KR101764349B1 - 펩티드 디포밀라제 저해 및 항균 활성을 갖는 신규한 프라비마이신 화합물 - Google Patents

펩티드 디포밀라제 저해 및 항균 활성을 갖는 신규한 프라비마이신 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 신규한 프라비마이신 화합물, 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물, 펩티드 디포밀라제 활성 억제용 조성물 및 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주를 이용하여 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 PDF의 활성을 강력하게 저해함으로써 병원성 미생물 및 항생제 내성균에 대하여 강력한 항균력을 가지며, 특히 MRSA 및 QRSA에 대하여 항균 활성을 나타내므로 슈퍼박테리아에 의한 감염성 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

펩티드 디포밀라제 저해 및 항균 활성을 갖는 신규한 프라비마이신 화합물{A novel flavimycin compound having peptide deformylayse inhibition and antibacterial activity}
본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 신규한 프라비마이신 화합물, 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물, 펩티드 디포밀라제 활성 억제용 조성물 및 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주를 이용하여 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
1990년 중반부터 시작한 병원 미생물 유전체 연구 결과, 새로운 항생제 표적이 발굴되어 새로운 개념의 항생제 개발 가능성을 열어주고 있다. 미생물 유전체 정보를 활용하여 발굴 검증된 새로운 항생제 표적 중의 하나로서 단백질 생합성효소인 펩티드 디포밀라제(Pepetide deformylase; PDF)가 있다. 세균이 단백질 합성을 위해 tRNA에 메티오닌이 결합된 후 트랜스포밀라제(transformylase)에 의해 포르밀화(formylation) 되고, 단백질 합성이 완료된 후 PDF에 의해 포르밀(formyl)기가 떨어지면서 활성 단백질이 된다. 이와 같이, PDF는 세균의 생육에 필수적인 효소이면서 대부분의 병원균에 존재하고, 항균 스펙트럼도 광범위한 스펙트럼(broad spectrum)을 나타내는 훌륭한 항생제 표적이다. 또한, 사람에서는 미토콘드리아에서 유사한 유전자가 존재하나 아무런 기능을 하지 않는 것으로 밝혀져 사람에 대한 독성이 낮은 것으로 알려져 있다(Drug Discovery Today 6(18) 954-961, 2001).
또한, PDF는 말라리아를 일으키는 열대 열원충(Plasmodium falciparum)과 같은 Apicomplexa에 존재하는 것으로 알려져 있다. 실제로 기존의 PDF 저해제인 악티노인(actinonin)이 열대 열원충의 생육을 저해하는 것으로 보고되어 PDF 저해제는 말라리아 치료제로서도 유망하다.
지금까지 알려진 PDF 저해제로는 하이드록사메이트(hydroxamate) 작용기를 가진 펩티드 화합물인 악티노인과 다국적 제약회사인 노바티스사가 개발하여 임상 1상 중에 있는 역-하이드록사메이트(reverse hydroxamate) 작용기를 가진 악티논(actinone) 유도체 화합물인 LBM-415와 BB-83698 화합물 등이 알려져 있다(Curr. Med. Chem. 12: 1607-1621, 2005).
그러나, 상기 화합물들은 인-비트로(in vitro) 항균 활성은 좋지만, 펩티드 화합물이기 때문에 인체 흡수와 인체 내에서의 안정성에 대한 문제점을 가지고 있다.
이에, 본 발명자들은 미생물의 대사산물로부터 PDF의 활성을 저해하는 물질을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, PDF를 강하게 억제하는 물질을 생산하는 곰팡이를 발견하고 생산 균주의 미생물학적 특성을 규명함과 동시에 그 균주의 배양액으로부터 새로운 PDF 활성 저해 물질을 순수하게 분리 정제한 후, 화학구조를 결정하고 활성을 검토 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 그의 이성질체, 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 펩티드 디포밀라제 활성 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 생산방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 하나의 양태로서 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 그의 이성질체, 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
[화학식 1 : 프라비마이신 A]
Figure 112011000438326-pat00001

[화학식 2 : 프라비마이신 B]
Figure 112011000438326-pat00002

본 발명의 화합물은 프라비마이신 A 및 B 뿐만 아니라, 그의 이성질체, 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 프라비마이신 화합물은 본 발명자들에 의해 새롭게 발견 및 동정된 화합물로서, 우수한 항균활성을 나타낸다.
본 발명에서, '이성질체'란 화학식은 같으나 동일하지는 않은 화합물의 관계를 의미하며, 이러한 이성질체의 종류에는 구조 이성질체, 기하 이성질체, 광학 이성질체 및 기하 이성질체가 있다. 입체이성질체란, 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 중에서 원자 또는 기의 배열의 측면에서 상이한 화합물 의미하고, 광학 이성질체(거울상 이성질체)는 서로 겹치지 않는 거울상을 갖는 한 화합물의 두 입체이성질체를 의미하며, 부분입체이성질체는 둘 이상의 비대칭 중심을 가지고 그것의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
본 발명에서, "유도체"는 프라비마이신 A 또는 B 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 의미하며, "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기산 부가염을 의미한다.
본 발명의 화합물은 우수한 펩티드 디포밀라제 저해 활성을 갖는다. 본 발명의 일 실시예에서는, 예시적으로 주요 병원균인 스타필로코커스 아우레우스의 펩티드 디포밀라제(PDF)에 대한 프라비마이신 A 및 B의 효소 저해능을 측정하였고, 그 결과, 프라비마이신 A 및 B의 IC50은 각각 35.8μM 및 32.1μM로서 PDF 활성을 강하게 억제시킴을 확인할 수 있었다(실시예 3 및 표 3). 이와 같은 결과는, 본 발명의 화합물이 항균용 조성물로 사용될 수 있음을 뒷받침하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 PDF의 활성을 강하게 저해하므로 열대열원충(Plasmodium falciparum) 등에 의해 유발되는 말라리아의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 합성할 수 있으며, 균주로부터 생산되는 천연 화합물로서 수득할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 아스퍼질러스 프라빕스(Aspergillus flavipes ) 균주로부터 생산할 수 있으며, 보다 바람직하게는 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주(수탁번호 : KCTC 10880BP)로부터 생산할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명의 항균용 조성물을 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염성 질환이 발병한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염성 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, "치료"란 약학 조성물의 투여에 의해 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염성 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하며, 본 발명에서 용어, "개체"란 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염성 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 병원성 미생물은 동식물의 생체에 침입하여 기생하면서 병을 일으키거나 위해를 주는 모든 미생물로서, 그람 양성균 및 그람 음성균의 세균, 효모 및 진균을 포함하고, 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 에피더미스, 바실러스 서브틸리스 또는 칸디다 알비칸스 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 내성균은 임의의 질환 및 이의 합병증 또는 임의의 박테리아성 장애 및 이의 합병증을 치료 또는 예방하기 위하여 약물을 지속적으로 사용한 결과, 해당 세균이 항생제에 대한 저항성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 항생제의 예로는 세팔로스포린, 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론, 페니실린, 베타 락타마제 억제제, 카르베페넴, 모노박탐, 마크롤리드 및 린코사민, 글리코펩티드, 리팜핀, 옥사졸리디논, 테트라사이클린, 아미노글리코시드, 스트렙토그라민 및 술폰아미드 등이 있으며, 항생제 내성균은 상기 열거된 항생제를 처리하는 경우에도 저항성을 나타내어 개체에서 지속적으로 질환이 유지되며, 바람직하게는 MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 또는 QRSA(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus) 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 예시적으로 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 에피더미스, 바실러스 서브틸리스, MRSA 및 QRSA에 대한 프라비마이신 A 및 B의 항균활성을 측정하였고, 그 결과, 프라비마이신 A 및 B는 각 균에 대하여 강력한 항균활성을 나타내었다(32 ㎍/㎖의 MIC, 실시예 4 및 표 4). 따라서, 본 발명의 화합물은 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 항균용 조성물은 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 병원성 세균에 대한 항균활성을 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 항균용 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에서의 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 성분을 하나의 기관, 또는 신체의 부분으로부터 다른 기관, 또는 신체의 부분으로의 운반 또는 수송하는 것에 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭하며, 본 발명의 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 항균용 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 병원성 세균 및 내성균에 대한 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 펩티드 디포밀라제 활성 억제용 조성물을 제공한다.
세균이 단백질 합성을 위해 tRNA에 메티오닌(methionine)이 결합된 후 트랜스포밀라제(transformylase)에 의해 포르밀화(formylation) 되고, 단백질 합성이 완료된 후 포르밀(formyl)기가 떨어지면서 활성 단백질이 되는데, 이때, 상기 펩티드 디포밀라제에 의해 포르밀기가 떨어지면서 활성 단백질이 된다.
상기 펩티드 디포밀라제는 세균의 생육에 필수적인 효소이면서 대부분의 병원균에 존재하는 것으로 알려져 있다. 또한, 펩티드 디포밀라제는 말라리아를 일으키는 열대 열원충(Plasmodium falciparum)과 같은 Apicomplexa에 존재하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물이 펩티드 디포밀라제에 대한 저해 활성이 있음을 확인하였다(실시예 3 및 표 3).
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균용 의약외품 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 병원성 미생물 또는 내성균에 의한 감염성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 의약외품 조성물은 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 프라비마이신 A 또는 화학식 2로 표시되는 프라비마이신 B 화합물을 제공한다.
상기 프라비마이신은 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주를 배양하여 수득한 신규 화합물로서, 흰색 분말로 획득하였으며, 프라비마이신 A는 C18H18O9의 분자식, 378의 분자량을 갖는 신규 화합물이며, 프라비마이신 B는 C19H20O10의 분자식, 408의 분자량을 갖는 신규 화합물이다.
또 다른 하나의 양태로서, 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주(KCTC 10880BP) 또는 그의 돌연변이주를 배양하는 단계; 2) 상기 1)단계에서 얻어진 균주의 배양액 및 균사체를 유기용매로 추출한 후 에틸아세테이트로 추출하는 단계; 및 상기 2)단계에서 얻어진 에틸아세테이트 추출물에 크로마토그래피를 수행하여 본 발명의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 1) 단계를 구체적으로 설명하면, 곰팡이의 제반성질은 일정한 것이 아니라 자연적으로 혹은 인공적으로 용이하게 변화되는 것이 일반적인 성질이며, 본 발명의 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주도 그 성상이 변화하기 쉽다. 따라서, 상기 균주는 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주는 물론, 상기 균주에서 유래하는 돌연변이주(자연돌연변이 또는 인공돌연변이주), 형질접합체 또는 유전공학적인 방법에 의해 새롭게 만들어진 균주도 포함할 수 있다.
상기 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주 또는 그의 돌연변이주의 배양은 통상의 미생물이 사용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지에서 배양한다. 영양원으로는 종래 곰팡이의 배양에 이용되고 있는 공지의 영양원을 사용한다. 예를 들어, 탄소원으로는 글루코오스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유 등을 사용할 수 있으며, 질소원으로는 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 황산암모니움, 질산소다, 요소 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라, 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 및 기타 이온생성을 촉진하는 무기염류를 첨가하면 매우 효과적이다. 배양방법으로는 호기적 조건에서는 진탕배양 혹은 정치배양이 가능하다.
배양온도는 상기의 각 조건들에서 배양할 경우 조건에 따라 약간씩 상이하기는 하나, 보통 20~37℃에서 배양하는 것이 적당하며, 대부분의 경우에는 26~30℃에서 배양한다. 또한, 배양기간은 진탕배양, 정치배양의 경우 모두 통상 4일 내지 7일간 배양할 때 본 발명의 프라비마이신 화합물의 생산이 최고에 달하였다.
상기 2) 단계는 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주 또는 그의 돌연변이주의 배양액 및 균사체를 추출하는 단계로, 프라비마이신 화합물은 균주의 배양액뿐만 아니라 균사체 부분에도 존재한다. 따라서, 균주의 배양액 및 균사체에 아세톤 등의 유기용매를 가하여 배양액 및 균사체로부터 유효성분을 추출한 후 감압하에 아세톤을 증발시키고, 에틸아세테이트로 용매 추출한 후, 에틸아세테이트 용매층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한다.
상기 3) 단계는 본 발명의 화합물을 분리하는 단계로, 화합물의 정제 및 분리는 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법이 제한 없이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 배지의 종류, 배양 조건, 추출 정제 방법 등을 변화시켜, 수득량 및 수득률을 조절할 수 있음은 자명하다. 본 발명의 일 실시예에서는, 예시적으로 이하의 방법으로 에틸아세테이트 추출물에 크로마토그래피를 수행하여 본 발명의 화합물 제조하였다.
상기 2)단계에서 얻은 에틸아세테이트 농축액을 클로로포름:메탄올을 20:1 내지 1:1로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 얻어진 활성분획을 감압농축하여 오일성 조유효성분을 얻은 뒤, 메탄올을 용매로 하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에서 정제하였다. 최종적으로 활성분획을 메탄올:물 = 30:70인 용매조건에서 HPLC를 실시하여 2개의 순수한 화합물, 프라비마이신 A 및 B를 얻었다(실시예 2).
본 발명의 화합물은 PDF의 활성을 강력하게 저해함으로써, 병원성 미생물 및 항생제 내성균에 대하여 강력한 항균력을 가지며, 특히, 항생제 내성균인 MRSA 및 QRSA에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내므로 슈퍼박테리아에 의한 감염성 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 프라비마이신 A의 화학구조식을 보인 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 프라비마이신 B의 화학구조식을 보인 도면이다.
도 3은 프라비마이신 A의 PDF 저해활성을 보인 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : Aspergillus flavipes F020543 균주의 분리
본 발명자들은 펩타이드 디포밀라제 저해활성을 갖는 물질을 생산하는 균주를 스크리닝하기 위하여, 전국 토양으로부터 곰팡이를 분리한 후 상기 곰팡이 균주들로부터 펩타이드 디포밀라제 저해활성을 갖는 곰팡이 F543을 분리하였다. 상기 F543 균주는 conidia가 작고 smooth-walled인 점, plate상에서 봤을 때 conidia색이 회색빛이 도는 연한 오렌지색(pale grayish orange)색을 띠는 점, biseriate aspergilli(metulae와 phialide위에 conidia를 형성)위에 conidia를 형성하는 점으로 전형적인 Aspergillus flavipes (Bain. & Sart.) Thom & Church 1926으로 동정하였고, 이를 Aspergillus flavipesF543으로 명명하였다. 본 발명자들은 상기 균주를 2005년 12월 9일자로 한국생명공학연구원 유전자원센터에 기탁하였다(수탁번호 : KCTC 10880BP).
실시예 2 : Aspergillus flavipes F020543 균주로부터 프라비마이신의 분리 및 정제
2-1. Aspergillus flavipes F020543 균주의 배양
Aspergillus flavipesF020543 균주를 배양하기 위하여, 종 배지로는 0.3% 효모 추출액(yeast extract), 0.3% 맥아 추출물(malt extract), 0.5% 트립톤(tryptone), 1% 글루코오즈를 함유한 배지를 멸균 전에 pH 5.5로 조절한 후 사용하였다.
상기 종배지 20 ㎖가 담긴 100 ㎖ 용량의 삼각 플라스크를 121℃에서 20분간 멸균한 후, Aspergillus flavipesF020543 균주의 사면배양 시험관으로부터 1 백금을 접종하여 28℃에서 3일간 진탕배양 한 후, 이것을 1차 종배양액으로 사용하였다. 그런 다음에 상기 멸균된 배지가 들어 있는 500 ㎖ 용량의 삼각플라스크(48개)에 종배양액를 접종하여 28℃에서 7일간 진탕배양 하였다.
2-2. Aspergillus flavipes F020543 균주로부터 프라비마이신의 분리 및 정제
상기 실시예 2-1에서 배양한 배양액 및 균사체의 아세톤 추출액을 에틸아세테이드로 3번 용매 추출하였다. 이와 같이 하여 얻어진 유효성분을 함유하고 있는 에틸아세테이트 용매층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한 후, 클로로포름:메탄올을 20:1-1:1인 용매로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 이렇게 하여 얻어진 활성분획을 감압농축하여 오일성 조유효성분을 얻은 뒤, 메탄올을 용매로 하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에서 정제하였다. 최종적으로 활성분획을 메탄올:물 = 30:70인 용매조건에서 HPLC를 실시하여 프라비마이신 A 및 B를 분리하였다.
상기 Aspergillus flavipesF020543 균주로부터 분리한 프라비마이신 A 및 B의 이화학적 특성은 다음과 같았다.
화합물 1 : 프라비마이신 A
1) 물성 : 흰색 분말;
2) 분자량 : 378;
3) 고분해능 ESI-MS:
실험치 m/z 377.0874 (M-H)- (C18H17O9), 계산치 377.0878;
4) 분자식 : C18H18O9;
5) 자외선흡수스펙트럼 [UV (MeOH) λmax (logε)]: 211 (4.38), 271 (3.14)nm;
6) IR 스펙트럼: 3397, 1631, 1317, 1021 cm-1;
7) 핵자기 공명 (NMR) 데이터 : 다이메칠설폭사이드(DMSO-d6)를 용매로한 1H 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112011000438326-pat00003
8) 화학구조식
Figure 112011000438326-pat00004
화합물 2 : 프라비마이신 B
1) 물질의 성상 : 흰색 분말;
2) 분자량 : 408;
3) 고분해능 ESI-MS:
실험치 m/z 377.0874 (M-H)- (C19H20O10), 계산치 377.0878;
4) 분자식 : C19H20O10;
5) 자외선흡수스펙트럼 [UV (MeOH) λmax (logε)] : 211 (4.38), 271 (3.14)nm;
6) IR 스펙트럼: 3397, 1631, 1317, 1021 cm-1;
7) 핵자기 공명 (NMR) 데이터 : 다이메칠설폭사이드(DMSO-d6)을 용매로한 1H 및 13C NMR 데이터는 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112011000438326-pat00005
8) 화학구조식
Figure 112011000438326-pat00006

실시예 3 : 프라비마이신 화합물의 펩티드 디포밀라제( Peptide deformylase , PDF) 저해 활성 측정
본 발명에 따른 프라비마이신의 PDF 저해 활성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 효소 역가 측정 실험을 수행하였다.
효소 역가 측정을 위해서 PDF-FDH(formate dehydrogenase) coupled assay를 구축하였다. 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) PDF를 사용하였다. 역가 측정은 50 mM HEPES 완충용액(pH 7.5) 중에서 수행하였으며, 기질로는 f-MAS(N-fromylmethionine-alanine-serine) 4 mM, NAD 2 mM, BSA 1 mg/㎖를 사용하였고, PDF는 30-50 nM 사용하였으며, FDH는 0.05 Unit을 사용하였다. 효소를 첨가하고 상온에서 60분 동안 반응시킨 후, UV-분광분석기를 이용하여 340 nm에서 NADH(nicotinamide adenine dinucleotide)의 흡광도 증가를 측정하였다. 저해능을 평가한 화합물은 디메칠설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시험 화합물이 없는 상태에서의 NADH 증가 정도에 대한 시험 화합물의 NADH 증가 정도를 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소 활성을 저해하는 각 시험 화합물의 농도를 IC50으로 결정하였다. 결과는 표 3에 나타내었고, 프라비마이신 A의 PDF 저해활성 그래프는 도 3에 도시하였다.
화합물 IC50(μM)
프라비마이신 A 35.8
프라비마이신 B 32.1
표 3에 나타난 바와 같이, 프라비마이신 A 및 B의 펩티드 디포밀라제에 대한 IC50은 각각 35.8 μM 및 32.1 μM로서 우수한 펩티드 디포밀라제 저해 활성을 나타내었다(표 3). 또한, 도 3을 보면 프라비마이신 A는 10μM에서 26%, 30μM에서 46%, 35.8 μM에서 50%, 100μM에서 69%의 펩티드 디포밀라제 저해 활성을 보여, 농도 의존적으로 펩티드 디포밀라제의 활성을 강력하게 저해하였다(도 3).
실시예 4 : 프라비마이신 화합물의 항균 활성 측정
본 발명에 따른 프라비마이신 화합물의 항균 활성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
시험균주는 MHB(Mueller Hinton broth)에서 배양하였으며, 액체 배지 희석법(broth micro dilution)으로 항균활성을 측정하였다. 하룻밤 배양한 시험균을 2 x 100,000/㎖가 되도록 희석한 후, 96 웰 플레이트에 각 웰(well) 당 100 ㎕씩 분주하고, 프라비마이신 A, B 및 양성 대조군인 악티노인(actinonin)을 최고 128 ㎍/㎖의 농도부터 점차 2-fold 희석하여 처리하였다. 각 화합물은 DMSO에 희석하였으며, DMSO의 농도는 대략 1/100로 맞추어 실험을 실시하였다. 20시간 동안 배양한 후, 650 nm에서 OD 값을 측정하여 세균의 생육을 조사하였다. 세균의 생육을 완전히 저해한 화합물의 최소농도를 MIC로 결정하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
MIC(㎍/㎖)
S. aureus MRSA3167 QRSA3505 B. subtilis S. epidermis
프라비마이신 A 32 32 64 32 32
프라비마이신 B 32 32 32 32 32
악티노닌 32 32 32 32 32
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 프라비마이신 A 및 B 화합물은 주요 병원균인 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)에 대하여 우수한 항균 활성을 보였고(32㎍/㎖의 MIC), 특히 항생제 내성균인 MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 및 QRSA(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus)에 대해서도 우수한 항균활성을 나타내었다. 또한, 바실러스 서브틸리스(B. subtilis) 및 스타필로코커스 에피더미스(S. epidermis)에 대해서도 비슷한 항균활성을 나타내었다(32㎍/㎖의 MIC, 표 4).
한국생명공학연구원 KCTC10880BP 20051209

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112017048557461-pat00007

    [화학식 2]
    Figure 112017048557461-pat00008

  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 아스퍼질러스 프라빕스(Aspergillus flavipes) F020543 균주(KCTC 10880BP)로부터 생산되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 메티실린-저항성 포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 및 퀴놀론-저항성 포도상구균(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA)으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 균에 대한 항균 활성을 나타내는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 펩티드 디포밀라제(Peptide deformylase) 저해 활성을 갖는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  6. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는, in vitro에서 펩티드 디포밀라제(Peptide deformylase) 활성 억제용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112016126853264-pat00009

    [화학식 2]
    Figure 112016126853264-pat00010

  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 메티실린-저항성 포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 및 퀴놀론-저항성 포도상구균(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA)으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 균에 대한 항균 활성을 나타내는 것인 조성물.
  8. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균용 의약외품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112011000438326-pat00011


    [화학식 2]
    Figure 112011000438326-pat00012

  9. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112011000438326-pat00013


    [화학식 2]
    Figure 112011000438326-pat00014

  10. 1) 아스퍼질러스 프라빕스F020543 균주(KCTC 10880BP) 또는 그의 돌연변이주를 배양하는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 얻어진 균주의 배양액 및 균사체를 유기용매로 추출한 후 에틸아시테이트로 추출하는 단계; 및
    3) 상기 2)단계에서 얻어진 에틸아세테이트 추출물에 크로마토그래피를 수행하여 제9항의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제9항에 따른 화합물의 제조방법.
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