JPH05331171A - プソイロチンf1/f2、アスペルギルス・フミガタスから得られる新規な代謝産物、その調製方法およびその使用 - Google Patents

プソイロチンf1/f2、アスペルギルス・フミガタスから得られる新規な代謝産物、その調製方法およびその使用

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JPH05331171A
JPH05331171A JP4324545A JP32454592A JPH05331171A JP H05331171 A JPH05331171 A JP H05331171A JP 4324545 A JP4324545 A JP 4324545A JP 32454592 A JP32454592 A JP 32454592A JP H05331171 A JPH05331171 A JP H05331171A
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ヨーアヒム・ヴインク
Susanne Grabley
ズザネ・グラープライ
Manfred Dr Gareis
マンフレート・ガライス
Ralf Thiericke
ラルフ・テイーリツケ
Reinhard Kirsch
ラインハルト・キルシユ
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    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C12P17/18Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 プソイロチンF1/F2、Aspergillus fumiga
tusから得られる新規な代謝産物、その調製方法および
使用に関する。 【構成】 Aspergillus fumigatusを用いて下記式の新
規な代謝産物が調製される。 【化1】 これらの代謝産物はC−8原子の立体化学に基づき相互
に異なるプソイロチンF1/F2を含有する。代謝産物
は、アポモルヒネ拮抗剤として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明はプソイロチンF1/F2、Aspergil
lus fumigatus(アスペルギルス・フミガタス)から得
られる新規な代謝産物、その調製方法およびその使用に
関する。
【0002】カビから得られる二次代謝産物は長年にわ
たり知られており、大規模に治療用途に使用されてい
る。プソイロチン(A−E)は子嚢菌Pseudeirotium ov
alisの生物学的不活性代謝産物として記載されている(F
ungal Metabolite 2, W. B. Turner, Academic Press,
1983)。最近、Aspergillus fumigatus株SANK 10588から
得られるシネラゾールが報告された(O. Ando等., J. An
tibiotics 44, 383, 1991)。構造の観点から、この代謝
産物はプソイロチン群に分類することもでき、抗真菌活
性を有している。更に、Aspergillus fumigatus Frese
niusから得られる物質(C2222NO6)が抗腫瘍活性
を有するものとして報告されている(Mizogami等., JP
0,310,680)。
【0003】今回Aspergillus fumigatusが新しい代謝
産物プソイロチンF1/F2を産生することが解った。2
つの代謝産物はC−8原子における逆の立体化学的構造
によりその式において相互に異なっており、ジアステレ
オマーとして微生物の培養の間に生成する。プソイロチ
ンF1/F2は薬理学的作用、即ち、治療効果を有し、相
当する薬理学的利点を有するアポモルヒネ拮抗剤として
好都合に使用できる。
【0004】従って本発明は: 1.下記式:
【化2】 の化合物; 2.培養液中IaおよびIbの化合物が蓄積するまで栄
養培地中Aspergillus fumigatusを培養する式Iaおよ
びIbの化合物の調製方法; 3.薬理学的活性物質として、特にアポモルヒネ拮抗剤
としての式IaおよびIbの化合物の使用;に関する。
【0005】特に好ましい実施態様において以下に本発
明を詳述する。更に本発明は請求範囲の記載事項により
決定される。
【0006】本発明の化合物はAspergillus fumigatu
s、好ましくはAspergillus fumigatusDSM 6598を用いて
調製する。Aspergillus fumigatusの発酵において、式
IaおよびIbの化合物は比4:1のプソイロチンF1
/F2よりなるプソイロチン混合物として生成する。2
種類の化合物はC−8原子の立体化学において異なる。
【0007】菌株はネコの皮膚試料より単離した。Aspe
rgillus fumigatus DSM 6598は1991年5月7日に、
ブタペスト条約の規定に従って、ドイッチェ・ザムルン
グ・フォン・ミクロオルガニスメン・ウント・ツェルク
ルツーレン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテ
ル・ハフツニング(Deutsche Sammlung Von Mikrooganis
men und Zellkuturen GmbH)に上記した番号で寄託し
た。
【0008】菌株DSM 6598の代わりに、式IaおよびI
bの化合物を合成できる限り、突然変異株や変異型も使
用できる。このような突然変異株は物理的なそれ自体知
られた方法で製造でき、例えば、紫外線またはX線等の
照射、または化学的変異原性物質、例えばエチルメタン
スルホネート(EMS)、2−ヒドロキシ−4−メトキ
シベンゾフェノン(MOB)またはN−メチル−N′−
ニトロ−N−ニトログアニジン(MNNG)を用いて行
ってよい。
【0009】式IaおよびIbの化合物を合成する突然
変異株および変異型のスクリーニングは以下の方法で行
う。
【0010】 − 発酵後の菌糸体の除去 − ポリスチレン吸着樹脂上への培養濾液の吸着 − 50%メタノールによる溶離 − 濃縮およびシリカゲルプレート上の薄層クロマトグ
ラフィーによる分析;溶離剤としてクロロホルム−メタ
ノール混合物(9:1)使用 − テトラゾリウムブルーの噴霧による検出(ドイツDarm
stadt, Merck社製等)
【0011】Aspergillus fumigatus DSM 6598は白色の
空気中菌糸体と緑色の分生子を有する。これは分生子胞
子を形成し、これは、Aspergillus fumigatusに特徴的
であり、長い平行な分生子鎖を有する。
【0012】炭素源、窒素源および通常の無機塩類を含
有する栄養培地中では、Aspergillus fumigatusは式I
aおよびIbの化合物を産生する。Aspergillus fumiga
tus DSM 6598は特に大量に式IaおよびIbの化合物を
産生する。
【0013】好気的発酵のための適当な好ましい炭素源
は同化できる炭水化物および糖アルコール、例えばグル
コース、ラクトースまたはD−マンニトール並びに炭水
化物含有天然産物、例えば麦芽エキスである。考えられ
る窒素含有栄養物、アミノ酸、ペプチドおよび蛋白なら
びにそれらの分解生成物、例えばペプトンまたはトリプ
トンであり、また肉エキス、種子類、例えば、トウモロ
コシ、小麦、豆類、大豆または綿花、アルコールを生産
する際の蒸留残渣、肉粉または酵母エキス、アンモニウ
ム塩および硝酸塩である。無機塩類については、栄養溶
液は例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
鉄、亜鉛、コバルトおよびマンガンの塩化物、炭素塩、
硫酸塩またはリン酸塩を含有することができる。
【0014】式IaおよびIbの化合物の生成は、栄養
溶液の総重量を基にして、麦芽エキス約0.2〜5%、
好ましくは1〜4%、および酵母エキス0.02〜0.5
%、好ましくは0.1〜0.4%、並びにグルコース0.
2〜5.0%、好ましくは0.5〜2%および(NH4)2
PO4 0.04〜0.06%を含有する栄養溶液中で特に
良好に進行する。培養は好気的に行い、例えば、振盪フ
ラスコまたは発酵器内で振盪または撹拌しながら、場合
により空気または酸素を導入しながら、液中で行う。こ
れは温度範囲約15〜30℃、好ましくは約20〜30
℃、特に23〜28℃で行う。pH領域は1〜7、好都合
には2.5〜4.5である。微生物はこれらの条件下で、
一般的には24〜300時間、好ましくは36〜140
時間の期間に渡り培養する。
【0015】好都合には、培養は数段階、即ち、1回以
上の予備培養を液体栄養培地中で行い、そしてこれらを
次に実際の産生培地、即ち本培養培地に、例えば容量比
1:10で接種する。予備培養は、例えば、胞子形成し
た菌糸体を栄養溶液に接種し、約36〜120時間、好
ましくは48〜72時間生育させることにより得られ
る。胞子形成した菌糸体は、例えば、菌株を約3〜40
日間、好ましくは4〜10日間、固体または液体の栄養
培地上、例えば酵母麦芽寒天上またはジャガイモデキス
トロース寒天上で生育させることにより得られる。
【0016】発酵の過程は培養液のpHまたは菌糸体の容
量、ならびにクロマトグラフィーを用いる方法、例えば
薄層クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラ
フィー等によりモニターできる。式IaおよびIbの化
合物は菌糸体および培養濾液の双方に含有される。
【0017】培養液から化合物を単離するには、生成物
の化学的、物理的および生物学的特性を考慮しながら知
られた方法で行う。培養液中または個々の単離段階にお
ける代謝産物の濃度を測定するためには、例えば、溶離
剤としてブタノール/氷酢酸/水または酢酸エチル/メ
タノール/水混合物を用いたシリカゲル上の薄層クロマ
トグラフィーを用いることができる。薄層クロマトグラ
フィー分離における検出は、例えば、UV消光および染
色剤、例えばアニスアルデヒドまたはテトラゾリウムブ
ルーを用いて行うことができ、形成した物質の量は標準
溶液に好都合に匹敵する。
【0018】式IaおよびIbの化合物の単離のために
は、培養ブロスおよび菌糸体を先ず、例えば濾過または
遠心分離により分離する。培養濾液を吸着樹脂、例えば
AmberliteのXAD吸着剤に通し、これに式Iの化合物を結
合させ、溶媒/水混合物、例えば、メタノール/水4:
1で溶離させる。
【0019】プソイロチンF1/F2混合物の分離は溶離
剤混合物酢酸エチル/ヘプタン(2:1)を用いて薄層
クロマトグラフィーにより行う。
【0020】式IaおよびIbの化合物の純粋なものを
単離するためには、適当な物質、好ましくはシリカゲ
ル、酸化アルミニウム、イオン交換剤または吸着樹脂上
のクロマトグラフィーを行い、その後、有機、極性溶媒
または溶媒混合物、例えば、酢酸アルキルエステル、酢
酸アルキルエステルと低級アルカノールとの混合物、ク
ロロホルムまたは塩化メチレンまたはこれらの溶媒と低
級アルカノールとの混合物、場合により水との混合物を
用いて溶離するか、イオン交換樹脂に適するpH勾配また
は塩勾配、例えば塩化ナトリウムまたはトリス−(ヒド
ロキシメチル)−アミノメタン塩酸塩(トリス緩衝液)
を用い、そして生物学的に活性な画分を合わせる。
【0021】式IaおよびIbの化合物は固体状態およ
びpH3〜8、特に5〜7の溶液状態で安定であり、その
結果、通常の薬学低組成物に配合できる。
【0022】本発明の化合物は、アポモルヒネ拮抗剤と
して活性を有するという点で生物学的活性を有する。
【0023】本発明は同様に式IaおよびIbの化合物
の薬学的組成物にも関する。生物学的に活性を有するプ
ソイロチンF1/F2は神経弛緩剤、即ち精神薬剤に属す
る。
【0024】活性化合物と同様、薬学的に許容される担
体、例えば希釈剤および/または賦形剤も薬剤の調製に
用いることができる。生物学的に許容される物質は、活
性化合物と混合後、これを投与に適する形態にするよう
な物質という意味である。
【0025】適する固体または液体の薬学的形態は、例
えば、錠剤、糖衣錠、粉末、カプセル、坐剤、シロッ
プ、乳濁液、懸濁液、ドロップまたは注射用溶液ならび
に活性成分の遅延放出が可能な製品である。多く用いら
れる賦形剤または希釈剤の例は、例えば、種々の糖類ま
たは殿粉の形態、セルロース誘導体、炭酸マグネシウ
ム、ゼラチン、動物性および植物性の油、ポリエチレン
グリコール、水または他の適当な溶媒、例えば水含有緩
衝剤であり、これらはグルコースまたは塩の添加により
等張液にできるる
【0026】更に、界面活性剤、着色剤およびフレーバ
ー剤、安定剤および保存料も適宜本発明の薬学的組成物
中の添加物として使用できる。薬理学的に許容される重
合体賦形剤、例えばポリビニルピロリドン、または他の
薬学的に許容される添加剤、例えばシクロデキストリン
または他糖類も使用できる。
【0027】製品は経口、経腸または非経腸的に投与す
ることができる。好ましくは製品は投与単位で調製でき
る。特に、錠剤および坐剤は適切な投与単位である。
【0028】放出を遅延させたり、放出を長時間に延長
するために経口投与のための投与単位は、適切な重合
体、ワックス等で粒状の形態の活性化合物をコーティン
グまたは包埋することにより、適宜マイクロカプセル化
することができる。
【0029】非経腸投与は液体剤形、例えば、筋肉注射
または皮下注射用の滅菌溶液および懸濁液を用いて行う
ことができる。このような剤形は、例えば水性または油
性の媒体のような適当な生理学的に許容される希釈剤中
に活性成分の計量された量を溶解または懸濁し、場合に
より溶液または懸濁液を滅菌し、適当な安定剤、乳化剤
および/または保存料および/または抗酸化剤を使用す
ることにより調製する。
【0030】医薬生成物は一般に慣用的な方法で製造す
る。投与方法は患者の性質、年齢、体重、性別および臨
床状態により変化する。
【0031】以下の実施例において本発明を更に詳述す
る。パーセントは特段の記載が無い限り重量によるもの
である。
【0032】
【実施例】
1.a) 産生菌株の胞子懸濁液の調製 500ml容の滅菌三角フラスコ中の栄養溶液100ml
(水道水1リットル中麦芽エキス20g、酵母エキス2
g、グルコース10g、(NH3)2HPO4 0.5g、滅
菌前pH6.0)に菌株DSM 6598を接種し、回転振盪器上
で25℃140rpmで72時間インキュベートした。そ
の後、培養液20mlを、栄養培地(ジャガイモ注入4.
0g/リットル〔水1000ml中ジャガイモ200gか
ら注入〕、D−グルコース20.0g/リットル、滅菌
前pH5.6)の入った滅菌500ml容三角フラスコ中均
一に分散し、これに、寒天15g/リットルを添加して
固化し、デカンテーションした。培養液は25℃で10
〜14日間インキュベートした。この時間の後に生じた
胞子を、市販の非イオン性界面活性剤(例えばServaの
トリトンR X100)1滴を含有する脱イオン水500mlで
フラスコから洗い出し、さらにすぐに使用するか50%
グリセロール中−22℃で保存した。
【0033】b) 三角フラスコ中の産生菌株の培養液
または予備培養液の調製 上記a)に記載した栄養溶液100mlの入った滅菌50
0ml容三角フラスコに傾斜で生育した培養物または胞子
懸濁液0.2mlを接種し、140rpm25℃で振盪器上で
インキュベートした。式Iaの化合物の最大産生は約1
20時間後に達成された。同じ栄養溶液から得た72時
間齢の液中培地(接種量約5%ひ)は10リットルおよ
び100リットルの発酵器に接種するのに十分であっ
た。
【0034】2.一般式Iの化合物の調製 10リットル容の発酵器を下記条件下で操作した。
【0035】 栄養培地: 20g/リットル 麦芽エキス 10g/リットル グルコース 2g/リットル 酵母エキス 0.5g/リットル (NH4)2HPO4 pH6.0 (滅菌前) インキュベーション時間: 120時間 インキュベーション温度: 25℃ 撹拌器速度: 200rpm 通気: 51空気/分
【0036】エタノール性ポリオール溶液数滴を反復添
加することにより発泡を防止することができる。最大産
生は約96時間後に達成された。採取時のpHは約3.5
であった。収量は約10mg/リットルの範囲であった。
【0037】3.一般式Iの化合物の単離 DSM 6598号の発酵の終了の後、培養ブロスを約2%の濾
過助剤(例えばセライトR)を添加して濾過した。処理
は図1に示すフローチャートに従って行った。
【0038】式Iの化合物の確認 プソイロチンF1/F2は不定型の固体として単離され、
例えばCH2Cl2、CHCl3、酢酸エチル、アセト
ン、エタノールおよびイソプロパノールに可溶である。 FAB−MS:m/e=418(37%、〔M+H〕+)4
00(12%)382(14%) プソイロチンF1:Rf=0.29;酢酸エチル/ヘプタ
ン(2:1) プソイロチンF2:Rf=0.20;酢酸エチル/ヘプタ
ン(2:1) (薄層クロマトグラフィー分離) 分子量;417.12(C2123NO31 H-NMR(400MHz、CDCl3 0.6ml中44mg) 表参照13 C-NMR(100MHz、CDCl3 0.6ml中44mg) 表参照
【0039】
【表1】
【0040】式Iの化合物の生物活性試験 アポモルヒネ拮抗剤としての式IaおよびIbの化合物
の活性をマウスで試験した。この目的のために、アポモ
ルヒネを先ず一回、腹腔内または経口的に、1%溶液の
形態で注射した(希釈剤:Tylose, 例:Hoechst AGのMe
thocel)。用量はマウスの95%で約30分間持続する
登攀行動が引出されるように選択した(アポモルヒネ
1.5mg/kgマウス:皮下注射)。アポモルヒネ投与前
に既に一定の登攀行動を示している動物は試験から除外
した。アポモルヒネ投与前30分または60分にプソイ
ロチンF1またはF2は投与した(腹腔内または経口)。
観察は4回行った。即ち、アポモルヒネ投与直前および
投与後10、20および30分に行った。各マウスの登
攀挙動を本試験では評価した。
【0041】試験基準はアポモルヒネにより誘発された
登攀挙動の抑制が起こるか否かとした。10分後にはプ
ソイロチンF1またはF2で処置したマウスの大部分は壁
上に1本または2本の足のみを載せているのが観察され
た。20分後には、殆ど全ての動物が登攀挙動抑制の明
らかな徴候を示した(四肢4本とも地上)。
【図面の簡単な説明】
【図1】培養ブロスの処理工程を示すフローチャートで
ある。
フロントページの続き (72)発明者 マンフレート・ガライス ドイツ連邦共和国デー−8000ミユンヒエ ン.ヒルダハシユトラーセ11ツエー (72)発明者 ラルフ・テイーリツケ ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン.ドロセルヴエーク3 (72)発明者 ラインハルト・キルシユ ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン.ヨハネスアレー18

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記式: 【化1】 の化合物。
  2. 【請求項2】 薬剤として使用するための式Iaまたは
    Ibの化合物。
  3. 【請求項3】 式IaまたはIbの化合物および薬学的
    賦形剤を含有する薬剤。
  4. 【請求項4】 培養液中式IaまたはIbの化合物が蓄
    積するまで栄養培地中Aspergillus fumigatusを培養す
    る請求項1記載の式IaまたはIbの化合物の調製方
    法。
  5. 【請求項5】 培養液中式IaまたはIbの化合物が蓄
    積するまで栄養培地中Aspergillus fumigatus DSM 6598
    を培養する請求項4記載の式IaまたはIbの化合物の
    調製方法。
  6. 【請求項6】 栄養培地が、栄養溶液の総重量に対し、
    麦芽エキス0.2〜5%、酵母エキス0.1〜0.5%、
    グルコース0.5〜2%および(NH4)2HPO4 0.01
    〜0.1%を含有する請求項4または5記載の方法。
  7. 【請求項7】 培養を18〜30℃およびpH1〜7で行
    う請求項4〜6の1つ以上に記載の方法。
  8. 【請求項8】 精神疾患に対抗するための薬剤を調製す
    るための式IaまたはIbの化合物の使用。
  9. 【請求項9】 アポモルヒネ拮抗剤としての式Iaおよ
    び/またはIbの化合物の使用。
  10. 【請求項10】 Aspergillus fumigatusならびに請求
    項1に記載の式IaまたはIbの化合物を高められた量
    で産生する限り、その変異型および突然変異株。
JP4324545A 1991-12-07 1992-12-04 プソイロチンf1/f2、アスペルギルス・フミガタスから得られる新規な代謝産物、その調製方法およびその使用 Pending JPH05331171A (ja)

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