CN101602795B - 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一种新型环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法。本发明化合物的化学结构如通式(I)所示，

Description

环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种新型环六脂肽胺类抗真菌化合物及其药用盐类和制备方法。

背景技术

近年来，随着临床上广谱抗生素、激素和免疫抑制剂的大量应用，危及生命的全身系统性真菌感染病，尤其是深部真菌感染的发病率逐年增加。目前用于治疗全身性系统深部真菌感染的临床一线药物主要有多烯类如两性霉素B等和唑类如氟康唑等两大类药物。两性霉素B有很强的抗菌活性和较宽的抗菌谱，但毒性大；唑类药物虽然毒性小，但易产生耐药。因此，除了优化改良现有药物的结构和剂型外，寻找全新作用机制和新作用靶点的抗真菌化合物已成为抗真菌药物研究的热点。其中，β-1，3-葡聚糖合成酶是真菌细胞壁生物合成的必需酶。由于哺乳类动物没有细胞壁，因此，β-1，3-葡聚糖合成酶抑制剂在机理上对人不存在毒性。β-1，3-葡聚糖合成酶作为有效的抗真菌药物作用靶点，依此开发的药物能改变传统抗真菌药物作用特异性不强的缺点。

棘球白素(echinocandins)属化合物是研究最多，也是目前唯一有药物上市的β-1，3-葡聚糖合成酶抑制剂，它们通过选择性抑制该酶，使葡聚糖合成受阻，导致真菌无法形成正常细胞壁而达到“杀菌”功效。棘球白素属化合物包括棘球白素B(echinocandin B，EcB)、纽莫康定A₀、B₀和C₀(pneumocandinA₀，B₀，C₀)和FR901379等，是一类天然环六脂肽化合物，对念珠菌属(Candidas)及曲霉菌属(Aspergillus)真菌有很强的“杀菌”活性，特别是对很多耐唑类药物真菌具有良好的杀菌活性，但也存在抗菌谱窄、溶血毒性或水溶性差而难于成药。因此，对天然EcB和pneumocandins及FR901379进行的半合成结构修饰研究已产生了多个衍生物进入临床研究，其中，卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)和阿尼芬净(Anidulafungin)先后于2001年、2002及2006年分别在美国和日本被批准上市，用于治疗侵入性念珠菌病。所谓半合成结构修饰是指对天然棘球白素属环六脂肽化合物进行的局部基团的替换，因为受到天然棘球白素属环六脂肽化合物所固有环肽母核的限制，所以，半合成结构修饰的环六脂肽化合物在化学结构上存在很大的局限性。

发明内容

本发明的目的是寻找更多、更高效、广谱、低毒的抗深部真菌新药，提供一种新的全合成制备的环六脂肽胺类抗真菌化合物及其药用盐类；制备方法是用液相三肽片段对接法全合成该类化合物。

本发明化合物的化学结构如通式(I)所示：

其中：

R¹和R⁴代表H、OH或NH₂；

R²和R⁵代表H、CH₃、CH₂OH、CH(OH)CH₃、(CH₂)₃NH₂、(CH₂)₄NH₂、(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(CH₂)₃NHCONH₂、(CH₂)₂CONH₂、CH₂CONH₂、(CH₂)₂CO₂H、CH₂CO₂H或(CH₂)₂SCH₃；

且R¹、R²、R⁴和R⁵中，至少一个为含有碱性游离NH₂的取代基，

n表示1或2；

R³代表：

R⁶代表：

(1)苄基或取代苄基

取代苄基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指：

a.F、Cl、Br、I；

b.1～5个碳原子的直链或支链烷基；

C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、1～5个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；

(2)2-氧代苯乙基或取代2-氧代苯乙基

取代2-氧代苯乙基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指：

a.F、Cl、Br、I；

b.1～5个碳原子的直链或支链烷基；

C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、1～5个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；

(3)2苯基或取代苯基

取代苯基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指：

a.F、Cl、Br、I；

b.1～5个碳原子的直链或支链烷基；

C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、1～5个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；

(4)1～10个碳原子的直链或支链烷基；

m表示1-10之间的整数。

本发明化合物可按常规方法制备为药用盐形式，包括其有机酸盐和无机酸盐。其中，有机酸选自三氟醋酸、醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸或其他药用有机酸，无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或其他药用无机酸。

本发明化合物(I)的全合成反应路线如下：

其中，上述相应原料化合物和中间体取代基R¹′、R²′、R⁴′、R⁵′的基团搭配分别如下：

当R¹和R⁴为H或OH时，R¹′＝R¹，R⁴′＝R⁴；

当R¹和R⁴为NH₂时，R¹′＝N₃，R⁴′＝N₃；

当R²和R⁵为H、CH₃、CH₂OH、CH(OH)CH₃、(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(CH₂)₃NHCONH₂、(CH₂)₂CONH₂、CH₂CONH₂或(CH₂)₂SCH₃时，R²′＝R²，R⁵′＝R⁵；

当R²和R⁵为(CH₂)₃NH₂或(CH₂)₄NH₂时，R²′＝(CH₂)₃NHCbz或(CH₂)₄NHCbz，R⁵′＝(CH₂)₃NHCbz或(CH₂)₄NHCbz；

当²和R⁵为(CH₂)₂CO₂H或CH₂CO₂H时，R²′＝(CH₂)₂CO₂Bn或CH₂CO₂Bn，R⁵′＝(CH₂)₂CO₂Bn或CH₂CO₂Bn；

具体合成步骤为：

(1)制备二肽中间体(X)

L-脯氨酸甲酯或4-取代-L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲烷中，于0℃下在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基苯并三氮唑(HOBt)催化下分别与N^α-叔丁氧羰基(N^α-Boc)保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(X)；

(2)制备三肽中间体(IX)

化合物X在无水二氯甲烷中，经与三氟醋酸(TFA)于0℃下反应0.5～6h，脱除其N^α-Boc保护基后，分别与N^δ-叔丁氧羰基-N^α-9-芴甲氧羰基(N^δ-Boc-N^α-Fmoc)保护的L-鸟氨酸(n＝1)或N^ε-Boc-N^α-Fmoc保护的L-赖氨酸(n＝2)在缩合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et₃NH)催化下反应24h，制得各种三肽中间体(IX)；

(3)制备三肽脂肪酸衍生物(VIII)

化合物IX在乙睛中，经与二乙胺(Et₂NH)于0℃下反应2～6h，脱除其N^α-Fmoc保护基后，分别与相应的长链脂肪酸的N-羟基苯并三氮唑活泼酯(R³CO₂Bt，A)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中室温反应48h，制得各种三肽脂肪酸衍生物(IX)；

(4)制备二肽中间体(VII)

L-脯氨酸甲酯或4-取代-L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲烷中，于0℃下在缩合剂EDC及HOBt催化下，分别与N^α-Boc保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(VII)；

(5)制备含高酪氨酸三肽中间体(VI)

化合物VII在无水二氯甲烷中，于0℃下与TFA反应0.5～6h，脱除N^α-Boc保护基后，与N-Boc保护的L-高酪氨酸在缩合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et₃NH)或二异丙基乙基胺(DIPEA)催化下反应24h，制得含高酪氨酸三肽中间体(VI)；

(6)制备C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V)

化合物VI用1mol/L NaOH水溶液在乙醇中室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V)；

(7)制备N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV)

化合物VIII在无水二氯甲烷中，于0℃下与TFA反应0.5～2h，脱除N-Boc保护基后制得其仅N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV)；

(8)制备直链六肽脂肪酸衍生物(III)

化合物IV在无水二氯甲烷中，与化合物V在缩合剂PyBOP及HOBt和DIPEA作用下室温反应24h，制得直链六肽脂肪酸衍生物(III)；

(9)制备环六脂肽(II)

化合物III在乙醇中用1mol/L NaOH水溶液室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的直链六肽脂肪酸衍生物后，再用TFA于0℃下在二氯甲烷中反应0.5～2h，脱除N-Boc保护基后制得C-端羧基和N-端氨基均游离的直链六肽脂肪酸衍生物，最后在缩合剂PyBOP、HOBt及DIPEA作用下于DMF中室温反应24h，制得环六脂肽(II)；

(10)制备环六脂肽胺类目标化合物(I)

化合物II的乙醇液，在10％Pd-C和一水对甲苯磺酸或20％Pd(OH)₂-C和冰乙酸催化下，常温常压下通入氢气反应8～30h，制得环六脂肽胺目标化合物(I)。

本发明已合成的部分优选目标化合物(I)的相应R¹、R²、R³、R⁴、R⁵取代基和n所表示的数值见表1。

表1.本发明部分优选目标化合物的相应取代基及n数值

上述目标化合物(I)中的部分代表性化合物经体外抗真菌实验显示，均有良好的效果，说明本发明化合物可用于制备新的抗真菌药物。本发明也为抗真菌药物提供了新的化合物。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作详细描述，但下列实施例不应看作是对本发明保护范围的限制。

实施例1

Boc-Thr-Pro-OMe(X₁)的制备

2.9g(17.5mmol)L-脯氨酸甲酯盐酸盐(XI₁)溶于80mL无水二氯甲烷，于0℃下加入3.0mL DIPEA、3.9g(17.8mmol)N-Boc-L-苏氨酸、3.1g(22.9mmol)HOBt及4.4g(22.9mmol)EDC，搅拌反应24h，减压回收溶剂，油状残液加入100mL乙酸乙酯和50mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏二肽X₁4.6g，收率79.6％。MS(ESI⁺)m/z：353(M+Na，100％)。

实施例2

Boc-Thr-Pro(N₃)-OMe(X₂)的制备

(4S)-1-叔丁氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯6.05g(22.4mmol)溶于40mL二氯甲烷，于0℃下加入17.2mL(232mmol)TFA，搅拌反应1.5h，回收溶剂及TFA，残留物溶于150mL乙酸乙酯，依次用5％碳酸钠水液、水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得黄色油状物(4S)-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯(XI₂)。将上述油状物溶于70mL二氯甲烷，于0℃下加入3.9g(28.9mmol)HOBt、5.6g(29.2mmol)EDC、4.9g(22.4mmol)N-Boc-L-苏氨酸，搅拌反应24h，回收溶剂，油状残液加入100mL乙酸乙酯和50mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体叠氮脯-苏二肽X₂6.8g，收率81.8％。MS(ESI⁺)m/z：394(M+Na，100％)。

实施例3

Boc-Ser-Pro-OMe(X₃)的制备

脯-丝二肽(X₃)的制备操作同实例1，1.9g(11.5mmol)L-脯氨酸甲酯盐酸盐(XI₁)的60mL无水二氯甲烷液与2.4g(11.7mmol)N-Boc-L-丝氨酸、2.1g(15.6mmol)HOBt、3.0g(15.7mmol)EDC及2.0mL DIPEA反应，硅胶H柱色谱分离制得白色固体X₃2.8g，收率77.2％。MS(ESI⁺)m/z：339(M+Na，100％)。

实施例4

N^α-Fmoc-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(IX₁)的制备

5.5g(16.7mmol)X₁溶于40mL二氯甲烷，于0℃下加入12.4mL(167mmol)TFA，反应1.5h，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得粘稠物。粘稠物溶于80mL无水二氯甲烷，于0℃下加入7.6g(16.7mmol)N^α-Fmoc-N^δ-Boc-L-鸟氨酸、4.1g(21.4mmol)EDC、2.9g(21.5mmol)HOBt及2.8mL DIPEA，反应24h，回收溶剂得油状物。油状物加入100mL乙酸乙酯和50mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏-鸟三肽IX₁8.8g，收率79.3％。MS(ESI⁺))m/z：689(M+Na，100％)。

实施例5

N^α-Fmoc-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro(N₃)-OMe(IX₂)的制备

叠氮脯-苏-鸟三肽(IX₂)的制备操作同实例4，6.2g(16.7mmol)X₂的二氯甲烷液经12.4mL(167mmol)TFA反应所得脱Boc产物与7.6g(16.7mmol)N^α-Fmoc-N^δ-Boc-L-鸟氨酸、4.1g(21.4mmol)EDC、2.9g(21.5mmol)HOBt及2.8mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IX₂9.5g，收率80.4％。MS(ESI⁺))m/z：730(M+Na，100％)。

实施例6

N^α-Fmoc-Orn(N^δ-Boc)-Ser-Pro-OMe(IX₃)的制备

脯-丝-鸟三肽(IX₃)的制备操作同实例4，3.5g(11.1mmol)X₃的二氯甲烷液经11.7mL(112mmol)TFA反应所得脱Boc产物与5.1g(11.2mmol)N^α-Fmoc-N^δ-Boc-L-鸟氨酸、2.8g(14.6mmol)EDC、2.0g(14.8mmol)HOBt及1.9mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IX₃5.6g，收率77.5％。MS(ESI⁺)m/z：675(M+Na，100％)。

实施例7

N^α-Fmoc-Lys(N^ε-Boc)-Thr-Pro-OMe(IX₄)的制备

脯-苏-赖三肽(IX₄)的制备操作同实例4，5.5g(16.7mmol)X₁的二氯甲烷液经12.4mL(167mmol)TFA反应所得脱Boc产物与7.8g(16.7mmol)N^α-Fmoc-N^ε-Boc-L-赖氨酸、4.1g(21.4mmol)EDC、2.9g(21.5mmol)HOBt及2.8mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IX₄9.2g，收率81.2％。MS(ESI⁺)m/z：703(M+Na，100％)。

实施例8

4′-甲氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₁)的制备

1.0g(4.39mmol)4′-甲氧基-4-联苯甲酸，溶于40mL二氯甲烷，依次加入0.65g(4.81mmol)HOBt、0.95g(4.61mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物A₁0.91g，收率60.1％。MS(ESI⁺)m/z：368(M+Na，100％)。

实施例9

4′-正丙氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₂)的制备

1.0g(3.91mmol)4′-正丙氧基-4-联苯甲酸，溶于40mL二氯甲烷，依次加入0.58g(4.29mmol)HOBt、0.86g(4.17mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物A₂0.95g，收率为65.2％。MS(ESI⁺)m/z：396(M+Na，100％)。

实施例10

4′-正戊氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₃)的制备

0.5g(1.76mmol)4′-正戊氧基-4-联苯甲酸，溶于20mL二氯甲烷，依次加入0.25g(1.85mmol)HOBt、0.4g(1.94mmol)DCC和0.03g(0.25mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物A₃0.45g，收率为63.7％。MS(ESI⁺)m/z：424(M+Na，100％)。

实施例11

4′-正辛氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₄)的制备

1.5g(4.60mmol)4′-正辛氧基-4-联苯甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.65g(4.81mmol)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物A₄1.3g，收率为63.8％。MS(ESI⁺)m/z：466(M+Na，100％)。

实施例12

4-辛氧基苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₅)的制备

2.37g(9.48mmol)4-辛氧基苯甲酸溶于85mL二氯甲烷，加入1.60g(11.85mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、2.44g(11.85mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)及0.12g(0.98mmol)DMAP，于室温反应48h，过滤除去二环己基脲，减压回收溶剂，加乙醚80mL，于0℃下搅拌析出固体，过滤除去固体，滤液回收溶剂得淡黄色固体，用二氯甲烷/石油醚(bp 60～90℃)重结晶得白色针晶A₅2.40g，收率69.0％。¹H-NMR(500Hz，CDCl₃)δppm：8.22(d，2H，J＝8.7Hz，羧基邻位的2个芳香氢)，8.10(d，1H)、7.55(m，1H)、7.46(m，2H)(N-羟基苯并三氮唑上4个芳香氢)，7.05(d，2H，4-辛氧基邻位的2个芳香氢)，4.09(t，J＝6.4Hz，ArOCH₂C₇H₁₅)，1.85(五重峰，2H，J＝6.4Hz，ArOCH₂ CH ₂ C₆H₁₃)，1.48(m，2H，ArOC₂H₄ CH ₂ C₅H₁₁)，1.34(m，8H，ArOC₃H₆ (CH ₂ ) ₄ CH₃)，0.89(t，3H，ArOC₃H₆(CH₂)₄ CH ₃ )。MS(ESI⁺)m/z：390(M+Na，100％)。

实施例13

6-正戊氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₆)的制备

1.2g(4.65mmol)6-正戊氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.65g(4.81mmol)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A₆1.2g，收率为68.8％。MS(ESI⁺)m/z：398(M+Na，100％)。

实施例14

6-正己氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₇)的制备

1.2g(4.41mmol)6-正己氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.60g(4.44mmol)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A₇1.1g，收率为64.1％。MS(ESI⁺)m/z：390(M+1，100％)。

实施例15

6-正庚氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₈)的制备

1.2g(4.20mmol)6-正庚氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.60g(4.44mmol)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A₈1.1g，收率为65.1％。MS(ESI⁺)m/z.404(M+1，100％)。

实施例16

6-正辛氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₉)的制备

1.2g(4.00mmol)6-正辛氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.60g(4.44mmol)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A₉1.1g，收率为65.9％。MS(ESI⁺)m/z：418(M+1，100％)。

实施例17

4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A₁₀)的制备

1.5g(4.17mmol)4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.60g(4.44mmol)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC和0.06g(0.49mmol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A₁₀1.2g，收率为60.4％。MS(ESI⁺)m/z：500(M+Na，100％)。

实施例18

N^α-(4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₁)的制备

1.0g(1.50mmol)IX₁溶于10mL乙腈，于0℃加入1.6mL二乙胺，搅拌反应6h，回收溶剂及二乙胺，P₂O₅真空干燥。所得胶状固体溶于30mL无水DMF，加入0.60g(1.74mmol)A₁，室温反应48h，加2倍量水稀释，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并二氯甲烷液，水洗2次，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏-[N^α-(4′-甲氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽VIII₁0.82g，收率83.5％。MS(ESI^-)m/z：653(M-1，100％)。

实施例19

N^α-(4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₂)的制备

脯-苏-[N^α-(4′-正丙氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₂)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.74mmol)A₂在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₂0.86g，收率84.0％。MS(ESI⁺)m/z：705(M+Na，100％)。

实施例20

N^α-(4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₃)的制备

脯-苏-[N^α-(4′-正戊氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₃)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.75mmol)A₃在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₃0.88g，收率82.5％。MS(ESI⁺)m/z：733(M+Na，100％)。

实施例21

N^α-(4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₄)的制备

脯-苏-[N^α-(4′-正辛氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₄)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.77g(1.74mmol)A₄在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₄0.90g，收率79.7％。MS(ESI⁺)m/z：775(M+Na，100％)。

实施例22

N^α-(4-octyloxybenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₅)的制备

脯-苏-[N^α-(4-正辛氧基甲酰基)]鸟三肽(VIII₅)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.64g(1.74mmol)A₅在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₅0.85g，收率83.7％。MS(ESI⁺)m/z：677(M+1，100％)。

实施例23

N^α-(6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₆)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₆)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.73mmol)A₆在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₆0.84g，收率81.8％。MS(ESI⁺)m/z：707(M+Na，100％)。

实施例24

N^α-(6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₇)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₇)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.68g(1.75mmol)A₇在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₇0.88g，收率84.0％。MS(ESI⁺)m/z：699(M+1，100％)。

实施例25

N^α-(6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₈)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₈)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.74mmol)A₈在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₈0.89g，收率83.3％。MS(ESI⁺)m/z：735(M+Na，100％)。

实施例26

N^α-(6-octyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₉)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₉)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.72g(1.73mmol)A₉在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₉0.90g，收率82.6％。MS(ESI⁺)m/z：749(M+Na，100％)。

实施例27

N^α-[4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₁₀)的制备

脯-苏-{N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基]}-鸟三肽(VIII₁₀)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX₁的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.83g(1.74mmol)A₁₀在无水DMF中室温搅拌反应48，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₀0.93g，收率为78.8％。MS(ESI⁺)m/z：809(M+Na，100％)。

实施例28

N^α-(4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII₁₁)的制备

脯-丝-[N^α-(4′-甲氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₁)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX₃的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.60g(1.74mmol)A₁在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₁0.78g，收率79.5％。MS(ESI⁺)m/z：663(M+Na，100％)。

实施例29

N^α-(4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII₁₂)的制备

脯-丝-[N^α-(4′-正丙氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₂)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX₃的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.74mmol)A₂在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₂0.82g，收率80.0％。MS(ESI⁺)m/z：691(M+Na，100％)。

实施例30

N^α-(4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII₁₃)的制备

脯-丝-[N^α-(4′-正戊氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₃)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX₃的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.75mmol)A₃在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₃0.86g，收率80.6％。MS(ESI⁺)m/z：719(M+Na，100％)。

实施例31

N^α-(4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII₁₄)的制备

脯-丝-[N^α-(4′-正辛氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₄)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX₃的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.77g(1.74mmol)A₄在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₄0.89g，收率78.6％。MS(ESI⁺)m/z：761(M+Na，100％)。

实施例32

N^α-(4-octyloxybenzoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII₁₅)的制备

脯-丝-[N^α-(4-正辛氧基苯甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₅)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX₃的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.64g(1.74mmol)A₅在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₅0.82g，收率80.8％。MS(ESI⁺)m/z：663(M+1，100％)。

实施例33

N^α-(4-octyloxybenzoyl)-Lys(N^ε-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII₁₆)的制备

脯-苏-[N^α-(4-正辛氧基甲酰基)]赖三肽(VIII₁₆)的制备操作同实例18，1.0g(1.47mmol)IX₄的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.62g(1.69mmol)A₅在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₆0.84g，收率82.8％。MS(ESI⁺)m/z：713(M+Na，100％)。

实施例34

N^α-(6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro(N₃)-OMe(VIII₁₇)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₇)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)IX₂的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.62g(1.65mmol)A₆在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₇0.85g，收率82.9％。MS(ESI⁺)m/z：748(M+Na，100％)。

实施例35

N^α-(6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro(N₃)-OMe(VIII₁₈)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₈)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)IX₂的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.67mmol)A₇在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₈0.88g，收率84.2％。MS(ESI⁺)m/z：762(M+Na，100％)。

实施例36

N^α-(6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro(N₃)-OMe(VIII₁₉)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₁₉)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)IX₂的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.68g(1.69mmol)A₈在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₁₉0.86g，收率80.7％。MS(ESI⁺)m/z：776(M+Na，100％)。

实施例37

N^α-(6-octyloxy-2-naphthoyl)-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro(N₃)-OMe(VIII₂₀)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII₂₀)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)叠氮脯-苏-鸟三肽(IX₂)的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.68mmol)A₉在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₂₀0.86g，收率79.3％。MS(ESI⁺)m/z：790(M+Na，100％)。

实施例38

N^α-[4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Orn(N^δ-Boc)-Thr-Pro(N₃)-OMe(VIII₂₁)的制备

叠氮脯-苏-{N^α-[4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基]}鸟三肽(VIII₂₁)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)IX₂的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.80g(1.68mmol)A₁₀在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII₂₁0.92g，收率为78.7％。MS(ESI⁺)m/z：850(M+Na，100％)。

实施例39

Boc-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-OMe(VII₁)的制备

叠氮脯-鸟二肽(VII₁)的制备操作同实例2，6.05g(22.4mmol)(4S)-1-叔丁氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯经17.2mLTFA反应1.5h，制得(4S)-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯(XI₂)，溶于70mL二氯甲烷，与3.9g(28.9mmol)HOBt、5.6g(29.2mmol)EDC和8.2g(22.4mmol)N^α-Boc-N^δ-Cbz-L-鸟氨酸反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VII₁10.3g，收率88.7％。MS(ESI⁺)m/z：541(M+Na，100％)。

实施例40

Boc-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-OMe(VII₂)的制备

叠氮脯-赖二肽(VII₂)的制备操作同实例2，3.0g(11.1mmol)(4S)-1-叔丁氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯经8.3mL TFA反应1.5h制得的(4S)-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯(XI₂)溶于35mL二氯甲烷，与1.95g(14.4mmol)HOBt、2.8g(14.6mmol)EDC和4.25g(11.2mmol)N^α-Boc-N^ε-Cbz-L-赖氨酸搅拌反应24h，硅胶H柱色谱分离制得白色固体VII₂5.5g，收率93.0％。MS(ESI⁺)m/z：555(M+Na，100％)。

实施例41

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-OMe(VI₁)的制备

叠氮脯-鸟-高酪三肽(VI₁)的制备操作同实例4，1.3g(2.51mmol)VII₁溶于10mL二氯甲烷，与2.2mL(29.7mmol)TFA反应所得脱Boc产物。将此产物溶于18mL二氯甲烷，与0.51g(3.78mmol)HOBt、0.72g(3.76mmol)EDC、0.74g(2.51mmol)N-Boc-L-高酪氨酸及0.8mL(5.7mmol)三乙胺反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VI₁1.4g，收率80.3％。MS(ESI⁺)m/z：718(M+Na，100％)。

实施例42

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-OMe(VI₂)的制备

叠氮脯-赖-高酪三肽(VI₂)的制备操作同实例4，0.9g(1.69mmol)VII₂溶于10mL二氯甲烷，与1.4mL(18.9mmol)TFA反应所得脱Boc产物。将此产物溶于15mL二氯甲烷，与0.33g(2.44mmol)HOBt、0.47g(2.45mmol)EDC、0.50g(1.69mmol)N-Boc-L-高酪氨酸和0.52mL(3.7mmol)三乙胺反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VI₂0.99g，收率82.5％。MS(ESI⁺)m/z：732(M+Na，100％)，1441(2M+Na，24％)。

实施例43

Boc-homo-Thr-Pro(N₃)-OMe(VI₃)的制备

叠氮脯-苏-高酪三肽(VI₃)的制备操作同实例4，1.0g(2.70mmol)X₂溶于10mL二氯甲烷，与2.0mL(27.0mmol)TFA反应所得脱Boc产物。将上述产物溶于20mL二氯甲烷，与0.47g(3.48mmol)HOBt、0.67g(3.49mmol)EDC、0.80g(2.71mmol)N-Boc-L-高酪氨酸和0.8mL(5.7mmol)三乙胺搅拌反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VI₃1.1g，收率为74.5％。MS(ESI⁺)m/z：571(M+Na，100％)。

实施例44

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-OH(V₁)的制备

2.0g(2.88mmol)VI₁溶于50mL乙醇，加入14.5mL 1mol/L NaOH(14.5mmol)水液，室温搅拌反应24h，80％(w/v)醋酸水溶液调至pH 5-6，回收乙醇，加入50mL二氯甲烷和50mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取二氯甲烷层，酸水层用二氯甲烷提取2次(50mL×2)，合并二氯甲烷液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的叠氮脯-鸟-高酪三肽V₁1.91g，收率97.5％。MS(ESI⁺)m/z：704(M+Na，100％)。

实施例45

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-OH(V₂)的制备

2.6g(3.67mmol)VI₂溶于55mL乙醇，加入18.5mL 1mol/LNaOH(18.5mmol)水溶液，室温搅拌反应24h，80％(w/v)醋酸水溶液调至pH 5-6，回收乙醇，加入50mL二氯甲烷和50mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取二氯甲烷层，酸水层用二氯甲烷提取2次(50mL×2)，合并二氯甲烷液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的叠氮脯-赖-高酪三肽V₂2.5g，收率98.1％。MS(ESI^-)m/z：694(M-1，100％))。

实施例46

Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-OH(V₃)的制备

1.5g(2.74mmol)VI₃溶于40mL乙醇，加入13.7mL 1mol/LNaOH(13.7mmol)水溶液，室温搅拌反应24h，1mol/L KHSO₄水溶液调至pH 5-6，回收乙醇，加入50mL乙酸乙酯和50mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯，酸水层用乙酸乙酯提取2次(50mL×2)，合并乙酸乙酯液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，P₂O₅真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的叠氮脯-苏-高酪三肽V₃1.43g，收率为98.2％。MS(ESI⁺)m/z：557(M+Na，100％))。

实施例47

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₁)的制备

0.45g(0.69mmol)VIII₁溶于5.0mL二氯甲烷，于0℃下加入0.5mL(6.8mmol)TFA，搅拌反应1.5h，回收溶剂及TFA，P₂O₅真空干燥24h，得仅N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁)。将上述IV₁溶于20mL二氯甲烷，于0℃下加入0.12g(0.89mmol)HOBt、0.42g(0.94mmol)PyBOP、0.47g(0.69mmol)V₁和0.12mL DIPEA，搅拌反应24h，回收溶剂，所得油状残液加入80mL乙酸乙酯和40mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽III₁0.68g，收率81.2％。MS(ESI⁺)m/z：1218(M+1，47％)，1240(M+Na，100％)。

实施例48

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂)的制备

脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₂)的制备操作同实例47，0.50g(0.70mmol)VIII₃溶于5.0mL二氯甲烷，经0.6mL TFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₃)。将上述IV₃溶于20mL二氯甲烷，与0.12g(0.89mmol)HOBt、0.42g(0.90mmol)PyBOP、0.48g(0.70mmol)V₁和0.12mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂0.71g，收率79.2％。MS(ESI⁺)m/z：1274(M+1，100％)，1296(M+Na，88％)。

实施例49

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₃)的制备

脯-苏-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₃)的制备操作同实例47，0.40g(0.59mmol)VIII₂溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₂)。将上述IV₂溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(0.59mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₃0.58g，收率78.5％。MS(ESI⁺)m/z：1260(M+1，50％)，1282(M+Na，100％)。

实施例50

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₄)的制备

脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₄)的制备操作同实例47，0.40g(0.56mmol)VIII₃溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₃)。将上述IX₃溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.58mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₄0.56g，收率77.2％。MS(ESI⁺)m/z：1288(M+1，100％)，1310(M+Na，50％)。

实施例51

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₅)的制备

脯-苏-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₅)的制备操作同实例47，0.40g(0.53mmol)VIII₄溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₄)。将上述IV⁴溶于20mL二氯甲烷，与0.09g(0.67mmol)HOBt、0.32g(0.69mmol)PyBOP、0.37g(0.53mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₅0.54g，收率76.4％。MS(ESI⁺)m/z：1352(M+Na，100％)。

实施例52

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₆)的制备

脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₆)的制备操作同实例47，0.30g(0.47mmol)VIII₁₁溶于5.0mL二氯甲烷，经0.4mL TFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁₁)。将上述IV₁₁溶于15mL二氯甲烷，与0.08g(0.59mmol)HOBt、0.28g(0.60mmol)PyBOP、0.32g(0.47mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₆0.46g，收率81.6％。MS(ESI⁺)m/z：1204(M+1，100％)，1226(M+Na，92％)。

实施例53

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₇)的制备

脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₇)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)VIII₁₂溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁₂)。将上述IV₁₂溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(1.50mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₇0.58g，收率78.7％。MS(ESI^-)m/z：1230(M-1，100％)。

实施例54

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₈)的制备

脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₈)的制备操作同实例47，0.40g(0.57mmol)VIII₁₃溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁₃)。将上述IV₁₃溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₈0.55g，收率76.0％。MS(ESI⁺)m/z：1282(M+Na，100％)。

实施例55

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₉)的制备

脯-丝-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₉)的制备操作同实例47，0.40g(0.54mmol)VIII₁₄溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁₄)。将上述IV₁₄溶于20mL二氯甲烷，与0.09g(0.67mmol)HOBt、0.32g(0.69mmol)PyBOP、0.37g(0.54mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₉0.53g，收率75.2％。MS(ESI⁺)m/z：1324(M+Na，100％)。

实施例56

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₁₀)的制备

脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₁₀)的制备操作同实例47，0.40g(0.63mmol)VIII₁₁溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁₁)。将上述IV₁₁溶于20mL二氯甲烷，与0.11g(0.81mmol)HOBt、0.38g(0.82mmol)PyBOP、0.44g(0.63mmol)V₂和0.11mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₀0.62g，收率81.5％。MS(ESI⁺)m/z：1218(M+1，100％)，1240(M+Na，92％)。

实施例57

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₁₁)的制备

脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₁₁)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)VIII₁₂溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁₂)。将上述IV₁₂溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.60mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₁0.58g，收率77.8％。MS(ESI⁺)m/z：1268(M+Na，100％)。

实施例58

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₁₂)的制备

脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₁₂)的制备操作同实例47，0.40g(0.57mmol)VIII₁₃溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV₁₃)。将上述IV₁₃溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.58mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₂0.56g，收率76.5％。MS(ESI⁺)m/z：1274(M+1，100％)，1296(M+Na，80％)。

实施例59

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₁₃)的制备

脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₁₃)的制备操作同实例47，0.40g(0.59mmol)VIII₅溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA得仅N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(IV₅)。将上述IV₅溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(0.60mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₃0.60g，收率81.8％。MS(ESI⁺)m/z：1262(M+Na，100％)。

实施例60

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₁₄)的制备

脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₁₄)的制备操作同实例47，0.40g(0.59mmol)VIII₅溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(IV₅)。将上述IV₅溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.60mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离制得白色固体III₁₄0.59g，收率为79.6％。MS(ESI⁺)m/z：1276(M+Na，100％)。

实施例61

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₁₅)的制备

脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₁₅)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)VIII₁₅溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(IV₁₅)。将IV₁₅溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.62mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₅0.56g，收率75.7％。MS(ESI⁺)m/z：1248(M+Na，100％)。

实施例62

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III₁₆)的制备

脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₁₆)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)VIII₁₅溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得N-端氨基游离的脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(IV₁₅)。将IV₁₅溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.60mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₆0.55g，收率73.5％。MS(ESI⁺)m/z：1262(M+Na，100％)。

实施例63

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Lys(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₁₇)的制备

脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₁₇)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIII₁₆溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖三肽(IV₁₆)。将IV₁₆溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h后经硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₇0.59g，收率81.2％。MS(ESI⁺)m/z：1276(M+Na，100％)。

实施例64

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Lys(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III₁₈)的制备

脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₁₈)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIII₁₆溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得N-端氨基游离的脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖三肽(IV₁₆)。将IV₁₆溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(0.59mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₈0.58g，收率79.0％。MS(ESI⁺)m/z：1290(M+Na，100％)。

实施例65

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₁₉)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₁₉)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIII₆溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₆)。将上述IV₆溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₁₉0.60g，收率82.3％。MS(ESI⁺)m/z：1270(M+Na，100％)。

实施例66

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂₀)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₂₀)的制备操作同实例47，0.40g(0.57mmol)VIII₇溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₇)。将上述IV₇溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₀0.58g，收率80.3％。MS(ESI⁺)m/z：1284(M+Na，100％)。

实施例67

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂₁)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₂₁)的制备操作同实例47，0.40g(0.56mmol)VIII₈溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₈)。将上述IV₈溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.39g(0.57mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₁0.56g，收率78.2％。MS(ESI⁺)m/z：1298(M+Na，100％)。

实施例68

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂₂)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₂₂)的制备操作同实例47，0.40g(0.55mmol)VIII₉溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₉)。将上述IV₉溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.38g(0.56mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₂0.54g，收率76.0％。MS(ESI⁺)m/z：1312(M+Na，100％)。

实施例69

Boc-homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn[N^α-4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Thr-Pro-OMe(III₂₃)的制备

脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III₂₃)的制备操作同实例47，0.45g(0.57mmol)VIII₁₀溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(IV₁₀)。将上述IV₁₀溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.39g(0.57mmol)V₁和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₃0.59g，收率76.4％。MS(ESI⁺)m/z：1372(M+Na，100％)。

实施例70

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂₄)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₂₄)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIII₆溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₆)。将上述IV₆溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(0.59mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₄0.60g，收率81.4％。MS(ESI⁺)m/z：1284(M+Na，100％)。

实施例71

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂₅)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₂₅)的制备操作同实例47，0.40g(0.57mmol)VIII₇溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₇)。将上述IV₇溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₅0.57g，收率78.0％。MS(ESI⁺)m/z：1298(M+Na，100％)。

实施例72

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂₆)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₂₆)的制备操作同实例47，0.40g(0.56mmol)VIII₈溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₈)。将上述IV₈溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₆0.56g，收率77.3％。MS(ESI⁺)m/z：1312(M+Na，100％)。

实施例73

Boc-homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III₂₇)的制备

脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III₂₇)的制备操作同实例47，0.40g(0.55mmol)VIII₉溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₉)。将上述IV₉溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.39g(0.56mmol)V₂和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₇0.54g，收率75.2％。MS(ESI⁺)m/z：1326(M+Na，100％)。

实施例74

Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)-OMe(III₂₈)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III₂₃)的制备操作同实例47，0.40g(0.55mmol)VIII₁₇溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₁₇)。将上述IV₁₇溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.30g(0.56mmol)V₃和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₈0.49g，收率77.8％。MS(ESI⁺)m/z：1164(M+Na，100％)。

实施例75

Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)-OMe(III₂₉)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III₂₉)的制备操作同实例47，0.42g(0.57mmol)VIII₁₈溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₁₈)。将上述IV₁₈溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.31g(0.58mmol)V₃和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₂₉0.50g，收率76.2％。MS(ESI⁺)m/z：1178(M+Na，100％)。

实施例76

Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)-OMe(III₃₀)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III₃₀)的制备操作同实例47，0.45g(0.60mmol)VIII₁₉溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₁₉)。将上述IV₁₉溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.32g(0.60mmol)V₃和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₃₀0.53g，收率75.9％。MS(ESI⁺)m/z：1192(M+Na，100％)。

实施例77

Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)-OMe(III₃₁)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III₃₁)的制备操作同实例47，0.46g(0.60mmol)VIII₂₀溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV₂₀)。将上述IV₂₀溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.32g(0.60mmol)V₃和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₃₁0.52g，收率73.3％。MS(ESI⁺)m/z：1206(M+Na，100％)。

实施例78

Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn[N^α-4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Thr-Pro(N₃)-OMe(III₃₂)的制备

叠氮脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III₃₂)的制备操作同实例47，0.50g(0.60mmol)VIII₂₁溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mL TFA反应得N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(IV₂₁)。将IV₂₁溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.33g(0.62mmol)V₃和0.10mL DIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III₃₂0.54g，收率71.9％。MS(ESI⁺)m/z：1266(M+Na，100％)。

实施例79

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](II₁)的制备

0.30g(0.247mmol)III₁溶于5.0mL乙醇，加入1.25mL 1mol/LNaOH水液，室温搅拌反应24h，然后用1mol/L KHSO₄水液调至pH 5-6，减压回收乙醇，加入15mL乙酸乙酯和15mL 15％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯，酸水层再用乙酸乙酯提取2次(10mL×2)，合并乙酸乙酯液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，P₂O₅真空干燥得白色固体。将上述固体溶于5.0mL二氯甲烷，于0℃下加入1.0mL TFA反应1.5h，回收溶剂及TFA，P₂O₅真空干燥24h。次日，将上述产物溶于350mL干燥DMF，于0℃下依次加入0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA，室温搅拌反应24h，回收DMF，残留物加入50mL乙酸乙酯和50mL 10％(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₁)0.14g，收率52.3％。MS(ESI⁺)m/z：1108(M+Na，100％)，1086(M+1，36％)。

实施例80

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](II₂)的制备

环-[脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₂)的制备操作同实例79，0.30g(0.236mmol)III₂依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂0.13g，收率48.3％。MS(ESI⁺)m/z：1142(M+1，57％)，1164(M+Na，100％)。

实施例81

cyclo-[homo-Lyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](II₃)的制备

环-[脯-苏-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₃)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III₃依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₃0.15g，收率55.9％。MS(ESI⁺)m/z：1128(M+1，51％)，1150(M+Na，100％)。

实施例82

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](II₄)的制备

环-[脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₄)的制备操作同实例79，0.30g(0.233mmol)III₄依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₄0.14g，收率52.0％。MS(ESI⁺)m/z：1156(M+1，100％)，1178(M+Na，79％)。

实施例83

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](II₅)的制备

环-[脯-苏-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₅)的制备操作同实例79，0.30g(0.226mmol)III₅依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₅0.14g，收率51.8％。MS(ESI⁺)m/z：1198(M+1，49％)，1220(M+Na，100％)。

实施例84

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](II₆)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₆)的制备操作同实例79，0.30g(0.249mmol)III₆依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在350mL干燥DMF中与0.38g(0.815mmol)PyBOP、0.11g(0.815mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₆0.15g，收率56.2％。MS(ESI⁺)m/z：1072(M+1，44％)，1094(M+Na，100％)。

实施例85

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](II₇)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₇)的制备操作同实例79，0.30g(0.244mmol)III₇依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在325mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₇0.14g，收率52.3％。MS(ESI⁺)m/z：1100(M+1，100％)，1122(M+Na，12％)。

实施例86

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](II₈)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₈)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III₈依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₈0.13g，收率48.4％。MS(ESI⁺)m/z：1150(M+Na，100％)。

实施例87

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](II₉)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₉)的制备操作同实例79，0.30g(0.231mmol)III₉依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₉0.13g，收率48.2％。MS(ESI⁺)m/z：1170(M+1，94％)，1192(M+Na，100％)。

实施例88

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](II₁₀)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₁₀)的制备操作同实例79，0.30g(0.247mmol)III₁₀依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在350mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₀0.14g，收率52.3％。MS(ESI⁺)m/z：1108(M+Na，100％)。

实施例89

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](II₁₁)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₁₁)的制备操作同实例79，0.30g(0.241mmol)III₁₁依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₁ 0.13g，收率48.5％。MS(ESI⁺)m/z：1114(M+1，85％)，1136(M+Na，100％)。

实施例90

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](II₁₂)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₁₂)的制备操作同实例79，0.30g(0.236mmol)III₁₂依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₂0.13g，收率48.3％。MS(ESI^-)m/z：1140(M-1，100％)。MS(ESI⁺)m/z：1164(M+Na，100％)。

实施例91

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](II₁₃)的制备

环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₁₃)的制备操作同实例79，0.22g(0.178mmol)III₁₃依次经1.20mL 1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在250mL干燥DMF中与0.28g(0.601mmol)PyBOP、0.08g(0.593mmol)HOBt和0.30mL(1.82mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₃0.10g，收率50.9％。MS(ESI⁺)m/z：1108(M+1，100％)，1130(M+Na，63％)。

实施例92

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](II₁₄).的制备

环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₁₄)的制备操作同实例79，0.30g(0.239mmol)III₁₄依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₄0.13g，收率48.4％。MS(ESI⁺)m/z：1122(M+1，40％)，1144(M+Na，100％)。

实施例93

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro](II₁₅)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₁₅)的制备操作同实例79，0.22g(0.180mmol)III₁₅依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在250mL干燥DMF中与0.28g(0.601mmol)PyBOP、0.08g(0.593mmol)HOBt和0.30mL(1.82mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₅0.09g，收率45.8％。MS(ESI⁺)m/z：1094(M+1，32％)，1116(M+Na，100％)。

实施例94

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro](II₁₆)的制备

环-[脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₁₆)的制备操作同实例79，0.30g(0.242mmol)III₁₆依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在350mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₆0.12g，收率44.8％。MS(ESI⁺)m/z：1130(M+Na，100％)。

实施例95

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Lys(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](II₁₇)的制备

环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II₁₇)的制备操作同实例79，0.30g(0.239mmol)III₁₇依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₇0.13g，收率48.4％。MS(ESI⁺)m/z：1122(M+1，10％)，1144(M+Na，100％)。

实施例96

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Lys(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](II₁₈)的制备

环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II₁₈)的制备操作同实例79，0.30g(0.237mmol)III₁₈依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₈0.12g，收率44.7％。MS(ESI⁺)m/z：1158(M+Na，100％)。

实施例97

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₁₉)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(II₁₉)的制备操作同实例79，0.30g(0.241mmol)III₁₉依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₁₉0.14g，收率52.2％。MS(ESI⁺)m/z：1138(M+Na，100％)。

实施例98

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₂₀)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(II₂₀)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III₂₀依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₀0.13g，收率48.4％。MS(ESI⁺)m/z：1152(M+Na，100％)。

实施例99

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₂₁)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(II₂₁)的制备操作同实例79，0.30g(0.235mmol)III₂₁依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₁0.13g，收率48.3％。MS(ESI⁺)m/z：1166(M+Na，100％)。

实施例100

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₂₂)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(II₂₂)的制备操作同实例79，依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₂0.12g，收率44.6％。MS(ESI⁺)m/z：1180(M+Na，100％)。

实施例101

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-Cbz)-Pro(N₃)-Orn[N^α-4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Thr-Pro](II₂₃)的制备

环-{脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(II₂₃)的制备操作同实例79，0.30g(0.222mmol)III₂₃依次经1.20mL 1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₃0.11g，收率40.6％。MS(ESI⁺)m/z：1240(M+Na，100％)。

实施例102

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₂₄)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II₂₄)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III₂₄依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₄0.14g，收率52.1％。MS(ESI⁺)m/z：1152(M+Na，100％)。

实施例103

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₂₅)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II₂₅)的制备操作同实例79，0.30g(0.235mmol)III₂₅依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₅0.13g，收率48.3％。MS(ESI⁺)m/z：1166(M+Na，100％)。

实施例104

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₂₆)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II₂₆)的制备操作同实例79，0.30g(0.233mmol)III₂₆依次经1.20mL 1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₆0.12g，收率44.6％。MS(ESI⁺)m/z：1180(M+Na，100％)。

实施例105

cyclo-[homo-Tyr-Lys(N^ε-Cbz)-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II₂₇)的制备

环-{脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II₂₇)的制备操作同实例79，0.30g(0.230mmol)III₂₇依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₇0.11g，收率40.8％。MS(ESI⁺)m/z：1194(M+Na，100％)。

实施例106

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)](II₂₈)的制备

环-{叠氮脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪}六肽(II₂₈)的制备操作同实例79，0.28g(0.245mmol)III₂₈依次经1.25mL 1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₈0.12g，收率48.5％。MS(ESI⁺)m/z：1032(M+Na，100％)。

实施例107

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)](II₂₉)的制备

环-{叠氮脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪}六肽(II₂₉)的制备操作同实例79，0.28g(0.242mmol)III₂₉依次经1.25mL 1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₂₉0.11g，收率44.4％。MS(ESI⁺)m/z：1046(M+Na，100％)。

实施例108

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)](II₃₀)的制备

环-{叠氮脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪}六肽(II₃₀)的制备操作同实例79，0.28g(0.240mmol)III₃₀依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₃₀0.11g，收率44.3％。MS(ESI⁺)m/z：1060(M+Na，100％)。

实施例109

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N₃)](II₃₁)的制备

环-{叠氮脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪}六肽(II₃₁)的制备操作同实例79，0.28g(0.237mmol)III₃₁依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mL TFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₃₁0.10g，收率40.2％。MS(ESI⁺)m/z：1074(M+Na，100％)。

实施例110

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(N₃)-Orn[N^α-4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Thr-Pro(N₃)](II₃₂)的制备

环-{叠氮脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪}六肽(II₃₂)的制备操作同实例79，0.28g(0.225mmol)III₃₂依次经1.20mL 1mol/L NaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II₃₂0.10g，收率40.0％。MS(ESI⁺)m/z：1134(M+Na，100％)。

实施例111

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](I₁)和的制备

60mg(0.0553mmol)II₁溶于30mL无水乙醇，通氮气3min，加25mg 10％Pd-C及23mg(0.121mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₁)41.4mg，收率80.9％。MS(ESI⁺)m/z：926(M+1，100％)，948(M+Na，25％)。

实施例112

cyclo-[homo-Tyr-Orn(N^δ-CHO)-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](I₂)和cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](I₃)的制备

55mg(0.0482mmol)II₂溶于30mL无水乙醇，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及20mg(0.105mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-(N^δ-甲酰)鸟-高酪]六肽胺化合物(I₂)和环-[脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₃)。其中，I₂：27.0mg，收率55.5％；MS(ESI⁺)m/z：1010(M+1，100％)，1032(M+Na，81％)。I₃：10.0mg，收率21.1％；MS(ESI⁺)m/z：982(M+1，100％)，1004(M+Na，81％)。

实施例113

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](I₄)的制备

50mg(0.0444mmol)II₃的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及18mg(0.0947mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₄)35.4mg，收率82.5％。MS(ESI⁺)m/z：968(M+1，100％)，990(M+Na，60％)。

实施例114

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](I₅)的制备

40mg(0.0346mmol)H₄的20mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及14mg(0.0737mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₅)28.4mg，收率82.4％。MS(ESI⁺)m/z：996(M+1，53％)，1018(M+Na，100％)。

实施例115

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro](I₆)的制备

60mg(0.0501mmol)II₅的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及20mg(0.105mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₆)31.6mg，收率60.8％。MS(ESI⁺)m/z：1038(M+1，53％)，1060(M+Na，100％)。

实施例116

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](I₇)的制备

50mg(0.0467mmol)II₆的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及19mg(0.100mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₇)35.0mg，收率82.3％。MS(ESI⁺)m/z：912(M+1，52％)，934(M+Na，100％)。

实施例117

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](I₈)的制备

50mg(0.0455mmol)II₇的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及18mg(0.0947mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₈)34.5mg，收率80.8％。MS(ESI⁺)m/z：940(M+1，100％)，962(M+Na，81％)。

实施例118

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](I₉)的制备

40mg(0.0355mmol)II₈的20mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及15mg(0.0789mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₉)28.0mg，收率81.6％。MS(ESI⁺)m/z：968(M+1，100％)。

实施例119

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-octyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](I₁₀)的制备

60mg(0.0513mmol)II₉的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及21mg(0.111mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4′-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₁₀)41.0mg，收率79.2％。MS(ESI⁺)m/z：1010(M+1，100％)，1032(M+Na，39％)。

实施例120

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-methoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](I₁₁)的制备

40mg(0.0369mmol)II₁₀的20mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及15mg(0.0789mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4′-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₁₁)29.0mg，收率85.0％。MS(ESI⁺)m/z：926(M+1，80％)，948(M+Na，100％)。

实施例121

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](I₁₂)的制备

60mg(0.0539mmol)II₁₁的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及22mg(0.116mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4′-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₁₂)36.2mg，收率70.5％。MS(ESI⁺)m/z：954(M+1，33％)，976(M+Na，100％)。

实施例122

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4′-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro](I₁₃)的制备

50mg(0.0438mmol)II₁₂的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及18mg(0.947mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4′-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₁₃)37.0mg，收率86.1％。MS(ESI⁺)m/z：982(M+1，100％)。

实施例123

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](I₁₄)的制备

40mg(0.0361mmol)II₁₃溶于20mL乙醇，通氮气3min，加10mg 20％Pd(OH)₂-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶H柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₁₄)30.0mg，收率87.7％。MS(ESI⁺)m/z：948(M+1，100％)。

实施例124

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](I₁₅)的制备

40mg(0.0357mmol)II₁₄的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg 20％Pd(OH)₂-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₁₅)30.0mg，收率87.5％。MS(ESI⁺)m/z：962(M+1，100％)。

实施例125

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro](I₁₆)的制备

40mg(0.0366mmol)II₁₅的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg 20％Pd(OH)₂-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₁₆)30.0mg，收率87.9％。MS(ESI⁺)m/z：934(M+1，55％)，956(M+Na，100％)，972(M+K，25％)。

实施例126

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro](I₁₇)的制备

40mg(0.0361mmol)II₁₆的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg 20％Pd(OH)₂-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-丝-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₁₇)30.0mg，收率87.7％。MS(ESI⁺)m/z：948(M+1，50％)，970(M+Na，100％)。

实施例127

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Lys(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](I₁₈)的制备

40mg(0.0357mmol)II₁₇的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg 20％Pd(OH)₂-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(I₁₈)30.0mg，收率87.5％。MS(ESI⁺)m/z：962(M+1，97％)，984(M+Na，100％)。

实施例128

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Lys(N^α-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro](I₁₉)的制备

40mg(0.0352mmol)II₁₈的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg 20％Pd(OH)₂-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体环-[脯-苏-(N^α-4-正辛氧基苯甲酰)赖-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I₁₉)30.0mg，收率87.3％。MS(ESI⁺)m/z：976(M+1，100％)，998(M+Na，80％)。

实施例129

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Orn-Thr-Pro](I₂₀)的制备

60mg(0.0538mmol)II₁₉的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及22mg(0.116mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(I₂₀)43mg，收率83.7％。MS(ESI⁺)m/z：956(M+1，47％)，978(M+Na，100％)。

实施例130

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](I₂₁)的制备

60mg(0.0531mmol)II₂₀的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及22mg(0.116mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环{脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(I₂₁)42mg，收率81.6％。MS(ESI⁺)m/z：970(M+1，100％)。

实施例131

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](I₂₂)的制备

60mg(0.0525mmol)II₂₁的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及22mg(0.1116mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(I₂₂)41mg，收率79.5％。MS(ESI⁺)m/z：1006(M+Na，100％)。

实施例132

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](I₂₃)的制备

60mg(0.0519mmol)II₂₂的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及21mg(0.111mmol)对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(I₂₃)40mg，收率77.4％。MS(ESI⁺)m/z：998(M+1，100％)。

实施例133

cyclo-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH₂)-Orn[N^α-4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Thr-Pro](I₂₄)的制备

50mg(0.0411mmol)II₂₃的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及17mg(0.0895mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(I₂₄)35mg，收率80.6％。MS(ESI⁺)m/z：1058(M+1，100％)。

实施例134

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](I₂₅)的制备

60mg(0.0531mmol)II₂₄的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及22mg(0.116mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪}六肽胺化合物(I₂₅)43mg，收率83.5％。MS(ESI⁺)m/z：992(M+Na，100％)。

实施例135

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](I₂₆)的制备

60mg(0.0525mmol)II₂₅的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及22mg(0.116mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪}六肽胺化合物(I₂₆)42mg，收率81.4％。MS(ESI⁺)m/z：984(M+1，100％)。

实施例136

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](I₂₇)的制备

60mg(0.0519mmol)II₂₆的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及21mg(0.111mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪}六肽胺化合物(I₂₇)42mg，收率81.2％。MS(ESI⁺)m/z：998(M+1，100％)。

实施例137

cyclo-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](I₂₈)的制备

60mg(0.0512mmol)II₂₇的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及21mg(0.111mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪}六肽化合物(I₂₈)41mg，收率79.1％。MS(ESI⁺)m/z：1034(M+Na，100％)。

实施例138

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(4-NH₂)](I₂₉)的制备

60mg(0.0595mmol)II₂₈的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及25mg(0.132mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{(4-氨基)脯-苏-[N^α-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(I₂₉)56mg，收率98.4％。MS(ESI⁺)m/z：958(M+1，100％)。

实施例139

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(4-NH₂)](I₃₀)的制备

60mg(0.0587mmol)II₂₉的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及25mg(0.132mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{(4-氨基)脯-苏-[N^α-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(I₃₀)55mg，收率96.6％。MS(ESI⁺)m/z：972(M+1，100％)。

实施例140

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(4-NH₂)](I₃₁)的制备

60mg(0.0579mmol)II₃₀的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及25mg(0.132mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{(4-氨基)脯-苏-[N^α-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(I₃₁)55mg，收率96.5％。MS(ESI⁺)m/z：986(M+1，100％)。

实施例141

cyclo-[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH₂)-Orn(N^α-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(4-NH₂)](I₃₂)的制备

60mg(0.0571mmol)II₃₁的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及25mg(0.132mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{(4-氨基)脯-苏-[N^α-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(I₃₂)55mg，收率96.4％。MS(ESI⁺)m/z：1000(M+1，100％)。

实施例142

cyclo-{homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH₂)-Orn[N^α-4′-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl]-Thr-Pro(4-NH₂)}(I₃₃)的制备

60mg(0.0540mmol)II₃₂的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg 10％Pd-C及25mg(0.132mmol)一水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体环-{(4-氨基)脯-苏-[N^α-4′-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(I₃₃)56mg，收率97.9％。MS(ESI⁺)m/z：1060(M+1，100％)。

本发明合成的部分优选环六脂肽胺类目标化合物(I)的体外抗真菌活性实验

(一)材料

1、菌株：①ATCC标准株：白念珠菌(Candida albicans)SC5314和新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)BLS108由上海长征医院菌种保存中心提供；白念珠菌(Candida albicans)AT64550、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)ATCC18062和光滑念珠菌(Candida glabrata)ATCC11006由上海长海医院菌种保存中心提供。②临床株：薰烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum)裴氏着色真菌(Fonsecaea pedrosoi)、羊毛状小孢子菌(Microsporum canis)由上海长海医院菌种保存中心提供。

所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，深部真菌于35℃培养一周，浅部真菌于28℃培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。

2、培养液：①RPMI 1640培养液：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO32.0g，吗啡啉丙磺酸(morpholinepropanesulfonic acid，MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)，加三蒸水900ml溶解，1N NaOH调pH至7.0(25℃)，定容至1000mL，滤过消毒，4℃保存。②沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg.mL^-1氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。③YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加2mg.mL^-1氯霉素水液50mL，定容至1000mL，高压灭菌后4℃保存。

3、试药：阳性对照药为氟康唑(fluconazole，FCZ)由本院药物化学教研室合成提供，DMSO为国产分析纯。

4、仪器：隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；Multiskan MK3酶标分析仪(Labsystems Dragon)。

(二)方法

1、菌液制备：①实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取新生隐球菌和白念珠菌等球状菌珠菌少量，接种至1mL YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mL YEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×10³～5×10³个/mL。②将丝状菌接种至SDA斜面，其中，系统性真菌(烟曲霉菌于30℃，培养一周；浅表真菌(红色毛癣菌、石膏状小孢子菌)于28℃，培养两周。各菌按本方法活化两次后，加适量RPMI1640培养液于SDA斜面，用吸管吹打菌落，使真菌孢子游离于RPMI1640培养液中，然后经四层无菌纱布过滤。培养液经血细胞计数板计数后，加RPMI1640培养液调整孢子浓度至1×10³～5×10³个/mL。

2、药液制备：①环六脂肽胺类代表化合物I₅、I₆、I₉、I₁₀均用DMSO配成6.4g/L溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用；②环六脂肽胺类代表化合物I₁₄、I₁₆均用DMSO配成1.6g/L溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用。

3、药敏板制备：①取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI1640100μL作空白对照；3～12号孔各加新鲜配制的菌液100μL；2号孔分别加菌液160μL和受试化合物I₅、I₆、I₉、I₁₀溶液1.6μL。2～11号孔10级4倍稀释，使各孔最终药物浓度分别为64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097和0.00024μg.mL^-1，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔作阳性对照。各药敏板于30℃培养。②取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI1640100μL作空白对照；3～12号孔各加新鲜配制的菌液100μL；2号孔分别加菌液180μL和受试化合物I₁₄、I₁₆溶液20μL。2～11号孔10级倍比稀释，使各孔最终药物浓度分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625和0.03125μg.mL^-1，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔作阳性对照。各药敏板于30℃培养。

4、MIC值判定：念珠菌、新生隐球菌及丝状菌分别于35℃培养24h、72h和一周后，用酶标分析仪于620nm测各孔光密度(OD值)；与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC₈₀(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC₈₀值超过测定浓度范围时，按以下方法统计：①化合物I₅、I₆、I₉、I₁₀的MIC₈₀值高于最高浓度64μg.mL^-1时，计为“＞64μg.mL^-1”；MIC₈₀值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.00024μg.mL^-1”；②化合物I₁₄、I₁₆的MIC₈₀值高于最高浓度16μg.mL^-1时，计为“＞16μg.mL^-1”；MIC₈₀值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.03125μg.mL^-1”。

(三)结果

本发明部分优选代表性环六脂肽胺类目标化合物对各种临床常见真菌的体外抗菌活性结果，见表2和表3。

表2部分优选代表性环六脂肽胺类目标化合物的体外抗真菌活性MIC₈₀值(单位：μg·mL^-1)

表3部分优选代表性环六脂肽胺类目标化合物的体外抗真菌活性MIC₈₀值(单位：μg·mL^-1)

上述体外抗真菌试验结果显示，本发明所述部分优选环六脂肽胺类目标化合物对白念珠菌均具有良好的抗菌活性，且其活性与阳性对照药氟康唑相当或更优；说明本发明化合物及其盐类可用于制备新的治疗抗真菌感染的药物。

本发明的优点及积极效果

本发明所述环六脂肽胺类化合物对深部真菌特别是白念珠菌具有很强的抗菌活性，与现有临床用于治疗全身系统性真菌感染的药物氟康唑相比，具有高效、低毒的优点，抗真菌实验化合物结构具有代表性，因此，可用于制备新的抗真菌药物。

Claims (6)

1.一种环六脂肽胺类化合物，化学结构通式如式(I)所示：

其中：

R¹代表H，R⁴代表NH₂；

R²代表CH₂OH或CH(OH)CH₃，R⁵代表(CH₂)₃NH₂或(CH₂)₄NH₂；

n表示1；

R³代表：

m表示1-10之间的整数。

2.如权利要求1所述的环六脂肽胺类化合物，其特征在于所述化合物R¹、R²、R³、R⁴、R⁵的基团搭配及n数值分别如下：

3.权利要求1或2所述环六脂肽胺类化合物的药用盐，包括其有机酸盐和无机酸盐，其中，有机酸选自三氟醋酸、醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸，无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或硝酸。

4.权利要求1或2所述环六脂肽胺类化合物的制备方法，合成路线如下： 

其中，上述相应原料化合物和中间体取代基R¹′、R²′、R⁴′、R⁵′的基团搭配分别如下：

当R¹为H时，R¹′＝R¹；

当R⁴为NH₂时，R⁴′＝N₃；

当R²为CH₂OH或CH(OH)CH₃时，R²′＝R²；

当R⁵为(CH₂)₃NH₂或(CH₂)₄NH₂时，R⁵′＝(CH₂)₃NHCbz或(CH₂)₄NHCbz；

具体合成步骤为： 

(1)制备二肽中间体(X)

L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲烷中，于0℃下在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基苯并三氮唑(HOBt)催化下分别与N^α-叔丁氧羰基(N^α-Boc)保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(X)；

(2)制备三肽中间体(IX)

化合物X在无水二氯甲烷中，经与三氟醋酸(TFA)于0℃下反应0.5～6h，脱除其N^α-Boc保护基后，分别与N^δ-叔丁氧羰基-N^α-9-芴甲氧羰基(N^δ-Boc-N^α-Fmoc)保护的L-鸟氨酸(n＝1)在缩合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et₃N)催化下反应24h，制得各种三肽中间体(IX)；

(3)制备三肽脂肪酸衍生物(VIII)

化合物IX在乙腈中，经与二乙胺(Et₂NH)于0℃下反应2～6h，脱除其N^α-Fmoc保护基后，分别与相应的长链脂肪酸的N-羟基苯并三氮唑活泼酯(R³CO₂Bt，A)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中室温反应48h，制得各种三肽脂肪酸衍生物(IX)；

(4)制备二肽中间体(VII)

4-叠氮-L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲烷中，于0℃下在缩合剂EDC及HOBt催化下，分别与N^α-Boc保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(VII)；

(5)制备含高酪氨酸三肽中间体(VI)

化合物VII在无水二氯甲烷中，于0℃下与TFA反应0.5～6h，脱除N^α-Boc保护基后，与N-Boc保护的L-高酪氨酸在缩合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et₃N)或二异丙基乙基胺(DIPEA)催化下反应24h，制得含高酪氨酸三肽中间体(VI)；

(6)制备C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V)

化合物VI用1mol/L NaOH水溶液在乙醇中室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V)；

(7)制备N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV)

化合物VIII在无水二氯甲烷中，于0℃下与TFA反应0.5～2h，脱除N-Boc保护基后制得其仅N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV)；

(8)制备直链六肽脂肪酸衍生物(III)

化合物IV在无水二氯甲烷中，与化合物V在缩合剂PyBOP及HOBt和DIPEA作用下室温反应24h，制得直链六肽脂肪酸衍生物(III)；

(9)制备环六脂肽(II)

化合物III在乙醇中用1mol/L NaOH水溶液室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的直链六肽脂肪酸衍生物后，再用TFA于0℃下在二氯甲烷中反应0.5～2h，脱除N-Boc保护 基后制得C-端羧基和N-端氨基均游离的直链六肽脂肪酸衍生物，最后在缩合剂PyBOP、HOBt及DIPEA作用下于DMF中室温反应24h，制得环六脂肽(II)；

(10)制备环六脂肽胺类目标化合物(I)

化合物II的乙醇液，在10c/oPd-C和一水对甲苯磺酸或20％Pd(OH)₂-C和冰乙酸催化下，常温常压下通入氢气反应8～30h，制得环六脂肽胺目标化合物(I)。

5.权利要求1或2所述环六脂肽胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

6.权利要求3所述环六脂肽胺类化合物的药用盐在制备抗真菌药物中的应用。