CZ20032427A3 - Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus - Google Patents
Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032427A3 CZ20032427A3 CZ20032427A CZ20032427A CZ20032427A3 CZ 20032427 A3 CZ20032427 A3 CZ 20032427A3 CZ 20032427 A CZ20032427 A CZ 20032427A CZ 20032427 A CZ20032427 A CZ 20032427A CZ 20032427 A3 CZ20032427 A3 CZ 20032427A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiolutin
- microorganism
- compounds
- Prior art date
Links
- 244000005700 microbiome Species 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- MHMRAFONCSQAIA-UHFFFAOYSA-N thiolutin Chemical compound S1SC=C2N(C)C(=O)C(NC(=O)C)=C21 MHMRAFONCSQAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- LJRHSDGQWGPCCR-UHFFFAOYSA-N thiolutin Natural products S1SC=C2NC(=O)C(NC(=O)C)C21 LJRHSDGQWGPCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 241000203622 Nocardiopsis Species 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000812 Neurolysin Proteins 0.000 description 6
- 102100023072 Neurolysin, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 5
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- SRKQWNFPTBNUKE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2-dinitroguanidine Chemical compound [O-][N+](=O)N(C)\C(N)=N/[N+]([O-])=O SRKQWNFPTBNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2,2-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKLJLHAPJBUBNL-UHFFFAOYSA-N 12-methyltetradecanoic acid Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(O)=O XKLJLHAPJBUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101000775660 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.5 Proteins 0.000 description 1
- 101000775628 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.9 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 101000643905 Nostoc sp. (strain PCC 7120 / SAG 25.82 / UTEX 2576) Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027069 Odontogenic ameloblast-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091533 Odontogenic ameloblast-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000775697 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZOCYQVNGROEVLU-UHFFFAOYSA-N isopentadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCC(O)=O ZOCYQVNGROEVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MOUPNEIJQCETIW-UHFFFAOYSA-N lead chromate Chemical compound [Pb+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O MOUPNEIJQCETIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 108010046845 tryptones Proteins 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití thiolutin-dioxidu a jeho derivátů pro přípravu léčiva pro léčení poruch CNS, způsobu jeho přípravy fermentací pomocí mikroorganismu Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834, a mikroorganismu Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834.
Dosavadní stav techniky
Thiolutin je známá přirozená sloučenina, která je komerčně dostupná (Apin Chemicals, Velká Británie; CMS Speciality Chemicals, Velká Británie; Ubichem plc, Velká Británie). Thiolutin-dioxid je také známá sloučenina. Jeden známý způsob přípravy thiolutin-dioxidu spočívá v oxidaci thiolutinu pomocí kyseliny m-chlorperbenzoové (výtěžek 30 %), jak je popsáno v Schachtner a kol., J. Heterocycl. Chem., 1999, str. 161 až 175.
O thiolutin-dioxidu již bylo dříve popsáno, že vykazuje léčivé vlastnosti. Dokument WO 99/12543 popisuje použití thiolutin-dioxidu jako antineoplastického činidla a dokument WO 96/32396 popisuje použití thiolutin-dioxidu jako antibakteriálního a antimykotického činidla.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že je thiolutin-dioxid účinným inhibitorem neurolysinu. Neurolysin náleží k rodině metaloproteáz obsahujících zinek. Pravděpodobně hraje roli při fyziologické inaktivaci neurotensinu, endogenního antipsychotického činidla. Thiolutin-dioxid inhibuje inaktivaci ♦ · · · · » ·* ·· ·» • · 4 · · * • · ·» · · • · · · · · · • · · * · · ·· 99 99
9· • 999 9
9 9 9 9 •99 · « · · • 9 9 9 9
9· 99 99 neurotensinu neurolysinem, a je proto použitelný při léčení neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba. Thiolutin-dioxid je rovněž selektivní, a to v tom smyslu, že neblokuje jiné metaloproteázy obsahující zinek, jako jsou enkefalináza nebo angiotensin konvertující enzymy.
Bylo rovněž zjištěno, že mikroorganismus Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834, je schopen vytvářet thiolutin-dioxid v relativně vysokém výtěžku.
Předkládaný vynález se v souladu s tím týká použití sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém jsou symboly
Rl, R2 a R3 nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny a acylové skupiny, a jejích fyziologicky tolerovatelných solí pro přípravu léčiva k léčení poruch CNS.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rl znamená acylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo/a R3 znamená alkylovou skupinu; a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Acylové skupiny mohou ve sloučeninách obecného vzorce I obsahovat 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 6 uhlíkových ·99 ·
9« 9· 99 ·9 «999 9999 99 9
9« 9999 99 9
99 999 999999 9 9
999» 99 9 9999
99 99 99 94 99 atomů a mohou být přímé či rozvětvené, nasycené nebo jednou či dvakrát nenasycené.
Acylová skupina se 2 uhlíkovými atomy například označuje acetylovou skupinu.
Příklady nasycených, nerozvětvených acylových skupin jsou zbytky kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné, kyseliny valerové, kyseliny kapronové, kyseliny enantové, kyseliny kaprylové, kyseliny pelargonové a kyseliny kaprinové.
Příklady nerozvětvených acylových skupin, které jsou jednou nenasycené, jsou zbytky od kyseliny akrylové a kyseliny krotonové.
Příkladem nerozvětvené acylové skupiny, která je dvojnásobně nenasycená je zbytek kyseliny sorbové.
Alkylové skupiny mohou ve sloučeninách obecného vzorce I obsahovat 1 až 6 uhlíkových atomů a mohou být přímé nebo rozvětvené. Dále alkylové skupiny zahrnují nasycené, a rovněž tak nenasycené skupiny, kteréžto nenasycené skupiny obsahují jednu či dvě dvojné vazby. Příklady alkylových skupin obsahujících 1 až 6 uhlíkových atomů jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, n-isomery všech těchto skupin, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 1-methylbutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, 2,2-dimethylbutylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina a isohexylová skupina.
Nenasycenými alkylovými skupinami jsou například alkenylové skupiny, jako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (= alylová skupina), 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-methyl-2—butenylová ·· ·· ·* ΦΦ
ΦΦΦΦ Φ · · · Φ Φ · • » · Φ · · ΦΦΦΦΦΦ · · • · · Φ · * · ΦΦΦΦ
ΦΦ Φ* ΦΦ 4· «· ·* skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 5-hexenylová skupina či 1,3-pentadienylová skupina.
Podle jednoho provedení použití sloučeniny vzorce II se předkládaný vynález týká
nebo její fyziologicky tolerovatelné soli pro přípravu léčiva k léčení poruch CNS.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při léčení poruch způsobených nadnormálními hladinami cirkulujícího neurolysinu. K poruchám CNS, které lze léčit sloučeninami obecného vzorce I patří psychotické poruchy, jako je schizofrénie a neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba.
Sloučeniny obecného vzorce I lze získat fermentací pomocí mikroorganismu Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834, nebo jednou z jeho variant či mutací za vhodných podmínek, izolací alespoň jedné sloučeniny a konverzí posledně uvedené, pokud je to vhodné, na fyziologicky tolerovatelnou sůl, derivát nebo fyziologicky tolerovatelnou sůl derivátu.
Předkládaný vynález se v souladu s tím týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje kultivaci mikroorganismu Nocardiopsis species ST 100692, DSM
13834, nebo jeho mutací či variant, ve vodném živném mediu, izolaci a purifikaci alespoň jedné cílové sloučeniny a • · • · ·
- 5 popřípadě konverzi na fyziologicky tolerovatelnou sůl, derivát nebo fyziologicky tolerovatelnou sůl derivátu.
Kromě produkce thiolutin-dioxidu mikroorganismus Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834 produkuje za podmínek popsané fermentace rovněž thiolutin. Získaný thiolutin lze izolovat a převést na thiolutin-dioxid způsoby odborníkovi známými.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu v souladu s tím zahrnuje kultivaci mikroorganismu Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834, nebo jeho mutace či varianty ve vodné živném mediu, izolaci a purifikaci thiolutinu, konverzi thiolutinu na alespoň jednu cílovou sloučeninu a popřípadě další konverzi na fyziologicky tolerovatelnou sůl, derivát nebo fyziologicky tolerovatelnou sůl derivátu.
Mikroorganismus Nocardiopsis species ST 100692 byl uložen dne 13. listopadu 2000 za podmínek budapešťské smlouvy u Deutsche Sammlung von Mikroorganismen u Zellkulturen (Německé sbírky mikroorganismů a buněčných kultur, Mascheroder weg lb, D-38124 Braunschweig, pod číslem DSM 13834.
iso, 17:0, 17:0 chromově žluté,
Taxonomické vyšetření mikroorganismu Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834, pomocí analýzy mastných kyselin za použití plynné chromatografie ukázalo, že charakteristickými kyselinami jsou: 14:0 iso, 15:0 anteiso, 15:0 iso, 16:0, 16:0 iso, 17:0 anteiso a 18:0. Kolonie je barvy vytváří bílé vzdušné mycelium, zejména na mediu ISP 2 (kvasnicový slad) a ISP 3 (ovesná kaše).
Namísto kmene DSM 13834 lze rovněž použít jeho mutace a varianty, pokud syntetizují sloučeniny podle vynálezu. Tyto mutace lze vytvářet způsoby o sobě známými pomocí fyzikálních prostředků, například ozařování, jako je například • · • · • ·
ethyl-methansulfonát (EMS); 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon (MOD) nebo N-methyl-N'-nitro-N-nitroguanidin (MNNG).
Vyhledávání mutací a variant, které produkují sloučeniny podle vynálezu lze provádět stanovováním biologické aktivity účinných látek, které se hromadí v kultivačním bujónu, například pomocí testování inhibičního účinku vůči neurolysinu způsobem popsaným níže.
Vhodné a výhodné jsou, jako zdroje uhlíku pro aerobní fermentaci, asimilovatelné uhlovodany a cukerné alkoholy, jako je glukóza, laktóza či D-mannitol, a přirozené produkty obsahující uhlovodany, jako je například sladový výtažek. Vhodnými zdroji dusíku jsou aminokyseliny, peptidy a proteiny a jejich degradační produkty, jako jsou peptony či tryptony, rovněž masové extrakty, mletá semena, například kukuřice, pšenice, sojy nebo bavlníku, destilační rezidua z produkce alkoholu, masné moučky nebo kvasinkové extrakty, rovněž však ammoniové soli a nitráty. Anorganickými solemi, které může živný roztok obsahovat, jsou například chloridy, uhličitany, sírany nebo fosforečnany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, železa, zinku, kobaltu a manganu.
Tvorby thiolutin-dioxidu se obzvláště dobře dosáhne v živném mediu, které obsahuje přibližně 0,5 až 5 % glukózy, výhodně 1 až 2 %, 0,5 až 5% sojové mouky, výhodně 1 až 2 %, 0,1 až 1,5 % kukuřičného výluhu (kapalného), výhodně 0,3 až 0,8 %, 0,05 až 1,0 % uhličitanu vápenatého, výhodně 0,1 až 0,5 % a 0,005 až 1 % chloridu sodného, výhodně 0,3 až 0,8, v každém případě vztaženo ke hmotnosti celého živného roztoku.
Kultivace probíhá aerobně, tj . například ponořená pomocí protřepávání nebo míchání v protřepávacích baňkách či fermenterech, kde je to vhodné se zaváděním vzduchu nebo kyslíku. Fermentaci lze například provádět v lahvích se širokým hrdlem nebo baňkách s kulatým dnem rozličných objemů, • · • ·· · ve skleněných fermenterech nebo nádržích z nerezavějící oceli. Lze ji provádět v teplotním rozmezí činícím přibližně 20 až 35 °C, výhodně přibližně při 25 až 30 °C. Hodnota pH by se měla pohybovat mezi 4 a 10, výhodně mezi 6 a 8. Mikroorganismy se za těchto podmínek obecně kultivují po dobu pohybující se od 20 do 200 hodin, výhodně 24 až 150 hodin.
Kultivace se výhodně provádí v několika stupních, tj. z počátku se v kapalném živném mediu vytvoří jedna či více předkultur, ty se poté přenesou do aktuálního produkčního media, tj . hlavní kultivace, například v obj . poměru 1:10. Předkultura se například získá přenosem sporulovaného mycelia do živného roztoku a jeho ponecháním růst po dobu přibližně 20 až 120 hodin, výhodně 24 až 90 hodin. Sporulované mycelium lze například získat ponecháním kmene růst po dobu 1 až 40 dní, výhodně 5 až 12 dní, na pevném či kapalném živném mediu, například kvasnicovém sladovém agaru nebo bramborodextrózovém agaru.
Postup fermentace a tvorby sloučenin podle vynálezu lze sledovat způsoby odbornému pracovníkovi známými, jako například testováním biologické aktivity pomocí bioanalýz nebo chromatografickými metodami, jako je tenkovrstvá chromatografie (TLC) nebo kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností (HPLC).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat jak v myceliu, tak v kultivačním filtrátu, avšak hlavní množství se obvykle nachází v biomase (myceliu). Proto je vhodné separovat posledně jmenované od předešle jmenovaného pomocí filtrace nebo odstřeďování. Filtrát se extrahuje rozpouštědlem nemísícím se s vodou, jako je 1-butanol, ethylacetát, chloroform či podobně. Mycelium se vhodně extrahuje methanolem nebo acetonem, avšak lze také použít výše uvedená rozpouštědla němísici se s vodou.
Extrakce lze provádět v širokém rozmezí hodnot pH, vhodné je však pracovat s neutrálním prostředím, výhodně mezi pH 4 a pH 8. Organické extrakty lze například koncentrovat ve vakuu a sušit.
Jedním purifikačním způsobem je chromatografie na adsorpčních pryskyřicích, jako na Diaion® HP-20 (Mitsubishi Casei., Tokyo) , na Amberlite® XAD7 (Rohm and Haas, USA) a na Amberchrom® CG (Toso Haas, Philadelphia, USA) . Vhodné jsou rovněž mnohé nosiče s reverzní fází, například RP18, které se staly obecné známými například v rámci vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC).
Sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat a purifikovat analogicky ke způsobům popsaným výše nebo jinými způsoby odborníkovi známými.
Deriváty thiolutin-dioxidu jsou výše uvedeným obecným vzorcem též pokryty. Tyto deriváty mají stejné účinky nebo se za mírných podmínek převedou na sloučeniny vykazující stejné účinky jako thiolutin-dioxid. Deriváty lze připravit způsoby odborníkovi dobře známými. Příklady způsobů přípravy některých z derivátů thiolutin-dioxidu obecného vzorce I jsou uvedené níže.
1) (Exocyklickou) acetylovou skupinu thiolutin-dioxidu lze odštěpit kyselinou či bází, jak je popsáno v literatuře, např. v „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, T. Greene & P. Wuts, John Wiley & Sons, 1999, str. 553 až 555.
2) Volnou aminoskupinu thiolutin-dioxidu lze alkylovat například pomocí redukční alkylace, jak je popsáno v „Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J. March, John Wiley & Sons, 1992, str. 898 až 900.
• · ··
3) Aminoskupinu thiolutin-dioxidu lze acylovat například pomocí chloridů nebo anhydridů kyselin, standardními způsoby odborníkovi v oboru známými.
K dalším derivátům sloučenin obecného vzorce I patří ty sloučeniny, které jsou výsledkem redukce alespoň jedné dvojné vazby sloučeniny obecného vzorce I, jako je thiolutin-dioxid, způsoby popsanými v literatuře, například v P. N. Rylander, „Hydrogenation Methods, Academie Press, New York (1985), kapitola 2, nebo dehydrohalogenací způsoby popsanými v H. 0. House in „Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjymin, lne. , New York (1972), str. 446 až 452.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze převést na farmaceuticky přijatelné soli. Soli lze připravit standardními způsoby odborníkovi v oboru známými.
Fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin obecného vzorce I znamenají jak organické, tak anorganické, soli těchto sloučenin, jak je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences (17. vydání, str. 1418 (1985)). Soli, jako jsou sodné a draselné soli, lze například připravit podrobením sloučenin podle vynálezu působení vhodných sodných nebo draselných bází.
Dalším provedením předkládaného vynálezu je použití profarmak sloučeniny obecného vzorce I. Takové profarmakum se může in vivo metabolizovat na sloučeninu obecného vzorce I, jako je thiolutin-dioxid. Tato profarmaka mohou být sama účinná či nikoliv.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rámce předkládaného vynálezu a jsou dalším provedením vynálezu.
·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty lze podávat zvířatům, výhodně savcům, a zejména lidem, jako léčivo samotné nebo ve směsích s jinou sloučeninou.
Vhodné farmaceutické kompozice v souladu s tím obsahují účinné množství jedné či více sloučenin vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelných s farmaceuticky přijatelným nosičem.
solí, společně
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat orálně, intramuskulárně, intravenózně nebo jinými způsoby podávání. Farmaceutické kompozice, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát, popřípadě s dalšími farmaceuticky účinnými látkami, lze připravit smícháním účinných sloučenin s jednou nebo více farmakologicky přijatelnými pomocnými látkami nebo/a excipienty. Směs lze poté převést do vhodné farmaceutické formy, jako jsou tablety, potažené tablety, kapsle, granule, prášky, emulze, suspenze nebo roztoky.
Příklady pomocných látek nebo/a excipientů, které lze uvést, jsou plnidla, emulgační činidla, lubrikanty, maskovací ochucovadla, barvící činidla a pufrovací látky, tragakant, laktóza, talek, agar-agar, polyglykoly, éthanol a voda. Pro parenterální podávání jsou vhodné a výhodné suspenze nebo roztoky ve vodě. Lze také podávat účinné látky jako takové, bez nosičů či ředidel, ve vhodné formě, například v kapslích.
Způsob přípravy vhodného léčiva zahrnuje konverzi alespoň jedné sloučeniny podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a, pokud je to vhodné, dalšími účinnými látkami, přísadami nebo pomocnými látkami do vhodné dávkové formy.
• φ • φ φφφφ • ·
| -li- | φ · Φ · · • · φ φ Φ · · • · · · · · ΦΦ ·· · · | φ e · · •φφφφ · φ φ · ·· φ· | |
| Jak | je obvyklé, závisejí galenický | přípravek a | způsob |
| podávání, | jakož i dávkové rozmezí, | které jsou | vhodné |
| v konkrétním případě, na ošetřovaném druhu | a stavu příslušného | ||
| stavu či | onemocnění, a lze je optimalizovat způsoby | v oboru | |
| známými. | Při použití pevných dávkových | forem, např. | tablet |
nebo kapslí lze podávat až 500 mg, výhodně 0,1 až 250 mg denně. Při parenterálním podávání lze podávat až 300 mg, výhodně 0,5 až 150 mg za den.
Následující příklady provedení vynálezu mají sloužit pro další dokreslení předkládaného vynálezu, aniž by však v nějakém směru omezovaly rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava suspenze spor produkčního kmene Nocardiopsis species DSM 13834
100 ml živného roztoku (4 g/1 kvasnicového extraktu, 15 g/1 rozpustného škrobu, 1 g/1 K2HPO4, 0,5 g/1 MgSO4 x 7 H2O v 1000 ml vody, s hodnotou pH před sterilizací 7,0) ve sterilní Erlenmeyerově baňce o objemu 300 ml se naočkuje kmenem Nocardiopsis species DSM 13834 a inkubuje se při 28 °C
| a 180 rpm | (otáčkách | za minutu) na rotační | třepačce po | dobu 5 |
| dní. Následně se | 1,5 ml této kultury | zředí 1,5 | ml 99% | |
| glycerinu | a uchovává | při -20 °C. | ||
| Příklad 2 | ||||
| Příprava | kultivace | nebo předkultivace | produkčního | kmene |
v Erlenmeyerově baňce
Sterilní Erlenmeyerova baňka obsahující 100 ml následujícího živného roztoku: 15 g/1 sojové mouky, 15 g/1 » 9 · • 9 ·
9 9
9 9 9 • 9 · » 9»
9··· glukózy, 5 g/1 kapalného kukuřičného výluhu, 5 g/1 NaCl a 2 g/1 CaCO3 se naočkuje kulturou vypěstovanou v šikmé zkumavce (stejný živný roztok, avšak s 2 % agaru) nebo 1 ml glycerinové kultury (viz příklad 1) a inkubuje se na třepačce při 180 rpm a 25 °C. Maximální produkce thiolutin-dioxidu se dosáhne po přibližně 96 hodinách. Ponořená kultura stará 72 hodin (připravená způsobem popsaným pro třepanou kulturu, avšak s následujícím mediem: 15 g/1 glukózy, 15 g/1 sojové mouky, 5 g/1 kukuřičného výluhu, 2 g/1 CaCO3 a 5 g/1 NaCl, pH 7,5) postačuje pro naočkování 10 a 1001 fermenterů inokulem ve výši přibližně 5 %.
Příklad 3
Produkce thiolutin-dioxidu
Pracuje se s fermenterem o objemu 200 podmínek za následujících
Živné medium:
Inkubační doba: Inkubační teplota Rychlost míchání: Provzdušňování:
sojová mouka 15 g/1 glukóza 15 g/1 kukuřičný výluh 5 g/1 NaCl 5 g/1 CaCO3 2 g/1 pH 7,2 (před sterilizací) 60 až 80 hodin 28 °C 50 rpm 150 1/min
Pěnění se potlačuje opakovaným přidáním několika málo kapek 1 až 2 ml ethanolového polyolového roztoku. Produkčního maxima se dosáhne po 69 hodinách.
• ·
Příklad 4
Izolace thiolutin-dioxidu
1 kultivačního roztoku získaného v příkladu 3 se lyofilizují a lyofilizát se následně extrahuje methanolem (2 až 3 1) . Methanolový extrakt se omezí ve vakuu a zředí vodou s obsahem methanolu ve výši 10 %. Zředěný extrakt se vloží na sloupec s kapacitou 1 1 naplněný adsorpční pryskyřicí CHP-20P. Eluce se provádí s gradientem rozpouštědla od vody k acetonitrilu. Průtok sloupcem (30 ml/min) se provádí po frakcích o objemu 30 ml a shromažďují se frakce obsahující požadovanou sloučeninu, koncentrují se ve vakuu a lyofilizují se za vzniku přibližně 30 mg žlutohnědého prášku. Výsledný prášek se vloží na sloupec naplněný LUNA® 10 uC18(2) (šířka x výška = 21 mm x 250 mm) a eluuje se gradientem od 10 do 60 % acetonitrilu v 0,1% ammoniumacetát/voda. Rychlost průtoku elučního media činí 25 ml/min a výtok ze sloupce se shromažďuje po frakcích o objemu 25 ml. Thiolutin-dioxid se nalezne ve frakcích 15 a 16. Lyofilizací řečených frakcí se získá 1,8 mg thiolutin-dioxidu s čistotou > 95 %.
Fyziálně-chemické a spektroskopické vlastnosti thiolutin-dioxidu lze následovně shrnout:
Molekulový vzorec: Molekulová hmotnost: UV maxima:
1H- a 13-C NMR:
C8H8N2O4S2
260,3
230, 302, 388 nm viz tabulka 1
- 14 ····
Tabulka 1
1H- a 13-C NMR: Chemické posuny thiolutin-dioxidu v DMSO při 300K
| 1H | 13C | |
| 1 | 2,10 | 22,51 |
| 2 | - | 170,46 |
| 3 | 10,65 | - |
| 4 | - | 123,01 |
| 5 | - | 164,27 |
| 6 | 3,10 | 27,85 |
| 7 | - | 145,48 |
| 8 | - | 114,05 |
| 9 | 7,55 | 109,58 |
Příklad 5
Thiolutin-dioxid jako inhibitor neurolysinu
Byla provedena analýza na CyBio pipetovacím systému ve formátu třistaosmdesátičtyřjamkové desky v konečném analyzačním objemu ve výši 16 μΐ.
Stručeně: 4 μΐ příslušně zředěných mikrobiálních extraktů (zředění v 50mmol Tris pufru o pH 7,5) bylo rozmístěno na testovací desky (Greiner, bílé desky s 384 nízkoobjemovými jamkami) . Poté byly do každé jamky přidány 4 μΐ neurolysinu (předem zředěného 1:5, 360 ng proteinu). Po 10 minutách preinkubace vzorků a enzymu při pokojové teplotě byla vyvolána reakce přidáním 8 μΐ substrátu (Mcc-Pro-Leu-Gly-D-Lys (Dnp)-OH, CALBIOCHEM) v Tris pufru. Konečná testovací koncentrace substrátu činila 4 μτηοΐ.
Data byla nejprve korigována s ohledem na slepé vzorky. Poté, po odečtení hodnot v časovém bodu nula od příslušných
9·9· hodnot po 30 minutách, byla inhibiční aktivita vzorku vyjádřena jako
100 - (čistá intenzita sloučeniny/čistá intenzita kontroly) x 100 (%)
Každá testovací deska obsahovala přiměřený počet pozitivních kontrol a slepých vzorků (pufr namísto enzymu).
Byla stanovena hodnota IC50 thiolutin-dioxidu ve výši 0,6 pmol.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce IR2Rl, R2 a R3 nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny a acylové skupiny, a jejích fyziologicky tolerovatelných solí a derivátů pro přípravu léčiva k léčení poruch CNS.
- 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Rl znamená acylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 znamená alkylovou skupinu.
- 3. Použití podle nároku 1, při němž je sloučeninou thiolutin-dioxid vzorce II
- 4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I vyznačující se tím, že se kultivuje mikroorganismus • · »· ···*Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834, nebo jeho mutace či varianty, za aerobních podmínek v živném mediu obsahujícím zdroje uhlíku a dusíku dokud není v živném mediu obsažena alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I, sloučenina se izoluje a purifikuje.
- 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I vyznačující se tím, že se kultivuje mikroorganismus Nocardiopsis species ST 100692, DSM 13834, nebo jeho mutace či varianty, za aerobních podmínek v živném mediu obsahujícím zdroje uhlíku a dusíku dokud není v živném mediu obsažen thiolutin, thiolutin se izoluje a převede na alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo nároku 5 vyznačující se tím, že se dále uvedená sloučenina obecného vzorce I převede na fyziologicky přijatelnou sůl, derivát nebo fyziologicky přijatelnou sůl derivátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01105959A EP1238668A1 (en) | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Use of thiolutin dioxide and its derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of CNS disorders and a process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032427A3 true CZ20032427A3 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=8176735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032427A CZ20032427A3 (cs) | 2001-03-09 | 2002-02-23 | Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020193418A1 (cs) |
| EP (2) | EP1238668A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004521927A (cs) |
| KR (1) | KR20040025902A (cs) |
| CN (1) | CN1279906C (cs) |
| AT (1) | ATE333276T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002250997B2 (cs) |
| BG (1) | BG108161A (cs) |
| BR (1) | BR0207884A (cs) |
| CA (1) | CA2439853A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032427A3 (cs) |
| DE (1) | DE60213219D1 (cs) |
| EE (1) | EE200300430A (cs) |
| HR (1) | HRP20030714A2 (cs) |
| IL (1) | IL157792A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007551A (cs) |
| NO (1) | NO20033964D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ528071A (cs) |
| PL (1) | PL363374A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003129889A (cs) |
| SK (1) | SK11202003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002072089A2 (cs) |
| YU (1) | YU68403A (cs) |
| ZA (1) | ZA200306474B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108371661B (zh) * | 2018-01-19 | 2019-03-19 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 硫藤黄菌素在抑制nlrp3炎症小体活化中的应用 |
| CN113209088B (zh) * | 2021-03-11 | 2022-03-22 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 硫藤黄菌素在保护非酒精性脂肪性肝炎中的应用 |
| CN115261422B (zh) * | 2022-06-30 | 2024-07-16 | 塔里木大学 | 一种新物种来源硫藤黄菌素的制备方法及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU752376B2 (en) * | 1995-04-11 | 2002-09-19 | Welichem Biotech Inc. | Xenorxides with antibacterial and antimycotic properties |
| CA2212237A1 (en) * | 1997-09-05 | 1999-03-05 | John M. Webster | Novel antineoplastic agents |
-
2001
- 2001-03-09 EP EP01105959A patent/EP1238668A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-23 JP JP2002571048A patent/JP2004521927A/ja not_active Abandoned
- 2002-02-23 KR KR10-2003-7011817A patent/KR20040025902A/ko not_active Withdrawn
- 2002-02-23 YU YU68403A patent/YU68403A/sh unknown
- 2002-02-23 MX MXPA03007551A patent/MXPA03007551A/es unknown
- 2002-02-23 IL IL15779202A patent/IL157792A0/xx unknown
- 2002-02-23 AT AT02719902T patent/ATE333276T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 WO PCT/EP2002/001915 patent/WO2002072089A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-23 HR HR20030714A patent/HRP20030714A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-23 RU RU2003129889/15A patent/RU2003129889A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-02-23 CZ CZ20032427A patent/CZ20032427A3/cs unknown
- 2002-02-23 EP EP02719902A patent/EP1372640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-23 BR BR0207884-8A patent/BR0207884A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-23 EE EEP200300430A patent/EE200300430A/xx unknown
- 2002-02-23 CN CNB028079493A patent/CN1279906C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-23 PL PL02363374A patent/PL363374A1/xx unknown
- 2002-02-23 SK SK1120-2003A patent/SK11202003A3/sk unknown
- 2002-02-23 DE DE60213219T patent/DE60213219D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-23 CA CA002439853A patent/CA2439853A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-23 AU AU2002250997A patent/AU2002250997B2/en not_active Ceased
- 2002-02-23 NZ NZ528071A patent/NZ528071A/en unknown
- 2002-03-08 US US10/092,882 patent/US20020193418A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-08-20 ZA ZA200306474A patent/ZA200306474B/en unknown
- 2003-09-08 BG BG108161A patent/BG108161A/xx unknown
- 2003-09-08 NO NO20033964A patent/NO20033964D0/no unknown
-
2004
- 2004-10-26 US US10/973,309 patent/US20050059725A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003129889A (ru) | 2005-03-10 |
| EP1372640B1 (en) | 2006-07-19 |
| AU2002250997B2 (en) | 2006-03-09 |
| CN1501800A (zh) | 2004-06-02 |
| CN1279906C (zh) | 2006-10-18 |
| WO2002072089A3 (en) | 2002-11-14 |
| US20020193418A1 (en) | 2002-12-19 |
| PL363374A1 (en) | 2004-11-15 |
| CA2439853A1 (en) | 2002-09-19 |
| NZ528071A (en) | 2005-02-25 |
| NO20033964L (no) | 2003-09-08 |
| US20050059725A1 (en) | 2005-03-17 |
| WO2002072089A2 (en) | 2002-09-19 |
| SK11202003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| IL157792A0 (en) | 2004-03-28 |
| EP1238668A1 (en) | 2002-09-11 |
| NO20033964D0 (no) | 2003-09-08 |
| EE200300430A (et) | 2003-12-15 |
| ZA200306474B (en) | 2004-04-29 |
| JP2004521927A (ja) | 2004-07-22 |
| EP1372640A2 (en) | 2004-01-02 |
| BR0207884A (pt) | 2004-07-27 |
| YU68403A (sh) | 2006-08-17 |
| MXPA03007551A (es) | 2003-12-04 |
| ATE333276T1 (de) | 2006-08-15 |
| BG108161A (en) | 2004-09-30 |
| KR20040025902A (ko) | 2004-03-26 |
| HRP20030714A2 (en) | 2005-04-30 |
| DE60213219D1 (de) | 2006-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6596518B2 (en) | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| CZ261493A3 (en) | Pharmacologically active compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| KR20120079281A (ko) | 펩티드 디포밀라제 저해 및 항균 활성을 갖는 신규한 프라비마이신 화합물 | |
| CZ20032427A3 (cs) | Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus | |
| JP4758905B2 (ja) | ２−フェニル−ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| US20190127313A1 (en) | Antimicrobial agents | |
| JP4769190B2 (ja) | ベンガミド誘導体、それらの製造方法、および癌処置のためのそれらの使用 | |
| JP5619001B2 (ja) | ストレプトスピロール誘導体 | |
| AU2002250997A1 (en) | Use of thiolutin dioxide and its derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of CNS disorders and a process for the preparation thereof | |
| US6642391B2 (en) | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| US7148254B2 (en) | 2-Phenylbenzofuran derivatives, a process for preparing them, and their use | |
| SK11182003A3 (sk) | Deriváty caloporozidu, liečivá s ich obsahom, spôsob prípravy týchto látok pomocou mikroorganizmu a tento mikroorganizmus | |
| HK1061656A (en) | Use of thiolutin dioxide and its derivatives in the manufacture of a medicament, and a process for the preparation thereof | |
| WO2015145152A1 (en) | Antimicrobial agents | |
| HK1125410A (en) | Bengamide derivatives, method for the production thereof and use thereof for the treatment of cancer |