JP4769190B2 - ベンガミド誘導体、それらの製造方法、および癌処置のためのそれらの使用 - Google Patents
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R1がHまたは(C1−C6)−アルキルであり、
R2がHまたはOHであり、そして
R3がHまたは−C(=O)−(C1−C6)−アルキルである。
R1がHまたはメチルであり、
R2がHまたはOHであり、そして
R3がHである。
ここで、
R1がHまたは(C1−C6)−アルキルであり、
R2がHまたはOHであり、
R3がHまたは−C(=O)−(C1−C6)−アルキルであり、そして
R4がメチルまたはエチルであり、
該方法は、
1.Myxococcus virescens ST200611株(DSM 15898)、またはその改変体および/または変異体の1つを、1つまたはそれ以上の式(V)の化合物が培養培地中で生産されるまで、培養培地中の適切な条件下で発酵させる工程、
2.式(V)の化合物が、培養培地から単離される工程、および
3.式(V)の化合物が、必要に応じて、生理学的に許容される塩に誘導および/または変換される工程、
を包含する。
−発酵培地を凍結乾燥する
−有機溶媒を用いて凍結乾燥物を抽出する
−固体相を使用して培養濾液から化合物を抽出する
−HPLCまたはTLCによって分析するか、または生物学的活性を試験することによって分析する。
実施例1:−135℃でのMyxococcus virescens ST200611(DSM15898)の保存
寒天プレート(1%新鮮なパン酵母、1% CaCl2×2H2O、20mM HEPES、0.00005%シアノコバラミン、1.5%寒天、pH7.2)に、Myxococcus virescens ST200611株(DSM15898)を植菌し、そして30℃にて約7日間インキュベートする。この表面培養物中の細胞を滅菌スパチュラを使用して、寒天表面からかきとり、カシトン培地(1% カシトン(Difco)、0.15% MgSO4×7H2O、pH7.0)(0.5ml)に再懸濁し、そして−135℃で保存する。
滅菌した300mlの三角フラスコ中の栄養溶液(1% 新鮮なパン酵母、1% CaCl2×2H2O、20mM HEPES、0.00005%シアノコバラミン、pH7.2)(100ml)に、Myxococcus virescens ST200611株(DSM15898)を植菌し、そして培養物を4日間、30℃にて回転振とう機上180rpmでインキュベートする。次いで、この予備培養物(5ml)を本培養物を調製するために使用する。
以下の栄養溶液(0.5%酵母抽出物、0.5%カシトン、0.1% CaCl2×2H2O、0.2% MgSO4×7H2O、0.00005%シアノコバラミン、pH7.4)(100ml)を含む滅菌した300mlの三角フラスコに、予備培養物(5ml)(実施例2を参照のこと)または新鮮な寒天プレート(1%新鮮なパン酵母、1% CaCl2×2H2O、20mM HEPES、0.00005%シアノコバラミン、pH7.2、+1.5%寒天)上で増殖させた培養物を植菌し、そして30℃にて、振とう機上180rpmでインキュベートする。本発明に従うベンガミドの最大生産は、72〜96時間後に達する。実施例2に記載されるように、同じ栄養溶液由来の72〜96時間齢の液体培養物(植菌量約5〜10%)は、10〜200Lの発酵槽に植菌するのに十分である。
以下の栄養溶液(0.5%酵母抽出物、0.5%カシトン、0.1% CaCl2×2H2O、0.2% MgSO4×7H2O、0.00005%シアノコバラミン、また1mMヒドロキシリジンpH7.4)(100ml)を含む滅菌した300ml三角フラスコに、実施例2からの予備培養物(5ml)または新鮮な寒天プレート(1%新鮮なパン酵母、1% CaCl2×2H2O、20mM HEPES、0.00005%シアノコバラミン、pH7.2+1.5%寒天)上で増殖させた培養物を植菌し、そして30℃にて振とう機上で180rpmでインキュベートする。ベンガミド誘導体(IV)の最大生産は、72〜96時間後に達する。分析のためにHPLC−MSを使用した。実施例2に記載されるような同様の栄養溶液由来の72〜96時間齢の液体培養物(植菌量約5〜10%)は、10〜200Lの発酵槽に植菌するのに十分である。
10Lおよび30Lの発酵槽を以下の条件下で作動させた。
植菌: 約5% 約9%
発酵槽: 30L 10L
栄養培地: 実施例2を参照 実施例2を参照
インキュベーション温度: 30℃ 30℃
撹拌速度: 112rpm 150rpm
通気: 8L/分 4L/分
pH制御: pH7.8〜pH7.5 pH8.1〜pH7.5
pO2制御: なし なし
それぞれ10%KOHまたは10% H2SO4を使用してpHを常に制御した。繰り返しClerol FBA 265(Cognis Deutschland GmbH)を添加することによって、泡形成を抑制し得る。最大生産は約72〜96時間後に達する。
Myxococcus virescens ST200611(DSM15898)発酵の終了後、実施例3からの培養ブロス(30L培養ブロス)をバイオマスと共に凍結乾燥させ、そして凍結乾燥物をメタノール(2×5L)で抽出した。メタノール抽出物を、真空下、1.2Lまで減少させ、次いで約1.5リットルのCHP−20P物質(MCI(登録商標)ゲル、75〜150μ、Mitsubishi Chemical Corporation)で充填された調製カラムにロードした。カラムを95%メタノールで溶出した。カラム流出画分(120ml/分)を回収し、そして真空下、1.5Lの容量まで減量させる。
実施例6に記載されるように得られた溶液(1.5L)を、Luna(登録商標)10μC18(2)プレカラム(寸法:21.2mm×60mm)が取り付けられたPhenomenex Luna(登録商標)10μC18(2)カラム(サイズ:50mm×250mm)にロードし、そして60分間にわたって、水中5%〜95%アセトニトリルの勾配を使用して、溶出した(0.1%酢酸アンモニウム、酢酸でpH4.6に調整)。流速は150ml/分であり、そして画分サイズは200mlであった。ベンガミドは画分5〜9、10〜11、および12〜14に存在した。
実施例7からの個々の画分を凍結乾燥させ、そしてXTerra(登録商標)Prep MS C18 10μm(Waters、寸法:19×10mm)プレカラムが取り付けられたPhenomenex Luna(登録商標)10μmC18(2)カラム(寸法:21mm×250mm)のHPLCによってもう一度精製した。カラムを水中5%〜40%アセトニトリルの勾配を使用して、40分間にわたって溶出した(0.1%酢酸アンモニウムを追加し、トリエチルアミンでpH8.8に調整)。カラム流出画分(50ml/分)は、画分(各場合において7.5ml画分)中に回収した。実施例7からの画分5〜9は、式(III)の化合物を含み、そしてクロマトグラフィー後、凍結乾燥させ、ベンガミドE(86mg)を得た(純度>95%)。クロマトグラフィー後、実施例7からの画分10〜11は、ベンガミド(II)(145mg)(純度>95%、70/30ジアステレオマー混合物)およびベンガミドF(5mg)(純度>95%)を得た。実施例7からの画分12〜14について、ベンガミド(III)(35mg)(純度>95%)が、75:25の比でジアステレオマー混合物として得られた。ジアステレオマーは、各場合において、対応するC−16エピマーである。
Myxococcus virescens ST200611(DSM15898)発酵の終了後、実施例5からの培養ブロス(10Lの培養ブロス)をバイオマスと共に凍結乾燥させ、そして凍結乾燥物をメタノール(2×3L)で抽出した。メタノール抽出物を真空下で400mlまで減量させ、次いでCHP−20P(0.6リットル)(MCI(登録商標)ゲル、75−150μ、Mitsubishi Chemical Corporation)材料で充填された調製カラムにロードした。カラムを水中5%〜95%メタノールで溶出した。カラム流出画分(100ml/分)を60分間にわたって画分に回収した(1画分あたり0.5分)。所望の誘導体を含む画分(画分45〜109)をプールし、そして700mlの容量まで真空下で減量させた。
次いで、実施例9からの溶液を、Phenomenex Luna(登録商標)10μC18(2)プレカラム(寸法:21.2mm×60mm)が取り付けられたPhenomenex Luna(登録商標)10μC18(2)カラム(サイズ:50mm×250mm)にロードし、そして60分間にわたって水中5%〜40%アセトニトリルの勾配を使用して溶出した(0.1%酢酸アンモニウム、トリエチルアミンでpH8.8に調整)。流速は150ml/分であり、そして画分サイズは225mlであった。画分22に所望のベンガミド誘導体が含まれていた。
実施例10からの画分22を凍結乾燥させ、そしてWaters XTerra(登録商標)Prep MS C18 10μmプレカラム(寸法:19×10mm)が取り付けられたPhenomenex Luna(登録商標)10μmC18(2)カラム(寸法:21mm×250mm)のHPLCによってもう一度精製した。カラムを60分間にわたって水中5%〜95%アセトニトリルの勾配を用いて溶出した(0.1%酢酸アンモ
ニウムを追加し、酢酸でpH4.6に調整)。カラム流出画分(50ml/分)を画分(各場合において7.5mlの画分)に回収した。ベンガミド含有画分(画分26〜28)を合わせ、脱塩し、そして凍結乾燥させた。これに関連して、ベンガミド(IV)(7mg)を75:25の比のジアステレオマー混合物として得た。
実施例8からの式(II)の化合物のジアステレオマー混合物を、キラルカラムで分離した(AD/H、Daicel、20×200mm、0.5ml流量、移動相:アセトニトリル:メタノール4:1+0.1%NH4Ac)。光学純度を分析用AD/Hカラム(Daicel)でチェックした(4.6×250mm、30℃、移動相:アセトニトリル:メタノール 4:1+0.1% NH4Ac、0.75ml流量、Rtピーク1:9.9分、Rtピーク2:10.9分)。
腫瘍細胞株Hep−G2(ATCC No.HB−8065)およびCOLO 205(ATCC No.CCL−222)を、細胞増殖を測定するために使用した。細胞株はそれぞれ1000細胞/ウェル[Hep−G2]および3500細胞/ウェル[Colo205]の割合で、細胞培養培地に植菌し、そして4時間37℃にて、そして5%CO2でインキュベートした。
Hep−G2についての培地:ダルベッコ改変エーグル培地/Ham’s F12ミックス(Gibco);NEAA(10%;非必須アミノ酸、Gibco)、ピルビン酸ナトリウム(1%、Gibco)、L−グルタミン(1%、Gibco)、ウシ胎仔血清(5%;PAA)]。
COLO205についての培地:RPMI 1640(Gibco)、L−グルタミン(1%、Gibco)、HEPES(1%、Gibco)、ウシ胎仔血清(10%、PAA)。
4時間後、DMSO/細胞培養培地に溶解した化合物(II)、(III)および(IV)、ならびにベンガミドEおよびFを種々の希釈で添加し、そしてこの混合物を72時間37℃にて、5% CO2でインキュベートした。ATP細胞内含有物を試験薬CellTiterGlo(Promega)を使用して決定した。
細胞増殖試験の結果を、表1に報告する。
Claims (6)
- 1.微生物ミクソコッカス ビレセンス(Myxococcus virescens) ST200611株(寄託番号:DSM 15898)、またはその改変体および/または変異体の1つを、1つまたはそれ以上の式(V)の化合物が培養培地中で生産されるまで、培養培地中で適切な条件下で発酵させる工程、
2.式(V)の化合物を、培養培地から単離する工程、および
3.式(V)の化合物を、必要に応じて、生理学的に許容される塩に誘導および/または変換する工程、
を包含する、
式(V):
R1がHまたは(C1−C6)−アルキルであり、
R2がHまたはOHであり、
R3がHまたは−C(=O)−(C1−C6)−アルキルであり、そして
R4がメチルまたはエチルである]
の化合物または式(V)の化合物の生理学的に許容される塩の製造方法。 - R4がエチルである、請求項1に記載の方法。
- 互いに独立して、R1がHまたはメチルであり、R3がHであり、そしてR4がエチルである、請求項1または2に記載の方法。
- R2がOHであり、そして培養培地がヒドロキシリジンを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 微生物ミクソコッカス ビレセンス(Myxococcus virescens) ST200611株(寄託番号:DSM15898)。
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