CN109020886B - 烷基氨基喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一类烷基氨基喹啉类化合物及其制备方法和其在抗真菌方面的应用。本发明提供的烷基氨基喹啉类化合物普遍具有较好的抗真菌活性，具有开发成非氮唑类抗真菌药物的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一类烷基氨基喹啉类化合物及其制备方法和其在抗真菌方面的应用。
背景技术
临床上长期使用广谱抗生素、导管插管及内窥镜技术的普遍开展，免疫抑制剂及肿瘤放化疗，造成人体正常菌群共生关系的破坏，真菌感染尤其是深部真菌发病率及死亡率大幅度上升，目前临床治疗药物不能满足治疗需要，寻找高效、广谱和安全的抗真菌药物是一个十分紧迫的问题。
目前临床上研究最多、应用最广的抗真菌药物为羊毛甾醇14α去甲基化酶(CYP51)抑制剂。羊毛甾醇14α去甲基化酶(CYP51)属细胞色素P450超家族蛋白的成员，是真菌细胞膜生物合成过程中的一个关键酶，也是抗真菌药物设计的重要靶酶。目前针对CYP51用于临床治疗深部真菌感染的抑制剂仅有氮唑类药物一种结构类型，但氮唑类药物存在耐药性和肝毒性二大类问题，使其临床应用受到很大限制。且随着氮唑类药物的大量应用，唑类药物耐药性的问题日益严重[4-6]，如耐氟康唑、耐伊曲康唑菌株已经成为临床深部真菌感染治疗中的难题，此外，氮唑类药物存在较严重的副作用，如酮康唑、酮康唑、氟康唑等均有肝毒性的报道。酮康唑由于其严重的肝毒性目前临床上不用于治疗系统真菌感染，而主要局部应用治疗浅部真菌感染。上述问题使得氮唑类药物在临床应用受到很大的限制，加之氮唑类药物是目前用于临床治疗深部真菌感染的唯一一类CYP51抑制剂，结构类型单一，临床治疗选择余地小，临床上迫切需要研究开发新的具有广谱、高效、低毒的抗真菌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构新颖的氨基喹啉类化合物；本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法；本发明的再一目的是提供该类化合物在抗真菌方面的应用。
本发明的具体技术方案如下：
在本发明的第一方面，本发明提供了一类烷基氨基喹啉类化合物，其结构通式I为：
其中R1选自C1-12烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10羰基、C1-10烷氧羰基或环烷基；R2选自C1-12烷基。
所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-12个碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定义如上述。
所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-10个碳原子的直链或支链烃基；包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基。
本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分与具有相反电性的带负电荷形成；或者由化合物中带负电荷的部分与正电荷形成。
优选的，所述R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10羰基或C1-10烷氧羰基；R2选自C1-10烷基。
进一步的，所述R1选自C3-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基、C3-10羰基或C2-10烷氧羰基，R2选自C1-6烷基。
更进一步的，所烷基述氨基喹啉类化合物选自如表1所列举的结构。
表1
本发明所列的化合物，如结构式与命名相冲突的，以化学结构式为准。
本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式；包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
作为本发明的第二方面，提供了上述化合物的制备方法：
(1)取烷基氨基喹啉溶于乙腈中，依次加入烷基酰氯和N,N-二异丙基乙胺，混匀后室温搅拌过夜；
(2)反应完成后减压除去乙腈，残余物经水洗、乙酸乙酯萃取、盐水洗后以石油醚/乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱液进行柱层析得到目标产物。
优选的，所述步骤(1)中的烷基氨基喹啉为进一步的，所述烷基氨基喹啉为2-甲基-6-氨基喹啉、2-乙基-6-氨基喹啉、2-正丙基-6-氨基喹啉或2-异丙基-6-氨基喹啉。。
优选的，所述步骤(1)中的烷基酰氯为C3～11烷基酰氯。
优选的，所述步骤(1)中烷基氨基喹啉、烷基酰氯和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.1～1.2：1.1～1.2。
优选的，所述步骤(2)中作为洗脱剂的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1～12：1。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及上述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药。
本发明还提供了本发明所述的化合物、或其各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备抗真菌药物。
本发明提供的氨基喹啉类化合物普遍具有较好的抗真菌活性，具有开发成非氮唑类抗真菌药物的潜力。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1.化合物D1的制备
称取6-氨基-2-甲基喹啉(158mg,1mmol)，加入15ml乙腈溶解，先后加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(157mg,1.2mmol)及戊酰氯(145mg,1.2mmol)，混匀后室温搅拌过夜。
反应完成后，减压除去溶剂乙腈，加入适量水(10ml)，用乙酸乙酯提取水层(20ml*3)，乙酸乙酯层用食盐水洗涤2次；乙酸乙酯层浓缩后，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1的混合溶剂为洗脱液进行柱层析，得到产物122mg。
D1的氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H)，8.23(s,1H),7.93(dd,J＝17.7,8.7Hz,2H),7.54(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.29-6.75(m,1H),2.71(s,3H),2.67-2.21(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.49-1.01(m,2H),0.97-0.80(m,3H).
实施例2.化合物D2的制备
称取6-氨基-2-甲基喹啉(158mg,1mmol)，加入15ml乙腈溶解，先后加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(144mg,1.1mmol)及己酰氯(148mg,1.1mmol)，混匀后室温搅拌过夜。
反应完成后，减压除去溶剂乙腈，加入适量水(10ml)，用乙酸乙酯提取水层(20ml*3)，乙酸乙酯层用食盐水洗涤2次；乙酸乙酯层浓缩后，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1的混合溶剂为洗脱液进行柱层析，得到产物122mg。
D2的氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.95(dd,J＝19.5,8.7Hz,3H),7.52(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.31-7.17(m,1H),2.74(d,J＝20.2Hz,3H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),1.71(dt,J＝57.1,28.6Hz,2H),1.44-1.14(m,4H),1.02-0.77(m,3H).
实施例3.化合物D3的制备
称取6-氨基-2-甲基喹啉(158mg,1mmol)，加入15ml乙腈溶解，先后加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(144mg,1.1mmol)及庚酰氯(178mg,1.2mmol)，混匀后室温搅拌过夜。
反应完成后，减压除去溶剂乙腈，加入适量水(10ml)，用乙酸乙酯提取水层(20ml*3)，乙酸乙酯层用食盐水洗涤2次；乙酸乙酯层浓缩后，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1的混合溶剂为洗脱液进行柱层析，得到产物141mg。
D3的氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.02-7.83(m,3H),7.91(dt,J＝54.5,24.1Hz,3H),7.57-7.42(m,1H),7.30-7.20(m,1H),2.72(s,3H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),1.83–1.62(m,2H),1.51-1.15(m,6H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例4.化合物D4的制备
称取6-氨基-2-甲基喹啉(158mg,1mmol)，加入15ml乙腈溶解，先后加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(157mg,1.2mmol)及辛酰氯(195mg,1.2mmol)，混匀后室温搅拌过夜。
反应完成后，减压除去溶剂乙腈，加入适量水(10ml)，用乙酸乙酯提取水层(20ml*3)，乙酸乙酯层用食盐水洗涤2次；乙酸乙酯层浓缩后，以石油醚：乙酸乙酯＝2：1的混合溶剂为洗脱液进行柱层析，得到产物146mg。
D4的氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.95(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝9.0,2.3Hz,2H),7.30-7.19(m,1H),2.71(s,3H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),1.83–1.66(m,2H),1.42-1.14(m,8H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例5.化合物D5的制备
称取6-氨基-2-甲基喹啉(158mg,1mmol)，加入15ml乙腈溶解，先后加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(157mg,1.2mmol)及壬酰氯(212mg,1.2mmol)，混匀后室温搅拌过夜。
反应完成后，减压除去溶剂乙腈，加入适量水(10ml)，用乙酸乙酯提取水层(20ml*3)，乙酸乙酯层用食盐水洗涤2次；乙酸乙酯层浓缩后，以石油醚：乙酸乙酯＝4：1的混合溶剂为洗脱液进行柱层析，得到产物155mg。
D5的氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝1.4Hz,1H),8.05-.79(m,3H),7.52(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),2.72(s,3H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),1.82-1.68(m,2H),1.43-1.15(m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例6.化合物D6的制备
称取6-氨基-2-甲基喹啉(158mg,1mmol)，加入15ml乙腈溶解，先后加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(157mg,1.2mmol)及癸酰氯(228mg,1.2mmol)，混匀后室温搅拌过夜。
反应完成后，减压除去溶剂乙腈，加入适量水(10ml)，用乙酸乙酯提取水层(20ml*3)，乙酸乙酯层用食盐水洗涤2次；乙酸乙酯层浓缩后，以石油醚：乙酸乙酯＝8：1的混合溶剂为洗脱液进行柱层析，得到产物162mg。
D6的氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.91(dt,J＝54.3,24.6Hz,3H),7.52(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.33-7.12(m,1H),2.72(s,3H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),1.84-1.64(m,3H),1.45-1.13(m,12H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例7.化合物D7的制备
称取6-氨基-2-甲基喹啉(158mg,1mmol)，加入15ml乙腈溶解，先后加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(157mg,1.2mmol)及十一烷基酰氯(246mg,1.2mmol)，混匀后室温搅拌过夜。
反应完成后，减压除去溶剂乙腈，加入适量水(10ml)，用乙酸乙酯提取水层(20ml*3)，乙酸乙酯层用食盐水洗涤2次；乙酸乙酯层浓缩后，以石油醚：乙酸乙酯＝10：1的混合溶剂为洗脱液进行柱层析，得到产物154mg。
D7的氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(dd,J＝18.6,8.7Hz,3H),7.52(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.30–7.21(m,1H),2.72(s,3H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),1.87-1.63(m,2H),1.51-1.15(m,14H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例8.化合物抗真菌活性测定
(1)实验菌株
体外抗真菌活性的测定按照美国国家临床实验室标准(NCCLS)[21,22]，采用PRMI1640培养基。采用4种常见的人体致病真菌株，以氟康唑为对照药物，采用体外抑菌实验方法：
(a)假丝酵母菌(Candida albicans，标准株ATCC14053)
(b)新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，标准株ATCC32609)
(c)红色毛癣菌(Trichophyton rubrum,临床株031040)
(d)烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，临床株0109196)
(2)培养液
RPMI1640培养液:RPMI1640(Gibco BRL)10g,NaHCO3 2.0g，吗啡琳丙磺酸(morpholinepropanesulfonic acid,MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)，加三蒸水900ml溶解，1NNaOH调pH至7.0(25°)，定容至1000ml，滤过消毒，4℃保存。
沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂l8g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50m1，调整pH至7.0，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
YEPD培养液：酵母浸膏l0g，蛋白胨20g,葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50m，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
(3)对照药
选择临床上常用的药物氟康唑(fluconazole，FCZ)由中国人民解放军海军医科大学药学院药物化学教研室提供。
(4)仪器
隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；Multiskan MK3酶标分析仪(Labsystems Dragon)。
(5)活性测试方法
a.菌液制备
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取新生隐球菌、白色念珠菌和近平滑念珠菌等球状菌少量，接种至1ml YEPD培养液，于35℃，250rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1ml YEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103个/ml。
将丝状菌接种至SDA斜面，其中，皮下组织真菌和系统性真菌(裴氏着色真菌、申克氏孢子丝菌、烟曲霉菌)35℃，培养一周；浅表真菌(红色毛癣菌、石膏状小抱子菌、羊毛状小孢子菌)28℃，培养两周。各菌按本方法活化两次后，加适量RPMI1640培养液于SDA斜面，用吸管吹打菌落，使真菌抱子游离于RPMI1640培养液中，然后经四层无菌纱布过滤。培养液经血细胞计数板计数后，加RPMI1640培养液调整抱子浓度至1×103～5×103个/ml。
b.药液制备
受试药物分别用DMSO配成6.4g/L-1溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用。
c.药敏板制备
取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI1640作空白对照；3～12号孔各加新鲜配制的菌液120μl；2号孔分别加菌液160μl和受试化合物溶液1.6μl。2～11号孔10级4倍稀释，使各孔中的药物终浓度分别为64、16、4、1、0.25和0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024mg/L，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔不含药物，作阳性对照。各药敏板于35℃培养。
d.MIC值判定
念珠菌、新生隐球菌及丝状菌分别于35℃培养24h、72h和一周后，用酶标分析仪于630nm测各孔OD值。与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。
当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC80值高于最高浓度64mg/L时，计为“>64mg/L”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“<0.00024mg/L”。
上述实验均平行操作2到3次，当MIC80值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC80值；当MIC80值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
表2
| 化合物 | 假丝酵母菌 | 新生隐球菌 | 红色毛癣菌 | 烟曲霉菌 |
| D1 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | 0.5 |
| D2 | 0.5 | 0.125 | 0.125 | 32 |
| D3 | 2 | 1 | 0.5 | 32 |
| D4 | 4 | 1 | 4 | 32 |
| D5 | 1 | 1 | 1 | 64 |
| D6 | 2 | 2 | 0.5 | 32 |
| D7 | 2 | 4 | 1 | 32 |
| FCZ | 0.5 | 1 | 8 | ＞64 |
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (4)
1.一类烷基氨基喹啉类化合物在制备抗真菌药物中的用途，所述烷基氨基喹啉类化合物的结构通式Ⅰ为：
其中R1选自C1-10羰基，R2选自C1-12烷基。
2.如权利要求1所述的烷基氨基喹啉类化合物在制备抗真菌药物中的用途，其特征在于所述R1选自C2-10羰基，R2选自C1-10烷基。
3.如权利要求1所述的烷基氨基喹啉类化合物在制备抗真菌药物中的用途，其特征在于所述R1选自C3-10羰基，R2选自C1-6烷基。
4.如权利要求1所述的烷基氨基喹啉类化合物在制备抗真菌药物中的用途，其特征在于所述烷基氨基喹啉类化合物选自如下化合物：
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| CAS登记号2095649-03-7等;ACS;《STN REGISTRY》;20170515 * |
| Heterocyclic Hydrophobic Dyes and their Interactions with Surfactant and Oil-in-Water Microemulsions;P.SAVARIONO等;《Colloids and Surfaces》;19901231;第47-56页 * |
| P.SAVARIONO等.Heterocyclic Hydrophobic Dyes and their Interactions with Surfactant and Oil-in-Water Microemulsions.《Colloids and Surfaces》.1990,第47-56页. * |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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