DE3832362A1 - Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Cyclopeptolide der Formel
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder die
Methylgruppe stehen, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten dürfen, R₃ für die Cyclohexyl-, eine Cyclohexenyl-, eine Cyclohexadienylgruppe
oder eine Gruppe der Formel
steht, wobei R⁶ Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Acyl-, die Geranyl-, eine
Alkoxycarbonyl-, eine Aralkoxycarbonylmethyl- oder eine Aralkylgruppe, bedeutet, R₄ für
-COR₇, -CH₂R₈ oder CN, R₇ für OR₉, NR₁₀R₁₁, Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Aralkylgruppe,
eine Gruppe der Formeln
oder eine Gruppe der Formeln
R₈ für OR₁₂, NR₁₃R₁₄, SR₁₅, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, die Azidogruppe, Wasserstoff, Halogen
oder einer Gruppe der Formeln
R₉ für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkeninyl-, die Benzyl-, eine Aryl- oder
die Trimethylsilylethylgruppe stehen, R₁₀ und R₁₁ gleich oder verschieden sind und jeweils für
die Benzhydryl-, die Phenyl-, eine gegebenenfalls substituierte Carboxymethyl-, die
(CH₃)₃SiCH₂-Gruppe, die Furylmethyl-, eine Alkenyl-, eine Alkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine
Alkoxyalkyl-, eine Alkoxygruppe oder Wasserstoff stehen, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleich oder
verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Acylgruppe stehen,
wobei jedoch R₁₃ und R₁₄ nicht Wasserstoff bedeuten, alle R₅ gleich sind und Wasserstoff
oder Methyl bedeuten, R₁₅ für einen Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure steht,
R₉′ die gleiche Bedeutung wie R₉ außer Wasserstoff besitzt, Y für eine direkte Bindung oder
die Gruppe -CO-NH-CH(CH₃)- und X für Sauerstoff oder die Iminogruppe stehen und das
C-Atom in der Position 10 D- oder L-Konfiguration besitzen kann, Verfahren zur ihrer
Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man
- a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, einen diese Metabolite produzierenden Stamm aus der Klasse imperfecti fungi in Gegenwart eines Nährmediums züchtet, oder
- b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten die obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden verestert, oder
- c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ic nach an sich bekannten Methoden amidiert, oder
- d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, in einer Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, die Ethergruppe nach an sich bekannten Methoden abspaltet, oder
- e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ie nach an sich bekannten Methoden verethert, oder
- f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden cyclisiert, oder
- g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und R₆′ für eine Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und R₆′′ für eine Alkenylgruppe steht, hydriert, oder
- h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ic nach an sich bekannten Methoden reduziert, oder
- i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und R₁₂′ für eine Acylgruppe steht, eine Verbindung der Formel Il nach an sich bekannten Methoden acyliert, oder
- j) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Il nach an sich bekannten Methoden zum Azid umsetzt, oder
- k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, eine Verbindung der Formel Il nach an sich bekannten Methoden halogeniert, oder
- l) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die am Kohlenstoffatom in der Position 10 oder/und am Kohlenstoffatom im Rest Y L-Konfiguration besitzen, eine Verbindung der Formel I, die an dem entsprechenden Kohlenstoffatom D-Konfiguration besitzt, ringöffnet und anschließend unter Konfigurationsänderung wieder cyclisiert, oder
- m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden permethyliert, oder
- n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, in einer Verbindung der Formel Ic die COOH-Gruppe nach an sich bekannten Methoden zur Methylgruppe umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können in der Position 10 und, falls Y für die Gruppe
-CO-NH-CH(CH₃)- steht, auch an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom dieser Gruppe D-
oder L-Konfiguration aufweisen. Bei den erfindungsgemäßen Verfahren bleibt die Konfiguration
stets unverändert. Nach Öffnen des Ringsystems kann man jedoch durch Wahl geeigneter
Reaktionsbedingungen die Reaktion derart führen, daß entweder die Konfiguration sich
ändert, d. h. daß man aus Verbindungen mit D-Konfiguration solche mit L-Konfiguration
erhält und umgekehrt, oder so, daß sie gleich bleibt.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) läßt sich nach bekannten Methoden ausführen. Eine
Subkultur des die Verbindungen der Formel Ia produzierenden Stammes aus der Klasse der
Fungi imperfecti wurde am beim United States Department of Agriculture (North Central
Region, Northern Regional Research Center), Peoria, III., USA, deponiert und steht der
Öffentlichkeit unter der Bezeichnung NRRL 15761 zur Verfügung.
Der Pilzstamm NRRL 15761 wurde von totem Pflanzenmaterial aus einem rasch fließenden
Bach des Schwarzwaldes isoliert. Auf 2% Malzextrakt Agar (MA) und bei Inkubationstemperaturen
von 1 bis 18°C (vorzugsweise 4 bis 15°C) entstehen nach zwei- bis
sechswöchiger Inkubation Pycnidien. Die Conidiomaten sind einzeln oder in dichtgedrängten
Gruppen, oberflächlich oder teilweise im Medium eingesenkt, globos bis subglobos, 200-
1300 µm (meist 500-800 µm) im Durchmesser und nach voller Entwicklung mit einer kurzen,
papillenartig vorgezogenen Mündung versehen. Die Pycnidienwand ist 50-250 µm dick
(meist 100-200 µm) und besteht aus vielen Zellschichten von Typ "textura angularis",
welche außen dunkelbraun und gegen das Zentrum hin hyalin sind. Die das Pycnidium-
Zentrum auskleidenden conidiogenen Zellen sind hyalin, breit- bis schmal kegel- bis flaschenförmig,
4-6 × 5,5-10 µm (meist 4-5 x 6,5-8,5 µm) und, nach lichtmikroskopischer
Beurteilung, phialidischer Natur. Die Conidien sind hyalin (in der Masse angesammelte
Conidien erscheinen gelblich bis beige), filiform, gerade bis leicht gebogen, in der Mitte am
breitesten, am einen Ende zugespitzt, am gegenüberliegenden Ende abgerundet oder gestutzt,
null- bis sechsfach septiert, in der Regel jedoch drei- oder vierfach, und messen 30-
42 × 1,8-2,2 µm (meist 35-39 × 2-2,2 µm). Nach dem Bestimmungswerk von B. C.
Sutton (The Coelomycetes; Commonwealth Mycological Institute, Kew, Surrey, England
1980) läßt sich dieser sphäropsidale Pilz nicht widerspruchslos klassifizieren. Die Merkmale
der Conidien, nicht aber die der conidiogenen Zellen und der vielschichtigen Pycnidienwand,
stimmen überein mit der Gattung Septoria Sacc. Für eine physiologische Charakterisierung
des Pilzstamms NRRL 15761 wurden folgende Medien und Tests eingesetzt:
MA: 2% Malzextrakt; 0,4% Hefeextrakt, 2% Agar.
PA: 0,5% reines Soyaprotein (Promine D). 0,1% Hefeextrakt, 2% Agar. Nachweis des Proteinabbaus durch Aufklaren des Mediums.
SA: 0,4 g lösliche Stärke, 0,1% Hefeextrakt, 2% Agar. Nachweis des Stärkeabbaus mit KJ-Lösung.
CAA: Cellulose-Azur (Calbiochem)-Test nach R. E. Smith, 1977: Applied an Environmental Microbiology 33, (4), 980-981.
TA: Tween 40-Medium nach G. Sierra 1957: Antonie von Leeuwenhoek 23; 15-22. Eine Mediumstrübung indiziert Lipase-Aktivität.
Cz: Difco Czapec Agarlösung (pH 7,3)
Cz Gall: Difco Czapec Agarlösung mit 1,5% Gallussäure (pH 7,3) nach N. J. Dix 1979; Trans. Brit. mycol. Soc. 73(2), 329-336. Wachstumshemmung auf Cz Gall-Medium gegenüber Cz ist ein Hinweis auf Polyphenol-Oxidase-Bildung. (Lindeberg G., 1949: Svensk Botanisk Tidskrift 43; 438-447).
Syr: Nachweis von Lactase und Peroxidase nach der Methode von J. M. Harkin + J. R. Obst 1973: Experientia 29(4); 381-508 durch Übergießen von Kulturen mit 0,1%ger ethanolischer Syringeldazine-Lösung. Violettrote Reaktion=positiv.
pH-Medien: Medien mit pH 2,6 bis pH 7,6: MA-Medium gepuffert mit 0,1 M Citronensäure - 0,2 M Na₂HPO₄-Puffer nach Mc Ilvaine in: Data for Biochemical Research, Oxford, 1969, p. 484-485.
Medien mit pH 7,0-8,0: MA-Medium gepuffert mit 0,2 M Na₂HPO₄ - 0,2 M Na₂HPO₄-Puffer nach Gomori/Sorensen: Data for Biochemical Research, Oxford, 1969, p. 489.
Medien mit pH 9,2 bis 10,8: MA-Medium gepuffert mit 0,1 M Na₂CO₃ - 0,1 NaHCO₃-Puffer nach Delory + King in: Data for Biochemical Research, Oxford, 1969, p. 496.
(Puffer und MA-Medium wurden jeweils in doppelter Konzentration hergestellt, getrennt sterilisiert und erst nach der Sterilisation gemischt.)
MA: 2% Malzextrakt; 0,4% Hefeextrakt, 2% Agar.
PA: 0,5% reines Soyaprotein (Promine D). 0,1% Hefeextrakt, 2% Agar. Nachweis des Proteinabbaus durch Aufklaren des Mediums.
SA: 0,4 g lösliche Stärke, 0,1% Hefeextrakt, 2% Agar. Nachweis des Stärkeabbaus mit KJ-Lösung.
CAA: Cellulose-Azur (Calbiochem)-Test nach R. E. Smith, 1977: Applied an Environmental Microbiology 33, (4), 980-981.
TA: Tween 40-Medium nach G. Sierra 1957: Antonie von Leeuwenhoek 23; 15-22. Eine Mediumstrübung indiziert Lipase-Aktivität.
Cz: Difco Czapec Agarlösung (pH 7,3)
Cz Gall: Difco Czapec Agarlösung mit 1,5% Gallussäure (pH 7,3) nach N. J. Dix 1979; Trans. Brit. mycol. Soc. 73(2), 329-336. Wachstumshemmung auf Cz Gall-Medium gegenüber Cz ist ein Hinweis auf Polyphenol-Oxidase-Bildung. (Lindeberg G., 1949: Svensk Botanisk Tidskrift 43; 438-447).
Syr: Nachweis von Lactase und Peroxidase nach der Methode von J. M. Harkin + J. R. Obst 1973: Experientia 29(4); 381-508 durch Übergießen von Kulturen mit 0,1%ger ethanolischer Syringeldazine-Lösung. Violettrote Reaktion=positiv.
pH-Medien: Medien mit pH 2,6 bis pH 7,6: MA-Medium gepuffert mit 0,1 M Citronensäure - 0,2 M Na₂HPO₄-Puffer nach Mc Ilvaine in: Data for Biochemical Research, Oxford, 1969, p. 484-485.
Medien mit pH 7,0-8,0: MA-Medium gepuffert mit 0,2 M Na₂HPO₄ - 0,2 M Na₂HPO₄-Puffer nach Gomori/Sorensen: Data for Biochemical Research, Oxford, 1969, p. 489.
Medien mit pH 9,2 bis 10,8: MA-Medium gepuffert mit 0,1 M Na₂CO₃ - 0,1 NaHCO₃-Puffer nach Delory + King in: Data for Biochemical Research, Oxford, 1969, p. 496.
(Puffer und MA-Medium wurden jeweils in doppelter Konzentration hergestellt, getrennt sterilisiert und erst nach der Sterilisation gemischt.)
Optimale Wachstumstemperatur auf MA: Zwischen 18±1°C und 21±1°C.
Untere Wachstumsgrenze auf MA: 1±1°C.
Obere Wachstumsgrenze auf MA: Zwischen 27±1°C und 30±1°C.
Sporulation auf MA:
4±1°C bis 15±1°C optimal
1±1°C und 18±1°C suboptimal
21±1°C und höher; Keine Sporulation beobachtet.
Syr. auf MA (3 Wochen Inkubation bei 21°C): schwach positiv
Syr. auf CZ (3 Wochen Inkubation bei 21°C): schwach positiv
Cz: gutes Wachstum
Gz Gall.: kein Wachstum
PA: schwache Proteinase-Aktivität
SA: Amylase positiv
CAA: Cellulase negativ
TA: Lipase schwach positiv
pH-Medien:
optimaler pH-Bereich für Wachstum: pH 3,6-6,0
tiefster pH-Bereich für Wachstum: zwischen pH 3,0 und 3,6
höchster pH-Bereich für Wachstum: zwischen pH 8,0 und 9,2
Untere Wachstumsgrenze auf MA: 1±1°C.
Obere Wachstumsgrenze auf MA: Zwischen 27±1°C und 30±1°C.
Sporulation auf MA:
4±1°C bis 15±1°C optimal
1±1°C und 18±1°C suboptimal
21±1°C und höher; Keine Sporulation beobachtet.
Syr. auf MA (3 Wochen Inkubation bei 21°C): schwach positiv
Syr. auf CZ (3 Wochen Inkubation bei 21°C): schwach positiv
Cz: gutes Wachstum
Gz Gall.: kein Wachstum
PA: schwache Proteinase-Aktivität
SA: Amylase positiv
CAA: Cellulase negativ
TA: Lipase schwach positiv
pH-Medien:
optimaler pH-Bereich für Wachstum: pH 3,6-6,0
tiefster pH-Bereich für Wachstum: zwischen pH 3,0 und 3,6
höchster pH-Bereich für Wachstum: zwischen pH 8,0 und 9,2
Der neue Stamm NRRL 15761 läßt sich bei geeigneten Temperaturen in verschiedenen
Nährmedien mit den üblichen verwertbaren Nähr- und Mineralstoffen in aeroben Oberflächen
oder Immersionsverfahren züchten. Die Erfindung umfaßt auch Fermentationsbrühen, die
bei der Züchtung eines der Verbindungen der Formel Ia produzierenden Stammes aus der
Klasse der Fungi imperfecti gewonnen werden. Die Züchtung des Stammen NRRL 15761
erfolgt durch Anwendung an sich bekannter Methoden und besteht im wesentlichen darin,
den genannten Stamm auf oder in einem geeigneten Medium unter geeigneten Bedingungen
zu züchten. Die im Lauf der Züchtung gebildeten Verbindungen der Formel Ia werden
anschließend isoliert. Die Fermentationsmedien sollen hauptsächlich eine assimilierbare
Kohlenstoffquelle und gegebenenfalls Mineralsalze und Wachstumsfaktoren enthalten, wobei
alle diese Elemente in Form von gut definierten Produkten oder von komplexen Gemischen,
wie man sie in biologischen Produkten verschiedenen Ursprungs antrifft, zugeführt werden
können. Für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel Ia lassen sich auch
Stämme verwenden, wie sie z. B. durch Selektion oder Mutation unter Einwirkung von
Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen, oder Anwendung anderer Maßnahmen, z. B. durch Behandlung
von Kulturen mit geeigneten Chemikalien, gewonnen werden können. Sobald bei
der Züchtung eine maximale Menge der Verbindungen der Formel Ia produziert worden ist,
wird das Mycel aus der Kulturbrühe abgetrennt und extrahiert. Die im Kulturfiltrat vorhandene
Menge an Metaboliten kann durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat, Butylacetat oder n-Butanol, gewonnen werden. Eine andere
Ausführungsform besteht darin, daß man den Mycelanteil in der Kulturbrühe homogenisiert,
z. B. mit einem Ultraturrax, und eine Verbindung der Formel Ia durch Extraktion mit den
erwähnten Lösungsmitteln gewinnt. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß die
Brühe in einem Westfalia-Klärseparator in Mycel und Kulturfiltrat getrennt wird. Das Mycel
wird danach mit Methanol in einem Dispax-Reaktor homogenisiert, die Biomasse abgetrennt
und die organische Phase unter Wasserzugabe auf Wasser konzentriert. Danach wird mit
einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. mit Ethylacetat oder
n-Butanol, extrahiert und die Extrakte im Vakuum eingedampft. Der im Kulturfiltrat
verbleibende Anteil der erwünschten Verbindungen der Formel Ia kann mit den oben
erwähnten Lösungsmitteln extrahiert werden.
Aus den so erhaltenen Rohextrakten können die Verbindungen der Formel Ia durch an sich
bekannte chromatographische Methoden isoliert und rein dargestellt werden. Vorteilhaft hat
sich als erste Operation eine Entfettung mit Hexan erwiesen, wobei lipophile Begleitstoffe
entfernt werden können. Aus den entfetteten Rohextrakten können die Verbindungen der
Formel Ia nach Chromatographie an Kieselgel Merck 60 oder z. B. Kieselgel H bzw. Gelfiltration
an Sephadex LH₂₀ voneinander getrennt und in reiner Form nach Kristallisation aus
Methanol oder Diisopropylether gewonnen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren b) kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung
der Formel Ic in einen unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, löst und dann verestert, beispielsweise durch
Zusatz des entsprechenden Alkohols in Acetalform.
Das erfindungsgemäße Verfahren c) kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung
der Formel Ic nach Aktivierung der Carboxygruppe, z. B. mit N,N-Dimethylchlormethylenammoniumchlorid,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in
Acetonitril löst oder suspendiert und dann das entsprechende Amin zusetzt. Aus dem Reaktionsgemisch
kann das Endprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls
gereinigt werden.
Die Spaltung der Ethergruppen nach Verfahren d) kann mit AlJ₃ durchgeführt werden, wobei
eine Verbindung der Formel If vorzugsweise mit einer frisch hergestellten Lösung von AlJ₃ in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in
Schwefelkohlenstoff, behandelt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ig kann
ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ie in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem aliphatischen Keton wie
Aceton, löst und vorzugsweise unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. von Kaliumcarbonat
mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid reagieren läßt.
Die Cyclisierung nach Verfahrensvariante f) kann in üblicher Weise durchgeführt werden;
beispielsweise löst man eine Verbindung der Formel IIa in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan
und läßt unter Zusatz eines Cyclisierungsmittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid,
reagieren.
Die Hydrierung einer Alkenylgruppe zur entsprechenden Alkylgruppe nach Verfahren g) kann
beispielsweise mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt
werden, wobei eine Verbindung der Formel Ik vorzugsweise in einem niederen Alkohol, z. B.
in Ethanol, gelöst wird.
Die Carboxylgruppe in Verbindungen der Formel Ic kann nach Verfahren h) zur
Hydroxymethylgruppe reduziert werden; beispielsweise kann diese Reduktion nach Aktivierung
der Carboxygruppe, z. B. mit N,N-Dimethylchlormethylenammoniumchlorid, durch
Reaktion mit Natriumboranat durchgeführt werden und findet vorzugsweise bei tiefen Temperaturen,
beispielsweise bei etwa -70°C statt. Die weitere Umsetzung von Verbindungen der
Formel II an der Alkoholgruppe zu Acylderivaten, Aziden und Halogeniden kann nach bekannten
Methoden durch Umsetzung mit den entsprechenden Reagentien durchgeführt werden,
z. B. durch Reaktion mit Säureanhydrid, oder nach Überführung in das Mesylat bzw.
Tosylat durch Reaktion mit Aziden bzw. Halogeniden.
Das erfindungsgemäße Verfahren m) zur Methylierung kann beispielsweise ausgeführt werden,
indem man eine Verbindung der Formel Iq methyliert, beispielsweise durch Umsetzung
mit einem Methylhalogenid in Gegenwart einer starken Base, z. B. Kaliumhydrid, vorzugsweise
bei tiefer Temperatur, etwa bei -20°C.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IIa können nach folgendem
Reaktionsschema erhalten werden (R′ und R′′ sind Schutzgruppen):
Die übrigen Ausgangsprodukte sind bekannt bzw. analog nach bekannten Verfahren oder
analog wie in den Beispielen beschrieben herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I zeigen in vitro und in vivo eine gute Hemmwirkung gegen
verschiedene Hefen und hefeähnliche Pilze, jedoch konnte nach bekannten Methoden
keine Wirkung gegen die üblichen Vertreter grampositiver und gramnegativer Bakterien
festgestellt werden. Die akute Toxizität an der Maus, oral verabreicht, liegt bei über
1000 mg/kg Körpergewicht. Die Verbindungen der Formel I sind als Heilmittel geeignet. Sie
können als Heilmittel allein, in reiner Form oder in entsprechenden Heilmittelformen oder
Heilmittelzubereitungen, sowie auch als Komponente in entsprechenden Kombinationspräparaten,
verabreicht werden. Die Wirkung gegen verschiedene für den
Menschen pathogene Pilzstämme, beispielsweise gegen Candidastämme, ist besonders
ausgeprägt, im Reihenverdünnungstest, der mit einem Malzextrakt-Medium bei einer Inkubationstemperatur
von 27°C und einer Inkubationszeit von 48 bis 72 Stunden durchgeführt
wurde, ergaben sich minimale Hemmkonzentrationen von ca. 1,5 bis 25 mg/ml.
Diese Wirkung konnte auch durch Untersuchungen in vivo im Modell der intravaginalen Candidainfektion der Ratte nachgewiesen werden. Dabei werden mit Oestradiolbenzoat vorbehandelte
ovarektomierte Ratten intravaginal infiziert, dann an zwei aufeinanderfolgenden
Tagen parenteral bzw. peroral behandelt und anschließend der Behandlungserfolg durch
Pilznachweis in der Vagina manifestiert. Die systemische Wirksamkeit wurde nach i. p. und
p. os-Behandlung in einem Dosisbereich ab ca. 25 bis 300 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Die lokale Behandlung zeigte 100% Heilraten in Konzentrationen von 0,1 bis 1%.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung,
der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren
zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca 300 bis
3000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis
viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen auch die Wirksamkeit, die Wirkung und/oder Sensitivität
anderer chemotherapeutischer Mittel zu erhöhen bzw. zu verstärken. Sie können
daher dazu eingesetzt werden, um die regulären Dosishöhen zu vermindern, beispielsweise
bei der antineoplastischen und cytostatischen Therapie, wodurch auch die allgemeine
Toxizität gesenkt werden kann. Diese Wirkung wurde in folgenden Tests nachgewiesen:
Krebszellinien (CCL), z. B. kleinzellige Carcinoma der menschlichen Lunge, die resistent
sind gegen eines oder mehrere gegen Krebs therapeutisch wirksame Arzneimittel (CTDS),
ausgewählt aus der Gruppe umfassend Daunorubicin (DR), Vincristin (VC), Adriamycin
(AM), Etoposid (ET), Tenoposid (TE) und Colchicin (CC) wurden in Übereinstimmung mit
den Methoden wie sie von Twentyman et al. in Br. J. Cancer, 54, 253 (1986) beschrieben
worden sind entwickelt.
Die Sensitivität von resistenten Sublinien (CCL-R) wird verglichen mit parentalen sensitiven
Linien (CCL-S) durch Prüfung der Hemmung des Zellwachstums unter kontinuierlicher
CTDS-Aussetzung, z. B. im Falle einer DR-resistenten Linie (CCL-DRR) durch Vergleich des
Wachstums von CCL-DRS- und CCL-DRR-Linien, in Gegenwart von DR, welches sich von
Anfang an im Wachstumsmedium befindet. Zu diesem Zweck wird die Zellproliferation durch
Zählen der Zellen mit einem elektronischen Zellzähler gemessen, wobei bis fast am Ende
der exponentiellen Wachstumsphase gezählt wird. CCL-R-Linien werden selektioniert für die
die IC₈₀ [Arzneimittelkonzentration, z. B. DR-Konzentration, die benötigt wird, um die
Endzahl der Zellen auf 20% der nicht-CTDS (z. B. DR) behandelten Kontrollen zu
reduzieren] <80mal, vorzugsweise <100mal größer als diejenige der parentalen CCL-S-
Linien.
Die Sensitivität von selektionierten CCl-R-Linien gegenüber CTDS (z. B. DR) in Anwesenheit
oder Abwesenheit der Testsubstanz wird dann festgestellt, wobei die Zellzählung als Maß
der Proliferation, wie weiter oben beschrieben, verwendet wird. Zu diesem Zweck werden
Zellen von Anfang an in Gegenwart von variierenden Konzentrationen von CTDS und der
Testsubstanz gezüchtet. Zur Prüfung werden Konzentrationen der Letzteren ausgewählt, die
selbst keine signifikante Reduktion der Proliferation verursachen. Geeignete Konzentrationen
werden durch Züchtung von CCL-S und CCL-R in Gegenwart von variierenden Konzentrationen
der Testsubstanz und in Abwesenheit von CTDS festgelegt.
Die zu testenden Verbindungen der Formel I werden routinemäßig bei Konzentrationen von
0,1 bis 50, insbesondere bei 0,1 bis 10 µg/ml, z. B. bei Konzentrationen von 0,01, 0,02,
0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10,0 und 50 µg/ml getestet. Das Verhältnis von CTDS
(z. B. DR), welches benötigt wird, die Zellproliferation in Abwesenheit der Testsubstanz um
50% zu hemmen, verglichen mit demjenigen, welches in Anwesenheit der Testsubstanz
erhalten wird, wird als Maß einer vergrößerten Sensitivität der CCl-R-Linie gegenüber
CTDS, welches durch die Testsubstanz induziert wurde, genommen. Die Stabilität der verwendeten
CCL-R-Linie wird durch gegenseitige Kontrollen seiner Sensitivität gegenüber
CTDS mit der früher festgelegten gesichert.
Im vorstehenden Testmodell zeigen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam, indem
sie die Sensitivität gegenüber CTDS (z. B. DR, VC, AM usw.) steigern.
Sublinien von Ehrlich Ascites Carcinoma (EA), die resistent sind gegen DR, VC, AM, ET, TE
oder CC, werden durch aufeinanderfolgende Übertragungen von EA-Zellen auf die nachfolgenden
Generationen von BALB/c Wirt-Mäusen in Übereinstimmung mit den Methoden, wie
sie von Slater et al., J. Clin. Invest 70, 1131 (1982) beschrieben worden sind, entwickelt. Zu
diesem Zweck wird das Arzneimittel in einer Dosierung von 0,2 bis 0,5 mg/kg i. p. täglich in 5
Dosen verabreicht, wobei 24 Stunden nach Inokulation der Wirt-Mäuse mit 0,2 ml unverdünnte
maligne Ascites, die aus präterminalen Tieren gewonnen werden, begonnen wird.
Für den eigentlichen Test erhalten die Wirt-Mäuse wie oben beschrieben, resistente EA-R-
oder sensitive (parentale) EA-S-, EA-Linien wie vorgehend beschrieben. Mäuse, die EA-R
erhalten, werden in Gruppen, die folgendes erhalten, unterteilt:
- 1. Kein Arzneimittel/keine Testsubstanz
- 2. Arzneimitteltherapie/keine Testsubstanz
- 3. Kein Arzneimittel/Testsubstanz
- 4. Arzneimittel+Testsubstanz
Ein antineoplastisches Arzneimittel wird in Dosierungen zur Erzeugung von EA-R-Linien verwendet.
Eine Verbindung der Formel I wird verabreicht bei einer totalen Testdosierung im
Umfang von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere von 5 oder 25 bis 40 mg/kg in 5 geteilten
täglichen Dosen, i. p. (in Ethanol/Olivenöl), beginnend 24 Stunden nach der Inokulation mit
EA-R. Die mittlere Überlebenszeit in den Gruppen 2, 3 und 4 wird mit Gruppe 1 als Maß der
Wirksamkeit der angewendeten Therapie verglichen.
Die erhaltenen Resultate zeigen keinen signifikanten Unterschied der mittleren Überlebensdauer
zwischen den Gruppen 1, 2 und 3. In der Gruppe 4, die eine Verbindung der
Formel I in den oben angegebenen Dosierungen erhält, konnte eine wesentliche Steigerung
der Überlebensdauer (z. B. in der Größenordnung 2- bis 3fach oder größer) im Vergleich
mit den beiden Gruppen 1 und 2 beobachtet werden.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann die Nützlichkeit der Verbindungen
der Formel I anhand von klinischen Versuchen, zum Beispiel präliminäre Versuche, wie folgt
dargestellt werden:
Patienten (♂ und ♀) werden aus einem Patientengut, das die Diagnose malignes krebsartiges
Wachstum aufweist, und die sich einer antineoplastischen/cytostatischen Arzneimitteltherapie
zu unterziehen haben, ausgewählt. Ein detaillierter Bericht wird für jeden Patienten
erstellt, enthaltend eine ausführliche Krankengeschichte, Status der Krankheit, geschätztes
Ausmaß des Fortschreitens der Krankheit und geschätzte Prognose.
Der Typus der anzuwendenden antineoplastischen/cytostatischen Arzneimitteltherapie sowie
die geschätzte erforderliche Dosierungsrate ohne Zusatz einer Verbindung der Formel I wird
durch den zuständigen Arzt unter Berücksichtigung der Art und Ausdehnung der Krebserkrankung
bestimmt.
Die als Versuchssubstanz verwendete Verbindung der Formel I wird oral verabreicht in einer
Dosierungsrate von 1,0 bis 20,0 mg/kg/Tag oder parenteral, z. B. i. v. oder i. m., in einer
Dosierungsrate von 0,5 bis 5,0 mg/kg/Tag. Wo es der Krankheitszustand erlaubt, beginnt
die Behandlung mit der als Versuchssubstanz verwendeten Verbindung der Formel I
wenigstens 1 oder 2 Tage, vorzugsweise 10 bis 14 Tage vor Beginn der antineoplastischen
Therapie. In diesen Fällen sind die zu Beginn verwendeten Dosierungen der als Versuchssubstanz
verwendeten Verbindung der Formel I am unteren Ende des oben angegebenen
Dosierungsrahmens (z. B. p. o. in der Größenordnung von 1,0 bis 5,0 mg/kg/Tag;
oder parenteral in der Größenordnung von 5,0 bis zu 15,0 oder bis zu 20,0 mg/kg/Tag
oder parenteral in der Größenordnung von 2,0 bis 5,0 mg/kg/Tag), wobei eine genau einzuhaltende
Lebensweise durch den zuständigen Arzt bestimmt wird, wobei der Zustand des
Patienten zu Beginn des Versuchs zu berücksichtigen ist. Wenn der klinische Zustand es
jedoch erfordert, kann die als Versuchssubstanz verwendete Verbindung der Formel I
gleichzeitig mit der antineoplastischen/cytostatischen Therapie eingeführt werden, wobei
jedoch vorzugsweise mit einer niedrigen Dosierung der als Versuchssubstanz verwendeten
Verbindung der Formel I begonnen und dann täglich bis zum angegebenen Maximum
gesteigert wird.
Der Beginn der antineoplastischen/cytostatischen Therapie wird mit ca ¹/₃ der geschätzten
Dosierungsrate, die bei Abwesenheit einer Verbindung der Formel I notwendig wäre, eingeleitet,
wobei die genaue Wahl der Anfangsdosis dem Gutdünken des behandelnden Arztes
überlassen wird. Die antineoplastische/cytostatische Dosierung wird gesteigert, falls die
beobachtete Reaktion dies erfordert.
Alle relevanten klinischen Parameter, einschließlich der Verbindung der Formel I und der
antineoplastischen und cytostatischen Arzneimittelverabreichungsarten, werden während
der ganzen Dauer des Versuchs überprüft. Die Patienten werden hinsichtlich Rückbildung
des Tumorwachstums/des Vorkommens von Metastasen und möglicher Zurückbildung des
Tumors kontrolliert. Berichte über den Status der Krankheit und der geschätzten Prognose
werden in periodischen Abständen während des Verlaufs des Versuchs erstellt.
Die Auswertung der Versuchsresultate weisen darauf hin, daß die Patienten eine wirksame
Kontrolle oder Verbesserung ihres Zustands aufweisen, mit Einschränkung des Tumorwachstums
oder Rückbildung des Tumors, Verminderung der Metastasen bei antineoplastischen/
cytostatischen Arzneimitteldosierungsarten, die unter solchen geschätzten liegen,
die erforderlich sind für eine äquivalente Wirksamkeit in Abwesenheit einer Therapie mit
einer Verbindung der Formel I. Vermindertes Auftreten von antineoplastischer/cytostatischer
Arzneimittelresistenz, verglichen mit Berichten für Gruppen, die nur antineoplastische/
cytostatische Therapie erhielten, wird festgehalten wie auch das verminderte
Auftreten von ungünstigen toxischen Reaktionen bei der Verabreichung der antineoplastischen/
cytostatischen Therapie.
Patienten werden ausgewählt aus hospitalisiertem oder nicht hospitalisiertem Patientengut (♂
und ♀). Diese zeigten eine Spätphase von bösartigem krebsartigem Wachstum jeder Sorte.
Patienten, die für den Versuch ausgewählt wurden, hatten eine vollständige antineoplastische
Therapie durchgemacht und befanden sich im allgemeinen in einer Spätphase der
multiplen Arzneimittelbehandlung. Sie zeigten einen erneuten Ausbruch des Tumorwachstums/
Metastasen usw., d. h. einen Krebs, der prima facie identifizierbar ist als multipel
Arzneimittel resistent.
Für jeden Patienten wird ein detaillierter Bericht erstellt, der sich ausführlich mit der in den
vorgehenden 6 bis 18 Monaten bis heute angewendeten Therapie befaßt, die vorausgegangene
Krankengeschichte, der gegenwärtige Status der Krankheit, z. B. die geschätzte Rate
des Fortschreitens der Krankheit und die geschätzte Prognose.
Zum Zwecke des Versuchs werden die Patienten an eine vorbestimmte antineoplastische/
cytostatische Arzneimitteltherapie gehalten, wobei die Therapie gewählt wird, die zur Identifikation
der Arzneimittelresistenz und zum Eintritt in den Versuch angewendet wird. Die
tägliche Dosierung wird beibehalten während des Versuchs der Präresistenzspiegelbestimmung
und wird ergänzt durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel I in oraler
Dosierungsform in einer täglichen Dosierungsrate von ca. 1 bis ca. 20, z. B. ca. 5 bis ca. 15 mg/kg/Tag
oder parenteral verabreicht, z. B. i. v. in einer täglichen Dosierungsrate von ca.
0,5 bis ca. 7,5, z. B. von ca. 2,0 bis ca. 5,0 mg/kg/Tag. Die Patienten werden kontrolliert
hinsichtlich Rückbildung des Tumorwachstums/Vorkommen von Metastasen und möglicher
Zurückbildung des Tumors. Berichte über den Status der Krankheit und der geschätzten
Prognose werden in periodischen Abständen während des Verlaufs des Versuchs erstellt.
Im Falle, daß keine Verbesserung des Zustands oder Einschränkung der Verschlechterung
während einer angemessenen Zeit berichtet wird, wird die antineoplastische/cytostatische
Grundarzneimitteltherapie variiert nach dem Gutdünken des verantwortlichen Arztes zu einer
alternativen, vorgehend angewandten Therapie. Alle relevanten klinischen Parameter werden
während der Dauer des Versuchs überprüft, einschließlich insbesondere antineoplastische/
cytostatische Arzneimittelspiegel und Spiegel der Verbindungen der Formel I wie
auch "Clearance" Raten. Die Auswertung der Versuchsresultate weisen darauf hin, daß die
Patienten eine ausgeprägte Verbesserung ihres Zustandes aufweisen, mit Einschränkung
des Tumorwachstums. Rückbildung des Tumors und Verminderung der Metastasen, als
Folge der Einführung der Therapie mit Verbindungen der Formel I mit weiterer Verbesserung
der Krankheitsprognose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch
in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die zur Beimpfung verwendete Mycelsuspension wird aus einer Schrägagarkultur des
Stammes NRRL 15761 hergestellt, welche 28 Tage bei 21° auf folgendem Agarmedium
gezüchtet wird:
| Malzextrakt flüssig|20 g | |
| Hefeextrakt | 4 g |
| Agar | 20 g |
| entmineralisiertes Wasser | ad 1000 ml |
Vor der Sterilisation wird mit NaOH der pH-Wert auf 7,5 eingestellt. Die Sterilisation erfolgt
während 20 Minuten bei 120°.
Das Mycel dieser Ausgangskultur wird in 0,9%iger Kochsalzlösung mittels eines sterilen
Kratzers suspendiert. Mit dieser Suspension wird 200 ml Vorkulturmedium in 500-ml-
Euronorm-Erlenmeyerkolben angeimpft.
Zusammensetzung des Vorkulturmediums:
| Malzextrakt flüssig|20 g | |
| Hefeextrakt | 4 g |
| entmineralisiertes Wasser | ad 1000 ml |
pH: 5,6-5,8. Sterilisation: 20 Minuten bei 120°.
Die Bebrütung erfolgt auf einer Rundschüttelmaschine mit 180 UpM während 48 Stunden bei
21°.
50 l Vorkulturmedium werden in einem 75-l-Stahlfermenter mit 1 l Vorkultur angeimpft und
während 4 Tagen bei 21°, einer Luftrate von 0,5, bei 0,5 bar und 150 UpM inkubiert.
Die Zwischenkultur 2 in einem 750-l-Stahlfermenter mit 500 l Zwischenkulturmedium wird mit
50 l Zwischenkultur beimpft.
Zusammensetzung des Zwischenkulturmediums:
| Malzextrakt flüssig|50,00 mg | |
| Hefeextrakt | 10,00 mg |
| FeSO₄ · 7H₂O | 16,68 mg |
| ZnSO₄ · 7H₂O | 6,88 mg |
| entmineralisiertes Wasser | ad 1000 ml |
pH: 5,6-5,8. Sterilisation: 20 Minuten bei 120°.
Die Inkubation erfolgt während 3 Tagen bei 21° unter Rühren (100 UpM), 0,5 bar und
Belüften (0,5 l/1 l Medium/Minute).
Mit der zweiten Zwischenkultur werden 3000 l Hauptkulturmedium in einem 4500-l-Stahlfermenter angeimpft.
Zusammensetzung des Hauptkulturmediums:
| Malzextrakt flüssig|40 g | |
| Hefeextrakt | 8 g |
| Zitronensäure | 11,77 g |
| NaOH 1 N | 44 ml |
| HCl 1 N | ca 1000 ml |
Der pH-Wert wird vor der Sterilisation mit in NaOH/HCl auf 3,8 bis 4,1 eingestellt. Sterilisation:
20 Minuten bei 120°. Die Inkubation erfolgt während 5 Tagen bei 21° unter Rühren (50 UpM),
0,5 bar und Belüften (1,0 l/1 l Medium/Minute). Die Schaumbekämpfung erfolgt mit
Silikon-Antischaummittel.
3400 l Fermentationsbrühe werden mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 6,0 gestellt,
danach mit einem Westfalia-Klärseparator aufgetrennt, wobei 2500 l Kulturfiltrat und ca.
300 kg Mycel anfallen. Das Kulturfiltrat wird anschließend zweimal im Podbielniak-
Gegenstrom-Extraktor mit je 1500 l Ethylacetat extrahiert. Die beiden organischen Extrakte
werden vereinigt und im Kühni-Fallstromverdampfer (Heiztemperatur 75°, Vakuum 150 Torr)
auf 600 l konzentriert. Das Extrakt-Konzentrat wird danach im Büchi-Umlaufverdampfer
bei einer maximalen Konzentrat-Temperatur von 30° unter Wasserringpumpenvakuum
auf ca. 20 l eingeengt und im Büchi-Rotavapor bei einer Badtemperatur von 50°
ebenfalls unter Wasserringpumpenvakuum zur Trockene eingedampft. Erhalten werden
485 g Rohextrakt. Die 800 kg Mycel werden dreimal mit je 800 l 90%igem Methanol je 2
Stunden mit einem Dispax-Reaktor homogenisiert. Das Abschleudern der Biomasse erfolgt
im Westfalia-Klärseparator. Die drei methanolischen Auszüge werden vereinigt und unter
Wasserzugabe im Büchi-Umlaufverdampfer bei einer max. Konzentrat-Temperatur von 40°
vom Methanol befreit. Der wäßrige Mycel-Extrakt (300 l) wird mit verdünnter Schwefelsäure
auf pH 6,0 gestellt und dreimal mit je 400 l Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der
Extrakte mit 200 l Wasser werden diese vereinigt und im Büchi- und Schmid-Umlaufverdampfer
konzentriert. Danach erfolgt, analog dem Kulturfiltrat-Extrakt, das Einengen zur
Trockene. Erhalten werden 500 g Mycel-Extrakt.
Zur Entfernung von antimikrobiell inaktiven Fettstoffen werden die beiden Rohextrakte
getrennt in der 10fachen Menge 90%igem Methanol gelöst, und anschließend 3stufig
gegen Hexan (im Verhältnis 1 : 1) verteilt. Die vereinigten methanolischen Phasen werden
unter Wasserzugabe auf ca. ¹/₃ des Volumens konzentriert und das wäßrige Konzentrat
dreimal mit demselben Volumen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
liefern, nach Eindampfen in einem Büchi-Rotavapor bei 50°, 201 g Kulturfiltrat-Extrakt und
221 g Mycel-Extrakt, die beide Aktivität gegen Hefen aufweisen.
Dazu werden 220 g entfetteter Rohextrakt auf eine Säule von 2,5 kg Kieselgel-60-Merck
gebracht (Korngröße 0,04-0,063 mm, Durchmesser 13 cm, Höhe 50 cm). Die Elution
erfolgt mit Methylenchlorid mit stufenweise steigendem Methanolgehalt. Unter einem Druck
von 2-3 bar werden je 500 ml pro Fraktion gesammelt. Die dünnschichtchromatographische
Analyse der Fraktionen erfolgt an Kieselgel-Merck-60-Platten mit Methylenchlorid/Methanol
(95/5) als Fließmittel und Jod als Detektionsreagens. Die Eluate mit Methylenchlorid+1,5%
Methanol (Fr. 30 bis 48) werden vereinigt und liefern nach Eindampfen im Vakuum
65 g Eindampfrückstand. Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol wird die reine Verbindung
der Formel Ia (R₁=R₂=CH₃) erhalten.
Die nachfolgenden Eluate mit Methylenchlorid+2% Methanol (Fr. 95 bis 111) ergeben nach
Eindampfen 2,3 g Rückstand. Diese Mischfraktion wird in 50 ml Methanol gelöst und auf eine
Säule von 500 g Sephadex LH₂₀ in Methanol gebracht. Die Elution mit Methanol liefert 1,1 g
Fraktionen, die die Verbindung der Formel Ia (R₁=CH₃, R₂=H) enthalten. Die weitere Auftrennung
dieses Materials durch Chromatographie an 150 g Kieselgel H (Säulendurchmesser
4,5 cm, Höhe 28 cm) mit Methylenchlorid+3% Methanol als Elutionsmittel ergibt ein
Rohprodukt der Verbindung der Formel Ia (R₁=CH₃, R₂=H), die anschließende Kristallisation
aus Methanol liefert sie als Reinsubstanz.
Der entfettete Rohextrakt (201 g) wird, analog wie früher der Mycel-Extrakt, an 2,5 kg
Kieselgel-60-Merck (Korngröße 0,040-0,063 mm) chromatographisch aufgetrennt. Die Elution
erfolgt vorerst mit Methylenchlorid+1,5% Methanol, dann mit Methylenchlorid+2%
Methanol und jeweils mit einer Fraktionsgröße von 500 ml.
Die Fraktionen 37 bis 50, durch Elution mit Methylenchlorid+2% Methanol enthalten, liefern
nach Eindampfen und anschließender Kristallisation des Rückstands aus Methanol die reine
Verbindung der Formel Ia (R₁=R₂=CH₃). Die nachfolgenden Fraktionen 51 bis 64 mit
Methylenchlorid+2% Methanol ergeben nach Eindampfen 10 g einer Mischfraktion, die
neben weiteren Begleitstoffen die Verbindung der Formel Ia (R₁=CH₃, R₂=H) enthalten. Durch
wiederholte Mitteldruckchromatographie an 1 kg Kieselgel-60-Merck (Korngröße 0,040-
0,063 mm) und Elution zuerst mit Methylenchlorid+2% Methanol, dann mit Methylenchlorid+3%
Methanol, wird die angereicherte Verbindung der Formel Ia (R₁=CH₃, R₂=H) erhalten.
Die Kristallisation aus Methanol ergibt die analysenreine Verbindung der Formel Ia (R₁=CH₃,
R₂=H).
Die Fraktionen 65 bis 78 werden vereinigt und der Eindampfrückstand (8,8 g) weiter durch
Chromatographie an 1 kg Kieselgel-60-Merck (Korngröße 0,040-0,063 mm) gereinigt. Die
Elution (je 100 ml pro Fraktion) erfolgt durchgehend mit Toluol/Propanol-2/Wasser
(91,5/8/0,5), wobei die vorderen Eluate nach Eindampfen die Verbindung der Formel Ia
(R₁=CH₃, R₂=H) als amorphes DC-einheitliches Präparat liefern.
Die nachfolgenden Fraktionen werden nach dünnschichtchromatographischer Analytik
(Fließmittel: Methylenchlorid/Propanol-2=9/1, an Kieselgel-Merck-Platten) vereinigt und
anschließend zur Trockene eingedampft. Aus den 2,7 g Rückstand erhält man durch
zweimalige Kristallisation aus Diisopropylether die reine Verbindung der Formel Ia (R₁=H,
R₂=CH₃).
Farblose Kristalle aus Methanol
Fp: 236-238°
[α] = -228° (c = 0,6 in Chloroform)
Fp: 236-238°
[α] = -228° (c = 0,6 in Chloroform)
Farblose Kristalle aus Methanol
Fp: 214-216°
[α] = -220° (c = 0,5 in Methanol)
Fp: 214-216°
[α] = -220° (c = 0,5 in Methanol)
Farblose Kristalle aus Methanol
Fp: 192-198°
[α] = -192° (c = 0,5 in Methanol)
Fp: 192-198°
[α] = -192° (c = 0,5 in Methanol)
Chlormethylen-dimethylammonium-chlorid (hergestellt aus 0,05 ml Dimethylformamid und
0,25 ml Oxalylchlorid in 15 ml Dichlormethan) und 375 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-
Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] werden in 5,5 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml
Acetonitril 1 Stunde bei 0-4° gerührt. Anschließend tropft man bei -70° eine Lösung von
76 mg Natriumboranat in 4 ml Dimethylformamid zu und rührt 1,5 Stunden bei -70°. Man
läßt auf -10° erwärmen, gibt 4 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung zu und verteilt zwischen
Wasser und Essigsäureethylester. Beim Eindampfen der organischen Phase erhält man die
Titelsubstanz, die durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt
wird, als amorphe Festsubstanz.
Chlormethylen-dimethylammonium-chlorid (hergestellt aus 1,15 ml Dimethylformamid und
0,53 ml Oxalylchlorid in 2 ml Acetonitril) wird mit 2,25 g Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-
Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] 15 Minuten bei -20° gerührt. Dann werden bei
-30 bis -35° 0,95 g Pyridin zugetropft und anschließen 0,38 g Phenol in fester Form
zugegeben. Man rührt anschließend 4 Stunden bei 0-5°, versetzt mit 140 ml wäßriger
halbkonzentrierter NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Essigsäureethylester. Nach Trocknen
(MgSO₄) und Eindampfen erhält man die Titelsubstanz, die durch Chromatographie an
Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt wird, als farbloses Harz.
123 g Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MehSer-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] werden
mit 0,1 mg Acetanhydrid und 0,1 mg Dimethylaminopyridin 15 Stunden in 2 ml Pyridin bei
Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein und nimmt mit 0,1 N HCl/Essigsäureethylester
auf. Aus der organischen Phase erhält man nach Trocknen (MgSO₄) und Eindampfen die
Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp.=184-195°.
624 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MehSer-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact],
0,44 mg Mesylchlorid und 0,5 mg Dimethylaminopyridin werden in 9 ml Pyridin 3 Stunden bei
0-5° gerührt. Man dampft im Vakuum ein, versetzt mit 5 ml Wasser und dampft erneut ein.
Der Rückstand wird mit 155 mg Natriumazid in 9 ml Dimethylformamid 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man versetzt mit Essigsäureethylester/Wasser und erhält aus der organischen
Phase nach Trocknen (MgSO₄) und Eindampfen die Titelverbindung, die durch
Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt wird, als farblose Kristalle.
Fp.=216-223°.
111 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MehSer-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] und
154 mg Tosylchlorid werden in 7 ml Pyridin 64 Stunden bei 50-60° gerührt. Man gibt 10 ml
Wasser zu, dampft im Vakuum auf ca. 2-3 ml Volumen ein, schüttelt mit Essigsäureethylester
aus, wäscht mit Wasser, 0,1 N HCl und gesättigter wäßriger
NaHCO₃-Lösung, trocknet über MgSO₄ und dampft ein. Die so erhaltene Titelverbindung
wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt. Man erhält ein
farbloses Harz.
Analog wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man ausgehend von Cyclo-[Pec-MeVal-Val-
MehSer-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] folgende Verbindungen der Formel I (R₁=
R₂=CH₃, R₅=H, X=O, Y=Bindung):
Zu einer Lösung von Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]
in 200 ml siedendem Benzol werden 4,4 ml Dimethylformamid-di-t-butylacetal
zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird bis zum vollständigen Umsatz (ca. 4 Stunden, DC-
Kontrolle) weitergekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt, 5mal mit
Wasser gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rohprodukt wird durch Chromatographie an
Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1/5) gereinigt und liefert die Titelverbindung in Form eines
farblosen Schaums.
Analog wie in Beispiel 9 beschrieben und ausgehend von Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-
Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] können folgende Verbindungen der Formel I erhalten
werden (R₁=R₂=CH₃, R₅=H, X=O, Y=Bindung):
Das als Ausgangsprodukt benötigte Dimethylformamid-bis-trimethylsilylethylacetal kann folgendermaßen
erhalten werden:
11,74 ml Dimethylformamid-dimethylacetal und 25 ml 2-(Trimethylsilyl)ethanol werden
langsam auf 110° erhitzt, wobei die stöchiometrische Menge an Methanol abdestilliert. Innerhalb
3 Stunden wird auf 160° erhitzt und dann das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das
Rohprodukt wird im Vakuum destilliert, wobei die Titelverbindung in Form einer farblosen
Flüssigkeit erhalten wird. Kp/11 Torr: 125-127°.
NMR (CDCl₃): δ = 0,00 (s, 18 H), 0,92 (m, 4 H), 2,26 (s, 6 H), 4,56 (m, 4 H), 4,50 (s, 1 H).
NMR (CDCl₃): δ = 0,00 (s, 18 H), 0,92 (m, 4 H), 2,26 (s, 6 H), 4,56 (m, 4 H), 4,50 (s, 1 H).
560 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] werden
mit 140 ml Kaliumcarbonat und 0,42 ml Allylbromid in 25 ml Aceton 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der
Rückstand in 0,1 N Salzsäure aufgenommen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden 3mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat
chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten
wird: Fp.: 132-135°.
Zu einer durch 3,5stündiges Kochen von 2,5 g Alufolie und 19 g Jod in 100 ml Schwefelkohlenstoff
frisch hergestellten Aluminiumjodidlösung werden 5,6 g Cyclo-[Pec-MeVal-Val-
MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] bei Raumtemperatur zugegeben und
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erkaltete Lösung wird in eiskalte Ammoniumchloridlösung
gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen
werden mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt an
Kieselgel (Dichlormethan/Diisopropylether/Methanol=10/4/1) chromatographiert, wobei die
Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wird.
58 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr-D-Lact]
werden mit 14 mg Kaliumcarbonat und 0,042 ml Allylbromid in 3 ml Aceton 4 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der
Rückstand in 0,1 N Salzsäure aufgenommen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden 3mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Hexan/
Ethylacetat=1/5) chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen
Schaums erhalten wird.
Analog wie in Beispiel 18 beschrieben, können folgende Verbindungen der Formel I erhalten
werden (R₁=R₂=CH₃, R₅=H, X=O, Y=Bindung):
111 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr-D-Lact] werden mit
56 mg Kaliumcarbonat und 0,164 ml Allylbromid in 7 ml Aceton 2,5 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Weiter wird, wie im Beispiel 16 beschrieben, verfahren, wobei die Titelverbindung
in Form eines farblosen Schaums erhalten wird.
60 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-benzyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr-D-Lact]
werden mit 14 mg Kaliumcarbonat und 0,078 ml Bromessigsäurebenzylester in 3 ml Aceton
4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird dann weiter wie in Beispiel 16 beschrieben,
verfahren und die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
Analog wie in den Beispielen 21 und 22 beschrieben, können auch folgende Verbindungen
der Formel I erhalten werden (R₁=R₂=CH₃, R₅=H, X=O, Y=Bindung):
121 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr-D-Lact]
werden in 5 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, 900 mg Geranylbromid, 2 ml 0,1 N Natronlauge
sowie eine Spatelspitze Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zugegeben und
anschließend 48 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei heftig gerührt wird. Die erkaltete
Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase abgetrennt und
nacheinander mit 0,1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
abgezogen. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat=1/2)
chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums erhalten
wird.
242 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr-D-
Lact] werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, 0,029 ml Chlorameisensäureethylester, 4 ml
0,1 N Natronlauge sowie eine Spatelspitze Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zugegeben
und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan
verdünnt, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit 0,1 N Salzsäure, Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird mit Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das erhaltene Rohprodukt wird an
Kieselgel (Dichlormethan/Diisopropylether/Methanol=10/4/1) chromatographiert, wobei die
Titelverbindung in Form eines farblosen, amorphen Pulvers erhalten wird.
38 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-benzyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(allyl)-D-
Lact] werden in 3 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe einer Spatelspitze von 10% Palladium
auf Aktivkohle bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck
hydriert. Nach 4 Stunden wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der
erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat=1/2) chromatographiert, wobei
die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaumes erhalten wird.
Zu einer Suspension von Chlormethylen-dimethylammonium-chlorid (hergestellt aus
2,56 ml Dimethylformamid und 0,96 ml Oxalylchlorid in 16 ml Acetonitril) werden 2,25 g
Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] in 25 ml Acetonitril,
gefolgt von 0,27 ml Allylamin in 3 ml Pyridin bei -30° zugetropft. Nach 20 Stunden bei
-20° wird auf eiskalte 0,2 N Salzsäure gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die
organische Phase wird 5mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit
Ethylacetat als Laufmittel liefert die Titelverbindung in Form eines farblosen, amorphen
Feststoffes.
Analog wie in Beispiel 30 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I
erhalten werden (R₁=R₂=CH₃, R₅=H, X=O, Y=Bindung):
16,2 g Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] werden in
700 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran/Wasser (1/1) gelöst und 1,15 g Lithiumhydroxid-
monohydrat portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach 17 Stunden wird mit 1 N
Salzsäure auf pH=3 angesäuert, mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die organische
Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird noch 4mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden 1mal mit Wasser und 2mal mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen,
wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wird.
Zu einer Lösung von 6,0 g H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.-butyl)-Melle-Melle-
Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH und 4,8 g Triphenylphosphin in 750 ml wasserfreiem Toluol wird eine
Lösung von 2,37 ml Azodicarbonsäurediethylester in 500 ml wasserfreiem Toluol unter
Rühren innerhalb von 20 Stunden zugetropft. Nach 2 Tagen wird das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Sephadex LH 20 mit
Dichlormethan als Laufmittel vom entstandenen Triphenylphosphinoxid befreit. Das erhaltene
Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat=1,5) gereinigt,
wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaumes erhalten wird. Fp: 146-148°C.
Analog wie in Beispiel 41 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I
erhalten werden (R₁=R₂=CH₃, R₅=H, X=O, Y=Bindung):
Zu einer Lösung von 500 mg H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.-butyl)-Melle-Melle-
Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH in 1,5 l Dichlormethan werden unter heftigem Rühren 156 mg Pentafluorphenol und 176 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur
wird auf 150 ml Gesamtvolumen eingeengt und anschließend mit 0,2 N Natronlauge,
Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
das restliche Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Diethylether
digeriert, abgesaugt und 2mal mit Diethylether nachgewaschen. Die etherische Lösung wird
eingedampft und der zurückbleibende Feststoff an Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel
chromatographiert. Die Titelverbindung wird als farbloser Feststoff isoliert.
Das als Ausgangsprodukt benötigte H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.-butyl)-Melle-
Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH kann folgendermaßen erhalten werden:
5,3 g H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.-butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-
OH werden mit Dimethylformamid-dibenzylacetal analog wie im Beispiel 9 beschrieben,
umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an
Kieselgel (Hexan/Ethylacetat=1/5) gereinigt, wobei die Titelverbindung in Form eines
farblosen Schaumes erhalten wird.
4,5 g H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.-butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-
O-benzyl werden in 35 ml Pyridin gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 0,56 ml Methansulfonsäurechlorid
tropfenweise versetzt. Nach 3,5 Stunden bei 0° wird das Pyridin im Vakuum
abgezogen und der verbleibende Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die
organische Phase wird mit 1 N Salzsäure, 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie
gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit
Diisopropylether verrieben und abgesaugt, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten
wird.
1,24 g Natriumazid werden zu einer Lösung von 5,3 g D-Lact-(O-methansulfonyl)-Pec-
MeVal-Val-MeAsp(β-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benzyl in 55 ml
Dimethylformamid gegeben und die Reaktionslösung anschließend 6 Stunden bei 60°
gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Ethylacetat verdünnt, 5mal mit
Wasser und 1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird
an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat 1/2 bis 1/5) chromatographiert, wobei die Titelverbindung
als farbloses Harz erhalten wird. IR: 2120 cm⁻¹
1,2 g L-Azidopropionyl-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-
Tyr(Me)-O-benzyl, gelöst in 50 ml Ethanol, werden während 2,5 Stunden bei Normaldruck
in einer Wasserstoffatmosphäre mit 10% Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Die
Titelverbindung wird nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen der Lösung im
Vakuum als Feststoff erhalten.
Man verfährt analog wie in Beispiel 46 beschrieben und erhält die Titelverbindung als
farblosen Schaum.
Das als Ausgangsprodukt benötigte H-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-
Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH kann folgendermaßen erhalten werden:
Zu einer Lösung von 3 g H-D-Lact-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-
Gly-MeVal-Tyr(Me)-O-benzyl in 50 ml wasserfreiem Toluol werden unter Rühren 1,22 g
Triphenylphosphin, 1,18 g Zinktosylat und 0,78 ml Azodicarbonsäurediethylester gegeben.
Nach 2 Stunden werden nochmals 1,22 g Triphenylphosphin und 0,78 ml Azodicarbonsäurediethylester
zugegeben. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat=1/2 bis 1/5)
chromatographiert. Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen Schaums erhalten.
L-Lact-(O-toluol-4-sulfonyl)-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-
MeVal-Tyr(Me)-O-benzyl wird, analog wie in Beispiel 46c beschrieben, mit Natriumazid
umgesetzt, wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wird. IR: 2120 cm⁻¹
D-2-Azidopropionyl-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-
Tyr(Me)-O-benzyl wird analog wie in Beispiel 46d beschrieben hydriert, wobei die Titelverbindung
als farbloser Schaum erhalten wird.
H-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH
wird, analog wie in Beispiel 46 beschrieben, cyclisiert, wobei die Titelverbindung als
farbloser Schaum erhalten wird.
Das als Ausgangsprodukt benötigte H-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-
Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH kann folgendermaßen erhalten werden:
Zu einer Lösung von 2,6 g H-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-
Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH in Dimethylformamid werden 0,28 ml Triethylamin und 779 mg
4-Nitrobenzyloxcarbonyl-D-alanin-4-nitrophenylester gegeben und die Reaktionslösung
4 Tage gerührt. Danach wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,02 N Salzsäure ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird noch 5mal mit Wasser und 1mal mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol=9/1 bis
4/1) chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaumes
isoliert wird.
4-Nitrobenzyloxycarbonyl-D-Ala-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-
Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH wird, analog wie in Beispiel 46d beschrieben, hydriert, wobei die
Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wird. Fp: 182°.
H-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-
OH wird, analog wie in Beispiel 47 beschrieben, cyclisiert, wobei die Titelverbindung als
farbloser Schaum erhalten wird.
Das als Ausgangsprodukt benötigte H-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-
Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH kann folgendermaßen erhalten werden:
H-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH
wird, analog wie in Beispiel 48a beschrieben, umgesetzt, wobei die Titelverbindung als
farbloser Schaum erhalten wird.
4-Nitrobenzyloxycarbonyl-D-Ala-D-Ala-Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-
Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-OH wird, analog wie in Beispiel 46d beschrieben, hydriert, wobei
die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wird.
337 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] und 317 mg
18-Crown-6, in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, werden unter einer
Schutzgasatmosphäre aus Argon bei -20° zu Kaliumhydrid (240 mg einer käuflichen
20%igen Suspension in Öl werden durch Digerieren mit Hexan vom Großteil des Öls befreit)
gegeben. Nach 5 Minuten Rühren bei -20° werden 0,25 ml Methyljodid zur Reaktionslösung
getropft. Nach 48 Stunden bei -20°C wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit 0,1 N
Salzsäure angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen. Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel liefert die
Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]
wird, analog wie in Beispiel 50 beschrieben, umgesetzt.
900 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-phenylselenyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-
Tyr(Me)-D-Lact] werden in 36 ml Xylol zum Sieden erhitzt und mit 0,325 ml Tributylzinnhydrid
und 1 mg Azoisobutyronitril versetzt. Nach 2 Stunden Kochen unter Rückfluß wird
die Lösung eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Diisopropylether/
Methanol=10/4/1) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten
wird. Farblose Kristalle werden durch Kristallisation in Hexan/Ethylacetat erreicht.
FP: 158°.
Das als Ausgangsprodukt benötigte Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-O-phenylselenyl)-
Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] kann folgendermaßen erhalten werden:
Zu einer Suspension von Chlormethylen-dimethylammoniumchlorid (hergestellt aus 0,38 ml
Dimethylformamid und 0,14 ml Oxalylchlorid in 2,5 ml Acetonitril) werden 337 mg
Cyclo-[Pec-MeVal-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] in 2,5 ml
Acetonitril gelöst, gefolgt von 0,75 ml Pyridin und 1,5 ml einer 0,35 molaren Lösung von
Phenylselenylhydrid in Benzol bei -30°C zugetropft. Man läßt die Temperatur auf -10° steigen
und rührt bei dieser Temperatur 18 Stunden. Dann wird auf eiskalte 0,1 N Salzsäure gegossen
und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird 5mal mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Dichlormethan/Diisopropylether/Methanol=
10/4/1) liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
Zu 1,5 ml Dimethylformamid in 5 ml Acetonitril werden bei -20° 0,5 ml Oxalylchlorid in 5 ml
Acetonitril getropft und das Gemisch 15 Minuten bei -20° gerührt. Anschließend tropft man
eine Lösung von 1,13 g Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-Melle-Melle-Gly-MeVal-
Tyr(Me)-D-Lact] in 8 ml Acetonitril und nach 15 Minuten ein Gemisch von 182 mg
Diethylamin und 2,5 ml Pyridin bei -20° zu. Nach 1 Stunde bei -20° und 3 Stunden Rühren
bei Raumtemperatur verdünnt man mit 500 ml Dichlormethan und wäscht dreimal mit
Wasser. Das nach Trocknen (Na₂SO₄) und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird durch
Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (99,5/0,5-98/2) gereinigt. Man
erhält die Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp: 234-236°.
Analog wie in Beispiel 53 beschrieben, können folgende Verbindungen der Formel I erhalten
werden (R₁=CH₃, R₂=CH₃, R₅=H, Y=Bindung, X=O)
111 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr-D-
Lact] werden mit 2 ml Acetanhydrid in 2 ml Pyridin 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester/Wasser
aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft.
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester ergibt
die Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp: 202-205°.
112 mg Cyclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-(β-O-tert.butyl)-Melle-Melle-Gly-MeVal-Tyr-D-
Lact] werden mit 30 mg Diphenyldiazomethan in 5 ml Methan 6 Stunden bei 60° gerührt
und das Reaktionsgemisch dann eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält
man die Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp: 204-205°.
Alle Spektren wurden auf einem 250-MHz-Gerät in CDCl₃-Lösung bei Raumtemperatur
gemessen, wobei Gemische von Konformeren vorliegen, die sich langsam ineinander umwandeln,
bis ein Gleichgewichtszustand erreicht ist. Von den jeweiligen Konformeren werden
nur die charakteristischen Signale angegeben.
| Beispiel 2: | |
| Konformerengemisch: 3/1 | |
| Hauptkomponente: 2,50, 2,78, 2,87, 2,95, 3,44 (N-CH₃), 3,78 (OCH₃). | |
| Beispiel 3: | Konformerengemisch: 1,5/1 |
| Hauptkomponente: 2,71, 2,73, 2,79, 2,83, 3,17 (N-CH₃), 3,75 (OCH₃), 7,1-7,3 (Ar). | |
| Nebenkomponente: 2,66, 2,83, 2,98, 3,15, 3,35 (N-CH₃), 3,81 (OCH₃), 7,1-7,3 (Ar). | |
| Beispiel 6: | Konformerengemisch: 2/1 |
| Hauptkomponente: 2,60, 2,78, 2,93, 3,02, 3,37 (N-CH₃), 3,80 (OCH₃). | |
| Nebenkomponente: 2,72, 2,78, 2,81, 2,86, 3,08 (N-CH₃), 3,74 (OCH₃). | |
| Beispiel 7: | Konformerengemisch: 4/1 |
| Hauptkomponente: 2,78, 2,78, 2,98, 3,03, 3,30 (N-CH₃), 3,80 (OCH₃), 2,57 (COCH₂CH₂CO). | |
| Beispiel 8: | Konformerengemisch: 1/1 |
| Hauptkomponente: 2,57, 2,59, 2,79, 2,79, 2,81, 2,88, 2,89, 3,00, 3,06, 3,08 (NCH₃), 3,74, 3,80 (OCH₃), 7,2-7,8 (Ar). | |
| Beispiel 9: | Konformerengemisch: 3,5/1 |
| Hauptkomponente: 2,70, 2,80, 2,91, 2,96, 3,04, (NCH₃), 3,76 (OCH₃), 1,31 (tBu). | |
| Nebenkomponente: 2,67, 2,79, 3,02, 3,04, 3,23 (N-CH₃), 3,80 (OCH₃), 1,36 (tBu). | |
| Beispiel 10: | Konformerengemisch: 1,3/1 |
| Hauptkomponente: 2,72, 2,78, 2,90, 2,95, 3,02 (N-CH₃), 3,75 (OCH₃), 4,98, 5,07 (COOCH₂C₆H₅), 7,2-7,4 (Ar). | |
| Nebenkomponente: 2,60, 2,77, 3,00, 3,04, 3,29 (N-CH₃), 3,80 (OCH₃), 5,04, 5,15 (COOCH₂C₆H₅), 7,2-7,4 (Ar). | |
| Beispiel 12: | Konformerengemisch: 1,6/1 |
| Hauptkomponente: 2,73, 2,79, 2,90, 2,93, 3,05 (N-CH₃), 3,75 (OCH₃), 3,92 (COOCH₂-). | |
| Nebenkomponente: 2,64, 2,79, 3,00, 3,03, 3,31 (N-CH₃), 3,80 (OCH₃), 3,92 (COOCH₂-). | |
| Beispiel 13: | Konformerengemisch: 3/1 |
| Hauptkomponente: 2,72, 2,81, 2,85, 2,99, 3,04 (N-CH₃), OCH₃ fehlt, 1,31 (tBu). | |
| Nebenkomponente: 2,57, 2,79, 2,96, 3,05, 3,34 (N-CH₃), OCH₃ fehlt, 1,36 (tBu). | |
| Beispiel 16: | Konformerengemisch: 1,3/1 |
| Hauptkomponente: 2,73, 2,78, 2,89, 2,92, 3,06 (N-CH₃), 3,75 (OCH₃), 4,47 (COOCH₂-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH₂). | |
| Nebenkomponente: 2,60, 2,78, 3,00, 3,04, 3,32 (N-CH₃), 3,80 (OCH₃), 4,47 (COOCH₂-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH₂). | |
| Beispiel 18: | Konformerengemisch: 2,6/1 |
| Hauptkomponente: 2,70, 2,79, 2,91, 2,96, 3,04 (N-CH₃), 1,31 (tBu), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH₂). | |
| Nebenkomponente: 2,70, 2,78, 3,02, 3,05, 3,22 (N-CH₃), 1,36 (tBu), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH₂). | |
| Beispiel 19: | Konformerengemisch: 1,3/1 |
| Hauptkomponente: 2,73, 2,78, 2,90, 2,94, 3,06 (N-CH₃), 4,98, 5,07 (COOCH₂C₆H₅), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH₂), 7,2-7,4 (Ar). | |
| Nebenkomponente: 2,64, 2,77, 3,01, 3,04, 3,28 (N-CH₃), 5,03, 5,15 (COOCH₂C₆H₅), 5,27, 5,46, 6,05 (-CH=CH₂), 7,2-7,4 (Ar). | |
| Beispiel 20: | Konformerengemisch: 1,5/1 |
| Hauptkomponente: 0,0 (Si(CH₃)₃), 2,73, 2,79, 2,91, 2,91, 3,02 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,48 (OCH₂-), 5,27, 5,41, 6,05 (-CH=CH₂). | |
| Nebenkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 2,67, 2,79, 3,00, 3,05, 3,33 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,53 (OCH₂-), 5,27, 5,46, 6,05 (-CH=CH₂). | |
| Beispiel 21: | Konformerengemisch: 1,2/1 |
| Hauptkomponente: 2,73, 2,79, 2,90, 2,92, 3,06 (N-CH₃), 4,47 (COOCH₂-), 4,53 (OCH₂-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH₂), 5,27, 5,40, 6,04 (-CH=CH₂). | |
| Nebenkomponente: 2,64, 2,78, 3,00, 3,04, 3,31 (N-CH₃), 4,47 (COOCH₂-), 4,53 (OCH₂-), 5,16, 5,21, 5,84 (-CH=CH₂), 5,27, 5,47, 6,04 (-CH=CH₂). | |
| Beispiel 22: | Konformerengemisch: 1,3/1 |
| Hauptkomponente: 2,73, 2,78, 2,87, 2,94, 3,06 (N-CH₃), 4,65 (OCH₂CO), 4,98, 5,07 (COOCH₂C₆H₅), 5,25 (COOCH₂C₆H₅), 7,2-7,4 (Ar). | |
| Nebenkomponente: 2,65, 2,77, 2,98, 3,04, 3,28 (N-CH₃), 4,70 (OCH₂CO), 5,03, 5,14 (COOCH₂C₆H₅), 5,25 (COOCH₂C₆H₅), 7,2-7,4 (Ar). | |
| Beispiel 23: | Konformerengemisch: 1,5/1 |
| Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH₃)₃), 2,72, 2,79, 2,82, 2,91, 3,06 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,65 (OCH₂CO), 5,14, 7,36 (COOCH₂C₆H₅). | |
| Nebenkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 2,64, 2,79, 2,91, 2,93, 3,07 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,70 (OCH₂CO), 5,16, 7,36 (COOCH₂C₆H₅). | |
| Beispiel 24: | Konformerengemisch: 1,5/1 |
| Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH₃)₃), 2,64, 2,79, 2,91, 2,93, 3,07 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 5,03 (OCH₂-), 7,3-7,5 (Ar). | |
| Nebenkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 2,63, 2,78, 3,00, 3,06, 3,34 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 5,10 (OCH₂-), 7,3-7,5 (Ar). | |
| Beispiel 25: | Konformerengemisch: 1,1/1 |
| Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH₃)₃), 2,64, 2,78, 2,89, 2,90, 3,05 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,96 (OCH₂-), 7,33, 7,52 (Ar). | |
| Nebenkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 2,60, 2,78, 2,95, 3,04, 3,34 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 5,04 (OCH₂-), 7,42, 7,50 (Ar). | |
| Beispiel 26: | Konformerengemisch: 1,2/1 |
| Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH₃)₃), 2,65, 2,79, 2,90, 2,91, 3,06 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,98 (OCH₂-), 7,3-7,5 (Ar). | |
| Nebenkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 2,61, 2,78, 2,96, 3,05, 3,34 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 5,06 (OCH₂-), 7,3-7,5 (Ar). |
| Beispiel 27: | |
| Konformerengemisch: 1,5/1 | |
| Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH₃)₃), 1,62, 1,69 (C=C(CH₃)₂), 2,75, 2,80, 2,90, 2,93, 3,07 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,47 (O-CH₂-C=C). | |
| Nebenkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 1,62, 1,69 (C=C(CH₃)₂), 2,69, 2,79, 3,00, 3,05, 3,32 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,13 (O-CH₂-C=C). | |
| Beispiel 28: | Konformerengemisch: 1,5/1 |
| Hauptkomponente: 0,00 (Si(CH₃)₃), 1,39 (OCOOCH₂CH₃), 2,57, 2,80, 2,89, 2,95, 3,07 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,31 (OCOOCH₂CH₃). | |
| Nebenkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 1,40 (OCOOCH₂CH₃), 2,70, 2,80, 3,03, 3,05, 3,33 (N-CH₃), 4,10 (COOCH₂-), 4,31 (OCOOCH₂CH₃). | |
| Beispiel 30: | Konformerengemisch: 1,2/1 |
| 2,67, 2,67, 2,77, 2,78, 2,83, 2,89, 3,01, 3,10, 3,30 (N-CH₃), 3,75, 3,80 (OCH₃), 5,00, 5,09, 5,71 (-CH=CH₂). | |
| Beispiel 31: | Konformerengemisch: 1,1/1 |
| 2,63, 2,65, 2,78, 2,79, 2,84, 2,91, 2,98, 3,01, 3,10, 3,26 (N-CH₃), 3,75, 3,80(OCH₃), 6,10, 6,16, 6,25, 6,27, 7,24, 7,27 (Furyl). | |
| Beispiel 32: | Konformerengemisch: 1,2/1 |
| 0,00 (Si(CH₃)₃), 2,65, 2,66, 2,78, 2,79, 2,87, 2,92, 3,00, 3,06, 3,37 (N-CH₃), 3,75, 3,79 (OCH₃). | |
| Beispiel 33: | Konformerengemisch: 2/1 |
| Hauptkomponente: 2,62, 2,74, 2,77, 2,99, 3,08 (N-CH₃), 3,77 (OCH₃), 7,1-7,4 (-C₆H₅). | |
| Nebenkomponente: 2,62, 2,77, 2,87, 2,89, 2,92 (N-CH₃), 3,73 (OCH₃), 7,1-7,4 (-C₆H₅). | |
| Beispiel 34: | Konformerengemisch: 1/1 |
| 2,55, 2,60, 2,78, 2,78, 2,84, 2,91, 2,96, 3,04, 3,10, 3,31 (N-CH₃), 3,57, 3,78, 3,94, 4,05 (-NH-CH₂-COO-), 3,75, 3,81 (OCH₃), 5,10 (COOCH₂C₆H₅), 7,2-7,4 (-C₆H₅). | |
| Beispiel 35: | Konformerengemisch: 1/1 |
| 1,42 (tBu), 2,56, 2,65, 2,77, 2,79, 2,84, 2,90, 2,97, 3,03, 3,09, 3,37 (N-CH₃), 3,52, 3,80, 4,04, 4,11 (-NH-CH₂-COO-), 3,75, 3,81 (OCH₃). | |
| Beispiel 36: | Konformerengemisch: 2/1 |
| Hauptkomponente: 2,43, 2,77, 2,96, 2,96, 3,48 (N-CH₃), 3,81 (OCH₃), 4,91, 5,03 (COOCH₂C₆H₅), 7,2-7,4 (-C₆H₅). | |
| Nebenkomponente: 2,56, 2,79, 2,89, 2,99, 3,07 (N-CH₃), 3,75 (OCH₃), 4,91, 5,03 (COOCH₂C₆H₅), 7,2-7,4 (-C₆H₅). | |
| Beispiel 37: | Konformerengemisch: 1/1 |
| 1,19, 1,23 (tBu), 2,67, 2,67, 2,78, 2,79, 2,90, 2,97, 3,03, 3,06, 3,06, 3,40 (N-CH₃), 3,76, 3,79 (OCH₃). | |
| Beispiel 38: | Konformerengemisch: 1/1 |
| 0,80, 0,85 (tBu), 1,42, 1,43, 2,64, 2,67, 2,77, 2,78, 2,88, 2,92, 2,94, 3,04, 3,06, 3,38 (N-CH₃), 3,75, 3,78 (OCH₃). | |
| Beispiel 39: | Konformerengemisch: 14/11 |
| Hauptkomponente: 1,36 (tBu), 2,45, 2,78, 2,96, 2,97, 3,51 (N-CH₃), 3,76 (OCH₃). | |
| Nebenkomponente: 1,46 (tBu), 2,57, 2,79, 2,88, 3,02, 3,07 (N-CH₃), 3,81 (OCH₃). | |
| Beispiel 40: | Konformerengemisch: 7/6 |
| Hauptkomponente: 2,68, 2,78, 2,89, 3,08, 3,35 (N-CH₃), 3,74 (OCH₃). | |
| Nebenkomponente: 2,65, 2,77, 2,83, 3,00, 3,03 (N-CH₃), 3,79 (OCH₃). | |
| Beispiel 41: | Konformerengemisch: 5/1 |
| Hauptkomponente: 1,33 (tBu), 2,75, 2,76, 2,90, 3,04, 3,08 (N-CH₃), 3,76 (OCH₃). | |
| Beispiel 42: | Konformerengemisch: 2,5/1 |
| Hauptkomponente: 1,22 (tBu), 1,39 (10-CH₃), 2,71, 2,75, 2,94, 3,03, 3,04 (N-CH₃), 3,75 (OCH₃). | |
| Nebenkomponente: 1,26 (tBu), 1,43 (10-CH₃), 2,58, 2,74, 3,03, 3,07, 3,26 (N-CH₃), 3,79 (OCH₃). | |
| Beispiel 43: | Konformerengemisch: 2/1 |
| Hauptkomponente: 0,83 (tBu), 1,39 (10-CH₃), 2,65, 2,76, 2,92, 3,00, 3,05 (N-CH₃), 3,74 (OCH₃). | |
| Nebenkomponente: 0,86 (tBu), 1,44 (10-CH₃), 2,55, 2,75, 3,03, 3,05, 3,28 (N-CH₃), 3,79 (OCH₃). | |
| Beispiel 44: | Konformerengemisch: 1,2/1 |
| 1,37, 1,45 (tBu), 2,40, 2,62, 2,76, 2,76, 2,95, 2,98, 3,02, 3,02, 3,06, 3,45 (N-CH₃), 3,75, 3,80 (OCH₃). | |
| Beispiel 45: | Konformerengemisch: 2/1 |
| Hauptkomponente: 0,01 (Si(CH₃)₃), 1,40 (10-CH₃), 2,67, 2,76, 2,90, 2,99, 3,06 (N-CH₃), 3,74 (OCH₃). | |
| Nebenkomponente: 0,03 (Si(CH₃)₃), 1,44 (10-CH₃), 2,56, 2,75, 3,02, 3,05, 3,31 (N-CH₃), 3,80 (OCH₃). | |
| Beispiel 46: | Hauptkomponente: 1,32 (tBu), 2,64, 2,77, 2,92, 2,97, 3,12 (N-CH₃), 3,79 (OCH₃). |
| Beispiel 47: | Konformerengemisch: 2,5/1 |
| Hauptkomponente: 1,32 (tBu), 2,79, 2,80, 2,88, 2,96, 3,06 (N-CH₃), 3,76 (OCH₃). | |
| Beispiel 48: | Hauptkomponente: 1,23 (CH₃(Ala)), 1,33 (tBu), 2,72, 2,86, 2,88, 3,10, 3,20 (N-CH₃), 3,76 (OCH₃), 4,60, 4,95 (α-H(Ala)). |
| Beispiel 49: | Hauptkomponente: 1,34 (tBu), 2,78, 2,85, 2,92, 3,01, 3,15 (N-CH₃), 3,78 (OCH₃). |
| Beispiel 50: | Nur eine Komponente: 2,46, 2,73, 2,76, 2,83, 2,91, 2,97, 3,03, 3,09 (N-CH₃), 3,62 (COOCH₃), 3,81 (OCH₃). |
| Beispiel 51: | Nur eine Komponente: 1,43 (tBu), 2,46, 2,73, 2,76, 2,84, 2,91, 3,02, 3,08 (N-CH₃), 3,81 (OCH₃). |
Claims (2)
1. Neue Cyclopeptolide der Formel
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder die
Methylgruppe stehen, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten dürfen, R₃ für die Cyclohexyl-, eine Cyclohexenyl-, eine Cyclohexadienylgruppe
oder eine Gruppe der Formel
steht, wobei R⁶ Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Acyl-, die Geranyl-, eine
Alkoxycarbonyl-, eine Aralkoxycarbonylmethyl- oder eine Aralkylgruppe, bedeutet, R₄ für
-COR₇, -CH₂R₈ oder CN, R₇ für OR₉, NR₁₀R₁₁, Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Aralkylgruppe,
eine Gruppe der Formeln
oder eine Gruppe der Formeln
R₈ für OR₁₂, NR₁₃R₁₄, SR₁₅, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, die Azidogruppe, Wasserstoff, Halogen
oder einer Gruppe der Formeln
R₉ für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkeninyl-, die Benzyl-, eine Aryl- oder
die Trimethylsilylethylgruppe stehen, R₁₀ und R₁₁ gleich oder verschieden sind und jeweils für
die Benzhydryl-, die Phenyl-, eine gegebenenfalls substituierte Carboxymethyl-, die
(CH₃)₃SiCH₂-Gruppe, die Furylmethyl-, eine Alkenyl-, eine Alkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine
Alkoxyalkyl-, eine Alkoxygruppe oder Wasserstoff stehen, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleich oder
verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Acylgruppe stehen,
wobei jedoch R₁₃ und R₁₄ nicht Wasserstoff bedeuten, alle R₅ gleich sind und Wasserstoff
oder Methyl bedeuten, R₁₅ für einen Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure steht,
R₉′ die gleiche Bedeutung wie R₉ außer Wasserstoff besitzt, Y für eine direkte Bindung oder
die Gruppe -CO-NH-CH(CH₃)- und X für Sauerstoff oder die Iminogruppe stehen und das
C-Atom in der Position 10 D- oder L-Konfiguration besitzen kann.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopeptolide der Formel
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder die
Methylgruppe stehen, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten dürfen, R₃ für die Cyclohexyl-, eine Cyclohexenyl-, eine Cyclohexadienylgruppe
oder eine Gruppe der Formel
steht, wobei R⁶ Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Acyl-, die Geranyl-, eine
Alkoxycarbonyl-, eine Aralkoxycarbonylmethyl- oder eine Aralkylgruppe, bedeutet, R₄ für
-COR₇, -CH₂R₈ oder CN, R₇ für OR₉, NR₁₀R₁₁, Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Aralkylgruppe,
eine Gruppe der Formeln
oder eine Gruppe der Formeln
R₈ für OR₁₂, NR₁₃R₁₄, SR₁₅, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, die Azidogruppe, Wasserstoff, Halogen
oder einer Gruppe der Formeln
R₉ für Wasserstoff, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkeninyl-, die Benzyl-, eine Aryl- oder
die Trimethylsilylethylgruppe stehen, R₁₀ und R₁₁ gleich oder verschieden sind und jeweils für
die Benzhydryl-, die Phenyl-, eine gegebenenfalls substituierte Carboxymethyl-, die
(CH₃)₃SiCH₂-Gruppe, die Furylmethyl-, eine Alkenyl-, eine Alkyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine
Alkoxyalkyl-, eine Alkoxygruppe oder Wasserstoff stehen, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleich oder
verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Acylgruppe stehen,
wobei jedoch R₁₃ und R₁₄ nicht Wasserstoff bedeuten, alle R₅ gleich sind und Wasserstoff
oder Methyl bedeuten, R₁₅ für einen Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure steht,
R₉′ die gleiche Bedeutung wie R₉ außer Wasserstoff besitzt, Y für eine direkte Bindung oder
die Gruppe -CO-NH-CH(CH₃)- und X für Sauerstoff oder die Iminogruppe stehen und das
C-Atom in der Position 10 D- oder L-Konfiguration besitzen kann, dadurch gekennzeichnet,
daß man
- a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, einen diese Metabolite produzierenden Stamm aus der Klasse imperfecti fungi in Gegenwart eines Nährmediums züchtet, oder
- b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten die obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden verestert, oder
- c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ic nach an sich bekannten Methoden amidiert, oder
- d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, in einer Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, die Ethergruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet, oder
- e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ie nach an sich bekannten Methoden verethert, oder
- f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden cyclisiert, oder
- g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und R₆′ für eine Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und R₆′′ für eine Alkenylgruppe steht, hydriert, oder
- h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ic nach an sich bekannten Methoden reduziert, oder
- i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und R₁₂′ für eine Acylgruppe steht, eine Verbindung der Formel Il nach an sich bekannten Methoden acyliert, oder
- j) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Il nach an sich bekannten Methoden zum Acid umsetzt, oder
- k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen steht, eine Verbindung der Formel Il nach an sich bekannten Methoden halogeniert, oder
- l) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die am Kohlenstoffatom in der Position 10 oder/und am Kohlenstoffatom im Rest Y L-Konfiguration besitzen, eine Verbindung der Formel I, die an dem entsprechenden Kohlenstoffatom D-Konfiguration besitzt, ringöffnet und anschließend unter Konfigurationsänderung wieder cyclisiert, oder
- m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden permethyliert, oder
- n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ic die COOH-Gruppe nach an sich bekannten Methoden zur Methylgruppe umsetzt.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3832362A DE3832362A1 (de) | 1988-09-23 | 1988-09-23 | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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