DE68921128T2

DE68921128T2 - Pipocolinsäure enthaltende cyclische Peptolide, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE68921128T2
Application number: DE68921128T
Authority: DE
Inventors: Michael Morris Dreyfuss; Gerhard Emmer; Maximilian Grassberger; Klaus Rueedi; Hans Tscherter
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-21
Publication date: 1995-09-14
Anticipated expiration: 2009-09-22
Also published as: KR900004739A; EP0360760A2; ZA897249B; PT91776A; JPH02134399A; US5643869A; ES2068913T3; IL91708A0; PT91776B; DE3832362A1; DE68921128D1; TW224427B; DK466989A; EP0360760A3; FI894480A7; CA1340447C; ATE118506T1; MY105028A; IL91708A; EP0360760B1

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Chemie der natürlichen Produkte, insbesondere von Peptoliden.
Die Erfindung betrifft Pipecolinsäure enthaltende cyclopeptolide, bei denen das Peptidgerüst mindestens 9 α-Aminosäurereste aufweist, die durch Peptidbindungen verbunden sind, die im folgenden als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine Verbindung der Formel I
worin
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Methylrest ist und der andere Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
R&sub3; ein Cyclohexyl-; Cyclohexenyl-; Cyclohexadienyl- oder in para-Stellung mit einer Gruppe -OR&sub6; substituierter Phenylrest ist, worin -OR&sub6; ein Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Geranyloxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Aralkoxycarbonylmethoxy-, Aralkoxy- oder mit einer Niedrigalkylgruppe oder Halogen substituierter Aralkoxyrest ist;
R&sub4; Wasserstoff; ein Carboxy-; ein gegebenenfalls mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkoxycarbonyl-; Alkenyloxycarbonyl-; Alkeninyloxycarbonyl-; Benzyloxycarbonyl-; Aryloxycarbonyl-; Trimethylsilylethoxycarbonyl-; Formyl-; Alkylcarbonyl-; Aralkylcarbonylrest; eine Gruppe der Formel -CONHCH(R&sub7;)COOR&sub8; oder
ist, worin
R&sub7; der Seitenkettenanteil einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist und
R&sub8; ein gegebenenfalls mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkylrest; Alkenyl-; Alkeninyl-; Benzyl-; Aryl- oder Trimethylsilylethylrest ist; eine Gruppe ausgewählt aus folgenden sechs Ringstrukturen:
ist; eine Gruppe -CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin entweder
R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Benzhydryl-, Alkyl-, Aralkoxycarbonylalkyl-, Trimethylsilymethyl-, Furylmethyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aryl-, mit einem Alkyl- oder Aminorest oder Halogen substituierte Aryl-, Trialkylsilyloxyalkyl-, Alkoxyreste, Wasserstoffatome, eine Gruppe ausgewählt aus folgenden fünf Ringstrukturen:
oder Dialkylaminoalkylreste sind oder
R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusaimnen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; ein Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, ein gegebenenfalls am Acylanteil substituierter Acyloxymethyl-, Dialkylaminomethyl-, ein gegebenenfalls im Acylanteil/den Acylanteilen substituierter Diacylaminomethyl-, ein gegebenenfalls im Acylanteil substituierter Acyl(Alkyl)aminomethyl-, Sulfhydrylmethyl-, Alkylthiomethyl-, ein gegebenenfalls im Acylanteil substituierter Acylthiomethyl-, Alkylmethyl-, Alkenylmethyl-, Azidomethyl-, Methyl-, Halogenmethylrest; eine Gruppe der Formel
ein Cyano-, 2-(Alkoxycarbonyl)ethyl- oder 2-(Alkoxycarbonyl)ethenylrest; wobei alle drei Gruppen R&sub5; identisch sind und Wasserstoff oder Methylreste sind;
X Sauerstoff oder ein Iminorest ist und
Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)- ist mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn
R&sub5; ein Methylrest ist, R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind und R&sub4; etwas anderes als ein Carboxyrest ist.
Das Kohlenstoffatom, das in Formel I an Position 10 gezeigt ist, kann in L- oder D-Konfiguration sein.
Die Wasserstoffbindungen, die R&sub5; mit Sauerstoff verbinden und mit einer gepunkteten Linie in Formel I angegeben sind, existieren nur, wenn R&sub5; Wasserstoff ist.
Das Cyclopeptolidringgerüst in Formel I schließt 9, 10 [wenn entweder X ein Iminorest oder Y eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)- ist] oder 11 [wenn sowohl X ein Iminorest als auch Y eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)- ist] α-Aminosäurereste ein. Die α-Aminosäurereste sind die Reste von natürlich vorkommenden Aminosäuren und schließen einen Pipecolinsäurerest ein. Der Alanylrest, der sich ergibt, wenn X ein Iminorest ist, kann in L- oder D-Konfiguration am α-Kohlenstoffatom in Position 10 in Formel I sein, vorzugsweise in L-Konfiguration. Der Alanylrest, der sich ergibt, wenn Y eine Gruppe -CONH(CH&sub3;)- ist, kann auch in L- oder D-Konfiguration am α-Kohlenstoffatom sein.
Wenn X Sauerstoff ist, schließt das Cyclopeptolidringgerust auch einen Lactoylrest ein, der in L- oder in D-Konfiguration sein kann, vorzugsweise in L-Konfiguration am Kohlenstoffatom in Position 10 in Formel I.
Formel I kann alternativ als Formel I'
dargestellt werden, worin
Me ein an das Stickstoffatom der Carbamoylgruppe gebundener Methylrest ist,
R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind und an das Stickstoffatom der Carbamoylgruppe gebunden sind,
ist, worin R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind,
B -X-CH(CH&sub3;)-Y- ist, worin X und Y wie oben definiert sind,
Pec ein L-Pipecolylrest ist und
D -N(CH&sub3;)CH(CH&sub2;R&sub4;)CO- ist, worin R&sub4; wie oben definiert ist und das asymmetrische Kohlenstoffatom die S-Konfiguration hat.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form existieren, oder wo es in Frage kommt in Salzform, z.B. als anionisches oder Säureadditionssalz. Salze können aus der freien Form in bekannter Weise gewonnen werden und umgekehrt.
R&sub1; und R&sub2; sind vorzugsweise identisch.
R&sub3; ist vorzugsweise ein wie oben definierter substituierter Phenylrest.
R&sub4; ist vorzugsweise Wasserstoff, ein Carboxl-, ein gegebenenfalls mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Trimethylsilylethoxycarbonyl-, Formyl-, (1- oder 2-Adamantyl)oxycarbonyl-, (1-Adamantyl)methoxycarbonyl-, Bornyloxycarbonylrest, -CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin entweder R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Benzhydryl-, Alkyl-, Aralkoxycarbonylalkyl-, Trimethylsilymethyl-, Furylmethyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aryl-, mit Halogen substituierte Aryl-, Trialkylsilyloxyalkyl-, Wasserstoff-, 1- oder 2-Adamantyl- oder Dialkylaminoalkylreste sind oder worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; ein Hydroxymethyl-, ein im Acylanteil gegebenenfalls substituierter Acyloxymethyl-, Azidomethyl-, Methyl-, Halogenmethyl-, 2-(Alkoxycarbonyl)ethyl- oder 2-(Alkoxycarbonyl)ethenylrest.
R&sub4; ist insbesondere eine Gruppe -CONR&sub9;R&sub1;&sub0; oder ein Alkoxycarbonylrest.
R&sub5; ist vorzugsweise Wasserstoff oder alternativ ein Methylrest; vorzugsweise ist er Wasserstoff.
X ist vorzugsweise Sauerstoff oder alternativ ein Iminorest, insbesondere ist es Sauerstoff.
Y ist vorzugsweise eine direkte Bindung oder alternativ eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)-; insbesondere ist es eine direkte Bindung.
Alkoxyreste als solche oder als Teil eines Substituenten haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Alkenyloxyreste haben vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome. Acyloxyreste haben vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome im Alkylenanteil. Bei einem Arylrest als Substituent oder als Teil eines Substituenten ist die Arylgruppe vorzugsweise eine Phenylgruppe. Wenn sie substituiert ist, ist sie vorzugsweise einfach substituiert, insbesondere in para-Stellung. Wenn sie mehrfach substituiert ist, ist sie vorzugsweise disubstituiert, vorzugsweise in meta- und para-Stellung. Arylreste sind vorzugsweise unsubstituiert. Das Halogen hat vorzugsweise eine Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise ist es Chlor oder Brom.
Alkoxycarbonylreste haben vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 4 bis 9 Kohlenstoffatome. Alkenyloxycarbonylreste haben vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatome.
Eine natürlich vorkommende Aminosäure ist irgendeine Aminosäure, die sich in der Natur findet, insbesondere eine Aminosäure, die in Proteinen gefunden wird, wenn nicht anders angegeben, insbesondere eine α-Aminosäure und schließt z.B. Glycin, Prolin und Serin ein.
Alkylreste haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Niedrigalkylreste haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere sind es Methylreste. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise Methyl-, Isopropyl- oder tert.Butylreste. Ein Alkenylrest hat vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome und ist insbesondere ein Allylrest. Ein Hydroxyalkylrest hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere ein Hydroxymethylrest; wenn er jedoch an ein Stickstoffatom gebunden ist, hat er vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und die Hydroxygruppe ist vorzugsweise von dem Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt. Ein Dialkylaminoalkylrest hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatome im Aminoalkylteil und ist insbesondere ein 3- (Dimethylamino)propylrest. Ein Furylmethylrest ist vorzugsweise ein 2-Furylmethylrest. Ein Alkoxycarbonylalkylrest hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatome im Carbonylalkylteil. Ein Trialkylsilyloxyalkylrest hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome bei den Alkylresten, die an das Siliziumatom gebunden sind und 2 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylenteil.
Ein gesättigter, gegebenenfalls substituierter 5- oder 6- gliedriger Ring, der durch R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebunden sind, gebildet wird, ist vorzugsweise ein 6-gliedriger Ring und ist insbesondere ein 1-Piperidinylring. Vorzugsweise ist er unsubstituiert.
Ein Acylrest als solcher oder als Teil eines Substituenten ist vorzugsweise ein Alkylcarbonylrest, insbesondere mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Ein gegebenenfalls substituierter Acyloxymethylrest hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Acyloxyteil; wenn er substituiert ist, ist er vorzugsweise am ω-Kohlenstoffatom substituiert, insbesondere mit einem Carboxyoder 2-Carboxyphenylrest.
Ein Alkylrest als Teil eines Substituenten, z.B. als Teil eines Dialkylaminomethylrestes, hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere ein Methylrest. Ein Halogenmethylrest ist vorzugsweise ein Chlormethylrest.
Wenn R&sub4; eine Gruppe -CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, ist einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; insbesondere Wasserstoff und der andere ist wie oben definiert, insbesondere ein Trimethylsilylmethylrest. Wenn R&sub4; ein Alkoxycarbonylrest ist, ist es insbesondere ein tert.-Butoxycarbonylrest.
Eine Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel Ide
worin
R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind;
R&sub3;de mit Ausnahme eines mit einer Niedrigalkylgruppe oder Halogen substituierten Aralkoxyrestes die oben für R&sub3; angegebene Bedeutung hat;
R&sub4;de die oben für R&sub4; angegebene Bedeutung hat, mit den folgenden Ausnahmen: Wasserstoff; ein mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkoxycarbonylrest; eine Gruppe -CONR&sub9;dR&sub1;&sub0;d worin entweder
R&sub9;d und R&sub1;&sub0;d unabhängig Aralkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, andere unsubstituierte Arylreste außer Phenylresten; mit einem Alkyl- oder Aminorest oder Halogen substituierte Aryl-, Trialkylsilyloxyalkylreste oder eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden fünf Ringstrukturen:
sind oder
R&sub9;d und R&sub1;&sub0;d zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden;
Acyloxymethylreste, die im Acylanteil substituiert sind, Diacyloxyaminomethylreste, die im Acylanteil substituiert sind, Acyl(alkyl)aminomethylreste, die im Acylanteil substituiert sind, Acylthiomethylreste, die im Acylanteil substituiert sind; 2-(Alkoxycarbonyl)ethylreste oder 2-(Alkoxycarbonyl)ethenylreste;
R&sub5;, X und Y wie oben definiert sind, mit dem Vorbehalt, daß dann wenn R&sub5; ein Methylrest ist, R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind und R&sub4; etwas anderes als ein Carboxyrest ist.
Eine weitere Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ide minus die Verbindungen der Formel Ia, d.h. die Verbindungen der Formel Ide wie oben definiert, mit dem weiteren Vorbehalt, daß dann, wenn
R&sub3;de ein para-Methoxyphenylrest ist,
R&sub4;de ein Carboxylrest ist,
R&sub5; Wasserstoff ist,
X Sauerstoff ist und
Y eine direkte Bindung ist,
daß dann das Kohlenstoffatom in Position 10 in Formel I in L-Konfiguration ist.
Eine weitere Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel Iss
worin
R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X und Y wie oben definiert sind;
R&sub3;s ein in para-Stellung mit der Gruppe -OR&sub6;s substituierter Phenylrest ist, worin -OR&sub6;s ausgewählt ist aus Hydroxyresten, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyresten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung von dem Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, Acyloxyresten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Geranyloxyresten, Phenylalkoxycarbonylmethoxyresten mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen im Phenylalkoxyteil, Phenylalkoxyresten mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder mit Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 einfach substituierten Phenylalkoxyresten mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen;
R&sub4;s Wasserstoff, ein Carboxyrest, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein Alkenyloxycarbonylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung von dem Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein Benzyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Trimethylsilylethoxycarbonyl-, Formylrest, eine Gruppe der Formel -CONHCH(R&sub7;s)COOR&sub8;s oder
ist, worin
R&sub7;s Wasserstoff, ein Isopropylrest oder -(CH&sub2;)&sub3;- ist und
R&sub8;s ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist;
eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden fünf Ringstrukturen ist:
eine Gruppe -CONR&sub9;sR&sub1;&sub0;s ist, worin entweder einer der beiden Reste R&sub9;s und R&sub1;&sub0;s Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und der andere Rest ein Benzhydrylrest, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxycarbonylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen im Phenylalkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Carbonylalkylteil; ein Trimethylsilylmethylrest, ein Furylmethylrest, ein Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin die Hydroxygruppe von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein Alkoxycarbonylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Carbonylalkylteil, bei dem die Sauerstoffatome von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 einfach substituiert ist, ein Trialkylsilyloxyalkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, die an das Siliziumatom gebunden sind, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wobei das Sauerstoffatom von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein 1-Adamantylrest oder ein Dialkylaminoalkylrest mit unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Aminoalkylteil, wobei die Stickstoffatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind oder
R&sub9;s und R&sub1;&sub0;s zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Piperidinylring bilden;
ein Hydroxymethylrest, ein Acyloxymethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Acyloxyteil, der gegebenenfalls am ω-Kohlenstoffatom mit Carboxy- oder 2-Carboxyphenylresten substituiert ist, ein Azidomethylrest, ein Halogenmethylrest, worin das Halogenatom eine Atomzahl von 9 bis 35 hat, ein 2-(Alkoxycarbonyl)ethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder ein 2- (Alkoxycarbonyl)ethenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist;
mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R&sub5; ein Methylrest ist, R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind und R&sub4;s etwas anderes als ein Carboxyrest ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen konnen mit Standardmethoden erhalten werden, z.B. durch Züchtung eines geeigneten ein Pipecolinsäure enthaltendes Peptolid produzierenden Mikroorganismusstammes und anschließende Isolierung und, falls notwendig, geeignete chemische Derivatisierung. Ein geeigneter Mikroorganismusstamm ist z.B. der, der für die Verfahrensvariante a) unten beschrieben wird. Bevorzugt ist ein Stamm, der ein cyclisches pipecolinsäurehaltiges Peptolid erzeugt, z.B. S 42508/F (NRRL 15761).
So kann eine Verbindung der Formel I erhalten werden mit einem Verfahren, das umfaßt, daß man
a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, einen geeigneten Mikroorganismusstamm züchtet und die Verbindungen der Formel Ia aus der entstehenden Kultur isoliert;
b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ib
worin die Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Ic
worin die Substituenten wie oben definiert sind, in geeigneter Weise verestert;
c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Id
worin die Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel I c in geeigneter Weise amidiert;
d) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ie
worin die Substituenten wie oben definiert sind, die Ethergruppe aus einer entsprechenden Verbindung der Formel If
worin R&sub6;' mit Ausnahme von Wasserstoff die für R&sub6; oben angegebene Bedeutung hat und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind, in geeigneter Weise abspaltet;
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ig
worin die Substituenten wie oben definiert sind, in geeigneter Weise eine Gruppe R&sub6;' in eine entsprechende Verbindung der Formel Ie einführt;
f) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ih (= I)
worin die Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel II
worin die Substituenten wie oben definiert sind, in geeigneter Weise cyclisiert;
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ij
worin R&sub6;" ein Alkylmethylrest mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen ist und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Ik
worin R&sub6;"' ein Alkenylmethylrest mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, in geeigneter Weise hydriert;
h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Im
worin R&sub1;&sub1; ein Formyl- oder Hydroxymethylrest ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Ic in geeigneter Weise reduziert;
i) für die Herstellung einer Verbindung der Formel In
worin R&sub1;&sub2; ein gegebenenfalls substituierter Acylrest ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Io
worin die Substituenten wie oben definiert sind, in geeigneter Weise acyliert;
j) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ip
worin die Substituenten wie oben definiert sind, die entsprechende Verbindung der Formel Io in geeigneter Weise in das Azid umwandelt;
k) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iq
worin Hal Halogen ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Io in geeigneter Weise halogeniert;
m) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ir
worin R&sub4;' ein gegebenenfalls mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkoxycarbonylrest, ein Alkenyloxycarbonyl-, Alkeninyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Trimethylsilylethoxycarbonylrest ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Is
worin R&sub4;" ein Carboxyrest oder eine Gruppe R&sub4;' wie oben definiert ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, in geeigneter Weise permethyliert;
n) für die Herstellung einer Verbindung der Formel It
worin die Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Ic in geeigneter Weise decarboxyliert;
o) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iu
worin R&sub4;"' ein 2-(Alkoxycarbonyl)ethenylrest ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Iv
worin die Substituenten wie oben definiert sind, mit einer entsprechenden Verbindung mit einer aktivierten Methylengruppe in geeigneter Weise umsetzt oder
p) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iw
worin R&sub4;iv ein 2-(Alkoxycarbonyl)ethylrest ist und die restlichen Substituenten wie oben definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Iu in geeigneter Weise hydriert; wobei für alle obigen Prozeßvarianten und als weitere Prozeßvariante irgendeine Hydroxy- und/oder Carboxygruppe in geschützter Form sein kann und danach die Schutzgruppe(n) abgespalten werden.
Bei einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iss ist R&sub4;s etwas anderes als ein Carboxyrest. Bei einer weiteren Untergruppe sind R&sub1; und R&sub2; Methylreste. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub5; Wasserstoff. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s etwas anderes als ein Carboxyrest, R&sub3;s etwas anderes als ein p-Methoxyphenylrest, R&sub5; etwas anderes als Wasserstoff, X etwas anderes als Sauerstoff, Y etwas anderes als eine direkte Bindung und der Kohlenstoff in Position 10 hat nicht die D-Konfiguration, d.h. die Verbindungen der Formel Iss in dieser Subgruppe sind andere Verbindungen als die der Formel Ia.
Bei einer weiteren Untergruppe von Verbindungen der Formel Iss ist R&sub4;s eine der oben für R&sub4;s definierten Estergruppen. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe -CONR&sub9;sR&sub1;&sub0;s. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub3;s ein p-Hydroxyphenylrest. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub3;s ein in para-Stellung mit einer anderen Gruppe -OR&sub6;s als einer Hydroxygruppe substituierter Phenylrest. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub3;s ein in para- Stellung mit einer Gruppe -OR&sub6;" substituierter Phenylrest. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe R&sub1;&sub1;. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe -CH&sub2;OR&sub1;&sub2;. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe -CH&sub2;N&sub3;. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe CH&sub2;Hal. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe R&sub4;'. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s ein Methylrest. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe R&sub4;"'. Bei einer weiteren Untergruppe ist R&sub4;s eine Gruppe R&sub4;iv. Bei einer weiteren Untergruppe sind R&sub3;s und/oder R&sub4;s in ungeschützter Form.
Die obigen Verfahrensvarianten konnen mit Standardverfahren durchgeführt werden. Die Konfiguration am α-Kohlenstoffatom in Position 10, die in Formel I gezeigt ist und bei dem Alanylrest, der sich ergibt, wenn Y eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)- ist, bleibt normalerweise unverändert, außer daß dann, wenn X Sauerstoff ist, die Reaktionsbedingungen zur Cyclisierung so ausgewählt werden konnen, daß eine Umkehr der Konfiguration am Lactoylrest auftritt (siehe z.B. die Beschreibung der Verfahrensvariante f) unten und die Beispiele 52 bis 63 und 68). Andererseits konnen, nachdem das Ringsystem geoffnet wurde, die Reaktionsbedingungen so ausgewählt werden, daß eine Umkehr der Konfiguration während der Zwischenstufen auftritt und somit können aus Verbindungen mit der D-Konfiguration Verbindungen mit der L-Konfiguration erhalten werden und umgekehrt (siehe z.B. die Herstellung der Ausgangsmaterialien für Beispiel 64). Alternativ können Reaktionsbedingungen ausgewählt werden, die die Konfiguration unverändert lassen, nachdem das Ringsystem geöffnet wurde oder zu einer doppelten Umkehr führen und damit auch zu einer unveränderten Endkonfiguration (siehe z.B. die Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 65).
Die Verfahrensvariante a) (Züchtung) kann bewirkt werden unter Verwendung eines Mikroorganismenstammes, z.B. der Klasse der Fungi Imperfecti, z.B. S 42508/F. Dieser Stamm wurde am 29. März 1984 bei der Agricultural Research Service Patent Culture Collection, 1815 North University Street, Peoria, Illinois 61604 USA unter der Hinterlegungsnummer NRRL 15761 hinterlegt und die Hinterlegung am 11. - 12. Juli 1988 in eine Hinterlegung nach Budapester Vertrag umgewandelt.

Eigenschaften des Stamms NRRL 15761:

Der Pilzstamm NRRL 15761 wurde aus totem Pflanzenmaterial isoliert, das aus einem schnell fließenden Fluß im Schwarzwald stammte. Nach 2 bis 6 Wochen Inkubation auf 2% Malzextraktagar (MA) bei Inkubationstemperaturen von 1 bis 18º (vorzugsweise 4 bis 15º) bildeten sich Pycnidien. Die Konidienträger sind einzeln oder in dicht gepackten Gruppen oberflächlich oder teilweise in das Medium eingetaucht, kugelförmig bis etwa kugelförmig, 200 bis 1300 um (gewöhnlich 500 bis 800 um) im Durchmesser und haben, wenn sie voll entwickelt sind, eine papillenartige kleine Öffnung. Die Pycnidienwand ist 50 bis 250 um dick (gewöhnlich 100 bis 200 um) und besteht aus vielen Zell schichten der Art "Textura angularis", die äußerlich dunkelbraun ist und zur Mitte hin glasartig ist. Die konidiogenen Zellen, die die Mitte der Pycnidien auskleiden, sind glasartig, weit bis eng, konisch bis kolbenformig, 4-6 x 5,5-20 um (gewohnlich 4-5 x 6,5-8,5 um) und sind im Lichtmikroskop ampullenartig. Die Konidien sind glasartig (gefüllte Konidien erscheinen gelblich bis beige), fadenförmig, gerade bis leicht gebogen, in der Mitte am breitesten, an einem Ende zugespitzt und am entgegengesetzten Ende abgerundet oder abgestumpft, mit 0 bis 6, normalerweise jedoch 3 bis 4 Scheidewänden versehen und messen 30-42 x 1,8-2,2 um (gewöhnlich 35-39 x 2- 2,2 um).
Nach den morphologischen Merkmalen und unter Verwendung der diagnostischen Bestimmungen (von B. C. Sutton, The Coelomycetes, Commonwealth Mycological Institute, Kew, Surrey, England 1980) können diese sphaeropsidalen Pilze nicht eindeutig klassifiziert werden. Die Merkmale der Konidien, nicht aber die der konidiogenen Zellen noch die der vielschichtigen Pycnidienwand stimmt überein mit der Gattung Septoria sacc.
Die folgenden Medien und Tests wurden für die physiologische Charakterisierung des Pilzstammes verwendet:
MA: 2% Difco Malzextrakt; 0,4% Difco Hefeextrakt; 2% Difco Agar
PA: 0,5% reines Sojaprotein (Promin D), 0,1% Difco Hefeextrakt, 2% Difco Agar. Klären des Mediums deutet auf Proteinabbau.
SA: 0,4 g lösliche Stärke (Difco), 0,1% Difco Hefeextrakt, 2% Agar. Stärkeabbau kann gezeigt werden, indem KI-Lösung darübergegossen wird.
CAA: Cellulose-Azur (Calbiochem)-Test von R. E. Smith, 1977, Applied and Environmental Microbiology 33 (4) 980-981.
TA: Tween 40-Medium von G. Sierra, 1957, Antonie von Leeuwenhoek 23, 15-22. Trübheit des Mediums zeigt Lipaseaktivität.
Cz: Dif co Czapec Lösung-Agar (pH 7,3).
Cz Gall:Difco Czapec Lösung-Agar mit 1,5% Gallussäure (pH 7,3) nach N. J. Dix, Trans. Brit. Mycol. Soc. 73 (2) (1979) 329-336. Wachstumshemmung auf Cz Gall-Medium verglichen mit Cz ist ein Hinweis auf die Bildung von Polyphenoloxidase (G. Lindeberg, Svensk Botanisk Tidskrift 43 (1949) 438-447).
Syr: Identifizierung von Lactase und Peroxidase nach der Methode von J. M. Harkin und J. R. Obst, Experientia 29 (1973) 381-508, indem die Kulturen mit einer ethanolischen 0,1% Syringeldazinlösung bedeckt werden. Violettrote Reaktion = positiv.
ph-Medien: Medium mit pH 2,6 bis pH 7,6: MA-Medium gepuffert mit 0,1 M Citronensäure - 0,2 M Na&sub2;HPO&sub4;-Puffer nach McIlvaine in Data for Biochemical Research, Oxford (1969) 484-485.
Medium mit pH 7,0 bis 8,0: MA-Medium gepuffert mit 0,2 M Na&sub2;HPO&sub4; - 0,2 M Na&sub2;H&sub2;PO&sub4;-Puffer nach Gomori/S rensen, Data for Biochemical Research, Oxford (1969) 489.
Medium mit pH 9,2 bis 10,8: MA-Medium gepuffert mit 0,1 N Na&sub2;CO&sub3; - 0,1 M NaHCO&sub3;-Puffer nach Delory & King, Data for Biochemical Research, Oxford (1969) 496.
Puffer und MA-Medium werden jeweils in doppelter Konzentration hergestellt, getrennt sterilisiert und nach der Sterilisierung vereinigt.

Physiologische Merkmale des Pilzstammes:

- Optimale Wachstumstemperatur auf MA: zwischen 18º ± 1ºC und 21º ± 1ºC.
- Untere Wachstumsgrenze auf MA: 1º ± 1ºC.
- Obere Wachstumsgrenze auf MA: zwischen 27º ± 1ºC und 30º ± 1ºC.
- Sporenbildung auf MA: 4º ± 1ºC bis 15º ± 1ºC: optimal
1º ± 1ºC und 18º ± 1ºC: suboptimal
21º ± 1ºC und höher: keine Sporenbildung beobachtet.
- Syr. auf MA (3 Wochen Inkubation bei 21ºC): schwach positiv.
- Syr. auf Cz (3 Wochen Inkubation bei 21ºC): schwach positiv.
- Cz: gutes Wachstum.
- Cz Gall: kein Wachstum.
- PA: schwache Proteinaseaktivität.
- SA: Amylase positiv.
- CAA: Cellulase negativ.
- TA: Lipase schwach positiv.
- pH-Medien: optimaler pH-Bereich für das Wachstum: pH 3,6 - 6,0
geringster pH-Bereich für das Wachstum: pH 3,0 - 3,6
höchster pH-Bereich für das Wachstum: pH 8,0 - 9,2.
Der neue Stamm S 42508/P (NRRL 15761) kann bei geeigneten Temperaturen in verschiedenen Kulturmedien gezüchtet werden unter Verwendung geeigneter Nährstoffe und Mineralsubstanzen, als Kultur mit aeorober Oberfläche oder durch Eintauchen. Die Erfindung betrifft auch Permentationsbrühen, die erhalten werden während der Zuchtung eines produzierenden Stamms der Klasse der Fungi imperfecti.
Die Züchtung wird somit bewirkt unter Verwendung bekannter Verfahren und besteht im wesentlichen aus der Züchtung des Starnms auf oder in einem geeigneten Medium unter geeigneten Wachstumsbedingungen. Die gebildeten Verbindungen, z.B. Verbindungen der Formel Ia, werden anschließend isoliert.
Das Permentationsmedium sollte hauptsächlich eine verwertbare Kohlenstoffquelle und gegebenenfalls Mineralsalze und Wachstumsfaktoren enthalten, wobei alle diese Elemente in Form wohldefinierter Produkte oder komplexer Mischungen zugegeben werden können, wie sie sich in biologischen Produkten verschiedenen Ursprungs befinden.
Um die neuen Verbindungen der Formel Ia herzustellen, können auch Stämme verwendet werden, die z.B. erhalten werden durch Selektion oder Mutation unter dem Einfluß von Ultraviolettstrahlen oder Röntgenstrahlen oder unter Verwendung anderer Mittel, z.B. durch Behandlung von Kulturen mit geeigneten Chemikalien.
Sobald eine ausreichende Menge der Verbindungen der Formel Ia in der Kultur erzeugt wurde, kann das Mycel von der Kulturbrühe abgetrennt werden und in üblicher Weise extrahiert werden, z.B. mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, z.B. Ethylacetat, Butylacetat oder n-Butanol.
Ein weiteres Isolierungsverfahren umfaßt, daß man zuerst den Mycelanteil in der Kulturbruhe homogenisiert, z.B unter Verwendung eines Ultraturrax und die Verbindungen der Formel Ia durch Extraktion mit den erwähnten Lösungsmitteln erhält. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt, daß man die Brühe in Mycel und Kulturfiltrat in einer Klärscheidevorrichtung von Westfalia auftrennt. Das Mycelfiltrat wird dann mit Methanol in einem Dispax- Reaktor homogenisiert, die Biomasse abgetrennt und die organische Phase in Wasser konzentriert, wobei Wasser zugegeben wird. Wiederum wird die Extraktion bewirkt unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, z.B. Ethylacetat oder n-Butanol und die Extrakte werden im Vakuum eingedampft. Der Anteil mit den gewünschten Metaboliten, der in dem Kulturfiltrat zurückbleibt, kann auch extrahiert werden unter Verwendung der oben erwähnten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel Ia können von den so erhaltenen rohen Extrakten mit bekannten chromatographischen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, erst mit Hexan zu reinigen, um lipophile Verunreinigungen zu entfernen. Die Verbindungen der Formel Ia können dann isoliert werden und voneinander durch Chromatographie auf Silicagel Merck 60 oder z.B. Silicagel H oder durch Gelfiltration auf Sephadex LH&sub2;&sub0; isoliert und abgetrennt werden und können z.B. aus Methanol oder Diisopropylether umkristallisiert werden.
Verfährensväriante b) (Veresterung) wird z.B. bewirkt, indem eine Verbindung der Formel Ic in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, oder in einem aliphatischen Keton, z.B. Aceton, gelöst wird und der entsprechende Alkohol, z.B. in Form des Acetals oder des Halogenids zugegeben wird. Die Veresterung kann z.B. auch bewirkt werden mit einem entsprechenden Diazomethanderivat, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol. Die carboxygruppe kann vor der Reaktion aktiviert werden, z.B. mit N,N-Dimethylchlormethylenammoniumchlorid. Bei den Verbindungen der Formel Ic, worin R&sub3; ein para- Hydroxyphenylrest ist, kann die phenolische Hydroxygruppe unter geeigneten Bedingungen, insbesondere einer verlängerten Reaktionsdauer, auch zur Reaktion gebracht werden.
Verfahrensvariante c) (Amidierung) wird z.B. bewirkt, indem die Carboxylgruppe aktiviert wird, z.B. mit N,N-Dimethylchlormethylenammoniumchlorid, nach Auflösen oder Suspension in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, gefolgt von der Zugabe des entsprechenden Amins.
Verfahrensvariante d) (Etherspaltung) kann z.B. bewirkt werden mit Aluminiumiodid unter Verwendung von Standardmethoden. Eine Verbindung der Formel If wird vorzugsweise mit einer frisch hergestellten Lösung von Aluminiumiodid in einem inerten Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff versetzt.
Verfahrensvariante e) (Einführung einer Gruppe R&sub6;') kann z.B. bewirkt werden unter Verwendung von Standardveretherungs oder -veresterungsbedingungen. Eine Verbindung der Formel Ig wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aliphatischen Keton wie Aceton, gelöst. Ein Säurefänger wie Kaliumcarbonat wird vorzugsweise für die Reaktion mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid verwendet. Unter diesen Bedingungen kann eine vorhandene Estergruppe gleichzeitig abgespalten werden.
Für Verfahrensvariante f) (Cyclisierung) kann eine Verbindung der Formel II z.B. in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan gelöst werden. Die Reaktion findet unter Zugabe eines Cyclisierungsmittels statt, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid. Für die Cyclisierung von Verbindungen, worin R&sub4; ein Carboxyrest ist, die z.B. durch Ringöffnung aus den Verbindungen der Formel Ia erhalten werden können, wird die Cyclisierung vorzugsweise bewirkt, wenn die Carboxygruppe in geschützter Form ist, z.B. in tert.-Butyl- oder Benzylesterform. Abhängig von den für die Ringöffnung, Aktivierung und Cyclisierung ausgewählten Reaktionsbedingungen, werden Endprodukte der Formel I mit der L- oder der D-Konfiguration am Kohlenstoffatom in der in Formel I gezeigten Position 10, erhalten. So tritt die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II, worin X ein Iminorest ist, unter Aktivierung der Carboxylgruppe z.B. mit Dicyclohexylcarbodiimid normalerweise unter Aufrechterhaltung der stereochemischen Konfiguration der verwendeten Verbindungen der Formel II auf. Eine Konfiguration, die verschieden von oder identisch mit der Konfiguration des ursprünglichen cyclischen Ausgangsmaterials ist, kann in einer früheren Stufe ausgewählt werden, z.B. in der Aktivierungsstufe, z.B. in der Mesylatstufe (Mesylchlorid/Pyridin: Bewahrung der Konfiguration) oder der Tosylatstufe (Triphenylphosphin/Azidodicarbonsäurediethylester/Zinktosylat: Umkehr der Konfiguration). Bei den Verbindungen der Formel II, worin X Sauerstoff ist, kann die Cyclisierung jedoch unter Umkehr der Konfiguration des Lactoylrestes bewirkt werden. In dieser Situation wird die Hydroxygruppe des Lactoylrestes aktiviert (z.B. mit Triphenylphosphin/Azidodicarbonsäurediethylether) und die Cyclisierung wird unter Angriff auf die Carboxylgruppe an der aktivierten Hydroxylgruppe des Lactoylrestes bewirkt, wodurch die Umkehr auftritt (siehe z.B. Beispiele 52 bis 63 und 68).
Verfahrensvarianten g) (Hydrierung an der Gruppe R&sub3;) und p) (Hydrierung der Gruppe R&sub4;) werden bewirkt z.B. mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle. Ein Lösungsmittel, wie ein niedriger Alkanol, z.B. Ethanol, wird vorzugsweise verwendet.
Bei der Verfahrensvariante h) (Reduktion des Carboxylrestes) wird die Carboxylgruppe vorzugsweise zuerst z.B. mit N,N- Dimethylchlormethylammoniumchlorid aktiviert und danach wird die Reaktion z.B. mit Natriumboranat durchgeführt. Niedrige Temperaturen werden vorzugsweise verwendet, z.B. -70ºC. Die Reaktion kann im Aldehydstadium kontrolliert und unterbrochen werden oder bis zum Alkohol gebracht werden.
Verfahrensvarianten i) (Acylierung), j) (Umwandlung in das Azid) und k) (Halogenierung) können bewirkt werden durch Reaktion mit entsprechenden Reagenzien, z.B. durch Reaktion mit dem geeigneten Acylanhydrid oder, nach Umwandlung in das Mesylat oder Tosylat, mit geeigneten Aziden oder Halogeniden. Für die Acylierung ist die Temperatur vorzugsweise etwa Raumtemperatur und die Reaktion wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Dimethylaminopyridin. Für die Umwandlung in das Azid ist die Temperatur vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise 0º bis 5ºC. Die Halogenierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 80ºC, vorzugsweise 50º bis 60ºC, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Pyridin durchgeführt.
Verfahrensvariante m) (Permethylierung) wird z.B. bewirkt durch Reaktion mit einem Methylhalogenid in Gegenwart einer Starken Base wie Kaliumhydroxid. Die Temperatur ist vorzugsweise gering, z.B. etwa -20ºC. Wenn bei den Verbindungen der Formel Is R&sub1; und/oder R&sub2; Wasserstoff und/oder R&sub4;" ein Carboxylrest ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen der Formel Ir erhalten, worin R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind und/oder R&sub4;' ein Methoxycarbonylrest ist.
Verfahrensvariante n) (Decarboxylierung) führt zu Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; Wasserstoff ist. Die Carboxygruppe wird vorzugsweise zuerst aktiviert, z.B. durch Reaktion mit Phenylselenylhydrid. Die Decarboxylierung wird in einer zweiten Stufe bewirkt, z.B. mit Tributylzinkhydrid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol. Vorzugsweise wird eine erhöhte Temperatur verwendet, z.B. die Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Für Verfahrensvariante o) (Aldehydumwandlung) wird eine Formylverbindung der Formel Iv vorzugsweise mit einer Verbindung mit einer aktivierten Methylengruppe, z.B. einem geeigneten Methylentriphenylphosphoranderivat, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol durchgeführt. Die Temperatur ist vorzugsweise mäßig, z.B. Raumtemperatur.
Die fakultative Verfahrensvariante mit einer Stufe zur Abspaltung der Schutzgruppen kann für jede der obigen Verfahrensvarianten a) bis p) verwendet werden. Irgendeine Hydroxy- und/oder Carboxygruppe kann in geschützter Form sein. Für den Schutz können Standardverfahren verwendet werden. Das Abspalten der Schutzgruppen wird z.B. mit wäßrigem Acetonitril bewirkt. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist z.B. eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe. Eine bevorzugte Carboxyschutzgruppe ist z.B. eine 2-(Trimethylsilyl)ethylgruppe.
Es ist offensichtlich, daß es angezeigt sein kann, zusätzlich zu Hydroxygruppen vorübergehend weitere Substituenten zu schützen, wenn diese unter den verwendeten Reaktionsbedingungen empfindlich sein sollten. So kann z.B. eine Estergruppe wie eine 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe als geschützte Carboxygruppe angesehen werden, eine Acylgruppe als geschützte Hydroxygruppe und eine Benzyloxygruppe als geschützte phenolische Hydroxygruppe. Weitere Schutzgruppen können natürlich für den erfahrenen Fachmann angezeigt sein.
Die Verbindungen der Formel I können aus der Reaktionsmischung isoliert und mit bekannten Verfahren gereinigt werden.
Die Ausgangsmaterialien können mit bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und können durch Ringöffnung aus den Verbindungen der Formel Ia erhalten werden, und anschließend, falls notwendig, durch geeignete chemische Derivatisierung.
So können die Verbindungen der Formel II, worin X ein Iminorest ist und Y eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)- ist, gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden (R' = Schutzgruppe, z.B. Benzylrest; R" = Aktivierungsgruppe, z.B. Mesylrest): Reaktion mit p-Nitrobenzyloxycerbonylgeschütztem Alanin + Abspaltung der Schutzgruppe Reduktion + Abspaltung der Schutzgruppe Azidbildung Aktivierung Schutzgruppe Ringöffnung
Analog können die Verbindungen der Formel II, worin X Sauerstoff ist und Y eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)- ist erhalten werden durch Reaktion mit einem aktiven Derivat der Milchsäure mit geschützten Hydroxygruppen, z.B. O-Acetyllactoylchlorid anstelle der Reaktion mit dem mit p-Nitrobenzyloxycarbonyl geschützten Alanin im obigen Schema.
Die Verbindungen der Formel II, worin X ein Iminorest ist und Y eine direkte Bindung, kennen erhalten werden, indem die Reaktion mit dem mit p-Nitrobenzyloxycarbonyl geschützten Alanin im obigen Schema weggelassen wird.
Die Verbindungen der Formel II, worin X Sauerstoff ist und Y eine direkte Bindung, können gemäß der ersten Stufe (Ringöffnung) im obigen Schema erhalten werden.
Die Ringöffnung kann in üblicher Weise bewirkt werden, z.B. durch Behandlung mit Lithiumhydroxid in einem inerten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran/Wasser. Die weiteren Reaktionsstufen in dem Schema werden auch in üblicher Weise durchgeführt. Die Gruppe R" wird so ausgewählt, daß die folgende Umwandlung in das Azid an der gewünschten Hydroxygruppe stattf indet. Die Reduktion des Azids zu der Aminogruppe wird z.B. mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt, unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie einem aliphatischen Alkohol, z.B. Ethanol.
Soweit die Herstellung nicht speziell hier beschrieben wurde, ist eine Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, bekannt oder kann aus bekannten Verbindungen in bekannter Weise oder analog zu bekannten Methoden oder analog zu in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.

BEISPIELE:

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und sollen nicht beschränkend sein.
Die Temperaturen sind in ºC angegeben.
Die Bezeichnungen betreffend die Konfiguration beziehen sich auf das Kohlenstoffatoin in Position 10, das in Formel I gezeigt ist, wenn nicht anders angegeben.
Die NMR-Spektren werden in einer Vorrichtung mit 250 MHz gemessen und, wenn nicht anders angegeben, in CDCl&sub3;-Lösung bei Raumtemperatur, wobei Mischungen von Konformeren erhalten werden, die sich ineinander umwandeln, bis das Gleichgewicht erreicht ist. Nur die charakteristischen Signale sind angegeben. Es sind Protonenresonanzspektren, wenn nicht anders angegeben.

Abkürzungen:

Die Aminosäuren werden in üblicher Weise abgekürzt. So ist z.B.
MeIle N-Methyl-L-isoleucin,
Tyr(Me) O-Methyl-L-tyrosin,
MehSer N-Methyl-L-homoserin,
MeAsp(β-O-tert.-Butyl) N-Methyl-L-asparaginsäure, die mit einem tert.-Butylrest an der β (= ω) Carboxylgruppe verestert ist,
MeAbu(γ-N&sub3;) 2-L-N-Methylamino-4-azidobuttersäure,
Sar N-Methylglycin und
Pec L-Pipecolinsäure.
Lact = Lactoylrest, wenn nicht anders angegeben L-Lactoylrest;
tBu = tert.-Butylrest;
Bz = Benzylrest;
iPr = Isopropylrest;
Et = Ethylrest;
Me = Methylrest;
Ac = Acetylrest.

Beispiel 1

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1; = R&sub2; = Me; R&sub3; = p-MeO-Phe; R&sub4; = COOH; R&sub5; = H; X = O; Y = eine Bindung; C&sub1;&sub0; hat die D-Konfiguration]

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Ile-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]

R&sub1; = Me; R&sub2; = H; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung) und

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-Ile-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1; = H; R&sub2; = Me; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung] [Verfahrensvariante a); Züchtung]

a) Agar-Ausgangskultur

Die Mycelsuspension, die zum Impfen verwendet wird, wird hergestellt aus einer Agar-Schrägkultur des Stamms S 42508/F, der 28 Tage lang bei 21º auf dem folgenden Agar-Medium gezüchtet wird:
Malzextrakt, flüssig 20 g
Refeextrakt 4g
Agar 20 g
demineralisiertes Wasser auf 1000 ml
Vor der Sterilisierung wird der pH-Wert auf 7,5 mit NaOH eingestellt. Die Sterilisierung findet 20 Minuten lang bei 120º statt.

b) Vorkultur

Das Mycel aus der Ausgangskultur wird in 0,9% Natriumchloridlösung suspensiert unter Verwendung eines sterilen Abschäumers. 200 ml des Vorkulturmediums werden mit dieser Suspension in einem 500 ml Erlenmeyerkolben beimpft.
Zusammensetzung des Vorkulturmediums:
Malzextrakt, flüssig 20 g
Hefeextrakt 4g
demineralisiertes Wasser auf 1000 ml
pH 5,6 - 5,8. Sterilisierung: 20 Minuten bei 120º. Die inkubation findet in einem Rotationsschüttler mit 180 Upm 48 Stunden lang bei 21º statt.

c) Erste Zwischenkultur

50 l des Vorkulturmediums in einem 75 l Stahlfermenter werden mit 1 l Vorkultur geimpft und 4 Tage bei 21º inkubiert, bei einer Belüftungsrate von 0,5 l/1 l Medium/Minute bei 0,5 bar Druck und 150 Upm.

d) Zweite Zwischenkultur

500 l Zwischenkulturmedium in einem 750 l Stahlfermenter werden mit 50 l der ersten Zwischenkultur beimpft.
Zusammensetzung des Zwischenkulturmediums:
Malzextrakt, flüssig 50 g
Hefeextrakt 10 g
FeSO&sub4; 7 H&sub2;O 16,68 mg
ZnSO&sub4; 7 H&sub2;O 6,88 mg
demineralisiertes Wasser auf 1000 ml
pH 5,6 - 5,8. Sterilisierung: 20 Minuten bei 120º. Die Inkubation findet 3 Tage bei 21º unter Rühren (100 Upm) bei 0,5 bar Druck statt unter Belüftung (0,5 l/1 l Medium/Minute).

e) Hauptkultur

3000 l Hauptkulturmedium in einem 4500 l Stahlfermenter werden mit der zweiten Zwischenkultur beimpft.
Zusammensetzung des Hauptkulturmediums:
Malzextrakt, flüssig 40 g
Hefeextrakt 8g
Citronensäure 11,77 g
NaOH 1 n 112 ml
HCl 1 n 44 ml
demineralisiertes Wasser auf 1000 ml
Vor der Sterilisierung wird der pH-Wert auf 3,8 bis 4,1 mit NaOH/HCl eingestellt. Sterilisierung: 20 Minuten bei 120º.
Die Inkubation findet 5 Tage lang bei 210 unter Rühren (50 Upm) bei 0,5 bar Druck und unter Belüftung (1,0 l/1 l Medium/Minute) statt. Die Bildung von Schaum wird verhindert durch Verwendung eines Silicon-Antischaummittels.

f) Extraktion

3400 l Fermentationsbrühe werden auf pH 6 mit verdünnter Schwefelsäure eingestellt und dann unter Verwendung eines Westfalia-Separators aufgetrennt, was 2500 l Külturfiltrat und etwa 300 kg Mycel liefert. Das Kulturfiltrat wird anschließend zweimal in einem Podbielniak Gegenstrom-Extraktor mit zweimal 2500 l Ethylacetat extrahiert. Die zwei organischen Rxtrakte werden vereinigt und auf 600 l in einem Kühni Schwerkraftstromverdampfer (Heiztemperatur 75º, Druck 150 Torr) eingeengt. Dieses Konzentrat wird dann weiter auf 20 l eingeengt in einem Büchi Zirkulationsverdampfer mit einer Wasser-Ringvakuumpumpe bei einer maximalen Xonzentrattemperatur von 30º und auf gleiche Weise bei einer Badtemperatur von 50º zur Trockene eingedampft. 485 g des rohen Extraktes werden erhalten. 800 kg Mycel werden dreimal in einem Dispax-Reaktor homogenisiert, jeweils 2 Stunden lang und unter Verwendung von 800 l 90% Methanol. Die Biomasse wird in einem Westfalia-Separator zentrifugiert. Die drei methanolischen Extrakte werden vereinigt und das Methanol in einem Büchi Zirkulationsverdampfer entfernt, wobei Wasser bei einer maximalen Konzentrattemperatur von 40º zugegeben wird. Der wäßrige Mycelextrakt (300 l) wird auf einen pH von 6,0 mit verdünnter Schwefelsäure eingestellt und dreimal extrahiert, jedesmal mit 400 l Ethylacetat. Nach dem Waschen der Extrakte mit 200 l Wasser werden sie vereinigt und in einem Büchi und Schmid Zirkulationsverdampfer eingeengt. Das Einengen zur Trockene erfolgt dann, wie für den Kulturfiltratextrakt. 500 g Mycelextrakt werden erhalten.
Um die antimikrobiell inaktiven Fette zu entfernen, werden die rohen Extrakte in der 10-fachen Menge 90% Methanol gelöst und anschließend in drei Stufen mit Hexan (in einem Verhältnis von 1:1) aufgetrennt. Die vereinigten methanolischen Phasen werden auf etwa 1/3 des Volumens eingeengt, wobei Wasser zugegeben wird und das wäßrige Konzentrat dreimal mit dem gleichen Volumen an Ethylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen in einem Büchi Rotationsverdampfer bei 50º liefern die vereinigten organischen Extrakte 201 g Kulturfiltratextrakt und 221 g Mycelextrakt, die beide Aktivität gegenüber Hefe zeigen.

g) Isolierung der Titelverbindungen aus dem Mycelextrakt

220 g gereinigter roher Extrakt werden auf eine Säule mit 2,5 kg Silicagel Merck 60 (Körnchengröße 0,04 - 0,063 mm, Durchmesser 13 cm, Höhe 50 cm) geleitet. Die Elution findet statt unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel, mit einem stufenweise ansteigenden Methanolgehalt. 500 ml pro Fraktion werden unter einem Druck von 2 bis 3 bar gesammelt. Die Analyse der Fraktionen mit Dünnschichtchromatographie erfolgt auf Silicagel Merck 60 Platten mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Elutionsmittel und Iod als Detektionsmittel. Die Eluate mit Methylenchlorid + 1,5% Methanol (Fraktionen 30 - 48) werden vereinigt und liefern nach dem Verdampfen bei vermindertem Druck 65 g Rückstand. Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol wird die erste Titelverbindung rein erhalten.
Nachfolgende Eluate mit Methylenchlorid + 2% Methanol (Fraktionen 95 - 111) liefern 2,3 g Rückstand nach dem Verdampfen. Diese gemischte Fraktion wird in 50 ml Methanol gelöst und auf eine Säule mit 500 g Sephadex LH&sub2;&sub0; in Methanol geleitet. Die Elution mit Methanol liefert 1,1 g Fraktionen, die die dritte Titelverbindung enthalten. Weitere Auftrennung dieses Materials durch Chromatographie auf 150 g Silicagel H (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 28 cm) mit Methylenchlorid + 3% Methanol als Elutionsmittel liefert das rohe Produkt der zweiten Titelverbindung. Nachfolgende Kristallisation aus Methanol liefert diese Verbindung als reine Substanz.

h) Isolierung der Titelverbindungen aus dem Kulturfiltratextrakt

Der gereinigte rohe Extrakt (201 g) wird durch Chromatographie aufgetrennt, analog dem Mycelextrakt, auf 2,5 kg Silicagel 60 Merck (Körnchengröße 0,040 - 0,063 mm). Die Elution erfolgt zuerst mit Methylenchlorid + 1,5% Methanol, dann mit Methylenchlorid + 2% Methanol und mit einer Fraktionsgröße von 500 ml.
Die durch Elution mit Methylenchlorid + 2% Methanol erhaltenen Fraktionen 37 bis 50 liefern die reine erste Titelverbindung nach Verdampfen und anschließender Kristallisation des Rückstandes aus Methanol. Die nachfolgenden Eluate, Fraktionen 51 bis 64 mit Methylenchlorid + 2% Methanol liefern,beim Verdampfen 10 g einer gemischten Fraktion, die die zweite Titelverbindung zusammen mit Verunreinigungen enthält. Ein konzentrierteres Produkt wird erhalten nach wiederholter Chromatographie mit mittlerem Druck auf 1 kg Silicagel Merck 60 (Körnchengröße 0,040 - 0,063 mm) und Elution zuerst mit Methylenchlorid + 2% Methanol und dann mit Methylenchlorid + 3% Methanol. Die Kristallisation aus Methanol liefert die reine zweite Titelverbindung.
Die Fraktionen 65 bis 78 werden vereinigt und der Verdampfungsrückstand (8,8 g) weiter durch Chromatographie auf 1 kg Silicagel Merck 60 (Körnchengröße 0,040 - 0,063 mm) gereinigt. Die Elution (100 ml/Fraktion) wird mit Toluol/Propanol-2/Wasser 91,5:8:0,5 bewirkt, wobei die ersten Eluate die zweite Titelverbindung als amorphes Präparat liefern, das bei der Dünnschichtchromatographie nach dem Verdampfen einheitlich ist. Die nachfolgenden Praktionen werden nach der Analyse mit Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Propanol- 2 9:1 auf Silicagel Merck Platten) vereinigt und anschließend zur Trockene eingedampft. 2,7 g Rückstand werden zweimal aus Diisopropylether kristallisiert, was die reine dritte Titelverbindung liefert. Kennzeichnende Daten: Titelverbindung Erste Zweite Dritte c = 0,6 in Chloroform c = 0,5 in Methanol 1) farblose Kristalle, aus Methanol

NMR (erste Titelverbindung): 4:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,41 (d, J = 7 Hz, H-10β), 2,50, 2,80, 2,91, 3,00, 3,45 (5x s, N-CH&sub3;), 3,80 (s, OCH&sub3;), 3,13 (d, 10 Hz, MeIle-α H), 3,46 (dd, J&sub1; = 3 Hz, J&sub2; = 17,5 Hz, H-7α'), 3,65 (d, br, J = 14 Hz, H-1&epsi;'), 4,05 (dd, J&sub1; = 5,5 Hz, J&sub2; = 17,5 Hz, H-7α), 4,29 (dd, br, J&sub1; = 11 Hz, J&sub2; = 14 Hz, H-1&epsi;'), 4,34 (d, J = 10,5 Hz, MeVal-αH), 4,55 (t, J = 10 Hz, H-3α), 4,76 (d, J = 11 Hz, MeVal- αH), 5,22 (dt, J&sub1; = 6 Hz, J&sub2; = 10 Hz, H-9α), 5,31 (d, J = 11 Hz, MeIle-αH), 5,47 (g, J = 7 Hz, H-10α), 5,67 (d, br, H-1α), 6,35 (dd, J&sub1; = 5,5 Hz, J&sub2; = 11,5 Hz, H-4α).
Weitere Komponente: 1,39 (d, J = 7 Hz, H-10β), 2,61, 2,80, 2,90, 2,98, 2,99 (5x s, N-CH&sub3;), 3,74 (S, OCH&sub3;).
13C-NMR der Hauptkomponente: 40,9 (7ºC), 43,2 (1&epsi;C), 46,4 (1αC), 51,0 (9αC), 52,0 (4αC), 54,6 (3αC), 55,2 (OCH&sub3;), 56,5 (MeIle-αC, korreliert mit 5,31), 61,5 (MeVal-αC, korreliert mit 4,76), 66,8 (MeVal-αC), korreliert mit 4,34), 67,0 (10αC) 74,5 (MeIle-αC, korreliert mit 3,13).

Beispiel 2

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -COOtBu]
[Verfahrensvariante b); Veresterung]
Zu einer Lösung von 4,5 g der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 in 200 ml siedendem Benzol werden tropfenweise 4,4 ml Dimethylformamid-di-tert-butylacetal zugegeben. Die Lösung wird auf der Siedetemperatur gehalten, bis die Reaktion abgeschlossen ist (etwa 4 Stunden, Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie). Die Lösung wird dann abkühlen gelassen, fünfmal mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl wird mit chromatographie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:5 als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Schaum):

NMR: 3,5:1 Mischung von Konformeren:

Hauptkomponente: 2,70, 2,80, 2,91, 2,96, 3,04 (NCH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;), 1,31 (tBu).
Andere Komponente: 2,67, 2,79, 3,02, 3,04, 3,23 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;), 1,36 (tBu).
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden in analoger Weise zu Beispiel 2 erhalten ausgehend von der entsprechenden Verbindung, bei der R&sub4; ein Carboxylrest ist, d.h. von der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 oder der Titelverbindung von Beispiel 39 [R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1]: Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten farbloser Schaum; NMR* farbloses Pulver; NMR* farbloser Feststoff; NMR* ** durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 39 mit Me&sub2;NCH(OtBu)&sub2;

*NMR:

Beispiel 3: 1,3:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,72, 2,78, 2,90, 2,95, 3,02 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;), 4,98, 5,07 (COOCH&sub2;C&sub6;N&sub5;), 7,2 - 7,4 (Ar).
Andere Komponente: 2,60, 2,77, 3,00, 3,04, 3,29 (N-CH&sub3;); 3,80 (OCH&sub3;), 5,04, 5,15 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,2 - 7,4 (Ar).

Beispiel 4: 1,5:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,72, 2,79, 2,90, 2,92, 3,07 (N-CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;), 3,90 (COOCH&sub2;-).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,64, 2,79, 2,99, 3,05, 3,33 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;), 3,90 (COOCH&sub2;-).

Beispiel 5: 1,6:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,73, 2,79, 2,90, 2,93, 3,05 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;), 3,92 (COOCH&sub2;-).
Andere Komponente: 2,64, 2,79, 3,00, 3,03, 3,31 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;), 3,92 (COOCH&sub2;-).

Beispiel 6: 3:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,72, 2,81, 2,85, 2,99, 3,04 (N-CH&sub3;), (OCH&sub3;) fehlt, 1,31 (tBu).
Andere Komponente: 2,57, 2,79, 2,96, 3,05, 3,34 (N-CH&sub3;), (OCH&sub3;) fehlt, 1,36 (tBu).

Beispiel 7: 1.2:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,69, 2,79, 2,82, 2,98, 3,06 (N-CH&sub3;), (OCH&sub3;) fehlt, 5,06, 5,10 (COOCH&sub2;-), 7,20 - 7,40 (Ar).

Beispiel 8: 2:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,52, 2,80, 2,83, 2,95, 3,06 (N-CH&sub3;), (OCH&sub3;) fehlt.
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,69, 2,84, 3,01, 3,04, 3,42 (N-CH&sub3;), (OCH&sub3;) fehlt.

Beispiel 9: 1:1,3 Mischung der Konformeren

0,88, 0,89 (tBu), 2,62, 2,72, 2,79, 2,79, 2,90, 2,92, 2,98, 3,03, 3,05, 3,34 (N-CH&sub3;), 3,75, 3,80 (OCH&sub3;).

Beispiel 10: 1.5:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,72, 2,78, 2,90, 2,92, 3,05 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,62, 2,78, 2,99, 3,03, 3,32 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;).

Beispiel 11: Mischung von Diastereoisomeren und Rotameren

2,64, 2,66, 2,69, 2,72 (s, N-CH&sub3;); 4,465 (q, J = 7 Hz), 4,48 (q, J = 7 Hz), 0,91 (d, J = 7 Hz), 1,08 (d, J = 7 Hz)

Beispiel 12: 4:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,70, 2,79, 2,96, 2,96, 3,05 (N-CH&sub3;).
Die für die Reaktion verwendeten Dimethylformamidacetale können erhalten werden durch Reaktion von Dimethylformamiddimethylacetal mit einem geeigneten Alkohol, z.B.:
- Dimethylformamid-bis-trimethylsilylacetal (Sdp 125-127º/11 Torr);
- Dimethylformamid-bis-(3,3-dimethyl-1-butyl)acetal (Sdp. 114- 115º/14 Torr);
- Dimethylformamid-bis-(3,3-dimethyl-2-butyl)acetal (Sdp. 113- 114º/14 Torr);
- Dimethylformamid-diisopentylacetal (Sdp. 114-115º/14 Torr).

Beispiel 13

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-allyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -COOallyl]
[Verfahrensvariante b); Veresterung]
560 mg der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 werden 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt mit 140 mg Kaliumcarbonat und 0,42 ml Allylbromid in 25 ml Aceton. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft, mit 0,1 n HCl-Lösung angesäuert, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (Schmp. 132- 135º).

NMR: 1,3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,73, 2,78, 2,89, 2,92, 3,06 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;), 4,47 (COOCH&sub2;), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH&sub2;).
Andere Komponente: 2,60, 2,78, 3,00, 3,04, 3,32 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;), 4,47 (COOCH&sub2;-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH&sub2;).
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden in analoger Weise zu Beispiel 13 erhalten, ausgehend von der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 oder, für Beispiel 19, von der Verbindung von Beispiel 6. [R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; wie für die erste Verbindung von Beispiel 1): Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten -COOCH&sub2; (1-adamantyl -COO (1-adamantyl) -COO (2-adamantyl) -COO-bornyl -COO-benzhydryl farbloses Harz; NMR* farbloser Schaum; NMR* farbloser Feststoff; NMR* Schmp. 204-205º (Methanol)
1) durch Reaktion mit Chlormethylen-dimethylammoniumchlorid in Gegenwart von Pyridin und Phenol bei -20º
2) durch Reaktion mit 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und 1-Adamantylmethanol in Toluol in Gegenwart von Tripropylamin bei Rückflußtemperatur
3) durch Reaktion mit Diphenyldiazomethan in Methanol 6 Stunden bei 60º.

*NMR:

Beispiel 14: 1,5:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente; 2,71, 2,73, 2,79, 2,83, 3,17 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;), 7,1-7,3 (Ar).
Andere Komponente: 2,66, 2,83, 2,98, 3,15, 3,35 (N-CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;), 7,1-7,3 (Ar).

Beispiel 15: 1,5:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,73, 2,79, 2,90, 2,95, 3,05 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,63, 2,78, 3,01, 3,02, 3,50 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 16: 3:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,66, 2,78, 2,69, 2,95, 3,02 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,63, 2,76, 2,99, 3,01, 3,26 (N-CH&sub3;), 3,79

Beispiel 17: 5:3 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,67, 2,79, 2,92, 2,93, 3,04 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,60, 2,78, 2,99, 3,01, 3,30 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 18: 3:1 Mischung der Konformeren

Hauptkomponente: 2,67, 2,80, 2,93, 2,96, 3,07 (N-CH&sub3;), 3,76
Andere Komponente: 2,65, 2,79, 3,03, 3,05, 3,24 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;).
Die Verbindungen der Beispiele 40 bis 50, 52, 57 bis 59, 64 bis 69, 77 und 78 können auch mit dem Verfahren b) (Veresterung) in analoger Weise zu Beispiel 2 oder 13 erhalten werden.

Beispiel 20

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-allylamid)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -CONH-Allyl]
[Verfahrensvariante c); Amidierung]
Zu einer Suspension von chlormethylen-dimethylammoniumchlorid (hergestellt aus 2,56 ml Dimethylformamid und 0,96 ml Oxalylchlorid in 16 ml Acetonitril) werden 2,25 g der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 in 25 ml Acetonitril und anschließend 0,27 ml Allylamin in 3 ml Pyridin tropfenweise bei -30º zugegeben. Nach 20 Stunden bei -20º wird die Mischung auf 0,2 n wäßrige Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Das rohe Titelprodukt wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser amorpher Feststoff):

NMR: 1,2:1 Mischung von Konformeren

2,67, 2,67, 2,77, 2,78, 2,83, 2,89, 3,01, 3,10, 3,30 (N-CH&sub3;), 3,75, 3,80 (OCH&sub3;), 5,00, 5,09, 5,71 (-CH=CH&sub2;).
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden in analoger Weise erhalten
[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1]: Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten -CONHCH&sub2; (2-furyl) -CONH-Benzhydryl -CONH-Neopentyl -CONH-Isopentyl -CO(piperidin-1-yl) -CONH(1-Adamantyl) farbloser Schaum; NMR* Schmp. º; NMR* farbloser Feststoff; NMR* amorpher Feststoff; weiße Kristalle; (Zers.) (Hydrochlorid)

*NMR:

Beispiel 21: 1,1:1 Mischung von Konformeren

2,63, 2,65, 2,78, 2,79, 2,64, 2,91, 2,98, 3,01, 3,10, 3,26 (N- CH&sub3;), 3,75. 3,80 (OCH&sub3;). 6,10, 6,16, 6,25, 6,27, 7,24, 7,27 (Furyl).

Beispiel 22: 1,2:1 Mischung von Konformeren

0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,65, 2,66, 2,78, 2,79, 2,87, 2,92, 3,00, 3,06, 3,37 (N-CH&sub3;), 3,75, 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 23: 2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,62, 2,74, 2,77, 2,99, 3,08 (N-CH&sub3;), 3,77 (OCN&sub3;), 7,1-7,4 (-C&sub6;H&sub5;).
Andere Komponente: 2,62, 2,77, 2,87, 2,89, 2,92 (N-CH&sub3;), 3,73 (0CH&sub3;), 7,1-7,4 (-C&sub6;H&sub5;).

Beispiel 24: 1:1 Mischung von Konformeren

2,55, 2,60, 2,78, 2,78, 2,84, 2,91, 2,96, 3,04, 3,10, 3,31 (N- CH&sub3;), 3,57, 3,78, 3,94, 4,05 (-NHCH&sub2;COO-), 3,75, 3,81 (OCH&sub3;), 5,10 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,2-7,4 (-C&sub6;H&sub5;).

Beispiel 25: 1:1 Mischung von Konformeren

1,42 (tBu), 2,56, 2,77, 2,79, 2,84, 2,90, 2,97, 3,03, 3,09, 3,37 (N-CH&sub3;), 3,52, 3,80, 4,04, 4,11 (-NH-CH&sub2;-COO-), 3,75, 3,81 (OCH&sub3;).

Beispiel 26: 2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,43, 2,77, 2,96, 2,96, 3,48 (N-CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;), 4,91, 5,03 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,2-7,4 (-C&sub6;H&sub5;).
Andere Komponente: 2,56, 2,79, 2,89, 2,99, 3,07 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;), 4,91, 5,03 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,2-7,4 (-C&sub6;H&sub5;).

Beispiel 27: 1:1 Mischung von Konformeren

1,19, 1,23 (tBu), 2,67, 2,67, 2,78, 2,79, 2,90, 2,97, 3,03, 3,06, 3,06, 3,40 (N-CH&sub3;), 3,76, 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 28: 1:1 Mischung von Konformeren

0,80, 0,85 (tBu), 1,42, 1,43, (10-CH&sub3;), 2,64, 2,67, 2,77, 2,78, 2,88, 2,92, 2,94, 3,04, 3,06, 3,38 (N-CH&sub3;), 3,75, 3,78 (OCH&sub3;).

Beispiel 29: 14:11 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,36 (tBu), 2,45, 2,78, 2,96, 2,97, 3,51 (N- CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 1,46 (tBu), 2,57, 2,79, 2,88, 3,02, 3,07 (N- CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;).

Beispiel 30: 7:6 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,68, 2,78, 2,89, 3,08, 3,35 (N-CH&sub3;), 3,74 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,65, 2,77, 2,83, 3,00, 3,03 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 31: 8:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,64, 2,80, 2,96, 3,01, 3,10 (N-CH&sub3;), 3,77 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,55, 2,77, 3,05, 3,08, 3,23 (N-CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;).

Beispiel 32: 3:2 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,66, 2,78, 2,88, 2,96, 3,05 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,6?, 2,77, 3,02, 2,05, 3,40 (N-CH&sub3;), 3,78 (OCH&sub3;).

Beispiel 33: Mischung von Rotationsisomeren bei Raumtemperatur, eine einzelne Komponente bei 403ºK in DMSO-d&sub6;:

1,40 (tBu), 2,65, 2,73, 2,88, 2,99 (N-CH&sub3;), 3,73 (OCH&sub3;).

Beispiel 34: 1.5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,89 (tBu), 2,60, 2,77, 2,78, 3,00, 3,08 (N- CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 0,86 (tBu), 2,63, 2,87, 3,01, 3,04, 3,37 (N- CH&sub3;), 3,77 (OCH&sub3;).
Die Verbindungen der Beispiele 53 bis 56, 60 bis 63, 82 und 83 kennen auch mit dem Verfahren c) (Amidierung) in analoger Weise zu Beispiel 20 erhalten werden.

Beispiel 39

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-Asp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie fuhr die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-OH-Phe; R&sub4; = -COOH]
[Verfahrensvariante d); Etherspaltung]
Eine Lösung von Aluminiumiodid wird frisch hergestellt, indem 2,5 g Aluminiumfolie und 19 g Iod in 100 ml Schwefelkohlenstoff 3,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt werden, 5,6 g der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 bei Raumtemperatur zugegeben werden und die Mischung unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt wird. Die eiskalte Lesung wird dann zu eiskalter Anunoniumchloridlosung zugegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und uber Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden ist, wird das rohe Produkt uber Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Diisopropylether/Methanol 10:4:1 als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Schaum; Schmp. 217-219º; [α]20D = -228º MeOH);

NMR: 6:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,42, 2,79, 2,91, 3,00, 3,52 (N-CR&sub3;), OCH&sub3; fehlt, 3,80 (7-αH, 7-α'H), 6,65, 6,94 (Ar).
Die Verbindungen der Beispiele 7 und 8 können auch mit dem Verfahren d) (Etherspaltung) in analoger Weise zu Beispiel 39 erhalten werden.

Beispiel 40

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.-butyl)-MeIle-MeIle-Gly- MeVal-Tyr(allyl)-D-Lact]

R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Allyloxy-Phe; R&sub4; = -COOtBu]
[Verfahrensvariante e); Einführung von R&sub6;']
58 mg der Verbindung von Beispiel 6 werden 4 Stunden lang bei Siedetemperatur mit 14 mg Kaliumcarbonat und 0,042 ml Allylbromid in 3 ml Aceton erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in 0,1 n Salzsäure aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösunglösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:5 als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Schaum):

NMR: 2,6: 1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,31 (tBu), 2,70, 2,79, 2,91, 2,96, 3,04 (N- CH&sub3;), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH&sub2;).
Andere Komponente: 1,36 (tBu), 2,70, 2,78, 3,02, 3,05, 3,22 (N- CH&sub3;), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH&sub2;).
Die folgenden Verbindungen der Formel 1 werden in analoger Weise zu Beispiel 40 erhalten ausgehend von der entsprechenden Verbindung, bei der R&sub3; p-OH-Phe ist [R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie fuhr die erste Verbindung von Beispiel 1]: Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten p-[(E)-3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-yloxy-]-Phe p-(acetoxy)-Phe amorpher Feststoff; Schmp. 113-116º; NMR* farbloser Schaum; NMR* farbloser Feststoff; NMR* farbloser Feststoff; NMR* Schmp. 127-130º farbloses amorphes Pulver; NMR*
1) ausgehend von der Verbindung von Beispiel 7 oder
2) von Beispiel 8
3) ausgehend von der Verbindung von Beispiel 39 und unter Verwendung von zwei Äquivalenten Allylbromid
4) unter Verwendung von Geranylbromid in 1,2-Dichlorethan und 0,1 n Natriumhydroxid unter Zugabe einer Löffelspitze Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 48 Stunden Erhitzen bei Rückflußtemperatur
5) aus 242 mg der Verbindung von Beispiel 8 unter Verwendung von 0,029 ml Chlorameisensäureethylester, 10 ml Dichlormethan und 4 ml 0,1 n Natriumhydroxid, bei Zugabe einer Löffelspitze von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, bei einstündigem Ruhren bei Raumtemperatur
6) ausgehend von der Verbindung von Beispiel 39 und unter Verwendung von Essigsäureanhydrid in Pyridin, 24 Stunden bei Raumtemperatur.

*NMR:

Beispiel 41: 1,3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,73, 2,78, 2,90, 2,94, 3,06 (N-CH&sub3;), 4,98, 5,07 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH&sub2;), 7,2-7,4 (Ar).
Andere Komponente: 2,64, 2,77, 3,01, 3,04, 3,28 (N-CH&sub3;), 5,03, 5,15 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,27, 5,46, 6,05 (-CH=CH&sub2;), 7,2-7,4 (Ar).

Beispiel 42: 1,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,0 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,73, 2,79, 2,91, 2,91, 3,02 (N- CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,48 (OCH&sub2;-), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH&sub2;).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,67, 2,79, 3,00, 3,05, 3,33 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,53 (OCH&sub2;-), 5,27, 5,46, 6,05 (-CH=CH&sub2;).

Beispiel 43: 1,2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,73, 2,79, 2,90, 2,92, 3,06 (N-CH&sub3;), 4,47 (COOCH&sub2;-), 4,53 (OCH&sub2;-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH&sub2;), 5,27, 5,40, 6,04 (-CH=CH&sub2;)
Andere Komponente: 2,64, 2,78, 3,00, 3,04, 3,31 (N-CH&sub3;), 4,47 (COOCH&sub2;-), 4,53 (OCH&sub2;-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH&sub2;), 5,27, 5,47, 6,04 (-CH=CH&sub2;).

Beispiel 44: 1,3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,73, 2,78, 2,87, 2,94, 3,06 (N-CH&sub3;), 4,65 (OCH&sub2;CO), 4,98, 5,07 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,25 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,2-7,4 (Ar).
Andere Komponente: 2,65, 2,77, 2,98, 3,04, 3,28 (N-CH&sub3;), 4,70 (OCH&sub2;CO), 5,03, 5,15 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,25 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,2-7,4 (Ar).

Beispiel 45: 1,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,72, 2,79, 2,82, 2,91, 3,06 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,65 (OCH&sub2;CO), 5,14, 7,36 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CR&sub3;)&sub3;), 2,64, 2,79, 2,91, 2,93, 3,07 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,70 (OCH&sub2;CO), 5,16, 7,36 (COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;).

Beispiel 46: 1,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,64, 2,79, 2,91, 2,93, 3,07 (N-CH&sub3;) , 4,10 (COOCH&sub2;-), 5,03 (OCH&sub2;-), 7,3-7,5 (Ar).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,63, 2,78, 3,00, 3,06, 3,34 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 5,10 (OCH&sub2;-), 7,3-7,5 (Ar).

Beispiel 47: 1,1:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,64, 2,78, 2,89, 2,90, 3,05 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,96 (OCH&sub2;-), 7,33, 7,52 (Ar).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,60, 2,78, 2,95, 3,04, 3,34 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 5,04 (OCH&sub2;-), 7,42, 7,50 (Ar).

Beispiel 48: 1,2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,65, 2,79, 2,90, 2,91, 3,06 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,98 (OCH&sub2;-), 7,3-7,5 (Ar).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 2,61, 2,78, 2,96, 3,05, 3,34 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 5,06 (OCH&sub2;-), 7,3-7,5 (Ar).

Beispiel 49: 1,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 1,62, 1,69 (C=C(CH&sub3;)&sub2;), 2,75, 2,80, 2,90, 2,93, 3,07 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,47 (O-CH&sub2;-C=C).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 1,62, 1,69 (C=C(CH&sub3;)&sub2;), 2,69, 2,79, 3,00, 3,05, 3,32 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,13 (O-CH&sub2;-C=C).

Beispiel 50: 1,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 1,39 (OCOOCH&sub2;CH&sub3;), 2,57, 2,80, 2,89, 2,95, 3,07 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,31 (OCOOCH&sub2;CH&sub3;).
Andere Komponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 1,40 (OCOOCH&sub2;CH&sub3;), 2,70, 2,80, 3,03, 3,05, 3,33 (N-CH&sub3;), 4,10 (COOCH&sub2;-), 4,31 (OCOOCH&sub2;CH&sub3;).
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5, 9 bis 18, 20 bis 38, 52 bis 67 und 69 bis 83 kennen auch mit dem Verfahren e) (Einführung von R&sub6;') in analoger Weise zu Beispiel 40 erhalten werden.

Beispiel 52

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-L-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -COOtBu; C&sub1;&sub0; hat L-Konfiguration]
[Verfahrensvariante f); Ringschluß]
Zu einer Lösung von 6,0 g H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β- O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH und 4,8 g Triphenylphosphin in 750 ml trockenem Toluol wird eine Lösung von 2,37 ml Azodicarbonsäurediethylester in 500 ml trockenem Toluol unter Rühren tropfenweise 20 Stunden lang zugegeben. Nach 2 Tagen wird das Losungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand von dem erzeugten Triphenylphosphinoxid getrennt durch Chromatographie über Silicagel LH&sub2;&sub0; unter Verwendung von Dichlorethan als Elutionsmittel. Das entstehende rohe Produkt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:5 als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten [farbloser Schaum; Schmp: 146-148º; [α]20D = -221º (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;)];

NMR: 5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,33 (tBu), 2,75, 2,76, 2,90, 3,04, 3,08 (N- CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;).
Das Ausgangsmaterial (einer Verbindung der Formel II) wird wie folgt erhalten:
16,2 g der Titelverbindung von Beispiel 2 werder in 700 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran/Wasser 1:1 gelöst und 1,15 g Lithiumhydroxidmonohydrat werden unter Rühren in kleinen Anteilen zugegeben. Nach 17 Stunden wird die Lösung auf pH 3 mit 1 n Salzsäurelösung angesäuert, die Mischung wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wird vier weitere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle- Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH wird erhalten (farbloser Feststoff).
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden in analoger Weise zu Beispiel 52 erhalten, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II [R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, Y = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; C&sub1;&sub0; hat die L-Konfiguration): Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten -CONH-neopentyl -COOCH&sub2;(1-adamantyl) -CO(piperidin-1-yl) -CONH-isopentyl farbloser Feststoff; Schmp. º; NMR* farbloser Schaum; NMR*
1) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 27 hergestellt
2) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 28 hergestellt
3) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 29 hergestellt
4) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 22 hergestellt
5) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 9 hergestellt
6) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 11 hergestellt
7) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 15 hergestellt
8) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 31 hergestellt
9) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 32 hergestellt
10) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 30 hergestellt
11) Das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II wird aus der Verbindung von Beispiel 34 hergestellt

*NMR:

Beispiel 53: 2,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,22 (tBu), 1,39 (10-CH&sub3;), 2,71, 2,75, 2,94, 3,03, 3,04 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 1,26 (tBu), 1,43 (10-CH&sub3;), 2,58, 2,74, 3,03, 3,0?, 3,26 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 54: 2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,82 (tBu), 1,39 (10-CH&sub3;), 2,65, 2,76, 2,92, 3,00, 3,05 (N-CH&sub3;), 3,74 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 0,86 (tBu), 1,44 (10-CH&sub3;), 2,55, 2,75, 3,03, 3,05, 3,28 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 55: 1.2:1 Mischung von Konformeren

1,37, 1,45 (tBu), 2,40, 2,62, 2,76, 2,76, 2,95, 2,98, 3,02, 3,02, 3,06, 3,45 (N-CH&sub3;), 3,75, 3,80 (OCH&sub3;).

Beispiel 56: 2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 0,01 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 1,40 (10-CH&sub3;), 2,67, 2,76, 2,90, 2,99, 3,06 (N-CH&sub3;), 3,74 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 0,03 (Si(CH&sub3;)&sub3;), 1,44 (10-CH&sub3;), 2,56, 2,75, 3,02, 3,05, 3,31 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;).

Beispiel 57: Mischung von Konformeren

3,705, 3,750, 3,785, 3,800 (s, OCH&sub3;).

Beispiel 58: Mischung von Konformeren

3,755, 3,760, 3,80 (s, OCH&sub3;); 4,425 (q, J = 7 Hz), 4,450 (q, J = 7 Hz)

Beispiel 59: 3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,75, 2,78, 2,87, 3,06, 3,09 (N-CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;).

Beispiel 60: 3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,69, 2,75, 2,95, 3,08, 3,09 (N-CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,54, 2,73, 3,05, 3,13, 3,18 (N-CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;).

Beispiel 61: 4:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,67, 2,75, 2,95, 3,01, 3,05 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,58, 2,75, 3,04, 3,07, 3,28 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 62: 2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,64, 2,76, 2,90, 2,96, 3,07 (N-CH&sub3;), 3,74 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,55, 2,75, 3,00, 3,05, 3,31 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).

Beispiel 63: 3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,67, 2,75, 2,95, 3,03, 3,08 (N-CH&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,56, 2,75, 3,04, 3,07, 3,29 (N-CH&sub3;), 3,78 (OCH&sub3;).

Beispiel 64

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-Ala]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, Y = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -COOtBu; X = NH; C&sub1;&sub0; hat die L-Konfiguration]
(Verfahrensvariante f); Ringschluß]
Zu einer Lösung von 500 mg H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O- tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH in 1,5 l Dichlormethan werden unter energischem Rühren 156 mg Pentafluorphenol und 176 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur wird die Lösung auf ein Volumen von 150 ml eingeengt und dann nacheinander mit 0,2 n Natriumhydroxid, Wasser und gesattigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das verbleibende Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Diethylether digeriert, filtriert und zweimal mit Diethylether gewaschen. Die Etherlösung wird zur Trockene eingedampft und der verbleibende Feststoff über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Feststoff):

NMR:

Hauptkomponente: 1,32 (tBu), 2,64, 2,77, 2,92, 2,97, 3,12 (N- CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).
Das Ausgangsmaterial (eine Verbindung der Formel II) wird wie folgt erhalten:

a) H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly- MeVal-Tyr(Me)-O-benzyl

5,3 g H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle- MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH (Ausgangsmaterial für Beispiel 52) werden mit Dimethylformamiddibenzylazetal analog zu Beispiel 2 umgesetzt. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:5 als Elutionsmittel. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.

b) H-D-Lact-(O-methansulfonyl)-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benzyl

4,5 g Produkt der Stufe a) oben werden in 35 ml Pyridin gelöst, auf 0º gekühlt und mit 0,56 ml Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, das tropfenweise zugegeben wird. Nach 3,5 Stunden bei 0º wird das Pyridin bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird nach und nach mit 1 n Salzsäure, 2% Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Der entstehende Rückstand wird mit Diethylether gewaschen und filtriert und ein festes Produkt wird erhalten.

c) L-2-Azidopropionyl-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle- MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benzyl

1,24 g Natriumazid werden zu einer Lösung von 5,3 g des Produktes von Stufe b) oben in 55 ml Dimethylformamid zugegeben und die Reaktionsmischung 6 Stunden bei 60º gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, fünfmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat 1:2 bis 1:5 als Elutionsmittel. Das Produkt ist ein farbloses Harz (IR: 2120 cm&supmin;¹).

d) H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly- MeVal-Tyr(Me)-OH

1,2 g des Produktes von Stufe c) oben werden in 50 ml Ethanol gelöst und 2,5 Stunden lang bei normalem Druck in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von 10% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. Das nach Entfernung des Katalysators durch Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Produkt ist ein Feststoff.

Beispiel 65

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-D-Ala]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, Y = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -COOtBu; X = NH; C&sub1;&sub0; hat die D-Konfiguration]
[Verfahrensvariante f); Ringschluß]
H-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle- Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH wird in analoger Weise zu Beispiel 64 cyclisiert. Die Titelverbindung wird als farbloser Schaum erhalten:

NMR: 2,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,32 (tBu), 2,79, 2,80, 2,88, 2,96, 3,06 (N- CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;).
Das Ausgangsmaterial (eine Verbindung der Formel II) wird wie folgt erhalten:

a) H-L-Lact-(O-toluol-4-sulfonyl)-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert- butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benzyl

Zu einer Lösung von 3 g Produkt von Stufe b) von Beispiel 64 in 50 ml trockenem Toluol werden unter Rühren 1,22 g Triphenylphosphin, 1,18 g Zinktosylat und 0,76 ml Azidodicarbonsäurediethylester zugegeben. Nach 2 Stunden werden weitere 1,22 g Triphenylphosphin und 0,78 ml Ester zugegeben. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:2 bis 1:5 als Elutionsmittel. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.

b) D-2-Azidopropionyl-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle- MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benyzl

Das Produkt von Stufe a) oben wird mit Natriumazid analog zu Stufe c) bei Beispiel 64 umgesetzt. Das Produkt ist ein farbloser Schaum (IR: 2120 cm&supmin;¹).

c) H-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly- MeVal-Tyr(Me)-OH

Das Produkt von Stufe b) oben wird analog zu Stufe d) bei Beispiel 64 hydriert. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.

Beispiel 66

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-D-Ala-Ala]

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -COOtBu; X = NH; Y = L-Ala; C&sub1;&sub0; hat die D-Konfiguration]
[Verfahrensvariante f); Ringschluß]
H-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle- MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH wird in analoger Weise zu Beispiel 64 cyclisiert. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Schaum);

NMR:

Hauptkomponente: 1,23 (CH&sub3;(Ala)), 1,33 (tBu), 2,72, 2,86, 2,88, 3,10, 3,20 (N-CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;), 4,60, 4,95 (α-H(Ala)).
Das Ausgangsmaterial (eine Verbindung der Formel II) wird wie folgt erhalten:

a) 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O- tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH

Zu einer Lösung von 2,6 g H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O- tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH [siehe Stufe d) von Beispiel 64] in 20 ml Dimethylformamid werden 0,28 ml Triethylamin und 779 ml 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-D-alanyl-4-nitrophenylester zugegeben und die Reaktionsmischung 4 Tage lang gerührt. Die Mischung wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,02 n Salzsäure geruhrt. Die organische Phase wird fünfmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 9:1 bis 4:1 als Elutionsmittel. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.

b) H-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle- Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH

Das Produkt von Stufe a) oben wird analog zu Beispiel 64, Stufe d) hydriert. Das Produkt ist farblos (Schmp. 182º).

Beispiel 67

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(Me)-D-Ala-D-Ala]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X = wie für Beispiel 66; Y = D-Ala; C&sub1;&sub0; hat die D-Konfiguration]
[Verfahrensvariante f); Ringschluß]
H-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle- MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH wird analog zu Beispiel 64 cyclisiert. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Schaum):

NMR:

Hauptkomponente: 1,34 (tBu), 2,78, 2,85, 2,92, 3,01, 3,15 (N- CH&sub3;), 3,78 (OCH&sub3;).
Das Ausgangsmaterial (eine Verbindung der Formel II) wird wie folgt erhalten:

a) 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O- tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH

H-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(P-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle- Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH [siehe Stufe c) von Beispiel 65] wird analog zu Beispiel 64, Stufe a) umgesetzt. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.

b) H-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle- Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH

Das Produkt von Stufe a) oben wird analog zu Beispiel 64, Stufe d) hydriert. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.

Beispiel 68

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr-L-Lact]

R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-OH-Phe; R&sub4; = -COOtBu; C&sub1;&sub0; hat die L-Konfiguration]
[Verfahrensvariante f); Ringschluß und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen]
H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle- Gly-MeVal-Tyr(tert-butyldimethylsilyl)-OH wird analog zu Beispiel 52 umgesetzt. Bei der erhaltenen Verbindung, cyclo-[Pec-MeVal- Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(tert-butyldimethylsilyl)-L-Lact] (farbloser Schaum) werden analog zu Beispiel 83 die Schutzgruppen abgespalten. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Feststoff):

NMR: 6:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,23 (d, J = 7 Hz, 10-Hβ), 1,34 (tBu), 2,76, 2,85, 2,96, 2,97, 2,99 (N-CH&sub3;), 5,57 (q, J = 7 Hz, 10-Hα), 6,23 (dd, J&sub1; = 4 Hz, J&sub2; = 10 Hz, 4-Hα).
Das Ausgangsmaterial (eine Verbindung der Formel II) wird wie folgt erhalten:

a) Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly- MeVal-Tyr(tert-butyldimethylsilyl)-D-Lact]

Zu einer Lösung von cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert- butyl)-MeIle-MeIle-Gly-NeVal-Tyr-D-Lact] und 0,534 g Imidazol in 50 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Rühren 1,15 g tert.-Butyldimethylchlorsilan zugegeben und die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang bei 80º gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Petrolether versetzt. Das erhaltene Produkt ist ein farbloser Feststoff.

b) H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)-MeIle-MeIle-Gly- Meval-Tyr(tert-butyldimethylsilyl)-OH

Das Produkt von Stufe a) oben wird wie bei Beispiel 52 beschrieben zur Herstellung des Ausgangsmaterials umgesetzt. Das Produkt ist ein farbloser Schaum.
Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 50 und 69 bis 83 können auch mit dem Verfahren f) (Ringschluß) analog zu den Beispielen 52 und 64 bis 68 erhalten werden, wobei bei den Verbindungen, bei denen R&sub4; eine Carboxygruppe ist, die Carboxygruppe vorübergehend geschützt wird.

Beispiel 69

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-benzyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal- Tyr(n-propyl)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-(n-propyloxy)-Phe; R&sub4; = -COO-benzyl]
[Verfahrensvariante g); Hydrierung an der Gruppe R&sub3;]
38 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-benzyl)-MeIle-MeIle- Gly-MeVal-Tyr(allyl)-D-Lact] (siehe Beispiel 41) werden in 3 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe einer Löffelspitze von 10% Palladium auf Aktivkohle wird die Hydrierung bei Raumtemperatur und normalem Druck durchgeführt. Nach 4 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Schaum).

NMR: 1:1 Mischung von Konformeren

2,70, 2,78, 2,78, 2,82, 2,96, 3,00, 3,04, 3,07, 3,07, 3,36 (N- CH&sub3;), OCH&sub3; fehlt, 5,01, 5,09 (COOCH&sub2;-), 7,20-7,40 (Ar).
Die Verbindung von Beispiel 12 kann auch mit dem Verfahren g) (Hydrierung) analog zu Beispiel 69 erhalten werden.

Beispiel 70

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MehSer-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = Hydroxymethyl]
[Verfahrensvariante h); Reduktion der Carboxygruppe]
Chlormethylen-dimethylammoniumchlorid (hergestellt aus 0,05 ml Dimethylformamid und 0,25 ml Oxalylchlorid in 15 ml Dichlormethan) und 375 mg der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 werden 1 Stunde bei 0 bis 4º in 5,5 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Acetonitril gerührt. Eine Lösung von 76 mg Natriumboranat in 4 ml Dimethylformamid wird dann bei -70º tropfenweise zugegeben und das Rühren 1,5 Stunden bei -70º fortgesetzt. Die Temperatur der Lösung wird auf -10º steigen gelassen, 4 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung werden zugegeben und die Lösung wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird chromatographiert über Silicagel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (amorph).

NMR: 3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,50, 2,78, 2,87, 2,95, 3,44 (N-CH&sub3;), 3,78 (OCH&sub3;).

Beispiel 71

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-al)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D- Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = Formyl]
[Verfahrensvariante h); Reduktion der Carboxygruppe]
Die Titelverbindung (farbloser Feststoff) wird analog zu Beispiel 70 erhalten. Der Verlauf der Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie verfolgt, um eine Überreduktion des Alkohols zu vermeiden.

NMR: 1,5:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,63, 2,78, 3,02, 3,04, 3,39 (N-CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;), 9,70 (dd, J&sub1; = 3,5 Hz, J&sub2; = 1,5 Hz, CHO).
Andere Komponente: 2,69, 2,78, 2,88, 2,90, 3,08 (N-CN&sub3;), 3,75 (OCH&sub3;), 9,75 (d, br, J = 3 Hz, CHO).

Beispiel 72

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MehSer(Ac)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D- Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = Acetoxymethyl]
[Verfahrensvariante i); Acylierung]
123 mg der Titelverbindung von Beispiel 70 werden bei Raumtemperatur mit 0,1 ml Essigsäureanhydrid und 0,1 ml Dimethylaminopyridin 15 Stunden lang gerührt. Die entstehende Mischung wird eingeengt und mit 0,1 n HCl/Essigsäureethylester versetzt. Die Titelverbindung (Schmp. 184-195º; weiße Kristalle) wird aus der organischen Phase nach Trocknen (MgSO&sub4;) und Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen:

NMR: 4:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,38 (10-CH&sub3;), 1,97 (CH&sub3;CO), 2,58, 2,77, 2,95, 3,00, 3,37 (N-CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 1,41 (10-CH&sub3;), 2,04 (CH&sub3;CO), 2,73, 2,77, 2,80, 2,86, 3,09 (N-CH&sub3;), 3,74 (OCH&sub3;).

Beispiel 73

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAbu(γ-N3)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D- Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl; R&sub4; = Azidomethyl]
[Verfahrensvariante j); Umwandlung in Azid]
624 mg der Titelverbindung von Beispiel 72, 0,5 mg Dimethylaminopyridin und 0,44 mg Mesylchlorid werden 3 Stunden bei 0 bis 5º in 9 ml Pyridin gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 5 ml Wasser versetzt und die Lösung wiederum zur Trockene eingedampft. Der Ruckstand wird 15 Stunden bei Raumtemperatur mit 155 mg Natriumazid in 9 ml Dimethylformamid gerührt. Die Mischung wird dann mit Essigsäureethylester/Wasser versetzt, die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel verdampft. Das rohe Produkt wird durch chromatographie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farblose Kristalle, Schmp. 216-223º).

Beispiel 74

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAbu(γ-Cl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D- Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl; R&sub4; = Chlormethyl]
[Verfahrensvariante k); Halogenierung]
111 mg der Titelverbindung von Beispiel 72 und 154 mg Tosylchlorid werden 64 Stunden bei 50º bis 60º in 7 ml Pyridin gerührt. 10 ml Wasser werden zugegeben, die Lösung wird bei vermindertem Druck auf etwa 2 bis 3 ml eingeengt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird nach und nach mit Wasser, 0,1 n HCl und gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das entstehende rohe Produkt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloses Harz):

NMR: 2:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,60, 2,78, 2,93, 3,02, 3,37 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,72, 2,78, 2,81, 2,86, 3,08 (N-CH&sub3;), 3,74 (OCH&sub3;).
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden analog zu Beispiel 72 erhalten [Verfahrensvariante i); Acylierung] ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 70 (R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1) Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten farbloses Harz; NMR*

*NMR:

Beispiel 75: 4:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,78, 2,78, 2,98, 3,03, 3,30 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;), 2,57 (COCH&sub2;CH&sub2;CO).

Beispiel 76: 1:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,57, 2,59, 2,79, 2,79, 2,81, 2,88, 2,89, 3,00, 3,06, 3,08 (N-CH&sub3;), 3,74, 3,80 (OCH&sub3;), 7,2-7,8 (Ar).

Beispiel 77

Cyclo-[Pec-MeVal-MeVal-MeAsp(β-OCH&sub3;)-MeIle-MeIle-Sar-MeVal- MeTyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl; R&sub4; = -COOCH&sub3;; R&sub5; = Methyl]
[Verfahrensvariante m); Permethylierung]
Zu 337 mg cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly- MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] (erste Titelverbindung von Beispiel 1) und 317 mg 18-Crown-6(1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan) gelöst in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon bei -20º Kaliumhydrid (240 mg einer im Handel erhältlichen 20%igen Suspension in Öl werden im wesentlichen Ölfrei gemacht durch Digerieren mit Hexan) zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren bei -20º werden 0,25 ml Methyliodid tropfenweise bei -20º zugegeben. Nach 48 Stunden bei -20º wird die Reaktionsmischung sorgfältig auf Eiswasser gegossen, mit 0,1 n Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Schaum).

NMR:

Einzige Komponente: 2,46, 2,73, 2,76, 2,83, 2,91, 2,97, 3,03, 3,09 (N-CH&sub3;), 3,62 (COOCH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;).
Die folgende Verbindung der Formel I wird analog zu Beispiel 77 erhalten, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R&sub5; Wasserstoff ist.
[R&sub1;, R&sub2;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl]: Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten Methyl farbloser Schaum; NMR*

*NMR:

Einzige Komponente: 1,43 (tBu), 2,46, 2,73, 2,76, 2,84, 2,91, 2,98, 3,02, 3,08 (N-CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;).

Beispiel 79

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAla-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub4; = -H]
[Verfahrensvariante n); Decarboxylierung]
900 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-phenylselenyl)- MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] werden in 36 ml Xylol zum Sieden erhitzt und die Mischung mit 0,325 ml Tributylzinkhydrid und 1 ml Azoisobutyronitril umgesetzt. Nach 2 Stunden Sieden am Rückfluß wird die Lösung eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Diisopropylether/Methanol 10:4:1 als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farblose Kristalle aus Hexan/Ethylacetat; Schmp. 158º).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von Chlormethylen-dimethylammoniumchlorid (hergestellt aus 0,38 ml Dimethylformamid und 0,14 ml Oxlylchlorid in 2,5 ml Acetonitril) werden tropfenweise bei -30º 337 mg der ersten Titelverbindung von Beispiel 1 gelöst in 2,5 ml Acetonitril und anschließend 0,75 ml Pyridin und 1,5 ml einer 0,35 M Lösung von Phenylselenylhydrid in Benzol zugegeben. Die Temperatur wird auf -10º steigen gelassen und das Rühren 18 Stunden lang bei dieser Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf eiskalte 0,1 n Salzsäure gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Diisopropylether/Methanol 10:4:1 als Elutionsmittel. Cyclo-[Pec-MeVal-Val- MeAsp(β-O-phenylselenyl)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] wird erhalten (farbloser Feststoff).

Beispiel 80

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-Sar[(S,E)-(3-tert-butoxycarbonyl)prop-2- enyl]-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl; R&sub4; = -CH=CH-COOtBu]
[Verfahrensvariante o); Formylumwandlung]
0,11 g der Titelverbindung von Beispiel 71 und 0,05 g tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran werden 20 Stunden in 4 ml Toluol bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:4 als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Feststoff; Schmp. 176-178º).

NMR: 3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,39 (tBu), 2,65, 2,78, 3,01, 3,04, 3,38 (N- CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;), 5,83 (d, J = 15 Hz, olefinisches H).
Andere Komponente: 1,40 (tBu), 2,71, 2,79, 2,83, 2,85, 3,08 (N- CH&sub3;), 3,73 (OCH&sub3;), 5,80 (d, J = 15 Hz, olefinisches H).

Beispiel 81

Cyclo-[Pec-MeVal-Sar[(S)-(3-tert-butoxycarbonyl)propyl]-MeIle- MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]

R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl; R&sub4; = -(CH&sub2;)&sub2;COOtBu]
[Verfahrensvariante p); Hydrierung an der Gruppe R&sub4;]
0,035 g der Titelverbindung von Beispiel 80 werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit einer Löffelspitze Palladium 10% auf Aktivkohle versetzt. Die Hydrierung wird 18 Stunden bei normalem Druck unter Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird gereinigt durch Behandlung mit Diethylether/Petrolether, die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Feststoff; Schmp. 159-162º).

NMR: 4:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 1,39 (tBu), 2,59, 2,79, 2,96, 2,99, 3,40 (N- CH&sub3;), 3,79 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 1,39 (tBu), 2,69, 2,84, 2,86, 3,02, 3,11 (N- CH&sub3;), 3,74 (OCH&sub3;).

Beispiel 82

Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(B-L-valinolamid)-MeIle-MeIle-Gly- MeVal-Tyr(Med-D-Lact]

[R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y, C&sub1;&sub0; = wie für die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl; R&sub4; =
[Verfahrensvariante Abspaltung der Schutzgruppen]
0,22 g Cylo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp[β-L-valinol(O-tert-butyldimethyisilylether)amid]-MeIle-MeIle-Gly-NeVal-Tyr(Me)-D-Lact] (Verbindung von Beispiel 34) werden in 10 ml Acetonitril gelöst, die Lösung wird auf 0º gekühlt und mit 0,5 ml 40% wäßriger Fluorwasserstoffsäurelösung versetzt. Nach einer Stunde wird die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und auf dieser Temperatur gehalten, bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist (Kontrolle mit Dünnschichtchromatographie). Die Reaktionsmischung wird dann auf Eiswasser gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Chromatographie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1:5 als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wird erhalten (farbloser Feststoff; Schmp. 161-163º).

NMR: 3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,68, 2,78, 2,84, 2,93, 3,17 (N-CH&sub3;), 3,77 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,58, 2,79, 2,99, 3,00, 3,43 (N-CH&sub3;), 3,81 (OCH&sub3;).
Die folgende Verbindung der Formel I wird analog zu Beispiel 82 erhalten, ausgehend von der Verbindung von Beispiel 63 R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X, Y = wie fuhr die erste Verbindung von Beispiel 1; R&sub3; = p-Methoxyphenyl; C&sub1;&sub0; hat die L-Konfiguration] Beispiel Nr. Kennzeichnende Daten farbloser Feststoff; NMR*

*NMR: 3:1 Mischung von Konformeren

Hauptkomponente: 2,58, 2,61, 2,63, 3,09, 3,18 (N-CH&sub3;), 3,80 (OCH&sub3;).
Andere Komponente: 2,76, 2,82, 2,83, 2,87, 3,06 (N-CH&sub3;), 3,76 (OCH&sub3;).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivität. Sie sind daher indiziert als Pharmazeutika.
Sie besitzen Antipilzaktivität. Sie sind daher indiziert zur Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Infektionen, die durch Hefen und hefenartige Pilze verursacht werden.
Insbesondere zeigen sie eine hemmende Aktivität in vitro und in vivo gegenüber verschiedenen Hefen und hefeartigen Pilzen, es konnte jedoch keine Aktivität festgestellt werden gegenüber geeigneten Repräsentanten von grampositiven und gramnegativen Bakterien unter Anwendung bekannter Methoden.
In Reihenverdünnungstests, die mit Malzextraktmedium durchgeführt wurden bei einer Inkubation 48 bis 72 Stunden bei 27ºC waren die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) etwa 1,5 mg/l bis etwa 25 mg/l.
Diese Aktivität kann auch in vivo an Ratten gezeigt werden, die intravaginal mit Candida infiziert sind. Bei diesem Test wurden Ratten mit entfernten Eierstöcken, die mit Östradiolbenzoat vorbehandelt worden waren, vaginal infiziert und dann parenteral oder peroral an zwei aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Der Erfolg der Behandlung wird bestimmt durch die Gegenwart oder Abwesenheit von Pilzen in der Vagina. Die systemische Aktivität wird festgestellt nach i.p. und p.o. Behandlung in einem Dosierungsbereich von etwa 25 mg/kg bis etwa 300 zog/kg Körpergewicht. Die lokale Behandlung führt zu einer Heilung bei einer Konzentration von etwa 0,1% bis etwa 1%.
Für die oben erwähnte Verwendung hängt die Dosierung natürlich ab von der angewendeten Verbindung, der Verabreichungsart und dem zu behandelnden Zustand. Bei größeren Säugetieren werden befriedigende Ergebnisse im allgemeinen erhalten, wenn eine tägliche Dosierung von etwa 300 mg bis etwa 3000 mg verabreicht wird, die üblicherweise in Einheitsdosierungen ein- bis viermal täglich oder in Depotform gegeben werden.
Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität zur Erhöhung der Empfindlichkeit oder zur Erhöhung der Wirksamkeit einer Therapie mit chemotherapeutischen Arzneimitteln. Sie sind daher indiziert zur Verwendung, um eine Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Arzneimitteln verschiedener Arten, z.B. erworbene oder angeborene, umzukehren oder die Empfindlichkeit gegenuber der verabreichten Arzneimitteltherapie zu erhöhen. Formen von Therapien mit chemotherapeutischen Arzneimitteln, für die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, schließen z.B. eine antiparasitische, z.B. antivirale, antibakterielle, antifungale oder antiprotozoale Chemotherapie ein, z.B. die Therapie von Malaria und insbesondere Antikrebs- oder Antitumorchemotherapie, antineoplastische oder cytostatische Chemotherapie.
Sie sind daher indiziert zur Verwendung z.B. als Mittel zur Verminderung regelmäßiger chemotherapeutischer Dosierungspegel, z.B. im Fall einer antineoplastischen oder cytostatischen Arzneimitteltherapie, als Mittel, um die Gesamtarzneimitteltoxizität zu vermindern und genauer als Mittel, um eine Resistenz umzukehren oder zu vermindern, sowohl eine angeborene als auch eine erworbene Resistenz gegenüber der Chemotherapie.
Diese Aktivität wird mit den folgenden Testmethoden deutlich gemacht:

1: Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber antineoplastischen/cytotoxischen Antitumorarzneimittelsubstanzen (in vitro) (beschrieben in EP 296 122):

Bei dem obigen Testmodell sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam zur Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber CTDS (therapeutische Arzneimittelsubstanzen für Krebs), z.B. DR (Daunorubicin), VC (Vincristin), AM (Adriamycin) etc. bei einer Dosierung von 0,1 ug/ml bis 1,0 ug/l oder 1 um bis 5 um.

2. Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber antineoplastischen/cytotoxischen Antitumorarzneimittelsubstanzen (in vivo) (beschrieben in EP 296 122):

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen keinen signifikanten Unterschied bei der durchschnittlichen Überlebenszeit zwischen den Gruppen 1 (keine Arzneimittelsubstanztherapie/keine Testsubstanz), 2 (Arzneimittelsubstanztherapie/keine Testsubstanz) und 3 (keine Arzneimittelsubstanztherapie/Testsubstanz). In Gruppe 4 (Arzneimittelsubstanztherapie + Testsubstanz), in der die Testsubstanz in Dosierungen der Testsubstanz von 10 mg/kg bis 100 mg/kg p.o. täglich erhalten wurde, wird ein deutlicher Anstieg der Überlebenszeit (z.B. im Bereich von zwei- bis dreifach oder mehr) verglichen mit den beiden Gruppen 2 und 3 beobachtet. Die bei der obigen Verwendung zur Umkehrung der chemotherapeutischen Arzneimittelresistenz angewendeten Dosierungen variieren natürlich abhängig z.B. von der verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Zustand (z.B. der Krankheitsart und der Art der Resistenz), der gewünschten Wirkung und der Verabreichungsart. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Ergebnisse erhalten, wenn oral mit Dosierungen im Bereich von etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg täglich oder bis zu 50 mg/kg täglich, z.B. im Bereich von etwa 5 mg/kg bis etwa 10 mg/kg oder bis zu 15 mg/kg täglich einmal oder in verteilten Dosen zwei- bis viermal am Tag verabreicht wird oder wenn parenteral, z.B. intravenös z.B. mit i.v. Tropf oder Infusion bei Dosierungen im Bereich von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 7,5 mg/kg oder bis zu 10 mg/kg täglich z.B. im Bereich von 1,5 mg/kg oder 2,0 mg/kg bis zu 5,0 mg/kg täglich verabreicht wird. Geeignete tägliche Dosierungen bei einem größeren Säugetier liegen im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg oder bis zu 2500 mg p.o., z.B. im Bereich von etwa 250 zog bis etwa 500 mg oder bis zu 600 mg p.o. oder im Bereich von etwa 25 mg bis etwa 375 mg oder bis zu 500 mg i.v., z.B. im Bereich von etwa 75 mg bis etwa 100 mg oder bis zu 250 mg i.v.
Der bevorzugte Dosierungsbereich ist etwa 10 mg/kg bis etwa 50 mg/kg p.o. täglich.
Obwohl die Aktivität zur Umkehrung der chemotherapeutischen Arzneimittelresistenz die Rauptaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist und die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise die Aktivitätsart, die gewöhnlich mit Verbindungen der Strukturklasse der Cyclosporine verbunden ist, nämlich immunsupressive Aktivität, nur in einem unbedeutendem Ausmaß oder überhaupt nicht besitzen, können einige erfindungsgemäße Verbindungen geringe immunsupressive und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen.
Diese Aktivität kann z.B. mit den in EP 315 978 beschriebenen Testmethoden bestizmnt werden.
Diese speziellen erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher indiziert als Immunsupressiva und entzündungshemmende Mittel zur Verwendung zur Verhütung und Behandlung von Zuständen, die eine Immunsupression erfordern und zur Behandlung von entzündlichen Zuständen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch oder topisch auf irgendeinem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, z.B. oral, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln oder topisch, z.B. in Form von Lotionen, Gelen oder Cremes. Eine Tablette enthält z.B. etwa 50 Teile (G/G) einer erfindungsgemäßen Verbindung und etwa 200 Teile (G/G) eines inerten Trägers oder Verdünnungsmittels.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, konnen in üblicher Weise hergestellt werden, indem sie mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt werden.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Maus ist mehr als 100 mg/kg p.o.
Für die obige Umkehrung der chemotherapeutischen Arzneimittelresistenz sind Verbindungen bevorzugt, die eine relativ geringe oder keine immunsupressive und entzündungshemmende Aktivität aufweisen, z.B. Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; etwas anderes als ein Carboxyrest ist. Besonders bevorzugt für diese Indikation sind die Verbindungen von Beispiel 22 und insbesondere Beispiel 52, d.h. cyclo-[Pec-NeVal-Val-MeAsp(β-O-tert-butyl)- MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact].
Bevorzugt für die Verwendung als Antipilzmittel sind insbesondere die Verbindungen der Formel Ia. Besonders bevorzugt für diese Indikation sind die Titelverbindungen von Beispiel 1, insbesondere die erste Titelverbindung von Beispiel 1.

Claims

1. Pipecolinsäure enthaltendes Cyclopeptolid, worin das Peptidgerüst mindestens 9 α-Aminosäurereste, die durch Peptidbindungen verbunden sind, einschließt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel I

worin

einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Methylrest ist und der andere Wasserstoff oder ein Methylrest ist;

R&sub3; ein Cyclohexyl-; Cyclohexenyl-; Cyclohexadienyl- oder in para-Stellung mit einer Gruppe -OR&sub6; substituierter Phenylrest ist, worin -OR&sub6; ein Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Geranyloxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Aralkoxycarbonylmethoxy-, Aralkoxy- oder mit einer Niedrigalkylgruppe oder Halogen substituierter Aralkoxyrest ist;

R&sub4; Wasserstoff; ein Carboxy-; ein gegebenenfalls mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkoxycarbonyl-; Alkenyloxycarbonyl-; Alkeninyloxycarbonyl-; Benzyloxycarbonyl-; Aryloxycarbonyl-; Trimethylsilylethoxycarbonyl-; Formyl-; Alkylcarbonyl-; Aralkylcarbonylrest; eine Gruppe der Formel -CONHCH(R&sub7;)COOR&sub8; oder

ist, worin

R&sub7; der Seitenkettenanteil einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist und

R&sub8; ein gegebenenfalls mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkyl-; Alkenyl-; Alkeninyl-; Benzyl-; Aryl- oder Trimethylsilylethylrest ist; eine Gruppe ausgewählt aus folgenden sechs Ringstrukturen:

ist; eine Gruppe -CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin entweder

R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Benzhydryl-, Alkyl-, Aralkoxycarbonylalkyl-, Trimethylsilymethyl-, Furylmethyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aryl-, mit einem Alkyl- oder Aminorest oder Halogen substituierte Aryl-, Trialkylsilyloxyalkyl-, Alkoxyreste, Wasserstoffatome, eine Gruppe ausgewählt aus folgenden fünf Ringstrukturen:

oder Dialkylaminoalkylreste sind oder

R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden;

ein Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, ein gegebenenfalls am Acylanteil substituierter Acyloxymethyl-, Dialkylaminomethyl-, ein gegebenenfalls im Acylanteil/den Acylanteilen substituierter Diacylaminomethyl-, ein gegebenenfalls im Acylanteil substituierter Acyl(alkyl)aminomethyl-, Sulfhydrylmethyl-, Alkylthiomethyl-, ein gegebenenfalls im Acylanteil substituierter Acylthiomethyl-, Alkylmethyl-, Alkenylmethyl-, Azidomethyl-, Methyl-, Halogenmethylrest ist; eine Gruppe der Formel

ist, ein Cyano-, 2-(Alkoxycarbonyl)ethyl- oder 2-(Alkoxycarbonyl)ethenylrest ist; wobei alle drei Gruppen R&sub5; identisch sind und Wasserstoff oder Methylreste sind;

X Sauerstoff oder ein Iminorest ist und

Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CONHCH(CH&sub3;)- ist mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn

R&sub5; ein Methylrest ist, R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind und R&sub4; etwas anderes als ein Carboxyrest ist, in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.

3. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel Ide

worin

R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 2 definiert sind;

R&sub3;de mit Ausnahme eines mit einer Niedrigalkylgruppe oder Halogen substituierten Aralkoxyrestes die in Anspruch 2 für R&sub3; angegebene Bedeutung hat;

R&sub4;de die in Anspruch 2 für R&sub4; angegebene Bedeutung hat, mit den folgenden Ausnahmen: Wasserstoff; ein mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkoxycarbonylrest; eine Gruppe -CONR&sub9;dR&sub1;&sub0;d worin entweder

R&sub9;d und R&sub1;&sub0;d unabhängig Aralkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, andere unsubstituierte Arylreste außer Phenylresten; mit einem Alkyl- oder Aminorest oder Halogen substituierte Aryl-, Trialkylsilyloxyalkylreste oder eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden fünf Ringstrukturen:

sind oder

R&sub9;d und R&sub1;&sub0;d zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; Acyloxymethylreste, die im Acylanteil substituiert sind, Diacyloxyaminomethylreste, die im Acylanteil substituiert sind, Acyl(alkyl)aminomethylreste, die im Acylanteil substituiert sind, Acylthiomethylreste, die im Acylanteil substituiert sind; 2-(Alkoxycarbonyl)ethylreste oder 2-(Alkoxycarbonyl)ethenylreste;

R&sub5;, X und Y wie in Anspruch 2 definiert sind, mit dem Vorbehalt, daß dann wenn R&sub5; ein Methylrest ist, R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind und R&sub4; etwas anderes als ein Carboxyrest ist,

in freier Form oder in Salzform.

4. Verbindung nach Anspruch 3 mit dem weiteren Vorbehalt, daß dann, wenn

R&sub3;de ein para-Methoxyphenylrest ist,

R&sub4;de ein Carboxylrest ist,

R&sub5; Wasserstoff ist,

X Sauerstoff ist und

Y eine direkte Bindung ist,

daß dann das Kohlenstoffatom in Position 10 in Formel I in L-Konfiguration ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel Iss

worin

R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, X und Y wie oben definiert sind;

R&sub3;s ein in para-Stellung mit der Gruppe -OR&sub6;s substituierter Phenylrest ist, worin -OR&sub6;s ausgewählt ist aus Hydroxyresten, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyresten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung von dem Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, Acyloxyresten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Geranyloxyresten, Phenylalkoxycarbonylmethoxyresten mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen im Phenylalkoxyteil, Phenylalkoxyresten mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder mit Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 einfach substituierte Phenylalkoxyreste mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen;

R&sub4;s Wasserstoff, ein Carboxyrest, ein Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein Alkenyloxycarbonylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung von dem Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein Benzyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Trimethylsilylethoxycarbonyl-, Formylrest, eine Gruppe der Formel -CONHCH(R&sub7;s)COOR&sub8;s oder

ist, worin

R&sub7;s Wasserstoff, ein Isopropylrest oder -(CH&sub2;)&sub3;- ist und

R&sub8;s ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist;

eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden fünf Ringstrukturen:

ist,

eine Gruppe -CONR&sub9;sR&sub1;&sub0;s ist, worin entweder

einer der beiden Reste R&sub9;s und R&sub1;&sub0;s Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und der andere Rest ein Benzhydrylrest, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxycarbonylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen im Phenylalkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Carbonylalkylteil; ein Trimethylsilylmethylrest, ein Furylmethylrest, ein Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin die Doppelbindung von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein Hydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin die Hydroxygruppe von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein Alkoxycarbonylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Carbonylalkylteil und bei dem die Sauerstoffatome von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 einfach substituiert ist, ein Trialkylsilyloxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, die an das Siliziumatom gebunden sind, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wobei das Sauerstoffatom von dem Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, ein 1-Adamantylrest oder ein Dialkylaminoalkylrest mit unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Aminoalkylteil, wobei die Stickstoffatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind oder R&sub9;s und R&sub1;&sub0;s zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Piperidinylring bilden;

ein Hydroxymethylrest, ein Acyloxymethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Acyloxyteil, der gegebenenfalls am ω-Kohlenstoffatom mit Carboxy- oder 2-Carboxyphenylresten substituiert ist, ein Azidomethylrest, ein Halogenmethylrest, worin das Halogenatom eine Atomzahl von 9 bis 35 hat, ein 2-(Alkoxycarbonyl)ethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder ein 2- (Alkoxycarbonyl)ethenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist;

mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R&sub5; ein Methylrest ist, R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind und R&sub4;s etwas anderes als ein Carboxyrest ist,

in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.

6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; Methylreste sind, R&sub3; ein para-Methoxyphenylrest ist, R&sub4; ein tert.-Butoxycarbonylrest ist, R&sub5; Wasserstoff ist, X Sauerstoff ist, Y eine direkte Bindung ist und das Kohlenstoffatom in Position 10 die L-Konfiguration hat.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 umfassend, daß man einen geeigneten ein Pipecolinsäure enthaltendes cyclopeptolid produzierenden Mikroorganismusstamm züchtet und anschließend die Verbindung isoliert und, falls erforderlich, in geeigneter Weise chemisch derivatisiert.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2 in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform umfassend, daß man

a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia

worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 2 definiert sind, einen geeigneten Mikroorganismusstamm züchtet und die Verbindungen der Formel Ia aus der entstehenden Kultur isoliert;

b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ib

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Ic

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, in geeigneter Weise verestert;

c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Id

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel I c in geeigneter Weise amidiert;

d) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ie

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, die Ethergruppe aus einer entsprechenden Verbindung der Formel If

worin R&sub6;' mit Ausnahme von Wasserstoff die für R&sub6; in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und die verbleibenden Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, in geeigneter Weise abspaltet;

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ig

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, in geeigneter Weise eine Gruppe R&sub6;' in eine entsprechende Verbindung der Formel Ie einführt;

f) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ih (= I)

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel II

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, in geeigneter Weise cyclisiert;

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ij

worin R6" ein Alkylmethylrest mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen ist und die verbleibenden Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel

worin R6"' ein Alkenylmethylrest mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, in geeigneter Weise hydriert;

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Im

worin R&sub1;&sub1; ein Formyl- oder Hydroxymethylrest ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Ic in geeigneter Weise reduziert;

i) für die Herstellung einer Verbindung der Formel In

worin R&sub1;&sub2; ein gegebenenfalls substituierter Acylrest ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Io

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, in geeigneter Weise acyliert;

j) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ip

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, die entsprechende Verbindung der Formel Io in geeigneter Weise in das Azid umwandelt;

k) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iq

worin Hal Halogen ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel 10 in geeigneter Weise halogeniert;

m) für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ir

worin R&sub4;' ein gegebenenfalls mit Arylresten einfach oder mehrfach substituierter Alkoxycarbonylrest, ein Alkenyloxycarbonyl-, Alkeninyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Trimethylsilylethoxycarbonylrest ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Is

worin R&sub4;" ein Carboxyrest oder eine Gruppe R&sub4;' wie in diesem Anspruch definiert ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, in geeigneter Weise permethyliert;

n) für die Herstellung einer Verbindung der Formel It

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Ic in geeigneter Weise decarboxyliert;

o) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iu

worin R&sub4;"' ein 2-(Alkoxycarbonyl)ethenylrest ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Iv

worin die Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, mit einer entsprechenden Verbindung mit einer aktivierten Methylengruppe in geeigneter Weise umsetzt oder

p) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iw

worin R&sub4;iv ein 2-(Alkoxycarbonyl)ethylrest ist und die restlichen Substituenten wie in Anspruch 2 definiert sind, eine entsprechende Verbindung der Formel Iu in geeigneter Weise hydriert; wobei für alle obigen Verfahrensvarianten und als weitere Verfahrensvariante irgendeine Hydroxy- und/oder Carboxygruppe in geschützter Form sein kann und danach die Schutzgruppe(n) abspaltet, und die sich ergebende Verbindung der Formel I in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform gewinnt.

9. Mikroorganismusstamm, der eine Verbindung der Formel Ia, wie in Anspruch 8 definiert, erzeugen kann und zu der Klasse der Fungi imperfecti gehört.

10. Mikroorganismusstamm nach Anspruch 9, der S 42508/F (NRRL 15761) ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.