KR101987853B1 - 신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물은 플라스모듐 속 (Plasmodium sp.) 원충에 대하여 항원충 활성을 효과적으로 나타내어 말라리아의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.

Description

신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel macrolide-based compounds, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating malaria containing the same}
본 발명은 신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
말라리아는 열대나 아열대 지방에 집중적으로 발생하는 심각한 감염질환으로서 암컷 얼룩날개모기류가 옮기는 말라리아 원충에 의해 발생한다. 전 세계적으로 연간 1백만 명 이상이 말라리아에 의해 사망하는 것으로 추정되며 최근에는 특정 지역에 국한되지 않고 말라리아 환자가 증가하는 추세를 보이고 있다.
사람의 말라리아는 네 종의 원충, 즉, 열대열 원충(Plasmodium falciparum), 3일열 원충(Plasmodium vivax), 난형열 원충(Plasmodium ovale), 4일열 원충(Plasmodium malariae)에 의해 발생하는데 열대열 원충과 3일열 원충이 대부분의 말라리아 감염을 일으키며, 그 중 열대열 원충이 가장 심각한 말라리아 감염증상을 나타낸다.
말라리아 원충은 모기의 중간숙주를 통해 사람에게 병을 일으키며 암컷 모기의 장내에서 포자소체로 발생한 말라리아 병원충은 인간이 모기에 물릴 때, 혈류를 통해 간으로 침임하여 간세포 내에서 분열생식을 통해 무성적으로 증식한다. 분열체의 성숙에 따라 간세포가 파열될 시, 분열소체는 혈류에 진입하여 반복적으로 새로운 적혈구를 파열시키는데 이에 따라 체내의 발열, 발한, 빈혈, 오한과 같은 감염증상을 일으켜 심각할 경우 사망에 이르게 한다. 말라리아를 치료하기 위하여 현재까지 다양한 화학골격을 지닌 의약품이 개발되었으며 대표적으로 약용식물로부터 분리된 퀴닌과 아르테미신 계열 화합물이 존재한다. 또한, 특허문헌 1에서는 항말라리아제로서 유용한 1,2,4-트리옥산 유사체에 대하여 개시하고 있다.
전 세계적으로 아르테미시닌 기반 병합치료(Artemisinin-based combination therapies, ACTs)가 주로 이용되고 있으나 20세기 중반의 항말라리아제 남용에 따라 아르테미시닌 및 병합약물에 대한 저항성을 지닌 환자가 지속적으로 증가하면서 기존 약물과는 다른 새로운 치료제의 개발이 시급한 상황이다.
천연물, 특히 미생물 유래 이차대사산물은 구조적 다양성을 바탕으로 다양한 질병의 치료제 개발에 있어 중요한 자원으로 이용되어 왔다. 더욱이 미생물이 생산 가능한 물질군의 다양성이 실제 발굴된 것에 비해 매우 크다는 것이 최근에 폭넓게 시도되고 있는 생합성 유전자집단 분석 기법을 통해 밝혀졌으며, 이에 따라 새로운 구조를 지니는 미생물 유래 이차대사산물의 발굴에 관한 지속적인 연구가 요구되고 있는 실정이다.
또한, 유기합성을 통하여 생산한 후보물질들이 구조 및 생리활성의 측면에서 천연물 유래 물질에 비해 다양성이 제한된다는 점은 천연물을 이용한 신약 발굴 및 개발이 지니는 가능성을 더욱 시사한다. 실제로 국내외 대학과 연구소를 중심으로 미생물 유래 이차대사산물로부터 의약선도물질을 발굴하기 위한 노력이 지속적으로 진행되고 있으며 천연물 유래 항말라리아제 개발 연구 역시 활발히 수행 중이다.
이에, 말라리아의 주 원인으로 알려진 플라스모듐 속 (Plasmodium sp .) 원충을 효과적으로 억제하여 말라리아를 예방 또는 치료할 수 있는 미생물 유래 이차대사산물을 발굴하기 위하여 노력하던 중, 본 발명의 발명자는 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주로부터 분리한 화합물이 플라스모듐 속 (Plasmodium sp .) 원충을 효과적으로 억제하여 말라리아의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
KR 10-2003-7004606
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017096495656-pat00001
(상기 화학식 1에서,
Figure 112017096495656-pat00002
, R1, R2, A1, B1, B2 및
Figure 112017096495656-pat00003
는 독립적으로 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수탁번호 KCTC13074BP로 기탁된, 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물을 생산하는 카테누리스포라 속(Catenulispora sp.) KCB13F217 균주를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017096495656-pat00004
(상기 화학식 1에서,
Figure 112017096495656-pat00005
는 단일결합 또는 이중결합이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
A1은 부재 또는 -OH이되,
A1이 부재일 경우, B1은 -OH, B2는 =O이고,
A1이 -OH일 경우, B1 및 B2는 서로 연결되어
Figure 112017096495656-pat00006
를 형성하고; 및
Figure 112017096495656-pat00007
는
Figure 112017096495656-pat00008
또는
Figure 112017096495656-pat00009
다).
또한, 본 발명은 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻어진 균주 배양물에서 매크로라이드계 화합물을 분리하는 단계(단계 2);를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 수탁번호 KCTC13074BP로 기탁된, 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물을 생산하는 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물은 플라스모듐 속 (Plasmodium sp .) 원충에 대하여 항원충 활성을 효과적으로 나타내어 말라리아의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에서 분리한 실시예 1의 1H NMR 스펙트럼 (900 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 2는 본 발명에서 분리한 실시예 1의 13C NMR 스펙트럼(225 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 3은 본 발명에서 분리한 실시예 2의 1H NMR 스펙트럼 (900 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 4는 본 발명에서 분리한 실시예 2의 13C NMR 스펙트럼(225 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 5은 본 발명에서 분리한 실시예 3의 1H NMR 스펙트럼 (800 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 6는 본 발명에서 분리한 실시예 3의 13C NMR 스펙트럼(200 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 7은 본 발명에서 분리한 실시예 4의 1H NMR 스펙트럼 (900 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 8는 본 발명에서 분리한 실시예 4의 13C NMR 스펙트럼(225 MHz,DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017096495656-pat00010
(상기 화학식 1에서,
Figure 112017096495656-pat00011
는 단일결합 또는 이중결합이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
A1은 부재 또는 -OH이되,
A1이 부재일 경우, B1은 -OH, B2는 =O이고,
A1이 -OH일 경우, B1 및 B2는 서로 연결되어
Figure 112017096495656-pat00012
를 형성하고; 및
Figure 112017096495656-pat00013
는
Figure 112017096495656-pat00014
또는
Figure 112017096495656-pat00015
다).
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서 바람직하게는,
Figure 112017096495656-pat00016
는 단일결합 또는 이중결합이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
A1은 부재 또는 -OH이되,
A1이 부재일 경우, B1은 -OH, B2는 =O이고,
A1이 -OH일 경우, B1 및 B2는 서로 연결되어
Figure 112017096495656-pat00017
를 형성하고; 및
Figure 112017096495656-pat00018
는
Figure 112017096495656-pat00019
또는
Figure 112017096495656-pat00020
이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서 더욱 바람직하게는,
Figure 112017096495656-pat00021
는 단일결합 또는 이중결합이고;
R1은 -OH 또는 -OMe이고;
R2는 -H 또는 -OH이고;
A1은 부재 또는 -OH이되,
A1이 부재일 경우, B1은 -OH, B2는 =O이고,
A1이 -OH일 경우, B1 및 B2는 서로 연결되어
Figure 112017096495656-pat00022
를 형성하고; 및
Figure 112017096495656-pat00023
는
Figure 112017096495656-pat00024
또는
Figure 112017096495656-pat00025
이다.
가장 바람직하게,
상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
Figure 112017096495656-pat00026
;
Figure 112017096495656-pat00027
;
Figure 112017096495656-pat00028
; 및
Figure 112017096495656-pat00029
.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물은 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주로부터 분리된 것이 바람직하지만 이에 제한되지는 않는다.
나아가, 본 발명은 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻어진 균주 배양물에서 매크로라이드계 화합물을 분리하는 단계(단계 2);를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 방선균인 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계이다.
이때, 균주 배양은 통상의 미생물이 사용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지에서 배양한다. 영양원으로는 종래 방선균의 배양에 이용되고 있는 공지의 영양원을 사용한다. 예를 들어, 탄소원으로는 글루코오스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유 등을 사용할 수 있으며, 질소원으로는 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 황산암모늄, 질산소다, 요소 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라, 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 및 기타 이온생성을 촉진하는 무기염류를 첨가하면 매우 효과적이다. 배양방법으로는 호기적 조건에서는 진탕 배양 혹은 정치배양이 가능하다.
배양온도는 상기의 각 조건들에서 배양할 경우 조건에 따라 약간씩 상이하기는 하나, 보통 20 내지 37℃에서 배양하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 25 내지 30℃에서 배양한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻어진 균주 배양물에서 매크로라이드계 화합물을 분리하는 단계이다.
보다 구체적으로 상기 단계 2는, 상기 단계 1에서 얻어진 균주 배양물을 에틸아세테이트로 추출하는 단계이며, 매크로라이드계 화합물들은 균주의 배양액뿐만 아니라 균체 부분에도 존재한다. 따라서, 균주의 배양액 및 균체에 에틸아세테이트 등의 유기 용매를 가하여 배양액 및 균체로부터 유효성분을 추출한 후 수득된 추출액을 감압증발 방법으로 농축할 수 있다.
상기 추출하는 단계를 수행한 후, 화합물을 분리하는 단계가 요구되는데, 구체적으로 상기 단계 2에서 얻은 에틸아세테이트 농축액을 메탄올:물 혼합용매를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후, 고속액체크로마토그래피로 정제하여 매크로라이드계 화합물을 분리할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 항원충용 약학적 조성물은 플라스모듐 속 (Plasmodium sp .) 원충을 억제하는 것이 바람직하고, 그중에서도 특히 열대말라리아열원충 (Plasmodium falciparum)을 억제하는 것이 가장 바람직하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 말라리아는 플라스모듐 속 (Plasmodium sp .) 원충에 의한 것일 수 있고, 바람직하게는 열대말라리아열원충 (Plasmodium falciparum)에 의한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 수탁번호 KCTC13074BP로 기탁된, 상기 화학식 1로 표시되는 매크로라이드계 화합물을 생산하는 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주를 제공한다.
본 발명에 따른 매크로라이드계 화합물(실시예 1-4)의 항말라리아 활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 매크로라이드계 화합물은 모두 열대말라리아 열원충(Plasmodium falciparum 3D7)에 대한 억제활성이 우수한 것으로 나타났다(실험예 1의 표 6 참조).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 매크로라이드계 화합물의 제조 1
단계 1: 카테누리스포라 속 ( Catenulispora sp . ) KCB13F217 균주의 분리
본 균주는 2013년 8월 울릉도 토양 시료로부터 분리하였다. 채집한 토양시료는 채집 즉시 멸균된 플라스틱 튜브에 넣어 보관하였으며 사용 전, 상온에서 48 시간 동안 자연 건조를 수행하였다. 토양 시료는 멸균된 증류수를 이용하여 100배 및 1000배 희석하였다. 희석액 0.5ml를 휴믹산 한천 (Humic acid agar) 배지에 도말하여 28℃에서 50일간 배양하여 나타난 집락을 순수분리 하였다.
단계 2: 균주의 동정 및 명명
본 균주의 rRNA 서열 분석을 통하여 얻어진 염기서열의 GenBank 검색 결과, Catenulispora yoronensis에 98.8%의 상동성을 보였다. 이에 본 균주를 카테누리스포라 속으로 동정하였고 이를 카테누리스포라 속 (Catenulispora sp .) KCB13F217 (수탁번호: KCTC13074BP)로 명명하였다. 서열 분석 결과는 서열목록 자유텍스트에 나타내었다.
단계 3: 카테누리스포라 속 ( Catenulispora sp . ) KCB13F217 균주의 배양
본 방선균 균주를 배양하기 위하여, 통상적으로 미생물이 이용하는 영양원을 함유하는 배지를 준비하였다. 방선균의 조배지 및 생산 배지로서 2.0% (w/v) 글리세롤, 1.0% (w/v) 락토스, 0.5% (w/v) 맥아추출물, 0.5% (w/v) 효모추출물, 0.1% (w/v) 칼슘카보네이트가 함유된 GLY 배지를 사용하였다.
상기 종 배지 200ml이 담긴 1,000ml 용량의 삼각플라스크를 121℃에서 15분간 멸균한 후, 카테누리스포라 속 (Catenulispora sp .) KCB13F217 균주의 한천배양 아가 플러그를 각각 3개씩 접종하여 28℃에서 15일간 진탕 배양을 실시하였다.
단계 4: 카테누리스포라 속 ( Catenulispora sp . ) KCB13F217 균주로부터 매크로라이드계 화합물의 분리 및 정제
상기 단계 3에서 배양한 카테누리스포라 속 (Catenulispora sp .) KCB13F217 균주의 배양물을 에틸아세테이트(20L)로 추출하고, 수득된 추출액을 감압건조기를 이용하여 감암증발 방법으로 농축하였다. 이 농축액을 오디에스 알피 18에 흡착시켜 오디에스 알피 18 플래쉬 컬럼크로마토그래피(ODS RP-18 flash column chromatography)를 실시하였으며, 이때 메탄올/물(8:2-10/0, v/v)을 혼합용매로 하여 단계적으로 메탄올 농도를 증가시키면서 용출하였다.
이때 매크로라이드계 화합물을 함유한 분획은 80% 메탄올에서 용출하였다. 이 분획을 감압 농축한 후, 고속액체크로마토그래피(칼럼: Cosmosil C18, 길이 250mm, 직경 10mm)를 이용하여 용매로 아세토나이트릴과 물을 26:74 - 55:45 농도 구배로 용출 유속 3ml/min 조건으로 용출하여 274nm의 UV 흡수 피크를 보이는 화합물을 분리하였다. 첫 번째로 분리된 화합물의 구조를 아래에 나타내었다.
Figure 112017096495656-pat00030
< 실시예 2> 매크로라이드계 화합물의 제조 2
상기 <실시예 1>과 동일한 과정을 수행하되, 두 번째로 분리된 화합물의 구조를 아래에 나타내었다.
Figure 112017096495656-pat00031
< 실시예 3> 매크로라이드계 화합물의 제조 3
상기 <실시예 1>과 동일한 과정을 수행하되, 세 번째로 분리된 화합물의 구조를 아래에 나타내었다.
Figure 112017096495656-pat00032
< 실시예 4> 매크로라이드계 화합물의 제조 4
상기 <실시예 1>과 동일한 과정을 수행하되, 네 번째로 분리된 화합물의 구조를 아래에 나타내었다.
Figure 112017096495656-pat00033
< 실시예 5> 카테누리스포라 속 ( Catenulispora sp . ) KCB13F217 균주로부터 분리한 매크로라이드계 화합물의 구조 분석
상기 방선균 카테누리스포라 속 (Catenulispora sp .) KCB13F217의 배양액으로부터 분리한 실시예 1-4의 화합물에 대해 ESIMS 질량분석기(Electrospray Ionization mass spectrometer)를 사용하여 분자량 및 분자식을 측정하였다.
또한, 핵자기공명(NMR) 분석(Bruker Biospin Advance II 900 NMR spectrometer 및 Bruker AVANCE HD 800 NMR spectrometer)을 통하여 1H NMR, 13C NMR, COSY(Correlation Spectroscopy), HMQC(1H-Detected heteronuclear Multiple-Quantum Coherence), HMBC(Heteronuclear Multiple-Bond Coherence), DEPT(Distortionless Enhancement by Polarization), NOESY(Nuclear Overhauser effect spectroscopy) 스펙트럼을 얻고, 화합물의 분자구조를 결정하였다.
측정 결과는 하기와 같으며, 상기 카테누리스포라 속 (Catenulispora sp .) KCB13F217 균주의 배양액으로부터 분리한 물질은, 상기 화학식을 갖는 신규한 매크로라이드계 화합물로 동정하였으며, 실시예 1-4의 화합물을 각각 카테누리스포로라이드(Catenulisporolide) A-D로 명명하였다. 실시예 1-4의 화합물은 트리엔(triene) 및 당 유닛을 포함하는 신규한 매크로라이드계 화합물인 것으로 나타났으며 주 물질인 실시예 1과 비교시 실시예 2-4는 각각 이중결합의 기하구조(double bond geometry), 테트라하이드로피란 고리(tetrahydropyran ring), 당의 메톡시기에 있어 구조적인 차이를 보이는 것으로 확인하였다.
Catenulisporolide A (실시예 1): 흰색 분말; [α]D-21.7 (c 0.05, MeOH); UV(MeOH) λmax (log ε) 272 (4.5), 279 (4.4), 282 (4.5) nm; 1H, 13C NMR 데이터는 하기 표 1에 나타내었음; HRESIMS m/z 1139.6694 [M+Na]+ (calcd for C58H100O20Na, 1139.6706).
Catenulisporolide B (실시예 2): 흰색 분말; [α]D-15.6 (c 0.05, MeOH); UV(MeOH) λmax (log ε) 270 (4.5), 277 (4.5), 282 (4.5) nm; 1H, 13C NMR 데이터는 하기 표 2에 나타내었음; HRESIMS m/z 1139.6698 [M+Na]+ (calcd for C58H100O20Na, 1139.6706).
Catenulisporolide C (실시예 3): 흰색 분말; [α]D-22.0 (c 0.05, MeOH); UV(MeOH) λmax (log ε) 269 (4.6), 277 (4.4), 281 (4.4) nm; 1H, 13C NMR 데이터는 하기 표 3에 나타내었음; HRESIMS m/z 1121.6592 [M+Na]+ (calcd for C58H98O19Na, 1121.6600).
Catenulisporolide D (실시예 4): 흰색 분말; [α]D-20.2 (c 0.05, MeOH); UV(MeOH) λmax (log ε) 269 (4.6), 277 (4.4), 281 (4.4) nm; 1H, 13C NMR 데이타는 하기 표 4에 나타내었음; HRESIMS m/z 1103.6691 [M+H]+ (calcd for C57H96O19Na, 1103.6706).
[표 1] 실시예 1의 NMR Data
Figure 112017096495656-pat00034
상기 표 1에서,
a900Hz에서 측정; b225MHz에서 측정; c겹친 신호.
[표 2] 실시예 2의 NMR Data
Figure 112017096495656-pat00035
상기 표 2에서,
a900Hz에서 측정; b225MHz에서 측정; c겹친 신호.
[표 3] 실시예 3의 NMR Data
Figure 112017096495656-pat00036
상기 표 3에서,
a800Hz에서 측정; b200MHz에서 측정; c겹친 신호.
[표 4] 실시예 4의 NMR Data
Figure 112017096495656-pat00037
상기 표 4에서,
a900Hz에서 측정; b225MHz에서 측정; c겹친 신호.
상기 실시예 1-4에서 제조한 매크로라이드계 화합물의 구체적인 구조를 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112017096495656-pat00038
 3
Figure 112017096495656-pat00039
2
Figure 112017096495656-pat00040
 4
Figure 112017096495656-pat00041
또한, 본 발명에 따른 실시예 1-4에서 제조한 매크로라이드계 화합물을 numbering하면 아래 표 6과 같다.
실시예 numbering
1
Figure 112017096495656-pat00042
2
Figure 112017096495656-pat00043
3
Figure 112017096495656-pat00044
4
Figure 112017096495656-pat00045
< 실험예 1> 항말라리아 활성 평가
본 발명에 따른 매크로라이드계 화합물의 항말라리아 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
열대말라리아 열원충(Plasmodium falciparum 3D7)을 3% hematocrit-type A human red blood cells, 25mM HEPES, 24mM NaHCO3, 0.03% L-glutamine이 함유된 RPMI배지에서 0.4% glucose, 20μg/ml hypoxathine, 24μg/ml gentamicin 및 0.25% AlbuMax II을 첨가하여 5% CO2, 5% O2, 37℃ 조건하에 배양하였다. 항말라리아 활성 검사를 수행하기 위하여 100μl의 0.3%-parasitized red blood cells 및 2% hematocrit을 96-well 플레이트에 분주 후, 실시예 화합물을 농도별로 처리하였다.
72시간 후, -70℃에서 플레이트를 동결시킨 뒤, 상온에서 4시간 이상 두어 해동시켰다. LDH 활성을 측정하기 위하여, 150μL의 반응 용액(166mM sodium L-lactate, 166μM 3-acetyl pyridine adenine dinucleotide, 208μM Nitro Blue tetrazolium chloride, 150μg/mL diaphorase (22.5U/mL), 0.8% Tween 20, 116mM Tris-HCl, pH 8.0)을 첨가한 뒤, 상온에서 10분간 반응 후, 흡광도(650nm)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 IC50 (μM)
1 12
2 >30
3 5.5
4 21.8
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 매크로라이드계 화합물은 우수한 항말라리아 활성을 나타내는 것으로 확인되었으며, 그중에서도 특히 실시예 3 화합물은 가장 우수한 항말라리아 활성을 갖는 것으로 나타났다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
한국생명공학연구원 KCTC13074BP 20160805
TCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTCGTTCCATGTTGCCAGCGCGTTATGGCGGGGACTCATGGGAGACTGCCGGGGTCAACTCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGTCCAGGGCTGCACACATGCTACAATGGCCGGTACAGAGGGCTGCGATACCGCGAGGTGGAGCGAATCCCAAAAAGCCGGTCTCAGTTCGGATCGGGGTCTGCAACTCGACCCCGTGAAGTCGGAGTCGCTAGTAATCGCAGATCAGCAACGCTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACGTCACGAAAGTCGGTAACACCCGAAGCCGGTGGCCTAACCCTTGTGGAGGGAGCCGTCGAAGGTGGGAC
<110> Korea Research Institute Bioscience and Biotechnology <120> Novel macrolide-based compounds, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating malaria <130> P2016-248-KRA1 <150> KR 10-2016-0140898 <151> 2016-10-27 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 1441 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> Catenulispora yoronensis <400> 1 gagtttgatt ctggctcagg acgaacgctg gcggcgtgct taaccatgca agtcgaacgg 60 tgaagccctt cggggtggat cagtggcgaa cgggtgagta acacgtgggt aacctgcccc 120 tcactctggg ataactccgg gaaaccgggg ctaataccgg atacgacctc cttgggcatc 180 cttggaggtg gaaagttttt cggtgaggga tggacccgcg gcctatcagc ttgttggtgg 240 ggtaatggcc taccaaggct ttgacgggta gccggcctga gagggcgacc ggccacactg 300 ggactgagac acggcccaga ctcctacggg aggcagcagt ggggaatatt gcacaatggg 360 cgaaagcctg atgcagcgac gccgcgtgag ggatgacggc cttcgggttg taaacctctt 420 tcagcaggga cgaagcgcaa gtgactgtac ctgcagaaga agcaccggct aactacgtgc 480 cagcagccgc ggtaatacgt agggtgcgag cgttgtccgg atttattggg cgtaaagagc 540 ttgtaggcgg ctcgtcacgt cgggtgtgaa aacttgcggc ttaaccgcaa gcctgcaccc 600 gatacgggcg ggctagagtt cggcagggga gactggaatt cctggtgtag cggtggaatg 660 cgcagatatc aggaggaaca ccggtggcga aggcgggtct ctgggccgat actgacgctg 720 agaagcgaaa gcgtggggag cgaacaggat tagataccct ggtagtccac gccgtaaacg 780 ttgggaacta ggtgtggggt ccattccacg ggctctgtgc cgcagctaac gcattaagtt 840 ccccgcctgg ggagtacggc cgcaaggcta aaactcaaag gaattgacgg gggcccgcac 900 aagcggcgga gcatgtggct taattcgatg caacgcgaag aaccttacct gggcttgaca 960 tgttcggtct acctgcagag atgtggggtg cttttgcgcc gttcacaggt ggtgcatggt 1020 tgtcgtcagc tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aaccctcgtt 1080 ccatgttgcc agcgcgttat ggcggggact catgggagac tgccggggtc aactcggagg 1140 aaggtgggga tgacgtcaaa tcatcatgcc ccttatgtcc agggctgcac acatgctaca 1200 atggccggta cagagggctg cgataccgcg aggtggagcg aatcccaaaa agccggtctc 1260 agttcggatc ggggtctgca actcgacccc gtgaagtcgg agtcgctagt aatcgcagat 1320 cagcaacgct gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc acgtcacgaa 1380 agtcggtaac acccgaagcc ggtggcctaa cccttgtgga gggagccgtc gaaggtggga 1440 c 1441

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019045373264-pat00062
    ;
    Figure 112019045373264-pat00063
    ;
    Figure 112019045373264-pat00064
    ; 및
    Figure 112019045373264-pat00065
    .
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식으로 표시되는 매크로라이드계 화합물은 카테누리스포라 속(Catenulispora sp.) KCB13F217 균주로부터 분리된 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 카테누리스포라 속(Catenulispora sp.) KCB13F217 균주를 배양하여 균주 배양물을 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻어진 균주 배양물에서 매크로라이드계 화합물을 분리하는 단계(단계 2);를 포함하는, 제4항의 화학식 중 어느 하나로 표시되는 매크로라이드계 화합물의 제조방법.
  7. 제4항의 화학식 중 어느 하나로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항원충용 약학적 조성물은 플라스모듐 속 (Plasmodium sp .) 원충을 억제하는 것을 특징으로 하는 항원충용 약학적 조성물.
  9. 제4항의 화학식 중 어느 하나로 표시되는 매크로라이드계 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 삭제
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