキシルである）、すなわち実施例１の第一標記化
合物または実施例３９の標記化合物から出発して式（１
）で示される下記化合物が得られる［Ｒｌ、、　Ｒｔ、
Ｒ６、’ｘ、ｙ、Ｑ、、＝実施例１の第一化合物の場合
と同じ］。

実施例 １隻　焦土 ３　　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ ４　　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ ５　　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ ６　　ｐ−０１１−Ｐｈｅ ７　　ｐ−０Ｈ−Ｐｈｅ 旦よ　　　　　　特性データ ーＣ００Ｂｚ　　　　　無色泡状、ＮＭＲ＊−Ｃｏｏ（
ＣＩＩＪ　ｔｓｉＭｅｓ無色泡状：　ＮＭＲ＊Ｃｏｏ（
ＣＩｌｌ）７Ｍ１３　　無色粉末、　ＮＭＲ＊−ＣＯＯ
ｔＢｕ　　　　　無色固体、ＮＭＲ＊−ＣＯＯＢｚ　　
　　　無色泡状、　ＮＭＲ＊８　　ｐ−０ｆｆ−Ｐｈｅ
　　−Ｃｏｏ（Ｃ１ｌｔ）ｔｓｉＭｅｓ無色泡状、ＮＭ
Ｒ＊９　１）−ＭｅＯ−Ｐｈｅ　　−Ｃｏｏ（Ｃｌｌｔ
）＊ｔＢｕ　　無色泡状、ＮＭＲ＊１０　　ｐ−ＭｅＯ
−Ｐｈｅ　　−Ｃｏｏ（Ｃ１ｌｔ）ｔ！Ｐｒ　　無色泡
状、　ＮＭＲ＊１１　　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ　　−Ｃ０
０Ｃ１１（Ｃｌｌａ）ｔｌｌｕ無色固体、ＩＩＭＲ＊１
２　”　ｐ−ｔＢｕｏ−Ｐｈｅ　−ＣＯＯｔＢｕ　　　
　　無色固体、　ＮＭＲ＊゛実施例３９の化合物とＭｅ
＊ＮＣｒ−１（ＯｔＢｕ）ｔとの反応による。

＊ＮＭＲ： 実施例３：配座異性体の１．３：１ａ合物主成分：　！
、７２．２．７８．２．９Ｇ、　２．９５．３．０２（
Ｎ　−ＣＨ５）、　　３．７５（ＯＣＩ−［ａ）、　４
．９８、５．０７（ＣＯＯＣ１（ＩＣＩＩＨ８）、７．
２−７．４（Ａｒ）。

他成分：　２．６Ｇ、２．７７．３，００．３．０４．
３．２９（Ｎ　−Ｃ）Ｌ）、　　３．８０（ＯＣ）Ｉ　
３）、　　５．０４、　５．１５（ＣＯＯＣＨ＊　Ｃ＊
　Ｈｓ）、　７．２−７．４（Ａｒ）。

実施例４：配座異性体の１．５：Ｉ混合物主成分：　０
．００（Ｓ　ｉ（ＣＨｌ）３）、２．７２．２．７９．
２．９０．２．９２．３．０７（Ｎ　　ＣＨｓ）、３．
７６（ＯＣＨｓ）、３゜９０（ＣＯＯＣ）Ｉｔ−）。

他成分：　０．０１（Ｓ　＋（ＣＨｓ）ｓ）、２．６４
．２．７９．２．９９．３．０５．３．３３（Ｎ　　Ｃ
Ｈｓ）、３．８０（ＯＣＨ３）、３゜９０（ＧＯＯＣＴ
（＊　　）。

実施例５：配座異性体の１．６：１！合物主成分：　２
．７３．２．７９．２．９０．２．９３．３．０５（Ｎ
　−Ｃ）［、）、３．７５（ＯＣＨｓ）、３．９２（Ｃ
ＯＯＣＨｌ−）。

他成分：　２．６４．２．７９．３，００．３．０３．
３．３１（Ｎ−ＣＨ，）、　　：（，８０（ＱＣ）１３
）、　　３．９２（ＣＯＯＣＨｔ　−）。

実施例６：配座異性体の３：１混合物 主成分：　２．７２．２．８１．２．８５．２．９９．
３．０４（Ｎ　−ＣＨ５）、ＯＣＩ−１、は無し、１．
３１（ＬＢｕ）。

他成分：　２．５７．２．７９．２．９６．３．０５．
３．３４（Ｎ−Ｃ１，）、ＯＣＨｓは無し、１．３１（
ｔＢｕ）。

実施例７：配座異性体の１．２：１混合物。

主成分：　２．６９．２．７９．２．８２．２．９８．
３．０６（Ｎ　−ＣＩ　、）、ＯＣＨ，は無し、５．０
６．５．１０（ＣＯＯＣＨ２−）、７．２０−７．４０
（Ａｒ）。

実施例８：配座異性体の２＝１混合物。

主成分：　０．００（Ｓ　ｉ（ＣＲ３）３）、２．５２
．２．８０．２．８３．２．９５．３．０６（Ｎ　−Ｃ
Ｉ−１、）、ｏｃＨｓは無し。

他成分：　０．０１（Ｓｉ（ＣＨｓ）−）、２．６９．
２．８４．３．０１．３，０４．３．４２（Ｎ　　ＣＨ
ｓ）、ＯＣＨ，は無し。

実施例９：配座異性体の１：１．３混合物。

０．８８．０．８９（ｔＢｕ）、２，６２．２．７２．
２．７９．２．７９．２．９０．２．９２．２．９８．
３．０３．３．０５．３．３４（Ｎ　−ＣＨｓ）、３．
７５．３．８０（ＯＣＩ−１３）。

実施例１０：配座異性体の１．５：１混合物。

主成分：　２．７２．２，７８．２．９０．２．９２．
３．０５（Ｎ　−ＣＩ−１，）、３．７５（ＯＣＲ３）
。

他成分：　２．６２．２．７８．２．９９．３．０３．
３．３２（Ｎ　−ＣＨ５）、　３．８０（ＯＣＨｓ）。

実施僻目１：ジアステレオマーおよび回転異性体の混合
物。

２．６４．２，６６．２．６９．２．７２（ｓ、Ｎ　　
ＣＩ（ｓ）：４．４６５（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４８
Ｃｑ、　Ｊ　＝　７　Ｒ２）、０．９１（ｄ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）、１．０８（ｄ、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）。

実施例１２：配座異性体の４＝１混合物。

主成分：　２．７０．２．７９．２．９６．２．９６．
３．０５（Ｎ　−Ｃ）［、）。

反応に使用されるジメチルホルムアミドアセタールは、
ジメチルホルムアミドジメチルアセクールを、適当なア
ルコール、例えば 一ジメチルホルムアミドービスートリメチルシリルアセ
クール（沸点＋２５−１２７°／１１トル）、 一ジメチルホルムアミドービスー（３，３−ジメチル−
１−ブチル）アセタール（沸点１１４−１１５°　／１
４トル）、 一ジメチルホルムアミドービスー（３，３〜ジメチル−
２−プヂル）アセタール（沸点１１３−１１４°　／Ｉ
４トル）、 一ジメチルホルムアミドージイソベンヂルアセクール（
沸点１１４−１１５°／１４トル）と反応させることに
より製造され得る。

実棒例１３ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
β−０−アリル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｍｅ　Ｉ　ｌ
ｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｔ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ
　−Ｌａｃｔ］ ［Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５５Ｘ１Ｙ−Ｃ＋ｏ＝実施例１
の第一化合物の場合と同じ、ｎ、＝−ｃｏｏアリル］ ［プロセス変形ｂ）；エステル化］ 実施例１の第一標記化合物５６０ｍｇを、還流温度で３
時間、１４０１ｇの炭酸カリウムおよび０゜４２ｘＱの
アリルプロミドおよび２５ｍ（のアセトンと加熱する。

この後、溶媒を蒸発させ、０．ｌＮ−ＨＣｌ溶液により
酸性化し、酢酸エチルにより３回抽出し、有機溶液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを用
いたシリカゲル・クロマトグラフィーを行う。標記化合
物が得られる（ＭＰ１３２−１３５°）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の１．３：１混合物。

主成分：　２．７３．２．７８．２，８９．２．９２．
３．０６（Ｎ　−Ｃ）Ｉｎ）、３．７５（ＯＣｌ−１ｓ
）、４．４７（ＣＯＯＣＩ−１ｔ）、５．１６．５．２
１．５．８４（ＣＨ＝　ＣＨｔ）。

他成分：　２．６０．２．７８．３．００．３．０４．
３．３２（Ｎ　−ＣＨ，）、　　３．８０（ＯＣ１−Ｉ
ｎ）、　　４．４７（ＣＯＯＣＨｔ−）、５．１６．５
．２１．５．８４（ＣＨ＝　ＣＨり。

式（１）で示される下記化合物は、実施例１３と同様の
方法により、実施例１の第一標記化合物または、実施例
１９の場合、実施例６の化合物から出発して製造される
［ｒｔ、、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｃ１゜＝実施例１の第
一化合物の場合と同じコ。

実施例　尺ユ　　　　Ｋエ　　　特性データ番号 ！４つ　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ　　−ＣＯＯＰｈｅ　　　
　無色樹脂、　ＮＭＲ＊１５リ　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ　
　−ＣＯＯＣｌｌ＊（１−アゲマンチル）無色泡沫、Ｎ
ＭＲ＊ １６　　　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ　　−Ｃｏｏ（１−アダ
マンデル）　　無色固体、ＮＭＲ＊ １７　　　ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈｅ　　−Ｃｏｏ（２−アダ
マンチル）　　無色固体、　ＮＭＲ＊ １８　　１）−ＭｅＯ−Ｐｈｅ　　−Ｃｏｏ−ボルニル
無色固体、　ＮＭＲ＊１９’）　　ｐ−０）１−Ｐｈｅ
　　−Ｃｏｏ−ベンゾ　ＭＰ２０４−２０５°（メヒド
リル　　タノール） り−２０°でピリジンおよびフェノールの存在下、クロ
ロメチレン−ジメチルアンモニウムクロリドとの反応に
よる。

２）還流温度でトリプロピルアミンの存在下、トルエン
中２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーシトおよび
１−アダマンチルメタノールとの反応による。

３）６０°で６時間メタノール中ジフェニルジアゾメタ
ンとの反応による。

＊ＮＭＲ： 実施例１４：配座異性体の１．５：ｌ混合物。

主成分：　２．７１．２．７３．２．７９．２，８３．
３．１７（Ｎ　−ＣＨＪ、　３．７５（ＯＣＨｓ）、　
７．１−７．３（Ａｒ）。

他成分＋　２．６６．２．８３．２．９８．３．１５．
３．３５（Ｎ　−Ｃｌ５）、３．８１（ＯＣＨｓ）、７
．１−７．３（Ａｒ）。

実施例１５：配座異性体の１．５：１混合物。

主成分：　２．７３．２．７９．２．９０．２．９５．
３．０５（Ｎ　−Ｃｌ５）、３．７５（ＯＣＨｓ）。

他成分：　２．６３．２．７８．３．０１．３．Ｃ２，
３，５０（Ｎ　−ＣＨ，）、　　３．７９（ＯＣＨＳ）
。

実施例１６：配座異性体の３！１混合物。

主成分：　２．６６．２．７８．２．８９．２，９５．
３．０２（Ｎ　−Ｃｌ５）、３．７５（ＯＣＨ３）。

他成分：　２．６３．２．７８．２．９９．３．０！、
　３．２８（Ｎ−Ｃ）Ｉ、）、　　３．７９（ＯＣＩ−
１、）。

実施例１７：配座異性体の５：３混合物。

主成分：　２．６７．２．７９．２．９２．２．９３．
３．０４（Ｎ　−ＣＨＳ）、３．７５（ＯＣＨｓ）。

他成分：　２．６０．２．７８．２．９９．３．０１．
３．３０（Ｎ　−ＣＨ３）、３．７９（ＯＣＨｓ）。

実施例１８：配座異性体の３：ｌ混合物す主成分：　２
．６７．２．８０．２．９３．２．９６．３．０７（Ｎ
　−ＣＩ−１，）、３．７６（ＯＣＨｓ）。

他成分：　２．６５．２．７９．３．０３．３．０５．
３．２４（Ｎ　−ＣＨａ　）、３．８０（ＯＣ１４３）
。

また実施例４０〜５０．５２．５７〜５９．６４〜６９
．７７および７８の化合物は、実施例２または１３と同
様の方法によりプロセスｂＸエステル化）に従い製造さ
れ得る。

実施例２０ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
β−アリルアミド）　−Ｍｅ　１１ｅ　−Ｍｅ　Ｉ　ｌ
ｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ−
Ｌａｃｔ］［Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ＣＩｏ
＝実施例１の第一化合物の場合と同じ、Ｒ，−−ＣＯＮ
Ｈ−アリル］ ［プロセス変形ｃ）；アミド化］ クロロメチレン−ジメチルアンモニウムクロリドの懸濁
液（２，５６１１２のりメチルホルムアミドおよび０．
９６１１２のオキザリルクロリドおよび１６ｍｇのアセ
トニトリルから製造）に、２５ｔｈＱのアセトニトリル
中実施例１の第一標記化合物２．２５ｙを加え、その後
、３肩Ｑのピリジン中０．２７ｘ１２のアリルアミンを
一３０°で滴下する。−２０”で２０時間後、混合物を
０．２Ｎ塩化ナトリウム水溶液１こ注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出する。有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮する。粗標記生成物を、溶
離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル・クロマトグ
ラフィーにかける。標記化合物が得られる（無色無定形
固体）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の１．２：１混合物。

２．６７．２，６７．２．７７．２．７８．２．８３．
２．８９．３．ＯＬ。

３．１０．３．３０（Ｎ　−ＣＨ３）、３．７５．３．
８０（ＯＣＨ，）、５．００．５．０９．５．７１（−
ＣＨ＝　ＣＨｔ）。

式（１）で示される下記化合物も同様にして得られる。

［Ｒ，、ＲｔＳＲｓ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｃ＋ｏ＝実施例１
の第一化合物の場合と同じコ ２４　−ＣＯＮＩＩＣＩＩｔＣＯＯＢｚ　　　　　無色
固体；ＮＭＲ＊１■ ２７　−ＣＯＮｌｌｔＢｕ　　　　　Ｍ、Ｐ、１６１．
５−１６４．５°、ＩＩＭＲ＊２８　−ＣＯＮｌｌ−ネ
オペンチル　　無色固体；Ｍ、Ｐ、　１６５−１６８°
・ＮＭＲ＊２９　−ＣＯＮＩＩＣ（ｉＰｒ）ＣＯＯＬＢ
ｕ　　　無色固体：＋１ 輩、Ｐ、　１５５−１５７°、　ＮＭＩｌ＊３０　−Ｃ
ＯＮｌｌ−イソペンデル　　無色泡状、　ＮＭＲ＊３１
　　？ＣＯ（ピペリジン−１−イル）無定形固体；舅、
Ｉ’、１５９−１６１”　、ＮＭＲ＊３２　−ＣＯＮｌ
ｌ（１−アゲマンチル）無色固体；へ、Ｐ、　１４４°
；Ｎ菖Ｒ＊ Ｍ、Ｐ、１９０”　（ｄｅｃ、Ｘ塩酸塩）ＮＭＲ： 実施例２１：　　１．１：ｌ　　配座異性体混合物２．
６３，２．６５，２．７Ｂ、２．７９，２．８４，２゜
９１．２，９８，３．０１，３．１０，３．２６（Ｎ−
ＣＨｓ）、３．７　５，３．８　０（ＯＣＩ（ａ）、６
．１　０，６．１６．６．２５，６．２７，７．２４，
７．２７（フリル）。

実施例２２：　　１．２：１　　配座異性体混合物０．
００（Ｓｉ（ＣＨｓ）ｓ）、２．６５，２．６６．２．
７Ｂ。

２．７９，２．８７，２．９２，３．００，３．０６，
３゜３　７（Ｎ　　　　ＣＨｓ）、３．７’５，３．７
　９（ＯＣＨｓ）。

実施例２３：　　２：ｌ　　配座異性体混合物主成分：
２．６２，２．７４，２．７７．２．９９，３．０８（
Ｎ−ＣＨＩ）、３．７７（ＯＣＨ３）、７．１−７．４
（−ＣａＨｓ）。

他成分：２．６２．２．７７，２．８７，２．８９，２
．９２（Ｎ−ＣＨａ）、３．７３（ＯＣＨ３）、７．１
　７．４（−ＣｓＨｓ） 実施例２４：　　ｌ：１　　配座異性体混合物２．５５
，２．６０，２．７Ｂ、２．７８，２．８４，２゜９１
．２．９６．３．０４．３．Ｉ　Ｏ，３，３１（Ｎ−Ｃ
Ｈ，）、３．５７．３．７　Ｂ、３．９４，４．０５（
−ＮＨｃｒ−ｔ、ｃｏｏ−）、３　．７　５　．３　．
８　１　　（ＯＣＨｓ）、５　　。

１０（ＣＯＯＣＨｌＣ，Ｈ５）、７．２−７．４（−Ｃ
，Ｈ６）。

実施例２６：　　ｌ：１　　配座異性体混合物１．４２
（ｔＢｕ）、２．５６，２．７７．２．７９，２．８４
．２．９０，２．９７，３．０３．３．０９，３．３７
（ＮＣＨ３）、３．５２，３．８０，４．０４，４．１
１（−Ｎ）［−ＣＨ，−ＣＯＯ−）、３．７　５，３．
８　１（ＱＣＨａ）一 実施例２６：　　２：１　　配座異性体混合物主成分：
２．４３，２．７７．２．９６．２．９６，３．４８（
Ｎ　　ＣＨｓ）、３．８［（ＯＣＨａ）、４．９１，５
．０３（ＣＯＯＣＨｅＣｓＨａ）、７．２　７．４（Ｃ
５Ｈｓ）−他成分：２．５６，２．７９，２．８９，２
．９９，３．０７（Ｎ−ＣＨ，）、３．７５（ＯＣＨ，
）、４．９１，５．０３（ＣＯＯＣＨＩＣｅＨ５）、７
．２−７．４（−ＣａＨ８）。

実施例２７：　　１：ｌ　　配座異性体混合物１．１９
，１．２３（ｔＢｕ）、２．６７．２．６７．２．７Ｂ
、２．７９，２．９０．２．９７，３．０３，３．０６
゜３．０６，３．４０（Ｎ−（ｄ（、）、３．７６．３
．７９（ＯＣＨ３）。

実施例２８：　　１：１　　配座異性体混合物０．８０
，０．８５（ｔＢｕ）、１．４２，１．４３（１０−Ｃ
Ｈ，）、２．Ｇ４，２．６７．２．７７．２．７Ｂ。２
．８８．２．９２，２．９４，３．０４，３．０６，３
．３８（Ｎ−ＣＨ，）、３．７５，３．７８（ＯＣＨ３
）。

実施例２９．：　　１４：１１　　配座異性体混合物主
成分：１．３６（ｔＢｕ）、２．４５，２．７８，２．
９６゜２．９７，３．５１（Ｎ−ＣＩ−１，）、３．７
６（ＯＣＨ，）。

他成分：２．６５，２．７７．２．８３，３，００，３
．０３（Ｎ−ＣＩ−１ｓ）、３．７９（ＯＣＨ３）。

実施例３１：　　８：ｌ　　配座異性体混合物主成分：
２．６４，２．８０，２．９６，３．０１．３．１０（
Ｎ　　Ｃ１−ｌ５）、３．７７（ＯＣＨａ）。

他成分：２．５５，２．７　？、３．０５，３．０　Ｂ
、３．２３（Ｎ−ＣＨ，）、３．８１（ＯＣＨ，）。

実施例３２：　　３：２　　配座異性体混合物主成分：
２．６６．２．７　Ｂ、２．８８，２．９６，３．０５
（Ｎ−ＣＨ３）、３．７５（ＯＣＨ３）。

他成分：２．６７．２．７？、３．０２，３．０５，３
．４０（Ｎ−ＣＨ３）、３．７８（ＯＣＨａ）、他成分
：１．４６（ｔＩ３ｕ）、２．５７．２．７９．２．８
　Ｂ　。

、３　０．２，３　．０　７　　（Ｎ−ＣＨａ）、３　
．８　１　　（ＯＣＨ，）。

実施例３０：　　７：６　　配座異性体混合物主成分＋
２．６８，２．７８，２．８９，３．０Ｂ、３．３５（
Ｎ−ＣＨＩ）、３．７４（ＯＣＨ３）。

実施例３３：室温で回転異性体の混合物、ＤＭＳＯ−ｄ
１中４０３＠にで単一成分。

１．４０（ＬＢ　ｕ）、２．６５．２．７３．２，８８
．２．９９（Ｎ　−Ｃ［Ｉ、）、３．７３（ＯＣＨ３）
。

実施例３４：配座異性体の１．５：１混合物。

主成分：　０．８９（ｔＢｕ）、２．６０．２．７７．
２．７８．３．００．３．０８（Ｎ−ＣＨｓ）、３．７
５（ＯＣＩ−１、）。

他成分：　Ｑ、８６（ｔ　Ｂ　ｕ）、２．６３．２，８
７．３．０１．３．０４．３Ｊ７（Ｎ　　−ＣＨ、）、
　　３．７７（ＯＣＨ、）−また、実施例５３〜５６．
６０〜６３．８２および８３の化合物は、実施例２０と
同様の方法でプロセスｃ）（アミド化）に従い製造され
得る。

実施例３９ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ　−Ｖａｔ−ＭｅＡｓｐ
−Ｍｅｌ　１ｅ−ＭｅＩ　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ−ＭｅＶａ
ｌ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｌａｃｔ］ ［Ｒ＋ｓＲｔ、Ｒ５Ｓｘ％Ｙ％ＣＩ。＝実施例１の第一
化合物の場合と同じ、Ｒｓ＝ｐ　ＯＨＰｈｅＳＲ４＝−
ＣＯＯＨ］ ［プロセス変形ｄ）；エーテル脱離］ １００ｍ（の二硫化炭素中２．５ｇのアルミニウム・ホ
イルおよび１９ｇのヨウ素を３．５時間加熱沸騰させる
ことにより、ヨウ化アルミニウム溶液を新たに調製し、
室温で実施例１の第一標記化合物５．６９をそこに加え
、混合物を３時間還流加熱する。次いで、水冷溶液を水
冷塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出
する。有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、粗
生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／ジイソプロピ
ルエーテル／メタノール（１０：４：１）を用いるシリ
カゲル・クロマトグラフィーにかける。標記化合物が得
られる（無色泡状物、ＭＰ２１７−２１９°、［α］６
°＝−２２８°ＭｅＯＨ）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の６：ｌ混合物。

主成分：　２．４２．２．７９．２．９１．３．００．
３．５２（Ｎ−ＣＨａ）、ＯＣＨ，は無し、３．８０（
７−α■（，７−ａ”　Ｈ）、６．６５．６．９４（Ａ
　ｒ）。

また実施例７お上び８の化合物は、実施例３９と同様の
方法でプロセスｄＸエーテル脱離）に従い製造され得る
。

実施例４０ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
β−〇−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｍｅ　Ｉ
　Ｉｓ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（アリル）
−Ｄ−Ｌａｃｔ〕［Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１、ＸＳＹ、ＣＩｏ
＝実施例１の第一化合物の場合と同じ、Ｒ３＝Ｐ−アリ
ルオキシ−Ｐｈｅ、Ｒ，＝−ＣＯＯｔＢｕｌ ［プロセス変形ｅ）；Ｒｅ’の導入］ 実施例６の化合物５８１９を、沸点温度で４時間３ｘ（
ｌのアセトン中１４！９の炭酸カリウムおよび０゜０４
２ｘＱのアリルプロミドと加熱する。冷却後、溶媒を威
圧濃縮し、残留物をＯ，ＩＮ塩酸に吸収させ、酢酸エチ
ルで３回抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽
和溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。・残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エ
チル（１：５）を用いるシリカゲル・クロマトグラフィ
ーに付す。標記化合物が得られる（無色泡状物）。

ＮＭＲ：配座異性体の２．６：ｌ混合物。

主成分：　１．３１（ｔＢｕ）、２．７０．２．７９．
２，９１．２．９６．３．０４（Ｎ　　−ＣＨコ）、　
　５．２７、　５．４１、　６．０５（−ＣＨ＝ＣＨＪ
。

他成分：　１．３６（ｔＢｕ）、２．７０．２．７８．
３．０２．３．０５．３．２２（Ｎ　−ＣＨａ）、５．
２７．５．４１．６．０５（−Ｃ）（＝ＣＨｔ）。

式（Ｉ）で示される下記化合物は、対応する化合物（Ｒ
，はｐ−０ｌ−１−Ｐｈｅである）から出発して実施例
４０と同様の方法により得られる。

［Ｒ，、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＣＩ。＝実施例！の第一
化合物の場合と同じ］ ｌ）実施例７または２）実施例８の化合物から出発。

３）実施例３９の化合物から出発および２当量のアリル
プロミドを使用。

４）１．２−ジクロロエタンおよび０．Ｉ　Ｎ水酸化ナ
トリウム中ゲラニルプロミドを使用、小さじ１杯の硫酸
水素テトラブチルアンモニウムを加え、還流温度で４８
時間加熱。

５）実施例８の化合物２４２幻から出発、０，０２９１
＋２のクロロぎ酸エチルエステル、１０ｄのジクロロメ
タンおよび４ＲＱの０．ＩＮ水酸化ナトリウム使用、ご
く少量（ｓｐｏｏｎｔ　１ｌ））の硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム添加、室温で１時間撹はん。

６）実施例３９の化合物から出発およびピリジン中無水
酢酸を使用、室温で２４時間。

＊ ＮＭＲ： 実施例４１：　　１．３：ｌ　　配座異性体混合物主成
分：２．７３，２．７Ｂ、２．９０，２．９４・、３．
０６（Ｎ−ＣＨＩ）、４．９８，５．０７（ＣＯＯＣＨ
ｔＣｅＨ，）、５．２７，５．４１，６．０５（−ＣＩ
−１＝ＣＨ１）。

７．２−７．４（Ａｒ）。

他成分：２．Ｇ４，２．７７．３，０１，３．０４，３
．２８（Ｎ−ＣＨ３）、５．０３，５．１５（ＣＯＯＣ
Ｈ，Ｃ。

Ｈ，）、５．２７，５．４６，６．０５（−ＣＩ−１＝
ＣＨ１）。

７．２−７．４（Ａｒ）。

実施例４２：’　　１．５：１　　配座異性体混合物主
成分：０．０（Ｓｉ（ＣＨ３）３）、２．７３，２．７
９，２゜９１．３．０２（Ｎ−ＣＩ（り、４．１０（Ｃ
ＯＯＣＨｔ−）、４．４　＆（ＯＣＲｌ−）、５．２７
．５．４１，６．０５（Ｃ００ＣＨｔ）− 他成分：０．０１（Ｓｔ（ＣＨｓ）ｓ）、２．６７，２
．７９゜３．０　０，３．０　５，３．３　３（Ｎ−Ｃ
Ｈ，）、４．１　０（Ｃ００ＣＨｚ−）、４．５３（Ｏ
ＣＨｔ　　）、５．２７，５゜４６．６．０５（−ＣＨ
＝ＣＨり。

実施例４３：　　１．２：１　　配座異性体混合物主成
分＝２゜７３，２．７９，２．９０，２．９２，３．０
６（Ｎ−ＣＩ−ｕｓ）、４．４　７（ＣＯＯＣ［−１，
−）、４．５　３（ＱＣ）１．−）、５．１６，５．２
１．５．８４（−ＣＨ＝ＣＨり、５．２７，５．４０，
６．０４（−Ｃ００ＣＨｔ）他成分＋２．６４，２．７
８，３．００，３゜０４，３．３１（Ｎ　　ＣＨｓ）、
４．４７（ＣＯＯＣｔｌ＊　　）、４．５３（ＯＣＨＩ
−）、５．１　Ｇ、５．２１，５．８４（−ＣＩ−１＝
ＣＩＩＪ、５．５　７，５．４　７，６．０　４（−Ｃ
００ＣＨｔ）実施例４４：　　１．３：１　　配座異性
体混合物主成分：２．７３，２．７８，２．８７，２．
９４，３．０Ｇ（Ｎ−ＣＨｆｆ）、４．６　５（ＯＣＨ
ｔＣＯ）、４．９　　Ｂ。

５．０７（ＣＯＯＣＨｓＣａＨｓ）、５．２５（ＣＯＯ
ＣＨｓＣａＨｓ）、７　．２　　　　７　．４　　（Ａ
ｒ）。

他成分：２．６５，２．７７．２．９８，３．０４，３
．２８（Ｎ−ＣＩ−１，）、４．７０（ＯＣＨ，Ｃｏ）
、５．ｏ３５．１５（ＣＯＯＣＩ−１＊ＣｅＨｓ）、５
．２５（ＣＯＯＣＨ，ＣａＨ８）、７．２−７．４（Ａ
ｒ）。

実施例４５：　　１．５：１　　配座異性体混合物主成
分：０．００（Ｓｉ（ＣＨ＝）３）、２．７２．２．７
９゜２．８２．２．９１．３．０６（Ｎ−ＣＨ３）、４
．１０（Ｃ００ＣＨｔ−）、４　．６　５（ＯＣＨＩＣ
ｏ）、５　　、　１　４　．７　　。

３６（ＣＯＯＣＨｓＣａＨｓ）− 他成分：０゜０１（Ｓｔ（ＣＨｓ）ｓ）、２．６４，２
．７９゜２．９１．２．９３，３．０７（Ｎ−ＣＨ３）
、４．１０（Ｃ００ＣＨｔ−）、４．７０（ＯＣＨＩＣ
ｏ）、５．１６，７゜３６（Ｃｏｏ（ｊ−１ｔＣ，Ｈ５
）。

実施例４６：　　１．５：１　　配座異性体混合物主成
分：０．Ｏ０（Ｓｉ（ＣＨｓ）＊）、２．６４．２．７
９　。

２．９１，２．９３，３．０７（Ｎ−ＣＨ，）、４．１
０（Ｃ００ＣＨｚ　　）、５．０３（ＯＣＩ（ｔ　　）
、７．３　７．５（Ａｒ） 他成分：０．０１（Ｓｉ（ＣＨ３）ｓ）、２．６３，２
．７８゜３．００，３．０６，３．３４（Ｎ−ＣＩ（、
）、４．１０（Ｃ００ＣＨｔ−）、５．１　０（ＯＣＨ
Ｉ−）、７．３　−　７．５（Ａｒ）。

実施例４７：　　１．１：ｌ　　配座異性体混合物主成
分：０．００（Ｓｉ（ＣＩ（ｓ）−）、２．６４，２．
７８゜２゜８９，２．９０，３．０５（Ｎ−Ｃ１，）、
４．１０（Ｃ００ＣＨｚ−）、４．９６（ＯＣＩ４ｔ　
　）、７．３３，７゜５２（Ａｒ）。

他成分：０．０１（Ｓｉ（ＣＩ（ｓ）ｓ）、２．６０，
２．７８゜２．９５，３．０４．３．３４（Ｎ−ＣＨａ
）、４．Ｉ　０（０００ＣＨ，−）、５．０４（ＯＣＨ
Ｉ−）、７．４２，７゜５０（Ａｒ）。

実施例４８：　　１．２：Ｉ　　配座異性体混合物主成
分：０．００（Ｓｉ（ＣＩ（３）３）、２．６５，２．
７９゜２．９０，２．９１．３．０６（Ｎ−ＣＩ−１，
）、４．１０（０００ＣＨ＊　　）、４．９８（ＯＣＩ
−１ｔ　　）、？、３　７．５（Ａｒ）。

他成分：０．Ｑ　１（Ｓｉ（Ｃ１−Ｉａ）ｓ）、２．６
１．２．７８゜２．９６，３　　。０５，３．３４（Ｎ
−Ｃ）Ｉ、）、４．１０（Ｃ００ＣＨｔ−、）、５．０
６（ＯＣＨＩ　　）、７．３　７．５（Ａｒ）。

実施例４９：　　１．５：ｌ　　配座異性体混合物主成
分：０．Ｑ　０（Ｓｉ（ＣＩ（ｉ）ｓ）、　１．６２．
　Ｉ　、６９（Ｃ＝Ｃ（ＣＩ’１ｓ）ｔ）、２．７５，
２゜８０，２．９０，２．９３．３．０７（Ｎ−ＣＩ−
１ｉ）、４．ｌｏ（ＣＯＯＣＨｔ　　　）。

４．４７（０−ＣＨＩ−Ｃ＝Ｃ） 他成分：０．０１（Ｓｉ（Ｃ）Ｉｓ）ｓ）、１．６２．
１．６９（Ｃ＝Ｃ（ＣＭ、）、）、２．６９，２．７９
，３．００，３．０５．３．３２（Ｎ　　ＣＨｓ）、４
．１０（ＣＯＯＣＨｔ　　）。

４．１３（０−ＣＨｔ−Ｃ＝Ｃ）。

実施例５０：　　１．５：Ｉ　　配座異性体混合物主成
分：０．００（Ｓｉ（ＣＨｓ）＊）、１．３９（ＯＣＯ
ＯＣＨ，ＣＨ，）、２．５７，２．８０，２．８９．２
．９５゜３．０７（Ｎ　　　　ＣＨｓ）、４．１　０（
ＣＯＯＣＨｔ　　　）、４゜３　１（ＯＣＯＯＣＨｔＣ
Ｈｓ）。

他成分：０．０１（Ｓｉ（ＣＩＯ）ａ）、１．４０（Ｏ
ＣＯＯＣＨ，ＣＨ，）、２．７０，２．８０，３．０３
，３．０５゜３．３３（Ｎ　　ＣＨ３）、４．１０（Ｃ
ＯＯＣＲ１−）、４゜３　１　　（ＯＣＯＯＣＨＩＣＲ
３）。

また実施例１〜５．９〜１８．２０〜３８．５２〜６７
および６９〜８３の化合物は、実施例４０と同様の方法
によりプロセスｅ）（Ｒ・゛の導入）に従い製造され得
る。

実施例５２ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ　−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ
（β−０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　Ｉｅ　−Ｍｅ　
Ｉ　Ｉｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｔ　ｙｒ（
Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌ　ａｃｔ］［Ｒ１１Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
５、Ｘ５Ｙ＝実施例Ｉの第一化合物の場合と同じ、Ｒ４
”　　Ｃ００ｔＢｕＳｃｌ（１はＬ−立体配置を有する
］ ［プロセス変形ｆ）；閉環］ ？５０１１２の乾燥トルエンに６．０９のＨ−Ｄ−Ｌａ
ｃｔ　−Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｖ　ａｌ　−Ｍ
ｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブヂル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ
　−Ｍｅ　１１ｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｔ
　ｙｒ（Ｍｅ）　−０８および４．８９のトリフェニル
ホスフィンを含む溶液に、撹はんしながら２０時間にわ
たって２．３７ｘ（ｌのアゾジカルボンジエチルエステ
ルおよび５００村の乾燥トルエンから成る溶液を滴下す
る。２日後、溶媒を減圧留去し、溶離剤としてジクロロ
エタンを用いるシリカゲルＬト１２０・クロマトグラフ
ィーにより、生成したトリフェニルホスフィンオキシト
から残留物を分離する。生成した粗生成物を、溶離剤と
してヘキサン／酢酸エチル（１：５）を用いるシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物が
得られ る〔無色泡状物、ＭＰ１４６−１４８°、［α］陥＝−
２２ピ（ｃ＝１．０、ＣＨｔＣｌｔ）］。

ＮＭＲ：配座異性体の５＝１混合物。

主成分：　１．３３（ｔｎｕ）、２．７５．２．７６．
２．９０．３．０４．３゜０８（Ｎ　　ＣＨ３）、３．
７６（ＯＣＨｓ）。

出発材料［式（ｎ）の化合物］は次の要領で得られる。

実施例２の標記化合物１６．２ｇをテトラヒドロフラン
／水（１：１）混合物７００ｘｅに溶かし、１゜１５ｇ
の水酸化リヂウムー水和物を少量ずつ撹はんしながら加
える。１７時間後、溶液をＩＮ塩酸溶液によりｐＨ３に
酸性化し、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機
相を捨てる。水相を４回以上酢酸エチルで抽出する。有
機相を合わせ、水で１回および飽和塩化ナトリウム溶液
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除
去する。Ｈ−Ｄ−Ｌａｃｔ−Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａ
ｔ−ＭｅＡｓｐ（β−０−１−ブチル）−Ｍｅｌ　ｌｅ
−Ｍｅｌ　ｌｅ　−Ｇ　Ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｔ　−Ｔ　
ｙｒ（Ｍｅ）　−０Ｈが得られる（無色固体）。

式（１）で示される下記化合物は、式（ＩＩ）の対応す
る化合物から出発して実施例５２と同様の方法により得
られる［ｒｔ　ｌｑ　Ｒｔ、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ＝実施例１
の第一化合物の場合と同じ、ＣＩＯはＬ−立体配置を有
する］。

Ｍ、Ｐ、　１６０−１６２．５°　：ＮＭＩｆｅ５４”
　　Ｏ−ＣＯＮｌｌ−ネオペンチル無色固体Ｍ、Ｐ、　
１６４−１６６°、ＮＭＲ＊５５３０　−ＣＯＮＩＩ−
Ｃ（ｉＰｒ）ＣＯＯｔＢｕ無色固体”　　　　　Ｍ、Ｐ
、１８５−１８６’　、ＮＭＲ＊５Ｂ’　　Ｏ−ＣＯＮ
ＩＩ−ＣＩｌ、ＳｉＭｅ−無色泡状、ＮＭＲ＊５７’　
　Ｏ−Ｃｏｏ（ＣＩＩ＊）　ｔ　ｔＢｕ　　　　無色固
体：ＮＭＲ＊６０＠０ ６２”　０ ６３”　０ 輩、Ｐ、　１８４−１８５°；ＮＭＲ＊−ＣＯ（ピペリ
ジン−１−イル）無色固体；　ＮＭＲ＊−ＣＯＮｌｌ−
（１−アダマンチル）無色固体、ＮＭＲ＊−ＣＯＮｌｌ
−イソペンチル　無色固体、ＮＭＩ？＊−ＣＯＮＩＩ−
Ｃ（ｉＰｒ）ＣＩＩｔＯＳｉ（Ｍｅｔ）ｔＢｕ無色固体
；”　　　　　Ｍ、Ｐ、　１４３−１４５°、ＮＭＲ＊
り式（Ｉｔ）の対応する出発材料は、実施例２７の化合
物から製造される。

２）式（ＩＦ）の対応する出発材料は、実施例２８の化
合物から製造される。

３）式（ＩＩ）の対応する出発材料は、実施例２９の化
合物から製造される。

４）式（ＩＩ）の対応する出発材料は、実施例２２の化
合物から製造される。

５）式（ＩＩ）の対応する出発材料は、実施例９の化合
物から製造される。

６）式（ＩＩ）の対応する出発材料は、実施例１１の化
合物から製造される。

７）式（ＩＩ）の対応する出発材料は、実施例１５の化
合物から製造される。

８）式（ＩＩ）の対応する出発材料は、実施例３１の化
合物から製造される。

９）式（Ｉｔ）の対応する出発材料は、実施例３２の化
合物から製造される。

１０）式（ＩＩ）の対応する出発材料は、実施例３０の
化合物から製造される。

１１）式（Ｉｔ）の対応する出発材料は、実施例３４の
化合物から製造される。

ＮＭＲ： 実施例５３：　　２．５：ｌ　　配座異性体混合物主成
分：１．２２（ｔＢｕ）、１．３９（１０ＣＨ３）、２
゜７１．２．７５，２．９４，３．０３，３．０４（Ｎ
−ＣＨ，）、３．７５（ＯＣＩ（３）。

他成分：１．２６（ｔＢｕ）、１．４３（１０ＣＨ３）
、２５Ｂ、２．７４，３．０３，３．０７，３．２６（
Ｎ−ＣＦ（ａ）、　３　、７９　（ＯＣＨ３）。

実施例５４：　　２：１　　配座異性体混合物主成分＋
０．８２（ｔＢｕ）、１．３９（ｌ　ＯＣＨ３）、２゜
６５．２．７６．２．９２，３．００，３．０５（Ｎ−
ＣＨ５）、　３　、７４　（ＯＣＨＪ 他成分：０．８６（ｔＢｕ）、１．４４（１０ＣＨ３）
、２゜５５．２．７５，３．０３，３．０５，３．２８
（Ｎ−ＣＨ３）、　３　、７９　（ＯＣＨ３） 実施例５５：　　１．２：ｌ　　配座異性体混合物１．
３７．１．４５．（ｔＢｕ）、２．４０．２．６２，２
．７６．２．７６．２．９５，２．９８．３．０２，３
．０２　。

３．０６．３゜４５（Ｎ−ＣＨ３）、３．７５，３．８
０（０ＣＨ３）。

実施例５６：　　２：１　　配座異性体混合物主成分：
０．０　！（Ｓｉ（ＣＨ−）３）、１．４０（１０−Ｃ
Ｈ，）、２．６　７，２．７　６　　。２．９　０，２
．９　９．３．０　６（Ｎ−ＣＨ３）、３．７４（ＯＣ
Ｈ３）他成分：０．０３（Ｓｉ（Ｃ）１．）３）、　１
．４４（１０−ＣＨ，）、２．５６，２．７５，３．０
２，３．０５，３．３１（Ｎ　　ＣＨｓ）、　３　、８
０　（ＯＣＨａ）。

実施例５７：　配座異性体混合物 ３．７０５，３．７５０，３．７８５，３．８００（ｓ
、ＯＣＲ，）。

実施例５８：　配座異性体混合物 ３．７５５，３．７６０，３．８０（ｓ、０ＣＨｓ）；
４．４２５（ｑ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、４．４５０（ｑ
、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）実施例５９：　　３：１　　配座
異性体混合物主成分：２．７５，２．７Ｂ、２．８７，
３．０６，３．０９　（Ｎ　　ＣＨ３）、　３　、７６
　（ＯＣＨ３）。

実施例６０：　　３：１　　配座異性体混合物主成分：
２．６９，２．７５，２．９５，３．０　Ｂ、３．０９
（Ｎ−ＣＨ，）、３．７６（ＯＣＩ８）。

他成分：２．５４，２．７３，３．０５，３．１３，３
．１８（Ｎ−ＣＨＩ）、３．８１（ＯＣＨ３）。

実施例６１：　　４：ｆ　　配座異性体混合物主成分：
２．６７．２．７５，２．９５，３．０１，３．０５（
Ｎ−ＣＨ３）、３．７５（ＯＣＨ３）。

他成分：２．５Ｂ、２．７５，３．０４，３．０７，３
．２８（Ｎ−ＣＨ，）、３．７９（ＯＣＨ３）。

実施例６２：　　２：１　　配座異性体混合物主成分：
２．６４，２．７６，２．９０，２．９６，３．０７（
Ｎ−ＣＨ３）、３．７４（ＯＣＨ３）他成分：２．５５
，２．７５，３．００，３，０５，３．３１（Ｎ−ＣＨ
３）、３．７９（ＯＣＨ３）実施例６３：　　３：１　
　配座異性体混合物主成分：２．６７．２．７５，２．
９５．３．０３，３．０８（Ｎ−ＣＨ，）、３．７５（
ＯＣＨ３）。

他成分：２．５６，２．７５，３．０４，３．０？、３
．２９（Ｎ−ＣＩ−１３）、３．７８（ＯＣＲ，）。

実施例６４ シクロ−［Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｖ　ａｌ　−
ＭｅＡ　ｓｐ（β−〇−【−ブチル）−ＭｅＩ　ｌｅ−
Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｔ　ｙｒ（Ｍ
ｅ）　−Ａ　ｌａ］［Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｙ＝実
施例１の第一化合物の場合と同じ、Ｒ４＝　　ＣＯＯｔ
　Ｂ　ｕ　、　Ｘ　＝　Ｎ　Ｈ。

ＣＩＯはＬ−立体配置を有する］ ［プロセス変形ｒ）；閉環］ １．５１２のジクロｃｔメタンに５００１９のＨ−Ａｌ
ａ−Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｔ−ＭｅＡｓｐ（β−０
−１−ブチル）−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｇｌｙ
−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ｏＨを含む溶液に、激
しく撹はんしながら１５６幻のペンタフルオロフェノー
ルおよび１７６１９のジシクロへキシルカルボジイミド
を加える。室温で２日後、溶液を１５０ｘｃの体積にａ
ｍし、次いで０，２Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和
塩化ナトリウム溶液により連続洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、残りの溶媒を減圧濃縮する。

残留物をジエチルエーテルにより消化し、ろ過し、ジエ
チルエーテルで２回洗浄する。エーテル溶液を濃縮乾固
し、生成した固体を、溶離剤として酢酸エチルを用いた
シリカゲル・クロマトグラフィーにかける。標記化合物
が得られる（無色固体）。

ＮＭＲ： 主成分：　１．３２（ｔＢｕ）、２．６４．２．７７．
２．９２．２．９７．３、１２（Ｎ　　ＣＨ３）、３．
７９（ＯＣＨｓ）。

出発材料［式（ＩＩ）で示される化合物］は次の要領で
得られる。

ａ）Ｈ−Ｄ−Ｌａｃｔ−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−
ＭｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　Ｉ
ｅ　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅＧ　ｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（
Ｍｅ）　−０−ベンジル。

Ｈ−Ｄ−Ｌａｃｔ−Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｍｅ
Ａｓｐ（β−０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　Ｉｅ　−
Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍ
ｅ）−ＯＨ（実施例５２の出発材料）５．３９を、実施
例２と同様の方法によりツメチルホルムアミドジベンジ
ルアセクールと反応させる。溶離剤としてヘキサン／酢
酸エチル（１：５）を用いたシリカゲル・クロマトグラ
フィーにより粗生成物を精製する。生成物は無色泡状物
である。

ｂ）Ｈ−Ｄ−Ｌａｃｔ　　（０−メタンスルホニル）Ｐ
ｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（β−０−１−
ブチル）−Ｍａｌ　Ｉｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｇｌｙ−Ｍｅ
Ｖａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−〇−ベンジル。

上記ａ）工程の生成物４．５９を３５峠のピリジンに溶
かし、Ｏａに冷却し、０．５６１１２のメタンスルホン
酸塩化物を滴下して反応させる。０°で３゜５時間後、
ピリジンを減圧除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で
抽出する。有機相をＩＮ塩酸、２％炭酸水素ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液により連続洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮する。生成し
た残留物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過すると、固
体生成物が得られる。

ｃ）Ｌ−２−アジドプロピオニル−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ
−Ｖａｔ−ＭｅＡｓｐ（β−０−１−ブチル）−Ｍｅｌ
ｌｅ−Ｍｅｔ　ｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍ
ｅ）　−〇−ベンジル。

上記ｂ）工程の生成物５．３９および５５ｘＱのジメチ
ルホルムアミドから成る溶液に、１．２４９のナトリウ
ムアジドを加え、反応混合物を６０°で６時間撹はんす
る。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で
５回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（１：２〜１
：５）を用いるシリカゲル・クロマトグラフィーにかけ
る。生成物は無色樹脂である（Ｉ　Ｒ：２１２０ｃｘ−
’）。

ｄ）Ｈ−Ａｌａ−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡ
ｓｐ（β−〇−ｔ−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｍ
ｅ　Ｉ　Ｉｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶａｌ　−Ｔｙｒ（
Ｍｅ）　−Ｏｆ（０上記Ｃ）工程の生成物１．２９を５
０１１Ｉ２のエタノールに溶かし、触媒として１０％パ
ラジウム炭素を用いて水素雰囲気下標準圧で２．５時間
水素化する。ろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧濃縮
した後に得られた生成物は固体である。

実施例６５ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
Ｒ０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ−、Ｍｅ　Ｉ　
Ｉｅ　−Ｇ　Ｉｙ　−ＭｅＶａｔ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ａｌａｌ［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ６、Ｙ＝実施例１の
第一化合物の場合と同じ、Ｒ，−−ＣＯＯｔＢｕＳＸ＝
ＮＨ１ＣＩＯはＤ−立体配置を有するコ ［プロセス変形ｆ）；閉環］ 実施例６４と同様の方法により、Ｈ−Ｄ−ＡｌａＰｅｃ
−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（β−０−１−ブチ
ル）−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅｌ　Ｉｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａ
ｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨを閉環する。標記化合物は無
色泡状物として得られる。

ＮＭＲ：配座異性体の２．５：１混合物。

主成分：　１．３２（ｔＢｕ）、２．７９．２．８０．
２．８８．２．９６．３．０６（Ｎ　−ＣＩ−１３）、
３．７６（ＯＣＲ３）。

出発材料［式（ｎ）で示される化合物］は次の要領で得
られる。

ａ）Ｈ−Ｌ−Ｌａｃｔ−（０−トルオ−ルー４−スルホ
ニル）−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（β
−〇−ｔ−ブチル）−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｇ
ｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−０−ベンジル。

実施例６４のｂ）工程の生成物３９および５０＊Ｑの乾
燥トルエンから成る溶液に、１．２２９のトリフェニル
ホスフィン、１．１８９のｐ−トルエンスルホン酸亜鉛
および０．７８ｘＱのアジドジカルボン酸ジエチルエー
テルを撹はんしながら加える。

２時間後、さらに１．２２９のトリフェニルホスフィン
および０．７８ＪＩ１２のエステルを加える。室温で３
日後、溶媒を減圧除去し、残留物を、溶離剤としてヘキ
サン／酢酸エチル（ｌ：２〜ｌ：５）を用いたシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにかける。生成物は無色泡状物
である。

ｂ）Ｄ−２−アジドプロピオニル−Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ
−Ｖ　ａｌ　−ＭｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブチル）−
Ｍｅｌｌｅ−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｃ；　ｌｙ　−ＭｅＶ
　ａｌ　−Ｔ　ｙｒ（Ｍｅ）　−０−ベンジル。

実施例６４のＣ）工程と同様の方法により、上記ａ）工
程の生成物をナトリウムアジドと反応させる。

生成物は無色泡状物である（Ｉ　Ｒ：２１２０ｃｍ−〇
。

ｃ）Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｍ
ｅＡｓｐ（β−０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　
−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｇ　１ｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（
Ｍｅ）−ＯＨ。

実施例６４のｄ）工程と同様の方法により、上記ｂ）工
程の生成物を水素化する。生成物は無色泡状物である。

実施例６６ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｔ−ＭｅＡｓｐ（
β−０−１−ブチル）−ＭｅＩ　ｌｅ−ＭｅＩ　ｌｅ−
Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ−Ａｌａ−Ａ
ｌａｌ［Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ６−実施例１の第一化合
物の場合と同じ、Ｒ，＝−ＣＯＯｔＢｕ、Ｘ＝ＮＨＳＹ
Ｌ　　ＡＩａｓ　ＣｏｏはＤ−立体配置を有する］［プ
ロセス変形ｆ）；閉環］ 実施例６４と同様の方法により、Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ａ　
ｌａ　−Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｖ　ａｔ　−Ｍ
ｅＡｓｐ（β−〇−ｔ−ブチル）−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅ
ｌ　ｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨ
を閉環する。標記化合物は無色泡状物として得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ： 主成分：　１．２３（ＣＩ（ｓ（Ａｌａ））、１．３３
（ｔＢｕ）、２．７２．２．８６．２，８８．３．１０
．３．２０（Ｎ　　ＣＨ３）、３．７６（ＯＣＨ３）、
４．６０．４．９５（α−Ｈ（Ａ　１ａ））。

出発材料［式（ＩＩ）で示される化合物］は次の要領で
得られる。

ａ）４−ニトロベンジルオキシカルボニル−ＤＡｌａ−
Ａｌａ　−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
β０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｍｅ　Ｉ　
ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｏ
Ｈ０ ２，６９のＨ−Ａｌａ−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−
ＭｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌ
ｅ　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅＧｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍ
ｅ）−０Ｈ［実施例６４のｄ）工程参照］および２０＊
Ｑのジメチルホルムアミドから成る溶液に、０．２８ｙ
Ｎのトリエチルアミンおよび７７９ｉＱの４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル−４−ニトロフ
ェニルエステルを加え、反応混合物を４日間撹はんする
。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．０２Ｎ塩
酸と振り混ぜる。有機相を水で５回および飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧濃縮する。残留物を、溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノール（９：ｌ〜４：ｌ）を用いたシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにかける。生成物は無色泡状物
である。

ｂ）Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖ
ａｌＭｅＡｓｐ（β−０−１−ブチル）−Ｍｅｌ　ｌｅ
−ＭｅＩｌｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｔ　ｙ
ｒ（Ｍｅ）　−０８゜実施例６４、ｄ）工程と同様の方
法により、上記ａ）工程の生成物を水素化する。生成物
は無色（ＭＰ１８２＠）である。

実施例６７ シクロ−［Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｖ　ａｌ　−
ＭｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　Ｉ
ｅ　−Ｍｅ　Ｉ　Ｉｓ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶａｌ−Ｔ
ｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａｌ［Ｒ，、Ｒ，
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ＝実施例６６の場合と同じ、Ｙ
＝Ｄ−Ａｌａ、　Ｃ，。はＤ−立体配置を有する］ ［プロセス変形ｆ）；閉環］ 実施例６４と同様の方法により、Ｈ−Ｄ−ＡｌａＤ−Ａ
ｌａ−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（Ｒ０
−１−ブチル）−Ｍｅｔ　ｌｅ−Ｍｅｔ　ｌｅ−Ｇｌｙ
−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨを閉環する。標記
化合物は無色泡状物として得られる。

ＮＭＲ： 主成分：　１．３４（ｔＢｕ）、２．７８．２．８５．
２．９２．３．０１１３、１５（Ｎ　　ＣＨｓ）、３．
７８（ＯＣ）１３）。

出発材料［式（ＩＩ）で示される化合物］は次の要領で
得られる。

ａ）４−ニトロベンジルオキシカルボニル−ＤＡｌａ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ
（β−０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｍｅ　
Ｉ　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙＭｅＶａｌ　−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　
−０Ｈ００実施６４、ａ）工程と同様の方法により、Ｈ
Ｄ−Ａｌａ　−Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓ
ｐ（Ｒ０−１−ブチル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｍｅ　
Ｉ　Ｉｅ　−Ｇ　Ｉｙ　−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）
−０Ｈ［実施例６５のＣ）工程参照］を反応さける。生
成物は無色泡状物である。

ｂ）Ｈ−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｐｅａ−Ｍ
ｅＶａｌＶ　ａｌ　−ＭｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブチ
ル）−ＭｅｌｌｅＭｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ−ＭｅＶ
ａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−０８０実施例６４、ｄ）工程
と同様の方法により、上記ａ）工程の生成物を水素化す
る。生成物は無色泡状物である。

実施例６８ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
Ｒ０−１−ブチル）−Ｍｅｔ　Ｉｅ−ＭｅＩ　ｌｅ−Ｇ
ｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌａｃｔコ。

［Ｒ＋、Ｒｔ、Ｒ６、Ｘ、Ｙ＝実施例Ｉの第一化合物の
場合と同じ、Ｒ３＝Ｉ）ＯＨＰｈｅＳＲ４＝　　Ｃ００
ｔＢｕ、Ｃ＋ｏはＬ−立体配置を有する］［プロセス変
形「）；閉環、次いで脱保護］実施例５２と同様の方法
により、Ｈ−Ｄ−Ｌａｃｔ　−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ−Ｖ
ａｔ−ＭｅＡｓｐ（β−０−１ブチル）−Ｍｅｌ　Ｉｅ
−Ｍｅｌ　１ｅ−Ｃ；ｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−０１−１を反応させる。得ら
れた化合物、シクロ−［Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｌＶ　
ａｌ　−ＭｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブチル）−Ｍｅｌ
ｌｅ−Ｍｅ　Ｉ　Ｉｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｌ　
−Ｔ　ｙｒ（ｔ−ブチルジメチルシリル）　−Ｌ　−Ｌ
　ａｃｔ］（無色泡状物）を実施例８３と同様の方法に
より脱保護する。標記化合物は無色固体として得られる
。

ＮＭＲ：　　配座異性体の６＝１混合物。

主成分：　１．２３（ｄ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ、　１０−
Ｈβ）、１．３４（ｔＢｕ）、２．７６．２，８５．２
．９６．２．９７．２．９９（ＮＣＨ３）、５．５７（
ｑ、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ、　Ｉ　Ｏ−Ｈａ　）６．２３
（ｄｄ、、Ｊ、＝４Ｈｚ、、Ｊ、＝１０１（ｚ、４　　
Ｈα）。

出発材料［式（ＩＩ）で示される化合物］は、次の要領
で得られる。

ａ）シフｏ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓ
ｐ（β−０−１−ブチル）−Ｍｅｔ　Ｉｅ−ＭｅＩ　ｌ
ｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−Ｄ−Ｌａｃｔｌ。

シフＯ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
Ｒ０−１−ブチル）　−Ｍｅ　ｒ　ｌｅ　−Ｍｅ　Ｉ　
ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ６１−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌａｃ
ｔｌおよび０．５３４９のイミダゾールおよび５０＋７
２の乾燥ジメチルホルムアミドから成る溶液に、１．１
５９のｔ−ブチルジメチルクロロシランを撹はんしなが
ら加え、反応混合物を８０°で５時間撹はんする。室温
に冷却後、溶液を氷水に注ぎ、沈澱をろ過する。沈澱を
水洗し、乾燥し、石油エーテルで処理する。得られた生
成物は無色固体である。

ｂ）Ｈ−Ｄ　−Ｌａｃｔ　−Ｐｅａ−ＭｅＶａｌ　−Ｖ
ａｌ−ＭｅＡ　ｓｐ（β−０−１−ブチル）−Ｍｅｌ　
Ｉｅ−Ｍｅｔ　ｌｅＧ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｔ　
ｙｒ（ｔ−ブチルジメチルシリル）ＯＨ。

出発材料の製造に関する実施例５２の記載に従い、上記
ａ）工程の生成物を反応させる。生成物は無色泡状物で
ある。

また、実施例２〜５０および６９〜８３の化合物は、実
施例５２および６４〜６８と同様の方法でプロセスｆ）
（閉環）に従い製造され得、それによって、Ｒ４かカル
ボキシである化合物の場合、カルボキシ基は一時的に保
護される。

実施例６９ シフｏ　−［Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｖ　ａｌ　
−ＭｅＡｓｐ（β−０−ベンジル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ
　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶａｌ　−Ｔ
　ｙｒｃｎ−プロピル）−Ｄ−Ｌａｃｔ］。

［Ｒ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１ＹＳＣ＋ｏ＝実施例１の第一
化合物の場合と同じ、Ｒ３＝ｐ　　（ｎ−プロピルオキ
シ）−Ｐｈｅ、Ｒ，＝−Ｃｏｏ−ベンジル］［プロセス
変形ｇ）；Ｒｓ基における水素化］３８Ｒ９のシクロ−
［Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｔ　−Ｖ　ａｌ　−ＭｅＡ　
ｓｐ（β−０−ベンジル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｍｅ
　Ｉ　ｌｅ　−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（アリル）
−Ｄ−Ｌａｃｔ］を３ｚＱのエタノールに溶かし、少量
の１０％パラジウム炭素を加えた後、室温および標準圧
で水素化を行う。４時間後、触媒をろ過し、ろ液を濃縮
する。

残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いた
シリカゲル・クロマトグラフィーにかける。

標記化合物が得られる（無色泡状物）。

ＮＭＲ：　　配座異性体のｌ＝１混合物。

２．７０．２．７８．２．７８．２．８２．２．９６．
３．００．３．０４．３．０７．３．０７．３．３６（
Ｎ−ＣＨ，）、０ＣＨｊは無し、５．０１゜５　、０９
　（ＣＯＯＣＲ、−）、７．２０−７．４０（Ａｒ）。

また実施例１２の化合物は、実施例６９と同様の方法に
よりプロセスｇ）（水素化）に従い製造され得る。

実施例７０ シクａ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｔ−ＭｅｈＳｅｒ
−ＭｅＩ　Ｉｅ−Ｍｅｌ　Ｉｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−
Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｌ　ａｃｔ］。

［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ５Ｙ１Ｃ＋ｏ＝実施例１
の第一化合物の場合と同じ、Ｒ３−ヒドロキシメチル］ ［プロセス変形ｈ）；カルボキシ基還元］りａロメチレ
ンージメチルアンモニウムクロリド（１５ｘＱのジクロ
ロメタン中０．０５ＲＱのりメチルホルムアミドおよび
０．２５ｘＣのオキサリルクロリドから製造）および実
施例１の第一標記化合物３７５屑９を、θ〜４°で１時
間５　、５　ｘＱのテトラヒドロフランおよび１　、５
　ｘＱのアセトニトリル中で撹はんする。次いで、４１
１Ｑのジメチルホルムアミドに７６ＪＩｇのほう酸ナト
リウムを含む溶液を７０°で滴下し、−７０°で１．５
時間撹はんを続ける。溶液の温度を一１０°に上昇させ
、４ｔｔｔＱの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶
液を水および酢酸エチルエステル間で抽出する。有機相
を濃縮乾固する。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル
エステルを用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにか
ける。標記化合物が得られる（無定形）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の３＋１混合物。

主成分：　２．５０．２．７８．２．８７．２．９５．
３．４４（ＮＣＨ３）、３．７８（ＯＣＨａ）。

実施例７１ シフｃ７−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ
（βａｌ）−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｇｌｙ−Ｍ
ｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　　Ｄ−Ｌａｃｔ］。

［ｎｔ、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ、Ｙ−Ｃ＋ｏ−実施例１
の第一化合物の場合と同じ、Ｒ４−ホルミル］［プロセ
ス変形ｈ）；カルボキシ基還元コ実施例７０と同様の要
領で標記化合物（無色固体）が得られる。反応の経過を
薄層クロマトグラフィーを用いて追跡することにより、
アルコール−の過剰還元を回避する。

ＮＭＲ＋　　配座異性体の１．５：ｌ混合物。

主成分：　２．６３．２，７８．３．０２．３．０４．
３．３９（ＮＣＨ３）、３．８１（ＯＣＨ３）、９．７
０（ｄｄ、　Ｊ　、＝　３　、５Ｈｚ、Ｊ　、＝　１．
５　Ｈｚ、ＣＨＯ）。

他成分：　２．６９．２，７８．２，８８．２．９０．
３．０８（ＮＣ１−１，）、３．７５（ＯＣＨａ）、９
．７５（ｄ、広、Ｊ＝３Ｈｚ。

ＣＨＯ）。

実施例７２ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅｈＳｅｒ
（Ａｃ）−Ｍｅｌ　ｌｅ−ＭｅＩ　ｌｅ−Ｇｌｙ−Ｍｅ
Ｖａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ　−Ｌａｃｔ］。

［Ｒ＋ＳＲｔ、Ｒ３、Ｒ３、ｘｌｙ、　Ｃ，。＝実施例
Ｉの第一化合物の場合と同じ、Ｒ，＝アセトキシメチル
］ ［プロセス変形ｉ）；アシル化］ 実施例７０の標記化合物１２３１９を室温で１５時間０
　、１　＊（ｌの無水酢酸および０　、１　ｘｇのジメ
チルアミノピリジンと撹はんする。生成した混合物を濃
縮し、０．ｌＮ−ＨＣｌ／酢酸エチルエステルで処理す
る。乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）および溶媒濃縮後、標記化合
物（ＭＰ１８４−１９５°白色結晶）を有機相から回収
する。

ＮＭＲ：　　配座異性体の４＝１混合物。

主成分：　１．３８（１０ＣＨ３）、１．９７（ＣＨ２
ＯＯ）、２．５８．２，７７．２，９５．３．００．３
．３７（Ｎ　−ＣＨ３）、３゜７９（ＯＣＨ、）。

他成分：　１．４１（１０ＣＨａ）、２．０４（ＣＨＩ
　ＣＯ）、２．７３．２．７７．２．８０．２．８６．
３．０９（Ｎ　　ＣＨ３）、３゜７４（ＯＣｌ−１３）
。

実施例７３ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｂｕ（
７Ｎ３）−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ　−Ｇｌｙ−Ｍ
ｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌａｃｔ］。

［Ｒ＋−Ｒｔ、Ｒ６、ＸＳＹ、Ｃ，。一実施例１の第一
化合物の場合と同じ、Ｒ３＝Ｉ）−メトキンフェニル、
Ｒ４＝アジドメチル］ ［プロセス変形ｊ）ニアシトへの変換］実施例７２の標
記化合物６２４＋９、ジメチルアミノピリジン０　、５
　ｍｇおよびメソルクロリド０．４４β９を９ＲＱのピ
リジン中０°〜５°で３時間撹はんする。溶液を濃縮乾
固し、残留物を５肩Ｑの水で処理し、溶液を再びａ縮乾
固する。残留物を室温で１５時間９ｙ（ｌのジメチルホ
ルムアミド中１５５友９のナトリウムアジドと撹はんす
る。次いで、混合物を酢酸エチルエステル／水で処理し
、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を蒸発させる。

粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルエステルを用いた
シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製する。

標記化合物が得られる（無色結晶、ＭＰ２１６−２２３
°）。

実施例７４ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ　−Ｖａｌ−ＭｅＡｂｕ
（７−Ｃ１）−Ｍｅｔ　ｌｅ−Ｍｅｔ　Ｉｅ−Ｇｌｙ−
ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌ　ａｃｔ］。

［Ｒ＋１Ｒｔ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｃ１ｏ−実施例１の第一
化合物の場合と同じ、Ｒｓ　−ｐ−メトキンフェニル、
Ｒ，＝クロロメチル］ ［プロセス変形ｋ）；ハロゲン化］ 実施例７２の標記化合物１１１１９およびトシルクロリ
ド１５４ｊ＋９を、５０°〜６０°で６４時間７ｘＱの
ピリジン中で撹はんする。１０村の水を加え、溶液を約
２〜３１１２に減圧濃縮し、酢酸エチルエステルで抽出
する。有機相を水、０．１Ｎ−ＨＣｌおよび飽和Ｎ　ａ
　ＨＣＯｓ水溶液により連続洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
で乾燥し、濃縮乾固する。生成した粗生成物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにより精製する。標記化合物が
得られる（無色樹脂）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　配座異性体の２：ｌｉ９．合物。

主成分・２．６０．２．７８．２．９３．３，０２．３
．３７（ＮＣＨ，）、　　３．８０（ＯＣＨ３）。

他成分：　２．７２．２．７８．２．８１．２．８６．
３．０８（ＮＣｌ−［、）、３．７４（ＯＣＨ、）。

式（１）で示される下記化合物は、実施例７０の標記化
合物から出発して実施例７２と同様の方法［プロセス変
形ｉ）ニアシル化］により得られる。

（Ｒ＋−Ｒｔ、Ｒ３、Ｒ６、ｘ、ｙ、ｃ、、＋一実施例
１の第一化合物の場合と同じ） 実施例　　　旺　　　　　　　特性データｊ吏 ７５　−Ｃ１ｌｔＯＣＯ（ＣＨＪｔＣＯＯＨ無色樹脂；
ＮＭＲ＊７６　−Ｃ１１＊０ＣＯ−（２−ＣＯＯＩＩ−
Ｐｈｅ）　　無色樹脂、　ＮＭＲ＊＊ＮＭＲ 実施例７５：　配座異性体の４．１混合物主成分：　２
．７８．２，７８．２．９８．３．０３．３．３０（Ｎ
ＣＨ３）、３．８０（ＯＣＨｓ）、２．５７（ＣＯＣＨ
，Ｃｌ−１ｔＣｏ）。

実施例７６：　配座異性体の１：Ｉ混合物主成分：　２
．５？、２．５９．２．７９．２．７９．２．８１．２
，８８．２．８９．３．０Ｏ１３０６，３，０８（Ｎ　
ＣＨ３）、３．７４．３．８０（ＯＣＨ３）、７．２−
７．８（Ａ　ｒ）。

実施例７７ シクロ−［Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｌ　−ＭｅＶ　ａｌ
　−ＭｅＡｓｐ（β−ＯＣＨ３）　−ＭｅＩ　ｌｅ−Ｍ
ｅｌ　ｌｅ　−Ｓａｒ−ＭｅＶａｌＭｅＴｙｒ（Ｍｅ）
　−Ｄ　−Ｌａｃｔ］。

［１１，、Ｒ２、ｘ、ｙ、ｃ、ｏ＝実施例１の第一化合
物の場合と同じ、Ｒ３＝ｐ−メトキシフェニル、Ｒ，−
−ＣＯＯＣＨ３、Ｒｓ　”メチルコ［プロセス変形ｍ）
、過メチル化］ １０ｉＱの乾燥テトラヒドロフランに溶かした３３７所
のシクａ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｔ−ＭｅＡｓｐ
−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅｔ　ｌｅ　−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ
−Ｔｙｒ（Ｍｅ）Ｄ　−Ｌ　ａｃｔ］（実施例１の第−
標記化合物）および３１７ｘｇの１８−クラウン−６（
１，４，７，１０゜１３　１６−ヘキサオキサシクロオ
クタデカン）に、アルゴン下＝２０°で水素化カリウム
（市販の油中２０％懸濁液２４０ｘｇをヘキサン消化に
より本質的に油不含有にする）を加える。−２０°で５
分間撹はん後、０．２５酎のヨウ化メチルを一２０°で
滴下する。−２０°で４８時間後、反応混合物を注意深
く氷水に注ぎ、０．ＩＮ塩酸により酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いたシリカゲル・クロマトグラフィー
にかける。

標記化合物が得られる（無色泡状物）。

ＮＭＲ： 単一成分：　２．４６．２．７３．２．７６．２．８３
．２．９１１２゜９７．３．０３．３．０９（Ｎ　　Ｃ
Ｈ３）、３．６２（ＣＯＯＣＲ５）、３．８１（ＯＣＨ
３）。

式（１）で示される下記化合物は、式（ＩＸＲ、は水素
である）の対応する化合物から出発して実施例７７と同
様の方法により得られる。

（Ｒ１、Ｒｔ、Ｘ、Ｙ、Ｃ，、＝実施例１の第一化合物
の場合と同じ、Ｒｓ＝ｐ−メトキシフェニル）実施例　
　Ｒ４Ｒｓ　　　　特性データ１例 ７　Ｂ　　−ＣＯＯｔＢｕ　　　メチル　　無色泡状物
、ＮＭＲ＊＊ＮＭＲ： 単一成分：　１．４３（ｔＢｕ）、２．４６．２．７３
．２．７６．２６８４．２．９１．２．９ｇ、３，０２
．３．０８（Ｎ　　ＣＨ３）、３．８１（ＯＣＨ３）。

実施例７９ シクロ−［Ｐ　ｅｃ　−ＭｅＶ　ａｔ　−Ｖ　ａｔ　−
ＭｅＡ　ｌａ　−Ｍｅｌ　１ｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｇｌｙ
−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＤＬａｃｔ］。

［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｘ、ｙ、ｃ、、＝実施例１
の第一化合物の場合と同じ、Ｒ，＝−ｕｉ［プロセス変
形ｎ）；脱カルボキシル］９００幻のシフｏ−［Ｐｅｃ
−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｌ）（β−０−フェニ
ルセレニル）−Ｍｅｌｌｅ−ＭｅＩ　ｌｅ−Ｇｌｙ−Ｍ
ｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ　−Ｌａｃｔ］を３６ｘ
Ｑのキシレン中沸騰温度に加熱し、混合物を０．３２５
＊Ｉ２のトリブチル水素化鋼およびｌｘ（のアゾイソブ
ヂロニトリルと反応させる。２時間の還流下沸騰後、溶
液を濃縮し、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／
ジイソプロピルエーテル／メタノール（１０：４：１）
を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。標
記化合物が得られる（ヘキサン／酢酸エチルから無色結
晶、ＭＰ１５８°）。

出発材料は次の要領で得られる。

クロロメチレン−ジメチルアンモニウムクロリド溶液（
２，５ＪＩ（Ｉのアセトニトリル中０．３８ｉＱのジメ
チルホルムアミドおよび０．１４ｘＱのオキサリルクロ
リドから製造）に、２　、５　ｘＱのアセトニトリルに
溶かした実施例！の第一標記化合物３３７ｊＩ９、次い
でピリジン０．７５１１２およびベンゼン中フェニルセ
レニル水素化物の０．３５モル溶１１　。

５ｘＱを一３０°で滴下する。温度を一１０°に上昇さ
せ、撹はんをその温度で１８時間続ける。反応混合物を
水冷０．ＩＮ塩酸に加え、酢酸エチルで３回抽出する。

有機相を水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧濃縮する。粗生成物を、溶離剤としてジクロロ
メタン／ジイソプロピルエーテル／メタノール（ｌ　Ｏ
：４：１）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーに
かける。シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｍｅ
Ａｓｐ（β−Ｏフェニルセレニル）　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ
　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｌ　−
Ｔ　ｙｒ（Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌ　ａｃｔ］が得られる（
無色固体）。

実施例８０ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｓａｒ［（Ｓ
、Ｅ）−（３−ｔ−ブトキシカルボニル）プロパー２−
エニル］−Ｍｅｌ　ｌｅ−Ｍｅｌ　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ−
ＭｅＶａｌ　−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌ　ａｃｔ］
。

［Ｒ＋ＳＲｔ、Ｒ６、Ｘ１ＹＳＣ１ｏ−実施例１の第一
化合物の場合と同じ、Ｒｓ　−ｐ−メトキシフェニル、
Ｒ４＝　　　　ＣＨ＝　　ＣＨＣＯＯｔ　Ｂ　ｕコ［プ
ロセス変形ｏ）：ホルミル変換］ 実施例７１の標記化合物０．１１９およびｔ−ブトキシ
カルボニルメチレントリフェニルホスホランを４１１２
のトルエン中２０時間室温で撹はんする。

溶媒を減圧濃縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン
／酢酸エチル（１：４）を用いたシリカゲル・クロマト
グラフィーにかける。標記化合物が得られる（無色固体
、ＭＰ１７６−１７８°）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の３：ｌ混合物。

主成分：　１．３９（ｔＢｕ）、２．６５．２．７８．
３．０１．３．０４．３．３８（Ｎ　　−ＣＨ３）、　
　３．７９（ＯＣＨ３）、　　５．８３（ｄ、Ｊ＝１５
Ｈｚ、オレフィンのＨ）。

他成分：　１．４０（ｔＢｕ）、２．７１．２．７９．
２．８３．２，８５．３．０８（Ｎ　−ＣＨ３）、３．
７３（ＯＣＨｌ）、５．８０（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、オ
レフィンのＨ）。

実施例８１ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｓａｒ［（Ｓ）−（３
−ｔブトキシカルボニル）プロピル］　−Ｍｅ　Ｉ　ｌ
ｅ　−Ｍｅｌ　１ｅ−Ｇ　ｌｙ−ＭｅＶａｌ　−Ｔｙｒ
（Ｍｅ）　−Ｄ　−Ｌａｃｔ］。

［１１，、Ｒ２、Ｒ５、ｘＳｙＳｃ、。一実施例１の第
一化合物の場合と同じ、Ｒｓ　＝　ｐ−メトキシフェニ
ル、ｒｔ、＝−（ｃＩ−＋ｔ）ｔｃｏｏｔｎｕ］［プロ
セス変形ｐ）　；　Ｒ４基における水素化］実施例８０
の標記化合物０．０３５９を３ｘＱのエタノールに溶か
し、ごく少量の１０％パラジウム炭素で処理する。水素
雰囲気下標準圧で１８時間水素化を行う。触媒をろ過し
、溶液を層線乾固する。ジエチルエーテル／石油エーテ
ルで処理することにより残留物を精製すると、標記化合
物が得られる（無色固体、ＭＰ１５９−１６２°）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の４：ｌ混合物。

主成分：　１．３９（ＬＢＬＩ）、２．５９．２．７９
．２．９６．２．９９．３、４０（Ｎ　　ＣＨ３）、３
．７９（ＯＣＨＳ）。

他成分：　１．３９（ｔＢｕ）、２．６９．２．８４．
２．８６．３．０２．３．１１（Ｎ　　ＣＨｓ）、３．
７４（ＯＣＨ３）。

実施例８２ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（
β−Ｌ−バリノールアミド）−Ｍｅｌ　ｌｅ−ＭｅＩ　
ｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｌａ
ｃｔ］。

［Ｒ，、Ｒｔ、Ｒ６、Ｘ％Ｙ、Ｃ＋ｏ＝実施例１の第一
化合物の場合と同じ、Ｒｓ　＝　ｐ−メトキシフェニル
、Ｒ４＝−ＣＯＮＩ−ＩＣ（ｉＰｒ）ＣＨｔＯＨ］［プ
ロセス変形；脱保護コ シクロ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ　−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ
［βＬ−バリノール（０−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）アミトコ−Ｍｅ　Ｉ　Ｉｅ　−Ｍｅ　Ｉ　ｌｅ
　−Ｇ　Ｉｙ　−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｌ
ａｃｔ］（実施例３４の化合物）０．２２９をＬＯｘ（
ｌのアセトニトリルに溶かし、溶液を０°に冷却し、４
０％フッ化水素酸水溶液０　、５　ｍｌ！で処理する。

１時間後、温度を室温に上昇させ、出発材料が消滅する
まで（薄層クロマトグラフィーにより制御）その温度で
放置する。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで３回抽出し、有機相を飽和炭酸水素すｌ・リウム溶
液で１回および水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮する。残留物を、溶離剤としてヘキ
サン／酢酸エチル（１：５）を用いたシリカゲル・クロ
マトグラフィーにより精製する。

標記化合物が得られる（無色固体、ＭＰ１６１１６３°
）。

ＮＭＲ：　　配座異性体の３；ｌ混合物。

主成分＋　２．６８．２．７８．２．８４．２．９３．
３．１７（ＮＣＨ３）、３．７７（ＯＣＨ３）。

他成分：　２．５８．２．７９．２．９９．３．００．
３．４３（ＮＣＨ３）、３．８１（ＯＣＨ３）。

式（１）で示される下記化合物は、実施例６３の化合物
から出発して実施例８２と同様の方法により得られる。

［Ｒ，、Ｒｅ、Ｒ＝、Ｘ、Ｙ＝実施例１の第一化合物の
場合と同じ、Ｒ３＝１）−メトキシフェニル、ＣＩ。

はし−立体配置を有する］ 実施例　　　　　　　Ｒ２特性データ ４隻 ＮＭＲ＊ ＊ＮＭＲ：　　配座異性体の３；ｌ混合物。

主成分：　２．５ｇ、２．６１．２．６３．３，０９．
３．１８（ＮＣＨ３）、　３．８０（ＯＣＨ３）。

他成分：　２．７６．２．８２．２．８３．２．８７．
３．０６（ＮＣＲ，）、３．７６（ＯＣＨ、）。

［発明の効果］ 本発明化合物は薬理活性を有する。従って、それらは医
薬としての使用に適している。

それらは抗菌活性を有する。すなわち、それらは酵母お
よび酵母様間が原因となる疾病および感染症の処置にお
ける使用に適している。

特に、それらは、様々な酵母および酵母様閑に対してイ
ンビトロおよびインビボ阻害活性を示すが、公知方法を
用いてもダラム陽性およびダラム陰性閑の適当な代表例
に対する活性は測定され得ない。

２７℃で４８〜７２時間インキュベーションした麦芽抽
出培地において実施された系列希釈試験では、最小阻害
濃度（ＭＩＣ）は約１　、５　ｍｙ／酎〜耐２５所／λ
Ｑである。

この活性はまた、カンバダちつ内感染ラットにおいてイ
ンビボで立証され得る。この試験では、エストラジオー
ルベンゾエートで前処置した卵巣切除ラットをちつ内感
染させ、次いで２日連続で非経口的または経口的に処置
する。処置の成果をちつにおける菌の存在または非存在
により測定する。約２５１９／　ｋｇ〜約３００　Ｒ９
７に９＜体重）の用量範囲での腹腔内および経口処置後
に全身活性を測定する。局所処置の場合、約０．１％〜
約１％の範囲の濃度で治癒する。

勿論、前述の用途の場合、用量は、使用される化合物、
投与方法および処置される状態により異なる。大型は乳
類では、約３００１９〜約３０００ＪＩ９の一日用量で
、好都合には一日１〜４回の単位用量または持続放出形
態で投与すると、一般に満足すべき結果が得られる。

さらに、本発明化合物は、化学療法的薬剤治療に対する
感受性を高めろか、または前記治療の効果を高める活性
を有する。すなわち、それらは、例えば様々なタイプ、
例えば後天的または先天的な化学療法薬剤耐性を打ち消
したり、薬剤投与療法に対する感受性を高める場合の使
用に適している。この発明が適用され得る化学療法的薬
剤治療の形態には、例えば抗寄生虫、例えば抗ウィルス
、抗細菌、抗真菌または抗原生動物化学療法（例えばマ
ラリアの治療における）、並びに特に抗癌または抗腫よ
う、抗新生物または細胞増殖抑制化学療法が含まれる。

従って、それらは、例えば抗新生物または細胞増殖抑制
薬剤療法の場合における、定期的化学療法用ｍレベルを
減らす手段として、薬剤毒性を減少させる手段として、
さらに特定すれば、化学療法に対する先天的および後天
的耐性の両方を含む耐性を打ち消すかまたは低下させる
手段としての使用に適している。

この活性は、下記試験方法で立証される。

６１２２に記載）： 上記試験モデルにおいて、本発明化合物は、Ｏ１μ９／
ＩＱ、−１，０μ９／Ｈ（ｌまたは１マイクロモル〜５
マイクロモルの用量における、Ｃ’ｒＤＳ（癌治療薬剤
物質）、例えばＤＲ（ダウノルビシン）、ＶＣ（ビンク
リスチン）、ＡＭ（アドリアマイシン）等に対する感受
性の増強に有効である。

１２２に記載）； 得られた結果は、第１群（薬剤物質療法Ｕず／試験物質
使用せず）、第２群（薬剤物質療法実施／試験物質使用
せず）および第３群（薬剤物質療法せず／試験物質使用
）間の平均生存時間に顕著な差異は無いことを示す。１
０所／に９〜１００　ｎ／ｋｇの一日試験物質用量で試
験物質を経口投与した第４群（薬剤物質療法＋試験物質
）では、第２および第３群の両方と比べた場合、生存時
間にかなりの増加（例、２〜３倍程度またはそれより大
）が観察される。

勿論、化学療法薬剤耐性の上記打ち消しを行う場合に使
用される用量は、例えば使用される化合物、処置される
状態（例えば病気のタイプおよび耐性の性質）、所望の
効果および投与方法により異なる。しかしながら、一般
に、１日約１１１９／に９〜約２０ｘｇ／ｋｇまたは１
日５０ｍｇ１ｋｇ以下の程度、例えば１日約５ｘ９／に
９〜約！０肩ｇ／ｋｖまたは１５ｖｉ／に９以下程度の
用量で一日１回投与または２〜４回の分割用量で経口投
与するか、または、監日約０　、５　ｘｇ１ｋｇ〜約７
．５所／に９またはｉｏ肩ｇ／ｋｌ？以下、例えば１日
１　、５　ｍ９／ｋｇまたは２　、　ＯｘｆＩ／ｋｖ〜
５　、　Ｏｘｇｌ　ｋｇ程度の用量で非経口的、例えば
静脈内、例えば静脈内点滴または注入により投与すると
、満足すべき結果が得られる。大型は乳類において適当
な一日用量は、約５０Ｉｗ９〜約１０００Ｈまたは２５
００ｊ！ｙ以下程度（経口）、例えば約２５０１〜約５
００１または６００１９以下程度（経口）、または約２
５１９〜約３７５屑９または５００Ｒ９以下程度（静脈
内）、例えば約７５１９〜約１００ａ９または２５０１
１９以下程度（静脈内）である。

好ましい用量範囲は、約１０ｘｙ／に９〜約５０１９／
に９（経口−日用ｍ）である。

化学療法薬剤耐性中和活性は本発明化合物の主活性であ
り、通常、本発明化合物は、普通シクロスポリン類の構
造分類に属する化合物に伴うタイプの活性、すなわち免
疫抑制活性をごく僅かしか、または全くもたないが、本
発明化合物の幾つかは、何等かの前記免疫抑制および抗
炎症特性を有し得る。

この活性は、例えばＥＰ３１５９７８記載の試験方法に
従い測定され得る。

従って、この発明のこれらの特定化合物は、免疫抑制を
必要とする状態および炎症状態の予防および処置を目的
とする免疫抑制および抗炎症剤として適している。

本発明化合物は、慣用経路により全身的または局所的、
特に腸溶的、例えば錠剤またはカプセル形態で、例えば
経口的に、またはローション、ゲルまたはクリーム形態
で局所的に投与され得る。

錠剤は、例えば約５０部（ｗ／ｗ）の本発明化合物およ
び約２００部（ｗ／ｗ）の不活性担体または希釈剤を含
有する。

少な（とも１種の医薬用担体または希釈剤と共に前述の
本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬的に許容し得る
担体または希釈剤と混合することにより常法で製造され
得る。

マウスにおける本発明化合物の急性毒性は、ｌｏ　Ｏｍ
ｙ／＆９（経口）を越えた場合に生じる。

化学療法薬剤耐性中和用途の上記中和においては、免疫
抑制および抗炎症活性のレベルが比較的低いか、または
これらを全くもたない化合物、例えば式（Ｉ）（ただし
、Ｒ４はカルボキシ以外である）で示される化合物が好
ましい。この適応例において特に好ましいのは、実施例
２２および特に実施例５２の化合物、すなわち、シクロ
−［Ｐｅｃ−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｖ　ａｌ　−ＭｅＡ　ｓ
ｐ（β−〇−１−ブチル）−Ｍｅｌ　１ｅ　−Ｍｅ　Ｉ
　ｌｅ　−Ｇ　ｌｙ　−ＭｅＶ　ａｌ　−Ｔｙｒ（Ｍｅ
）　−Ｌ−Ｌ　ａｃｔ］である。

上記抗菌用途においては、特に式（Ｉａ）で示される化
合物が好ましい。この適応例で特に好ましいのは、実施
例１の標記化合物、特に実施例１の第一標記化合物であ
る。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）ペプチド・バックボーンが、ペプチド結合により
   連結された少なくとも９個のα−アミノ酸残基を含む、
   ピペコリン酸含有ペプトリド。
2. （２）シクロペプトリドである、請求項１記載の化合物
   。
3. （３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２のうち一方はメチル、他方は水素ま
   たはメチルであり、 Ｒ＿３は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロ
   ヘキサジエニル、またはパラ位が基−ＯＲ＿■（式中、
   −ＯＲ＿■は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
   キシ、アシルオキシ、ゲラニルオキシ、アルコキシカル
   ボニルオキシ、アラルコキシカルボニルメトキシ、アラ
   ルコキシ、または低級アルキル基もしくはハロゲンによ
   り置換されたアラルコキシである）により置換されたフ
   ェニルであり、Ｒ＿４は、水素、カルボキシ、所望によ
   りアリールで単数もしくは複数置換されていてもよいア
   ルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ア
   ルケニニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
   ル、アリールオキシカルボニル、トリメチルシリルエト
   キシカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アラ
   ルキルカルボニル、 式−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ＿７）ＣＯＯＲ＿ａまたは▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿７は、天然アミノ酸の側鎖部分であり、Ｒ＿８は、
   所望によりアリールにより単数または複数置換されてい
   てもよいアルキル、アルケニル、アルケニニル、ベンジ
   ル、アリールまたはトリメチルシリルエチルである） で示される基、 下記６つの環構造から選ばれる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ 基−ＣＯＮＲ＿９Ｒ＿１＿０（式中、 Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、独立して、ベンズヒドリル
   、アルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、トリメ
   チルシリルメチル、フリルメチル、アルケニル、ヒドロ
   キシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
   ニルアルキル、アリール、アルキルもしくはアミノ部分
   またはハロゲンにより置換されたアリール、トリアルキ
   ルシリルオキシアルキル、アルコキシ、水素、下記６つ
   の環構造から選ばれる基 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ またはジアルキルアミノアルキルであるか、または、 Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は、それらが結合している窒素
   原子と一緒になって、飽和した、所望により置換されて
   いてもよい５または６員環を形成する）、ヒドロキシメ
   チル、アルコキシメチル、アシル部分が所望により置換
   されていてもよいアシルオキシメチル、ジアルキルアミ
   ノメチル、所望によりアシル部分（複数も可）が置換さ
   れていてもよいジアシルアミノメチル、所望によりアシ
   ル部分が置換されていてもよいアシル（アルキル）アミ
   ノメチル、スルフヒドリルメチル、アルキルチオメチル
   、所望によりアシル部分が置換されていてもよいアシル
   チオメチル、アルキルメチル、アルケニルメチル、アジ
   ドメチル、メチル、ハロゲノメチル、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ で示される基、シアノ、２−（アルコキシカルボニル）
   エチルまたは２−（アルコキシカルボニル）エテニルで
   あり、 ３個のＲ＿５基は全て、同一であり、水素またはメチル
   であり、 Ｘは酸素またはイミノであり、そして Ｙは直接結合または基−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ＿３）−で
   あり、 ただし、Ｒ＿６がメチルの場合、Ｒ＿１およびＲ＿２は
   メチルおよびＲ＿４はカルボキシ以外である］で示され
   る、遊離形態または適当な場合塩形態を呈する化合物で
   ある請求項１記載の化合物。
4. （４）式（ I ｄｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄｅ ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項３記載の意味を有し、Ｒ＿
   ３＾ｄ＾ｅは、低級アルキル基またはハロゲンにより置
   換されたアラルコキシを除き、Ｒ＿３に関して請求項３
   で示した意味を有し、 Ｒ＿４＾ｄ＾ｅは、Ｒ＿４に関して請求項３で示した意
   味を有するが、ただし例外は、 水素、アリールにより単数または複数置換されたアルコ
   キシカルボニル、基−ＣＯＮＲ＿９＾ｄＲ＿１＿０＾ｄ
   （式中、 Ｒ＿９＾ｄおよびＲ＿１＿０＾ｄは、独立して、アラル
   コキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアル
   キル、フェニル以外の非置換アリール、アルキルもしく
   はアミノ部分またはハロゲンにより置換されたアリール
   、トリアルキルシリルオキシアルキル、または下記６つ
   の環構造から選ばれる基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式
   、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、または Ｒ＿９＾ｄおよびＲ＿１＿０＾ｄは、それらが結合して
   いる窒素原子と一緒になって、飽和した、所望により置
   換されていてもよい５または６員環を形成する）、アシ
   ル部分が置換されたアシルオキシメチル、アシル部分（
   複数も可）が置換されたジアシルオキシアミノメチル、
   アシル部分が置換されたアシル（アルキル）アミノメチ
   ル、アシル部分が置換されたアシルチオメチル、２−（
   アルコキシカルボニル）エチルまたは２−（アルコキシ
   カルボニル）エテニルであり、 Ｒ＿５、ＸおよびＹは請求項３記載の意味を有し、ただ
   し、Ｒ＿５がメチルの場合、Ｒ＿１およびＲ＿２はメチ
   ルであり、Ｒ＿４はカルボキシ以外である］で示される
   、遊離形態または適当な場合塩形態である、請求項３記
   載の化合物。
5. （５）さらにＲ＿３＾ｄ＾ｅがパラ−メトキシフェニル
   、Ｒ＿４＾ｄ＾ｅがカルボキシル、Ｒ＿５が水素、Ｘが
   酸素およびＹが直接結合である場合、式（ I ）におけ
   る１０位の炭素原子はＬ−立体配置である、請求項４記
   載の化合物。
6. （６）式（ I ｓｓ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｓｓ ［式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５、ＸおよびＹは請求項３記載の
   意味を有し、 Ｒ＿３＾ｓは、基−ＯＲ＿８＾ｓ（式中、−ＯＲ＿８＾
   ｓは、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、３〜５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ（
   ただし、二重結合は少なくとも２個の炭素原子により酸
   素原子とは離されている）、２〜５個の炭素原子を有す
   るアシルオキシ、ゲラニルオキシ、フェニルアルコキシ
   部分に７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルコキシ
   カルボニルメトキシ、７〜９個の炭素原子を有するフェ
   ニルアルコキシ、または原子番号９〜３５のハロゲンに
   よりモノ置換された７〜９個の炭素原子を有するフェニ
   ルアルコキシから選ばれる）によりパラ位が置換された
   フェニルであり、 Ｒ＿４＾ｓは、水素、カルボキシ、２〜１０個の炭素原
   子を有するアルコキシカルボニル、４〜１０個の炭素原
   子を有するアルケニルオキシカルボニル（ただし、二重
   結合は少なくとも２個の炭素原子により酸素原子とは離
   されている）、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
   リルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、トリメ
   チルシリルエトキシカルボニル、ホルミル、式−ＣＯＮ
   ＨＣＨ（Ｒ＿７＾ｓ）ＣＯＯＲ＿８＾ｓまたは▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中、 Ｒ＿７＾ｓは、水素、イソプロピルまたは−（ＣＨ＿２
   ）＿３−であり、 Ｒ＿９＾ｓは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
   たはベンジルである） で示される基、下記５つの環構造から選ばれる基、▲数
   式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
   あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ 基−ＣＯＮＲ＿９＾ｓＲ＿１＿０＾ｓ（式中、Ｒ＿９＾
   ｓおよびＲ＿１＿０＾ｓのうち一方は、水素または１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、ベン
   ズヒドリル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フ
   ェニルアルコキシ部分に６〜９個の炭素原子およびカル
   ボニルアルキル部分に２〜４個の炭素原子を有するフェ
   ニルアルコキシカルボニルアルキル、トリメチルシリル
   メチル、フリルメチル、３〜５個の炭素原子を有するア
   ルケニル（ただし、二重結合は少なくとも２個の炭素原
   子により窒素原子とは離されている）、２〜６個の炭素
   原子を有するヒドロキシアルキル（ただし、ヒドロキシ
   基は少なくとも２個の炭素原子により窒素原子とは離さ
   れている）、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子、カ
   ルボニルアルキル部分に２〜４個の炭素原子を有するア
   ルコキシカルボニルアルキル（ただし、酸素原子は少な
   くとも２個の炭素原子により窒素原子とは離されている
   ）、所望により原子番号９〜３５のハロゲンでモノ置換
   されていてもよいフェニル、珪素原子に結合したアルキ
   ル部分に１〜４個の炭素原子、アルキレン部分に２〜６
   個の炭素原子を有するトリアルキルシリルオキシアルキ
   ル（ただし、酸素原子は少なくとも２個の炭素原子によ
   り窒素原子とは離されている）、１−アダマンチル、ま
   たは独立してアルキル部分に１〜４個の炭素原子および
   アミノアルキル部分に２〜４個の炭素原子を有するジア
   ルキルアミノアルキル（ただし、窒素原子は少なくとも
   ２個の炭素原子により離されている）であるか、または Ｒ＿９＾ｓおよびＲ＿１＿０＾ｓは、それらが結合して
   いる窒素原子と一緒になって１−ピペリジニル環を形成
   する）、 ヒドロキシメチル、アシルオキシ部分に１〜４個の炭素
   原子を有し、所望によりω炭素原子がカルボキシまたは
   ２−カルボキシフェニルで置換されていてもよいアシル
   オキシメチル、アジドメチル、ハロゲノメチル（ただし
   、ハロゲン原子は９〜３５の原子番号を有する）、アル
   コキシ部分に１〜４個の炭素原子を有する２−（アルコ
   キシカルボニル）エチル、またはアルコキシ部分に１〜
   ４個の炭素原子を有する２−（アルコキシカルボニル）
   エテニルであり、 ただし、Ｒ＿５カリチルの場合、Ｒ＿１およびＲ＿２は
   メチルであり、Ｒ＿４＾ｓはカルボキシ以外である］で
   示される、遊離形態または適当な場合塩形態である、請
   求項３記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル、Ｒ＿３がパラ−メ
   トキシフェニル、Ｒ＿４がｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ
   ＿５が水素、Ｘが酸素、Ｙが直接結合および１０位の炭
   素原子がＬ−立体配置である、請求項３記載の化合物。
8. （８）適当なピペコリン酸含有ペプトリド産生微生物株
   の培養、次いで単離および指示された場合適当な化学的
   誘導を含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
9. （９）請求項２記載の化合物の製造に関する請求項８記
   載の方法。
10. （１０）遊離形態または適宜塩形態である請求項３記載
    の化合物の製造方法であって、 ａ）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項３記載の意味）で
    示される化合物を製造するために、適当な微生物株を培
    養し、生成した培養物から式（ I ａ）で示される化合
    物を単離するか、 ｂ）式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、置換基は請求項３記載の意味） で示される化合物を製造するために、式（ I ｃ）▲数
    式、化学式、表等があります▼ I ｃ （式中、置換基は請求項３記載の意味） の対応する化合物を適当にエステル化するか、ｃ）式（
    I ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ （式中、置換基は請求項３記載の意味） で示される化合物を製造するために、式（ I ｃ）の対
    応する化合物を適当にアミド化するか、 ｄ）式（ I ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ （式中、置換基は請求項３記載の意味） で示される化合物を製造するために、式（ I ｆ）▲数
    式、化学式、表等があります▼ I ｆ （式中、Ｒ＿６’は、水素を例外として、Ｒ＿６に関し
    て請求項３で示された意味を有し、残りの置換基は請求
    項３記載の意味を有する） の対応する化合物からエーテル基を適当に脱離するか、 ｅ）式（ I ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｇ （式中、置換基は請求項３記載の意味） で示される化合物を製造するために、この請求項で定義
    した基Ｒ＿６’を式（ I ｅ）の対応する化合物に適当
    に導入するか、 ｆ）式（ I ｈ）（＝ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｈ （式中、置換基は請求項３記載の意味） で示される化合物を製造するために、式（II）▲数式、
    化学式、表等があります▼II （式中、置換基は請求項３記載の意味） の対応する化合物を適当に閉環するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｊ （式中、Ｒ＿６”は全部で少なくとも３個の炭素原子を
    有するアルキルメチルを形成し、残りの置換基は請求項
    ３記載の意味を有する） で示される化合物を製造するために、式（ I ｋ）▲数
    式、化学式、表等があります▼ I ｋ （式中、Ｒ＿６”は全部で少なくとも３個の炭素原子を
    有するアルケニルメチルを形成し、残りの置換基は請求
    項３記載の意味を有する） の対応する化合物を適当に水素化するか、 ｈ）式（ I ｍ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｍ （式中、Ｒ＿１＿１はホルミルまたはヒドロキシメチル
    であり、残りの置換基は請求項３記載の意味を有する） で示される化合物を製造するために、式（ I ｃ）の対
    応する化合物を適当に還元するか、 ｉ）式（ I ｎ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｎ （式中、Ｒ＿１＿２は所望により置換されていてもよい
    アシルであり、残りの置換基は請求項３記載の意味を有
    する） で示される化合物を製造するために、式（ I ｏ）▲数
    式、化学式、表等があります▼ I ｏ （式中、置換基は請求項３記載の意味） の対応する化合物を適当にアシル化するか、▲数式、化
    学式、表等があります▼ I ｐ （式中、置換基は請求項３記載の意味） で示される化合物を製造するために、式（ I ｏ）の対
    応する化合物を適当にアジドに変換するか、ｋ）式（
    I ｑ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｑ （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、残りの置換基は請求
    項３記載の意味を有する） で示される化合物を製造するために、式（ I ｏ）の対
    応する化合物を適当にハロゲン化するか、 ｍ）式（ I ｒ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｒ （式中、Ｒ＿４’は所望によりアリールで単数または複
    数置換されていてもよいアルコキシカルボニル、アルケ
    ニルオキシカルボニル、アルケニニルオキシカルボニル
    、ベンジルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ルまたはトリメチルシリルエトキシカルボニルであり、
    残りの置換基は請求項３記載の意味を有する） で示される化合物を製造するために、式（ I ｓ）▲数
    式、化学式、表等があります▼ I ｓ （式中、Ｒ＿４”はカルボキシまたはこの請求項で定義
    した基Ｒ＿４’であり、残りの置換基は請求項３記載の
    意味を有する） の対応する化合物を適当に過メチル化するか、ｎ）式（
    I ｔ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｔ （式中、置換基は請求項３記載の意味） で示される化合物を製造するために、式（ I ｃ）の対
    応する化合物を適当に脱カルボキシル化するか、ｏ）式
    （ I ｕ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｕ （式中、Ｒ＿４”’は２−（アルコキシカルボニル）エ
    テニルであり、残りの置換基は請求項３記載の意味を有
    する） で示される化合物を製造するために、式（ I ｖ）▲数
    式、化学式、表等があります▼ I ｖ （式中、置換基は請求項３記載の意味） の対応する化合物を、活性化メチレン基を有する対応す
    る化合物と適当に反応させるか、またはｐ）式（ I ｗ
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｗ （式中、Ｒ＿４＾ｉ＾ｖは２−（アルコキシカルボニル
    ）エチルであり、残りの置換基は請求項３記載の意味を
    有する） で示される化合物を製造するために、式（ I ｕ）の対
    応する化合物を適当に水素化し、 （ただし、上記の全プロセス変形において、またさらに
    別のプロセス変形として、ヒドロキシおよび／またはカ
    ルボキシ基（複数も可）は保護形態であり得、その後、
    保護基（複数も可）は脱離され得る） 生成した遊離形態または場合により塩形態の式（１）で
    示される化合物を回収する ことを含む方法。
11. （１１）請求項１０記載の式（ I ａ）で示される化合
    物を産生し得る微生物株。
12. （１２）不完全菌類からの請求項１１記載の微生物株。
13. （１３）Ｓ４２５０８／Ｆ（ＮＲＲＬ１５７６１）であ
    る、請求項１２記載の微生物株。
14. （１４）医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に
    請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。