CN114507139B - 环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用 - Google Patents

环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114507139B
CN114507139B CN202210164600.6A CN202210164600A CN114507139B CN 114507139 B CN114507139 B CN 114507139B CN 202210164600 A CN202210164600 A CN 202210164600A CN 114507139 B CN114507139 B CN 114507139B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
influenza virus
cyclopropane
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210164600.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114507139A (zh
Inventor
牛四文
洪碧红
何建林
张改云
白锴凯
邵宗泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Ocean Mineral Resources R & D Association (china's Ocean Affairs Administration)
Third Institute of Oceanography MNR
Original Assignee
China Ocean Mineral Resources R & D Association (china's Ocean Affairs Administration)
Third Institute of Oceanography MNR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Ocean Mineral Resources R & D Association (china's Ocean Affairs Administration), Third Institute of Oceanography MNR filed Critical China Ocean Mineral Resources R & D Association (china's Ocean Affairs Administration)
Priority to CN202210164600.6A priority Critical patent/CN114507139B/zh
Publication of CN114507139A publication Critical patent/CN114507139A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114507139B publication Critical patent/CN114507139B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/557—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/47—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/205—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C12P7/26—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用，属于海洋药物技术领域。本发明提供的环丙烷类化合物分离于深海来源真菌Aspergillus sydowiiMCCC 3A00324发酵产物，本发明分离鉴定出一系列新结构环丙烷类化合物，具有抗流感病毒活性，可用于制备和开发抗流感病毒药物。本发明为研究开发抗流感药物提供了新化合物来源，为开发利用海洋微生物来源的天然化合物提供了科学依据，具有较好的应用前景。

Description

环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用
技术领域
本发明属于海洋药物技术领域，具体涉及到深海来源真菌Aspergillus sydowiiMCCC 3A00324中新结构环丙烷类化合物的制备方法及其抗流感病毒中的应用。
背景技术
流感是由流感病毒(influenza virus)引起的急性可导致较高死亡率的传染性呼吸系统疾病，严重威胁人类的生命健康。据世界卫生组织统计，全世界每年约有1亿人感染流感，死亡人数50多万。目前通过FDA批准的抗流感药物有两类：第一类为神经氨酸酶(NA)抑制剂达菲和瑞乐沙，主要抑制流感病毒从感染细胞中释放出来；第二类为M2离子通道抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺，主要抑制流感病毒的脱壳过程。但是这两类抗流感药物作用靶点单一，而流感病毒血凝素蛋白和神经氨酸酶表面抗原极易发生变异，易引起流感病毒产生耐药性，从而导致临床抗流感药物药效下降甚至失效，因此新型抗流感药物研发迫在眉睫。
天然产物以其丰富的结构多样性和显著生物活性在新药研发中发挥重要作用。据统计，1981～2014期间临床上使用的小分子药物中，来源于天然产物及其衍生物所占比例超过60％。特别是真菌代谢产物以结构高度多样性和广泛生物活性格外受到关注，众所周知的第一个抗菌药物青霉素、降血脂药物洛伐他汀、免疫抑制剂环孢菌素A、抗真菌药物棘白霉素等都分离自真菌，表明真菌次级代谢产物在药物研发中的优势地位。而海洋来源真菌，由于生存于特殊海洋环境(高压、高盐、低温、寡营养及局部高温等)，因此可能产生一些结构新颖生物活性显著的次级代谢产物，从而为新型药物的研发提供模式结构或药物前体。例如海洋来源真菌Stachybotrys sp.RF-7260产生的生物碱类化合物stachyflin，抗H1N1活性达到nM级别，其IC50＝3nM。由此可见，海洋来源真菌次级代谢产物在抗流感病毒药物研发中具有巨大开发潜力，从中寻找发现具有抗流感活性的天然产物对研发抗流感药物具有重要意义。
发明内容
第一方面，本发明提供一类新结构环丙烷类化合物，其为式A所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、前药或其氘代物：
Figure BDA0003515836730000021
其中，R1为OH、R3、CH2CHOHCOOR3，R2为COOH、CH2COR3，各R3独立地为C1-C10烷基。
在第一方面的一些实施例中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
在第一方面的一些实施例中，本发明化合物为以下结构之一：
Figure BDA0003515836730000022
第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式1至式5任一环丙烷类化合物，药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型
Figure BDA0003515836730000031
本发明第二方面的一些实施例，所述药物组合物还包含中药成分和/或西药成分；所述西药成分包括：阿匹莫德、R 82913、DS-6930、ONO 5334、磷酸奥司他韦、汉防己甲素、氯法齐明、阿司咪唑、重组人源血管紧缩素转换酶2或法匹拉韦和/或它们的药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明第二方面的一些实施例，所述药物组合物为片剂、丸剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、胶囊、缓释剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。
本发明第三方面提供所述的药物组合物在制备用于预防或治疗流感病毒感染相关疾病的药物中的用途。
所述流感病毒包括H1N1流感病毒。
任选地，所述药物组合物适用于人或动物；
任选地，所述动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物、鸟类动物或鱼类动物。
第四方面，本发明涉及式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法；所述的环丙烷类化合物是从深海真菌Aspergillus sydowii MCCC 3A00324发酵产物中分离制备得到，其制备方法包括如下步骤：
(1)将深海来源真菌Aspergillus sydowii MCCC 3A00324接种到液体PDB培养基中进行种子培养液的制备。
(2)在无菌条件下，将种子培养液接种到大米固体发酵培养基中静止培养，发酵结束后用乙酸乙酯萃取得到大发酵提取物。
(3)将步骤(2)得到的提取物通过正相硅胶层析法，采用二氯甲烷和甲醇梯度洗脱得到2个馏分Fr.1和Fr.2。
(4)将步骤(3)中的馏分Fr.2通过反向ODS柱层析法，采用甲醇和水进行梯度洗脱得到14个馏分Fr.2-1～Fr.2-14。
(5)将步骤(4)中的馏分Fr.2-3通过正相硅胶层析法和半制备高压液相色谱法分离得到化合物5。
(6)将步骤(4)中的馏分Fr.2-4通过葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)和半制备高压液相色谱法分离得到化合物1。
(7)将步骤(4)中的馏分Fr.2-5正相硅胶层析法和半制备高压液相色谱法分离得到化合物2，3和4。
本发明深海真菌Aspergillus sydowii MCCC 3A00324保藏于中国海洋微生物菌种保藏管理中心，保藏编号：MCCC 3A00324。
本发明优点：
提供化合物式1-5所示的环丙烷化合物或其药用盐类在制备抗流感病毒药物中的应用，所属的抗流感药物优选为抗H1N1病毒。通过对化合物1-5进行抗流感病毒H1N1活性评价，发现化合物1-5具有抗病毒活性，其IC50值分别为26.7，35.8，77.2，66.4，29.5μM，可用于抗流感病毒药物研发。
本发明从深海来源真菌Aspergillus sydowii MCCC 3A00324发酵产物中制备环丙烷类化合物，提取分离纯化方法简易，资源可再生性，该类化合物具有抗流感病毒活性，可用于制备抗流感病毒药物。本发明为抗流感药物研发提供了海洋来源的新结构候选化合物，为开发利用海洋微生物天然产物提供了科学依据，有望加快我国海洋药物研发进程，具有重要的科学意义。
详细说明
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式或化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
定义和一般术语
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式的所有立体异构体或立体异构体的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.andWilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
本发明所使用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的术语“氮氧化合物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry，WileyInterscience，第4版，Jerry March，pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977，7，509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
本发明所使用的术语“药学上可接受盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.PharmaceuticalSciences.1977，66：1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(R)4的盐，如R是H、C1-4烷基、C6-10芳基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“前药”代表一个化合物在体内转化为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，J.Rautio et al，Prodrugs：Design and ClinicalApplications，Nature Review Drug Discovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker etal，Prodrugs of Phosphates and Phosphonates，Journal of Medicinal Chemistry，2008.51.2328-2345.
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“烷基”表示饱和的直链或支链烃基基团，其中，所述烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基；在一些实施方案中，烷基为C1-C8烷基；在另一实施方案中，烷基为C1-C6烷基；在又一实施方案中，烷基为C1-C4烷基；在又一实施方案中，烷基为C1-C3烷基。在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，结构式(C6-C10芳基)-(C1-C6烷基)-中的C1-C6烷基应当理解为C1-C6亚烷基。
一些合适的赋型剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。合适的药学上可接受的赋形剂还包括以下类型的赋形剂：溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂和助滤剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。可以采用本领域的已知方法来配制本发明化合物，以便对患者给药后能快速、持续或延缓释放出活性组份。
一般制备方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的纯化方法可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)，高分辨质谱(HRESIMS)，圆二色散谱(ECD)来确定的。NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代甲醇(CD3OD)，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
高分辨质谱(HRESIMS)是使用WatersXevo G2 Q-TOF质谱仪检测。HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 5 100×3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。
实施例1：本发明涉及的环丙烷类化合物的制备及化学结构鉴定
本发明的环丙烷类化合物，可从深海来源真菌Aspergillus sydowii MCCC3A00324发酵产物中分离获取。上述真菌分离自南大西洋2246米深海沉积物(W13.6639°，S14.2592°)，详细制备步骤如下：
(1)深海来源真菌Aspergillus sydowii MCCC 3A00324发酵培养：将甘油管中保藏的真菌接种在PDA培养基中，然后在25℃培养箱中静止培养4天活化菌株。将活化的真菌接种到500mL三角瓶中(每瓶装有100mL PDB培养基)，放置在摇床中(25℃，200rpm)培养4天后获得种子培养基。最后将种子接种到30个1L三角瓶中(每瓶装有80g大米以及120mL海水)，放置在25℃培养箱中静止培养26天。
(2)发酵产物萃取：发酵结束后，在每瓶发酵产物中加入乙酸乙酯，然后搅碎超声萃取3次，减压浓缩后得到发酵提取物16.2g。
(3)将步骤(2)得到的发酵提取物通过正相硅胶层析法，采用二氯甲烷和甲醇梯度洗脱(1∶0→0∶1)得到2个馏分Fr.1和Fr.2。
(4)将步骤(3)中的馏分Fr.2(8.5g)通过反向ODS柱层析法，采用甲醇和水进行梯度洗脱(30％-100％)，最终合并后获得14个馏分Fr.2-1～Fr.2-14。
(5)将步骤(4)中的馏分Fr.2-3(147mg)通过正相硅胶柱等梯度洗脱(石油醚/乙酸乙酯，10∶1)和半制备高压液相色谱法(ODS，C18，250×10mm，30％甲醇/水，2mL/min)分离纯化得到化合物5(8.1mg)。
(6)将步骤(4)中的馏分Fr.2-4(151.9mg)通过葡聚糖凝胶柱(Sephadex LH-20)以二氯甲烷/甲醇(1∶1)洗脱和半制备高压液相色谱法(ODS，C18，250×10mm，23％乙腈/水，2mL/min)分离得到化合物1(2.5mg)。
(7)将步骤(4)中的馏分Fr.2-5(333.4mg)通过正相硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱得到5个组份(Fr.2-5-1～Fr.2-5-5)，其中亚馏分Fr.2-5-1继续通过半制备高压液相色谱法(ODS，C18，250×10mm，19％乙腈/水，2mL/min)得到化合物2(1.2mg)。亚馏分Fr.2-5-3继续通过半制备高压液相色谱法(ODS，C18，250×10mm，28％甲醇/水，2mL/min)得到化合物3(6.2mg)和4(1.8mg)。
环丙烷类化合物的结构鉴定
对分离获得的单体化合物通过HRESIMS、NMR、ECD等光谱数据，从而确定化合物的结构。
化合物1为无色油状物质。根据HRESIMS谱中的钠加合的正离子峰m/z293.1367(calcd for C14H22O5Na，293.1365)，从而确定分子式为C14H22O5，不饱和度为4。1H NMR谱中出现3个单峰甲基(δH1.43，2.16，3.73)，1个含氧次甲基(δH4.51)，3个亚甲基以及2个次甲基。13CNMR谱中出现14个碳信号，结合HSQC谱分别确定为3个羰基碳(δC211.5,209.1,75.9)，3个次甲基(δC33.0，34.9，67.9)，3个亚甲基(δC24.1，44.0，46.2)，1个sp3季碳(δC36.9)，3个单峰甲基(δC12.3，15.6，30.0)，1个含氧甲基(δC52.6)。COSY谱中的相关信号[H3-8(δH0.98)/H-2(δH0.93)/H-3(δH1.51)]结合HMBC谱中的信号H3-8与C-1(δC36.9)/C-2(δC34.9)/C-3(δC33.0)相关，H3-9(δH1.43)与C-1/C-2/C-3/C-10(δC209.1)相关，确定存在环丙烷结构片段结构。COSY谱中的信号[H-3/H2-4(δH 1.64)/H2-5(δH2.57)]结合HMBC相关信号H3-7(δH2.16)与C-5(δC44.0和C-6(δC211.5)相关，确定2-酮-丁烷结构片段连接在环丙烷中的C-3位。此外，HMBC谱中的相关信号H2-11(δH2.99，3.14)与C-10(δC209.1)和C-13(δC175.9)相关，OMe(δH3.73)与C-13X相关以及COSY谱中的H2-11和H-12(δH4.51)相关，从而推出2-羟基-4-酮-丁酸甲酯片段连接在C-1位。因此化合物1的结构鉴定为新结构化合物，如式1所示。
化合物2为无色油状物质。HRESIMS谱中的阳离子峰m/z181.1224[M+H]+(calcdfor C11H17O2，181.1229)，提示该化合物分子式为C11H16O2，不饱和度4。1H NMR谱中显示4个甲基(δH1.09，1.54，2.25，2.29)，2个烯质子(δH 6.26，6.71)，2个次甲基(δH 1.53，2.37)。13CNMR谱显示出11个碳共振信号，分别为2个酮羰基碳(δC200.3，208.8)，2个烯双键碳(δC132.5，149.5)，2个次甲基(δC35.3,35.9)，4个甲基(δC11.9，17.3，27.0，29.3)，1个sp3季碳(δC41.9)。上述NMR核磁数据与化合物hamavellone B的数据非常相似，进一步通过2D NMR确定化合物2平面及相对结构与hamavellone B相同。文献报道的hamavellone B绝对构型尚未确定，而化合物2则进一步通过计算ECD数据确定其绝对构型。因此化合物2的结构如式2所示。
化合物3为无色油状。根据HRESIMS谱显示的正离子峰m/z207.0997[M+Na]+(calcdfor C10H16O3Na，207.0997)推出其分子式为C10H16O3，不饱和度为3。1H NMR谱中显示3个单峰甲基信号(δH 1.16，1.28，2.17)，2个亚甲基，2个次甲基。13C NMR谱显示出10个碳信号，结合HSQC谱分别确定为2个羰基碳(δC178.0，211.5)，2个亚甲基(δC24.1，44.0)，2个次甲基(δC31.5，32.8)，3个甲基(δC13.0，15.7，29.9)，1个sp3季碳(δC29.2)。该化合物的NMR数据与化合物相似，提示都含有环丙烷结构片段。在HMBC谱中，H3-9(δH 1.28)与C-l(δC29.2)，C-2(δC31.5)，C-3(δC32.8)，C-10(δC178.0)相关，推出羧基基团位于C-1位，取代了化合物1中的甲基酯侧链片段。因此化合物3鉴定为新结构化合物，如式3所示。
化合物4为无色油状。HRESIMS谱中的离子峰m/z207.1002[M+Na]+(calcd forC10H16O3Na，207.0997)提示该化合物分子式与化合物3相同。该化合物的NMR数据与化合物3相似，其主要区别在于H3-9，H3-8，C-1，C-2，C-3，C-8，C-9分别向高场位移ΔδH-0.13，-0.13，-3.7，-7.2，-3.1，-5.2，-7.0ppm。通过分析HSQC，COSY，HMBC谱确定出化合物4和3具有相同的平面结构，进一步分析NOESY谱，发现化合物4为化合物3的C-2位差向异构体。这两个化合物的绝对构型分别通过比较实验与理论计算计算ECD数据得以确定。因此化合物4鉴定为新结构化合物，如式4所示。
化合物5为无色油状。根据HRESIMS谱中的钠离子峰m/z193.0837[M+Na]+(calcdfor C9H14O3Na，193.0841)确定出其分子式为C9H14O3，分子不饱和度为3。1H NMR谱中显示3个甲基信号(δH 1.04，1.43，2.27)，1个亚甲基(δH 2.35，2.46)，2个次甲基(δH 0.99，1.81)。13CNMR谱显示出9个碳信号，结合HSQC谱分别归类为2个羰基碳(δC176.6，211.2)，1个sp3季碳(δC36.5)，2个次甲基(δC29.2，33.9)，1个亚甲基(δC34.4)，3个甲基(δC12.0，16.5，29.6)。上述NMR数据与化合物2非常相似，提示为结构衍生物。根据COSY相关信号[H-2(δH 0.99)/H-3(δH 1.81)/H2-4(δH 2.35，2.46)]以及HMBC相关信号H2-4与C-1(δC36.5)，C-2(δC33.9)，C-3(δC29.2)，C-5(δC176.6)推出乙酸基片段位于C-3位，取代了化合物2中的含烯双键侧链。化合物5的绝对构型通过比较实验和理论计算ECD谱确定。因此，化合物5鉴定为新结构化合物，如式5所示。
上述5个新结构化合物的氢和碳NMR数据分别见表1和2.
表1本发明化合物1-5的1H NMR数据(400MHz，CD3OD)
Figure BDA0003515836730000121
表2本发明化合物1-5的13C NMR数据(100MHz，CD3OD)
Figure BDA0003515836730000122
Figure BDA0003515836730000131
实施例2：实施例1制备的环丙烷类化合物抗流感病毒活性评价
采用流感病毒A/WSN/33(H1N1)感染犬肾上皮细胞(MDCK)模型检测环丙烷类化合物抑制流感病毒活性，具体实验操作方法如下：
(1)细胞传代：将MDCK以1∶3的比例传代到白色96孔板中用含有10％FBS的DMEM培养基在37℃细胞培养箱中培养1天。
(2)细胞和流感病毒混合：将配好浓度的待测化合物和流感病毒A/WSN/33(H1N1)一起加入到100μl含有2μg/ml TPCK处理的胰酶、1％FBS的DMEM中，充分混匀。阴性对照为1％DMSO，同时设立一组只加各化合物而不加病毒的实验组，以此来检测化合物对细胞活力的影响。
(3)细胞培养：将96孔板中的MDCK细胞培养液吸出，将混有化合物和病毒的培养基加到MDCK细胞中，37℃培养箱培养48h。每样品三个复孔。
(4)细胞活力测试：用CellTiter-Glo荧光细胞活性检测试剂盒检测细胞的活力。首先将细胞和CellTiter-Glo检测试剂放于室温，待其温度达到室温后，将100μl/孔的CellTiter-Glo检测试剂加入到细胞培养上清中，震动2min，静置避光10min。用TecanInfinite M2000 PROTM仪器检测细胞活力。
(5)抑制率及IC50计算方法：首先对活性化合物进行浓度系列稀释，然后利用上述方法测出细胞活力。化合物对细胞的病变抑制率＝[1-(TC-MV1/MC-MV2)]×100.其中TC表示只加待测化合物未加病毒组的细胞活力；MV1表示加了待测化合物和病毒组的细胞活力；MC表示只加入1％DMSO组的细胞活力；MV2表示加入1％DMSO和病毒组的细胞活力。将待测化合物浓度和相应的保护率输入到Prism软件，即可计算出IC50值。
实验结果显示环丙烷类化合物具有抗流感病毒活性，其IC50值分别为26.7，35.8，77.2，66.4，29.5μM，可用于抗流感病毒药物研发。因此，本发明为研发抗流感药物提供了候选化合物，为开发利用海洋天然产物提供了科学依据。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。

Claims (8)

1.环丙烷类化合物，其为式A所示的化合物及其药学上可接受的盐：
（A）
其中，R1为OH、R3、CH2CHOHCOOR3，R2为COOH、CH2COR3，其中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
2.环丙烷类化合物，其特征在于其化学结构如下式1、式3、式4或式5所示：
。
3.一种药物组合物，包含式1、式3、式4或式5所示任一环丙烷类化合物，及其药学上可接受的赋形剂
。
4.如权利要求3所述药物组合物，其特征在于还包含中药成分和/或西药成分；所述西药成分为阿匹莫德、R 82913、DS-6930、ONO 5334、磷酸奥司他韦、汉防己甲素、氯法齐明、阿司咪唑、重组人源血管紧缩素转换酶2或法匹拉韦和/或它们的药学上可接受的盐中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂、丸剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、胶囊、缓释剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。
6.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3-5任一所述的药物组合物在制备用于预防或治疗流感病毒感染相关疾病的药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于所述流感病毒为H1N1流感病毒。
8.权利要求1或2所述环丙烷类化合物的分离纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将深海来源真菌Aspergillus sydowii MCCC 3A00324接种到液体PDB培养基中进行种子培养液的制备；
（2）在无菌条件下，将种子培养液接种到大米固体发酵培养基中静止培养，发酵结束后采用乙酸乙酯萃取得到大发酵提取物；
（3）将步骤（2）得到的提取物通过正相硅胶层析法，采用二氯甲烷和甲醇梯度洗脱得到2个馏分Fr.1和Fr.2；
（4）将步骤（3）中的馏分Fr.2通过反向ODS柱层析法，采用甲醇和水进行梯度洗脱得到14个馏分Fr.2-1 ～ Fr.2-14；
（5）将步骤（4）中的馏分Fr.2-3通过正相硅胶层析法和半制备高压液相色谱法分离得到化合物5；
（6）将步骤（4）中的馏分Fr.2-4通过葡聚糖凝胶和半制备高压液相色谱法分离得到化合物1；
（7）将步骤（4）中的馏分Fr.2-5正相硅胶层析法和半制备高压液相色谱法分离得到化合物2, 3和4。
CN202210164600.6A 2022-02-23 2022-02-23 环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用 Active CN114507139B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210164600.6A CN114507139B (zh) 2022-02-23 2022-02-23 环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210164600.6A CN114507139B (zh) 2022-02-23 2022-02-23 环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114507139A CN114507139A (zh) 2022-05-17
CN114507139B true CN114507139B (zh) 2023-04-28

Family

ID=81553975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210164600.6A Active CN114507139B (zh) 2022-02-23 2022-02-23 环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114507139B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2534252A1 (fr) * 1982-10-12 1984-04-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide cyclopropane carboxylique substitues en 3 par une chaine vinylique elle-meme substituee, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
CN106892854B (zh) * 2015-12-21 2019-04-30 中国海洋大学 一种吲哚生物碱类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN114507139A (zh) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230127294A (ko) 코로나 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 변형된뉴클레오사이드
Zavala et al. Structure-antitubulin activity relationships in steganacin congeners and analogs. Inhibition of tubulin polymerization in vitro by (.+-.)-isodeoxypodophyllotoxin
US8394816B2 (en) Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
JP6302102B2 (ja) ベニコウジカビ（ｍｏｎａｓｃｕｓ ｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）から単離された化合物、その調製方法及び使用
MX2007009990A (es) Oxazolidinonas y analogos anti-cancer y anti-microbianos.
US7250438B2 (en) Anti-bacterial and anti-cancer spiro beta-lactone/gamma-lactams
WO2005121148A9 (en) Anti-bacterial and anti-cancer spiro beta-lactone/gamma-lactams
EP3365336A1 (en) Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
CN114507139B (zh) 环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用
US7192939B2 (en) Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
AU2006342055B2 (en) Metabolites of wortmannin analogs and methods of using the same
EP4043467A1 (en) Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof
JP2009519301A (ja) 抗腫瘍化合物
KR101987853B1 (ko) 신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US8653283B2 (en) Anticancer agents
KR101356945B1 (ko) 세이마토스포리움 디스코시오이데스에서 분리된 신규 폴리하이드록실레이티드 마크로라이드 유도체 및 이의 용도
US7550604B2 (en) Pyrroloterpenes and use of the same as antimicrobial and anticancer agents
CN113402369B (zh) 具有抗流感病毒活性的倍半萜类化合物及应用
EP3292132B1 (en) Pi3k inhibitor compounds to treat cancer
JPH10182627A (ja) 新規化合物Ｓ−１５１８３ａ及びＳ−１５１８３ｂ
JP2007223902A (ja) 新規イソクロマン化合物とその抗がん剤等への利用
JP2022524540A (ja) 抗酸化活性および神経保護活性を有する大環状化合物
WO2014018671A1 (en) Therapeutic compounds for the treatment of cancer
JP4452787B2 (ja) 新規発酵生産物
CN111960932A (zh) 二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant