JP2006528611A - 置換ラクタムおよびそれらの抗がん剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、がんの処置に有用である、式I
nは0、1または2であり;
R1はH、X1−(C1−6)アルキル−、(C1−12)アルキルC(O)−、X2−(C2−4)アルケニレン−、X2−(C2−4)アルキニレン−、X1−(C3−9)シクロアルキル−、X2−(C3−9)シクロアルケン−、X1−アリール−、X1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−6)アルキレン−、X2−(C3−7)シクロアルケン−(C1−6)アルキレン−、またはX1−アリール−(C1−6)アルキレン−であり;
X1はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
RaはH、(C1−18)アルキル、アリール、または(C3−7)シクロアルキル、アリール、−OH、−O−(C1−6)アルキルまたはハロによって置換された(C1−18)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は独立して水素または(C1−18)アルキルであるか、R5はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された(C1−16)アルキル(ここで、R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計18個以下の炭素原子数である)であるか、またはR2とR4が一緒になって、もしくはR3とR5が一緒になって、アセタール基を形成し;
R6は水素または(C1−6)アルキルであり;
R9は(C1−6)アルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、−N3、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、(CH2)0−2−C5−7シクロアルキル、(CH2)0−2−ヘテロ環式、(CH2)0−2−C5−7アリール、または(CH2)0−2−ヘテロアリールから選択される0〜3個の置換基であり;
Yは−(C1−10)アルキル−、−(C0−10)アルキレン−CO−N(Rx)−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−N(Rx)−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−O−C(O)−(C1−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−(Rx)N−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−O−CO−(Rx)N−(C0−10)アルキレン−または−(C0−18)アルキレン−アリーレン−(C0−18)アルキレン−から選択される架橋基であり;
RxはH、(C1−4)アルキルまたはフェニルであり;
Rbは(C1−16)アルキル、または(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルもしくはピリジルによって置換された(C1−16)アルキルである]
の置換基であり;
Zは直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−、−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−、−N(Rx)−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−N(Rx)−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−、−(C1−12)アルキレン−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−C(O)−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−O−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
R10はヒドロキシ、ハロ、−(C1−17)アルキル、−O−(C1−17)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0から3個の置換基であり;
hetはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり;
pは1〜18である]
から選択される置換基である。
の医薬化合物に関する。
〔式中、
nは0、1または2であり;
R1はH、X1−(C1−6)アルキル−、X2−(C2−4)アルケニレン−、X2−(C2−4)アルキニレン−、X1−(C3−9)シクロアルキル−、X2−(C3−9)シクロアルケン−、X1−アリール−、X1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−6)アルキレン−、X2−(C3−7)シクロアルケン−(C1−6)アルキレン−、またはX1−アリール−(C1−6)アルキレン−であり;
X2はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、アミノ(C1−16)アルキル−またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
RaはH、(C1−18)アルキル、アリール、または(C3−7)シクロアルキル、アリール、−OH、−O−(C1−6)アルキルまたはハロによって置換された(C1−18)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は独立して水素または(C1−18)アルキルであるか、R5はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された(C1−16)アルキル(R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計18個以下の炭素原子数である)であるか、またはR2とR4が一緒になって、もしくはR3とR5が一緒になって、アセタール基を形成し;
R6は水素または(C1−6)アルキルであり;
R9は(C1−6)アルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、−N3、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、から選択される0〜3個の置換基であり;
Yは−(C1−10)アルキル−、−(C0−10)アルキレン−CO−N(Rx)−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−N(Rx)−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−O−C(O)−(C1−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−(Rx)N−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−O−CO−(Rx)N−(C0−10)アルキレン−または−(C0−18)アルキレン−アリーレン−(C0−18)アルキレン−から選択される架橋基であり;
RxはH、(C1−4)アルキルまたはフェニルであり;
Rbは(C1−16)アルキル、または(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルもしくはピリジルによって置換された(C1−16)アルキルである]
の置換基であり;
Zは直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−、−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−、−N(Rx)−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−N(Rx)−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−、−(C1−12)アルキレン−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−C(O)−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−O−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
R10はヒドロキシ、ハロ、−(C1−17)アルキル、−O−(C1−17)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0から3個の置換基であり;
hetはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり;
pは1〜18である]
から選択される置換基である。
の化合物に関する。
nが2であり;そして/または
R1がX1−(C1−6)アルキル−、X2−(C2−4)アルケニレン−、X1−(C3−7)シクロアルキル−、またはX1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−3)アルキレン−であり;そして/または
X1がH、(C1−12)アルキル、とりわけ分枝鎖(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−12)アルキル−C(O)−によって置換された−(C1−12)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−または−ORaであり;そして/または
X2がH、(C1−12)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−12)アルキル−C(O)−によって置換された−(C1−12)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−であり;そして/または
RaがH、(C1−18)アルキル、アリール−、または(C3−7)シクロアルキルもしくはアリールによって置換された(C1−18)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5が独立して水素または(C1−4)アルキル(ここで、R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計8個まで、とりわけ4個までの炭素原子数である)であり;そして/または
R6は水素または(C1−6)アルキルであり、そして/または
R9が(C1−6)アルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、または−N3から選択される0〜3個の置換基であり;そして/または
Yが−C(O)N(Rx)−、−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−CO−O−、−CO−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−CO−O−(C1−10)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−O−C(O)−(C1−10)アルキレン−、−CO−、−(C1−12)アルキレン−CO−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−CO−(C1−10)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−(Rx)N−CO−、−(C1−10)アルキレン−(Rx)N−CO−O−(C1−10)アルキレン−、または−(C0−12)アルキレン−アリーレン−(C0−12)アルキレン−から選択される架橋基であり;そして/または
RxがH、(C1−4)アルキルまたはフェニルであり;
Zが直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−N(Rx)−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−または−O−CO−N(Rx)−であり;そして/または
Z1が直接結合、−(C1−12)アルキレン−または−C(O)−であり;そして/または
R10がヒドロキシ、ハロ、−(C1−17)アルキル、−O−(C1−17)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0〜3個の置換基であり;そして/または
hetがピリジルである、
ものである。
R1が(C1−6アルキル)−エテニレン−であり;とりわけ該アルキル基が分枝鎖であり、そして該二重結合がトランスであるもの;そして/または
R2、R3およびR4が独立して水素または(C1−4)アルキル(ここで、R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計4個以下の炭素原子数である)であり;そして/または
R5が(C1−4)アルキル、とりわけメチルであり、そして/または
R6が水素またはメチルであり;そして/または
R7がHまたは(C1−6)アルキルであり;そして/または
R8がH、−N3、(C1−16)アルキル、−Z−(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、または−N(Rx)2によって置換された(C1−16)アルキル;またはアルキル部位で(C3−7)シクロアルキル、−N3、または−N(Rx)2によって置換された−Z−(C1−16)アルキルであり、
R9が(CH2)0−2−C5−7シクロアルキル、(CH2)0−2−C5−7ヘテロ環、(CH2)0−2−C5−7アリール、または(CH2)0−2−C5−7ヘテロアリールであり;
Xが(C1−12)アルキレンまたは(C2−12)アルケニレンであり;そして/または
R10がヒドロキシ、ハロ、−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0〜3個の置換基であり;そして/または
hetがピリジルであり;
とりわけnが2であるもの
が含まれる。
R1が−CH=CH−i−プロピルまたは−CH=CH−t−ブチル、とりわけトランス異性体であり;
X2がHであり;
R2、R3、R4、およびR5が独立して水素またはメチルであり;
R6が水素であり;
R7がHまたは(C1−3)アルキルである;
とりわけnが2である
式Iのものである。
R1がX1−(C3−7)−シクロアルカン−(C1−6)アルキレン−またはX2−(C3−9)シクロアルケン−であり;
X1が水素であり;
X2が水素であり;
R2、R3、R4およびR5が独立して水素またはメチルであり;
R6が水素であり;
R7がHまたは(C1−3)アルキルであり;
R8がHであり;そして
nが2である
式Iのものである。
アルコキシのような置換基の任意のアルキル部位を含むアルキル基は、特に記載がない限り、直鎖または分枝鎖のいずれかであり、後者の例にはイソプロピル、イソブチル、t−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチルおよび1,1,2,2−テトラメチルエチルが含まれる。
−C(R’)(R’’)−
〔式中、R’およびR’’は互いに独立してX1−(C1−6)アルキル−、X2−(C2−4)アルケニル−、X1−(C3−7)シクロアルキル−、またはX1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−3)アルキル−(ここで、X1は本明細書中に定義のとおりである)から選択される〕
の基を形成する。
1)弱塩基、好ましくは2−エチルヘキサン酸ナトリウムのようなカルボン酸塩、そして
2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテル
の存在下で、0℃〜50℃の間の温度にて、好ましくは25℃にて、1時間〜7日の時間で、好ましくは20時間で、行い得る。
1)プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
2)プロトン性溶媒、好ましくは水、および
3)不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる溶媒の混合物中に、0℃〜25℃の温度にて、5分〜2時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
1)プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
2)プロトン性溶媒、好ましくは水、および
3)不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる溶媒混合物中に、0℃〜25℃の温度にて、5分〜2時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
1)プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
2)プロトン性溶媒、好ましくは水、および
3)不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル、
からなる混合溶媒中に、0℃〜25℃の温度にて、5分〜2時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
1)プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
2)プロトン性溶媒、好ましくは水、および
3)不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる混合溶媒中に、0℃〜25℃の温度にて、5分〜2時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
1)プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
2)プロトン性溶媒、好ましくは水、および
3)不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる混合溶媒中に、0℃〜25℃の温度にて、5分〜2時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
1)極性有機溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド、および
2)不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる溶媒混合物の存在下で、−80℃〜25℃の温度にて、5分から4時間の時間で、行う。
α−D−グルコヘプトンγ−ラクトン(500g、2.4mol)を、5ガロンのプラスチックドラム中の9Lのアセトンへと加えた。該混合物を、ほとんどの固体が溶解するまで(15〜20分)、機械的に撹拌する。ヨウ素(60g、0.236mol)をラクトン溶液へと5〜10分にわたって少しずつ加える。得られた混合物を一晩撹拌する。Na2S2O3の飽和溶液(1.3L)をヨウ素溶液に加えて、反応をクエンチする。得られた溶液を、元の体積の約半分へと、真空中で濃縮し、塩水(5L)を加える。得られた混合物を3×1.2LのEtOAcで抽出する。全有機層を合一し、蒸発乾固する。固体をエーテルとヘキサンの混合物(3:7)でスラリーにし、濾過する。濾過ケーキをEt2O(50mL)で洗浄し、空気乾燥させて、599gの所望の化合物を白色粉末として得る(86.5%)。
1H NMR (CDCl3) δ 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 174.4, 109.4, 98.6, 72.8, 71.4, 69.3, 68.4, 67.8, 66.7, 28.6, 26.7, 24.6, 19.3
3,5:6,7−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−α−D−グルコヘプトンγ−ラクトン(719g、2.49mol)を5ガロンのプラスチックドラム中の4.5LのCH2Cl2へと加える。該混合物をN2下で撹拌する。ヨードメタン(2500g、17.6mol)を素早く加え、その後酸化銀(I)(1750g、7.58mol)を加える。水(30mL)を反応混合物に加える。氷浴を使用して該反応温度を15〜30℃に維持する。該反応を無光下で18時間撹拌する。反応混合物を1.5LのCH2Cl2で希釈した後、固体を濾過し、さらに2.2LのCH2Cl2で洗浄する。不要の固体を除去し、濾液を蒸発乾固する。残さをEt2O(1.5L)中でスラリーにし、濾過し、乾燥させて、618gの産物を得る(82%)。
1H NMR (CDCl3) δ 4.75 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.35 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 172.5, 109.6, 98.5, 79.0, 73.1, 69.5, 68.6, 67.5, 66.9, 59.1, 28.9, 26.9, 24.9, 19.4
2−O−メチル−3,5:6,7−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−α−D−グルコヘプトンγ−ラクトン(618g、2.05mol)を8Lの酢酸と水の混合物(1:1)中に30分にわたって溶解させる。該溶液を外界温度にて一晩撹拌する。該溶液を真空中で蒸発乾固する。該固体を3〜5Lの熱アセトン中でスラリーにし、濾過する。20〜30℃にてオーブン乾燥させた後、363gの所望の化合物を得る(67.6%)。
1H NMR(CDCL3):δ 4.92 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)
2−O−メチル−3,5−O−(1−メチルエチリデン)−α−D−グルコヘプトンγ−ラクトン(200g、0.76mol)をメタノールと水の1:1混合物(3.6L)中に溶解させる。撹拌混合物を氷水浴中で約8℃へと冷却する。固体のNaIO4(213g、0.98mol)を少しずつ加える。反応は、薄層クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル、CH2Cl2中の5%メタノール、15%EtOAc)によって示されるとおり、40分以内に完了する。固体のNaClを反応混合物中に加えて、メタノール溶液を飽和させる。固体を濾過し、2LのCH2Cl2で洗浄する。濾液を7×500mLのCH2Cl2で抽出する。合一した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してシロップにし、これは、ヘキサンの添加によって沈殿を形成する。該固体を濾過し、Et2Oで濯ぐ。粗生成物の一部(50g)を3LのCHCl3中に溶解させ、加熱して還流させる。2.1LのCHCl3を大気圧でロータリーエバポレーターにかけた後(メタノールをCHCl3との共沸によって系の外に除去する)、残さを蒸発乾固する。真空中で一晩乾燥させた後、44gの所望の産物を固体として得る。
1H NMR (CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 198.8, 171.9, 99.0, 78.4, 74.4, 72.9, 68.4, 67.4, 59.2, 28.7, 19.0
2Lの丸底フラスコに、CRCl2(50g、41mmol)、無水THF(750mL)、およびDMF(32mL)を加える。該混合物をN2下で1時間撹拌する。2,4−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−メチル−L−グルクロン酸γ−ラクトン(12g、50mmol)、1,1−ジヨード−2,2−ジメチルプロパン(15mL)、および500mLの無水THFの溶液を、ゆっくりと反応混合物中に加える。添加後、反応混合物を外界温度にて1.5時間撹拌する。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチする。残さをEtOAc/水で分離させ、クロマトグラフ(5%EtOAc−CH2Cl2)にかけて、9g(63%)の所望の化合物を白色結晶固体として得る。
1HNMR (CDCl3) δ 5.82 (d, 1H), 5.58 (q, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.5, 147.0, 120.2, 98.7, 79.1, 71.9, 70.3, 67.6, 59.2, 33.2, 29.3, 19.3
1Lのフラスコ中の(5R)−5−ヒドロキシ−L−リシン(10g、0.040mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(8.2g、0.060mol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド−HCl(11.6g、0.060mol)を500mLのDMFへと撹拌しながら加える。0.5時間後、トリエチルアミン(16.8mL、0.120mol)を加える。該反応を室温にて48時間撹拌する。ジ−tert−ブチルジカルボネート(17.6g、0.080mol)およびトリエチルアミン(16.8mL、0.120mol)を加える。撹拌を16時間続ける。該反応混合物を濾過してトリエチルアミン−HClを除去し、溶媒を高真空下でロータリーエバポレーターにかけて除去し、濃油状物を得る。該油状物を150mLのCH2Cl2中に溶解させ、シリカゲルカラム(150g、40×250mm)にアプライする。該カラムをCH2Cl2中の3%メタノールで溶出させ、粗生成物を固体として得る。粗固体を120mLの熱CH2Cl2中に溶解させ、−20℃へと1時間冷却する。得られた固体を濾過し、50mLのCH2Cl2で洗浄する。合一した濾液を蒸発乾固する。CH2Cl2(40mL)をこの残さに加え、得られたスラリーを0.5時間室温にて撹拌する。該スラリーを濾過し、固体を25mLのCH2Cl2で洗浄する。固体を合一し、5.57gの(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−2H−アゼピン−2−オンを得る。
300 MHz 1H NMR (DMSO) δ 7.42 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 4.07 (1 H, m), 3.74 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.03 (1 H, m), 1.8-1.5 (4 H, m), 1.39 (9 H, s)
DMF(60mL)中の(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−2H−アゼピン−2−オン(25g、102mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(23.16g、153mmol)、およびイミダゾール(10.45g、153mmol)を加える。該反応物を室温にて18時間撹拌し、1Lの水で希釈し、酢酸エチルとヘキサンの1:1(2×200mL)混合物で抽出する。全有機層を合一し、塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。残さを酢酸エチル/ヘキサンでの再結晶化によって精製して、28.5g(78%)の(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2H−アゼピン−2−オンを白色固体として得る。
融点:65〜66℃;
1H NMR (CDCl3) δ 5.86 (d, J=6 Hz, 1H), 5.58 (t, J=6 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.35(dd, J=6 Hz and 16 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.004 (s, 6H)
THF(30mL)中の[(3S,6R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.0g、11.1mmol)の撹拌溶液に、−78℃にてKN(Si(CH3)3)2(45.0mL、1MのTHF、45.0mmol)をゆっくりと加える。該混合物を室温にて20分撹拌し、−78℃へと冷却し、3−クロロメチル−ピリジンヒドロクロリド(2.75g、16.7mmol)を一度に加える。該反応物を室温へと温め、16時間撹拌し、H2O(20mL)を加え、混合物をH2O/エーテルで分離させ、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、白色固体、5.0g(定量)の[(3S,6R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) 899.3 (2M+H)+
CH2Cl2(50mL)中の[(3S,6R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、11.1mmol)の撹拌溶液に、−78℃にてヨウ化トリメチルシリル(2.8g、14.0mmol)をそのまま(neat)加える。30分後、該反応溶液を0℃へと温め、15分撹拌する。該反応をCH3OH(25mL)およびNH4HCO3(10mL、H2O中飽和)の溶液でクエンチし、H2O/CH2Cl2で分離させる。CH2Cl2分画をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させてゴム状にし、シリカゲルクロマトグラフ(95%CH2Cl2/5%CH3OH)にかけて、3.6g(92.6%)の(3S,6R)−3−アミノ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−2−オンを白色固体として得る。
MS (ESI) 350.2 (M+H)+
イソプロパノール(10mL)中の(3S,6R)−3−アミノ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−2−オン(1.84g、5.3mmol)、(4R,4aR)−4−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−7−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6−オン(1.0g、3.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.37g、11.0mmol)の溶液を、16時間還流させる。溶液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ(95%CH2Cl2/5%CH3OH)にかけて、1.27g(57.0%)の(R)−N−[(3S,6R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イル]−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミドを白色固体として得る。
MS (ESI) 634.3 (M+H)+
(R)−N−[(3S,6R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イル]−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミド(1.2g、1.9mmol)の撹拌溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(5.68mL、1MのTHF、5.68mmol)を加える。2時間後、溶液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ(95%CH2Cl2/5%CH3OH)にかけて、0.74g(75.2%)の(R)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−N−((3S,6R)−6−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドを白色固体として得る。
1H NMR 300MHz δ 8.52(m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.54(dd, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.33 (m,2H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.46 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 1.00 (t, 2H);
MS (ESI) 520.2 (M+H)+
CH2Cl2(15mL)中のテトラデカン酸(0.39g、1.7mmol)および4ジメチルアミノピリジン(0.21g、1.7mmol)の撹拌溶液に、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドヒドロクロリド(0.34g、1.7mmol)を室温にて加える。30分後、(R)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−N−((3S,6R)−6−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミド(0.74g、1.4mmol)を加え、16時間撹拌する。該反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ(98%CH2Cl2/2%CH3OH)にかけて、0.3g(28.8%)のテトラデカン酸(3R,6S)−6−{(R)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセチルアミノ}−7−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イルエステルを白色固体として得る。
1H NMR 300MHz δ 8.54(s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.54(dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 2.27 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.46 (d, 2H), 1.25 (m, 24H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (t, 3H);
MS (ESI) 730.3 (M+H)+
TFA/THF/H2O(3/3/2)の溶液(30mL)に、0℃にてテトラデカン酸(3R,6S)−6−{(R)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセチルアミノ}−7−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イルエステル(0.3g、0.42mmol)を加える。30分後、反応物を高真空下で蒸発させ、トルエン(20mL)加えて、残りのTFAを蒸発させる。残さをCH2Cl2中に0℃にて溶解し、NH4OHを滴下して中和する。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ(98%CH2Cl2/2%CH3OH)にかけて、0.2g(70.7%)のテトラデカン酸(3R,6S)−7−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−6−((2R,3R,4S,5R)−(E)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−ノナ−6−エノイルアミノ)−アゼパン−3−イルエステルを白色固体として得る。
1H NMR 300MHz δ 8.62 (s, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.42(dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.29 (m, 24H), 1.04 (s, 9H), 0.89 (t, 3H);
MS (ESI) 690.3 (M+H)+
CH3−Iが2−クロロメチル−ピリジンに代わり、1当量のKN(Si(CH3)3)2を工程1(h)で使用する他は、実施例1(f)〜1(h)の方法にしたがい、油状物として産物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.8 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.2 (dd, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H). 4.28 (dd, 1H), 6.0 (d, 1H)
THF(40mL)中の[(3S,6R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.85g、2.27mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(3mL、1MのTHF、3mmol)を室温にて加える。反応溶液を4時間撹拌し、次いでH2O(40mL)を加え、該溶液を真空下でその体積の1/2へと濃縮し、3回CH2Cl2(40mL)で抽出する。合一したCH2Cl2抽出物を、シリカに吸着させ、クロマトグラフ(5%CH3OH/CH2Cl2)にかけて、0.568g(72%)の((3S,6R)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.7-2.05 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.0 (d, 1H)
THF(5mL)中の((3S,6R)−6−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.70g、2.6mmol)の−78℃へと冷却した撹拌溶液に、NaN(Si(CH3)3)2(2.8mL、1MのTHF、2.8mmol)を加える。10分後、トリフルオロメタンスルホン酸6−アジド−ヘキシルエステル(0.76g、3.1mmol)をそのまま加え、10分、−78℃にて撹拌し、次いで温め、室温にて1時間撹拌する。NaHCO3(5mL、1MのH2O)を加え、該溶液をH2O/EtOAcで分離させ、EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、油状物を得る。該油状物をシリカに吸着させ、クロマトグラフ(20%EtOAc/CH2Cl2)にかけて、0.32g(32%)の[(3S,6R)−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 1.24-2.1 (m, 12H), 2.95 (s, 3H), 3.1-3.35 (m, 6H), 3.44 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 4.2 (m, 1H)
CH2Cl2(4mL)中の[(3S,6R)−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.32g、0.83mmol)の撹拌溶液にTFA(1mL)を室温にて加える。1時間後、該反応物を真空下で蒸発させ、トルエン(20mL)を加え、真空下で蒸発させて、残ったTFAを除去する。NH3飽和CH2Cl2(20mL)中に溶解させ、シリカに吸着させ、クロマトグラフ(50%EtOAc/CH2Cl2/NH3次いで10%CH3OH/CH2Cl2/NH3)にかけて、0.207g(88%)の(3S,6R)−3−アミノ−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−アゼパン−2−オンを油状物として得る。
MS (ESI) 284.2 (M+H)+
イソプロパノール(1mL)中の(3S,6R)−3−アミノ−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−アゼパン−2−オン(0.207g、0.73mmol)の溶液に、(4R,4aR)−4−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−7−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6−オン(0.3g、1mmol)を加え、18時間加熱還流させる。該溶液を真空下で蒸発させ、シリカに吸着させ、クロマトグラフ(CH2Cl2からEtOAcグラジエント)にかけて、0.245g(59%)の(R)−N−[(3S,6R)−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミドを固体として得る。
(ESI) 568.1 (M+H)+
(R)−N−[(3S,6R)−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミドが、テトラデカン酸(3R,6S)−6−{(R)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセチルアミノ}−7−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イルエステルに代わる他は、実施例1m)の方法にしたがう。
MS (ESI) 528.0 (M+H)+
THF(2mL)中の(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−ノナ−6−エノン酸[(3S,6R)−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−アミド(0.13g、0.25mmol)の撹拌溶液に、H2Oおよびトリフェニルホスフィン(0.120g、0.5mmol)を加える。8時間後、該反応溶液を真空下で蒸発させ、半固体の残さを得、これをCH2Cl2(10mL)中に溶解させ、シリカに吸着させ、クロマトグラフ(CH2Cl2/NH3から25%CH3OH/CH2Cl2/NH3グラジエント)にかけて、0.106g(85%)の(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−ノナ−6−エノン酸[(3S,6R)−6−(6−アミノ−ヘキシルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−アミドを白色固体として得る。
MS (ESI) 502.1 (M+H)+
THF(200mL)中の((3S,6R)−6−ヒドロキシ−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3g、12.3mmol、実施例1f)およびトリフェニルホスフィン(3.75g、14.1mmol)の0℃の撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.2mL、13.5mmol)を温度が<5℃が維持される速度で加え、直後にジフェニルホスホリルアジド(2.9mL、13.5mmol)を加える。該反応物を60時間室温にて暗所で撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残さをシリカゲルクロマトグラフ(ヘキサンからエーテルグラジエント)にかけて、2.33g(70%)の((3S,6S)−6−アジド−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを固体として得る。
MS (ESI) 270 (M+H)+
((3S,6S)−6−アジド−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを[(3S,6R)−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代え、実施例2d)の方法にしたがって、(3S,6S)−3−アミノ−6−アジド−アゼパン−2−オンを得る。
MS (ESI) 170 (M+H)+
(3S,6S)−3−アミノ−6−アジド−アゼパン−2−オンを(3S,6R)−3−アミノ−6−(6−アジド−ヘキシルオキシ)−1−メチル−アゼパン−2−オンに代え、実施例2e)の方法にしたがって、(R)−N−((3S,6S)−6−アジド−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミドを得る。
MS (ESI)454.2 (M+H)+
(R)−N−((3S,6S)−6−アジド−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミドをテトラデカン酸(3R,6S)−6−{(R)−2−[(4R,5R,6R)−6−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−アセチルアミノ}−7−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−アゼパン−3−イルエステルに代え、実施例1m)の方法にしたがって、表題化合物を得る。
MS (ESI) 414.2 (M+H)+
1,1−ジヨード−2−メチル−プロパンを1,1−ジヨード−2,2−ジメチル−プロパンに代える他は、実施例1a)〜e)の方法にしたがって、(4R,4aR)−7−メトキシ−2,2−ジメチル−4−((E)−3−メチル−ブタ−1−エニル)−テトラヒドロ−フロ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6−オンを白色固体として得る。
1HNMR (CDCl3) δ 5.85 (dd, J=15.6, 6.22 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J= 15.6, 7.5, 1.27 Hz, 1H), 4.74 (dd, J= 3.79, 2.09 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 7.49, 1.78 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 3.86 Hx, 1H), 4.02 (t, J= 2.02 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.04 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 1.9 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 172.8, 143.2, 122.0, 98.7, 79.0, 71.7, 70.0, 67.6, 59.2, 30.7, 29.2, 21.9, 21.8, 19.2
HRMS:(M+Na)+(C14H22O5Na)についての計算値293.1365、実測値293.1355
((S)−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを[(3S,6R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−オキソ−アゼパン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代え、ブロモ−酢酸ベンジルエステルを2−クロロメチル−ピリジンと1当量のKN(Si(CH3)3)2塩基に代える他は、実施例1h)の方法にしたがって、((S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−オキソ−アゼパン−1−イル)−酢酸ベンジルエステルを得る。方法2d)のBoc基の除去により、((S)−3−アミノ−2−オキソ−アゼパン−1−イル)−酢酸ベンジルエステルを得る。
4b)の産物を実施例2e)〜f)のとおりに処理して、表題化合物を白色固体として得る。
1)重要な腫瘍型を代表する細胞株、たとえばMDA−MB−435(乳がん)およびA549(非小細胞肺がん)を使用する;および
2)テトラゾリウム誘導体、すなわちMTSを細胞密度を測定するために使用する。
MDA−MB−435、3000細胞/ウェル;A549、700細胞/ウェル
でそれぞれの維持培地(100μL/ウェル)中に播種する。予備実験において決定されたとおりの細胞数を播種し、播種後4日の細胞密度が75〜90%となる。播種後1日目にアッセイした初期細胞密度はおよそ0.15〜0.20吸収単位だけ培地ブランクよりも多い。96ウェルプレートを0日目に播種し、試験化合物を1日目に加える。対照プレートを、A列は培地のみ、B列は細胞を加えて各細胞株について製造する。播種後1日目に、試験化合物(最終体積100μL)を試験プレートに加える。対照プレートには10μLのMTS混合物(0.92mg/mLのPMS溶液10μLに対して2mg/mLのMTS溶液190μLの比率で細胞プレートに加える日に新たに調製)および100μLの培地を加える。対照プレートのA490をMTS添加の4時間後に読み取り、各細胞株についての初期細胞密度体積を測定する。試験化合物添加の3日後、10μL/ウェルのMTS混合物を試験プレートに加え、A490を4時間後に読み取る。細胞を含むウェルについてのA490値は、培地吸収を補正し、その後、読み取った初期密度を正規化して正味の増殖パーセントを決定する。IC50値を化合物濃度の関数としての正味の増殖パーセントのグラフから決定する。正味の増殖パーセントを、式
(細胞+試薬A490−初期A490/細胞+試薬ビークルA490−初期A490)
として計算する。
Claims (25)
- 式I
nは0、1または2であり;
R1はH、X1−(C1−6)アルキル−、(C1−12)アルキルC(O)−、X2−(C2−4)アルケニレン−、X2−(C2−4)アルキニレン−、X1−(C3−9)シクロアルキル−、X2−(C3−9)シクロアルケン−、X1−アリール−、X1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−6)アルキレン−、X2−(C3−7)シクロアルケン−(C1−6)アルキレン−、またはX1−アリール−(C1−6)アルキレン−であり;
X1はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
X2はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、アミノ(C1−16)アルキル−またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
RaはH、(C1−18)アルキル、アリール、または(C3−7)シクロアルキル、アリール、−OH、−O−(C1−6)アルキルまたはハロによって置換された(C1−18)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は独立して水素または(C1−18)アルキルであるか、R5はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された(C1−16)アルキル(ここで、R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計18個以下の炭素原子数である)であるか、またはR2とR4が一緒になって、もしくはR3とR5が一緒になって、アセタール基を形成し;
R6は水素または(C1−6)アルキルであり;
R7はH、(C1−18)アルキル、フェニル、ピリジル;(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、Rx、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルまたはピリジルによって置換された(C1−18)アルキル;−Y−Rbまたは式IIaもしくはIIIa
R9は(C1−6)アルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、−N3、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、(CH2)0−2−C5−7シクロアルキル、(CH2)0−2−ヘテロ環式、(CH2)0−2−C5−7アリール、または(CH2)0−2−ヘテロアリールから選択される0〜3個の置換基であり;
Yは−(C1−10)アルキル−、−(C0−10)アルキレン−CO−N(Rx)−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−N(Rx)−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−O−C(O)−(C1−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−(Rx)N−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−O−CO−(Rx)N−(C0−10)アルキレン−または−(C0−18)アルキレン−アリーレン−(C0−18)アルキレン−から選択される架橋基であり;
RxはH、(C1−4)アルキルまたはフェニルであり;
Rbは(C1−16)アルキル、または(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルもしくはピリジルによって置換された(C1−16)アルキルである]
の置換基であり;
R8はH、ハロ、−N3、(C1−16)アルキル、−Z−(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、−N(Rx)2、−Z−het、−ORaまたは−SRaによって置換された(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、−N(Rx)2、−Z−het、−ORaまたは−SRaによって置換された−Z−(C1−16)アルキル;−O(C1−16)アルキレン−N3、−O(C1−16)アルキレン−N(Rx)2、−(C0−6)アルキレン−OC(O)−(C1−16)アルキル、−(C0−6)アルキレン−(O)C−O−(C1−16)アルキル、−(C0−6)アルキレン−OC(O)−(C3−7)シクロアルキル、−(C0−6)アルキレン−(O)C−O−(C3−7)シクロアルキル、ピリジル、−OC(O)O(C1−12)アルキル、−O−CO−X−Rz、または−O−CO−(CH2)m−O−(CH2)m−X−Rz(ここで、Xは直接結合、(C1−12)アルキレン、(C1−12)アルケニレンまたは(C1−12)アルキニレンであり、そしてRzはH、(C3−9)シクロアルキル、フェニル;クロロ、メトキシ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシの1個以上によって置換されたフェニル;ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてmはそれぞれ独立して0〜13の数である)、−Z−het、−ORa、−SRa、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、−Z−Si((C1−6)アルキル)3または下記の2個の式:
Zは直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−、−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−、−N(Rx)−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−N(Rx)−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−、−(C1−12)アルキレン−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−C(O)−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−O−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
Z1は直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−O−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
R10はヒドロキシ、ハロ、−(C1−17)アルキル、−O−(C1−17)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0から3個の置換基であり;
hetはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり;
pは1〜18である]
から選択される置換基である。
ただし、nが2でありR1が(C1−6)アルキル−CH=CH−または(C3−6)シクロアルキル−CH=CH−であるとき、R7はHもしくは(C1−8)アルキルではないか、またはR8は−O−CO−X−RZもしくは−O−CO−(CH2)m−O−(CH2)m−X−RZ(ここで、Xは直接結合、(C1−12)アルキレン、(C1−12)アルケニレンまたは(C1−12)アルキニレンであり、そしてRzはH、(C3−9)シクロアルキル、フェニル;クロロ、メトキシ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシの1個以上によって置換されたフェニル;ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてmはそれぞれ独立して0〜13の数である)ではなく、さらに、nが2であり、R7がHもしくはメチルであり、そしてR1が3−メチルブタ−1−エニレンであるとき、R8は−OHではない〕
の化合物またはその塩。 - nが2であり;
R1がX1−(C1−6)アルキル−、X2−(C2−4)アルケニレン−、X1−(C3−7)シクロアルキル−、またはX1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−3)アルキレン−であり;
X1がH、(C1−12)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−12)アルキル−C(O)−によって置換された−(C1−12)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−または−ORaであり;
X2がH、(C1−12)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−12)アルキル−C(O)−によって置換された−(C1−12)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−であり;
RaがH、(C1−18)アルキル、アリール−、または(C3−7)シクロアルキルもしくはアリールによって置換された(C1−18)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5が独立して水素または(C1−4)アルキルであり、ここでR2、R3、R4およびR5を合わせて、合計8個以下、とりわけ4個以下の炭素原子数であり;
R6が水素または(C1−6)アルキルであり;
R7がH、(C1−8)アルキル、Rx;(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルまたはピリジルによって置換された(C1−18)アルキル;または式IIaまたはIIIa
R9が(C1−6)アルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、または−N3から選択される0〜3個の置換基であり;
Yが−C(O)N(Rx)−、−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−CO−O−、−CO−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−CO−O−(C1−10)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−O−C(O)−(C1−10)アルキレン−、−CO−、−(C1−12)アルキレン−CO−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−CO−(C1−10)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−(Rx)N−CO−、−(C1−10)アルキレン−(Rx)N−CO−O−(C1−10)アルキレン−、または−(C0−12)アルキレン−アリーレン−(C0−12)アルキレン−から選択される架橋基であり;
RxがH、(C1−4)アルキルまたはフェニルである]
の置換基であり;
R8が−N3、(C1−16)アルキル、−Z−(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、または−N(Rx)2によって置換された(C1−16)アルキル;アルキル部位で(C3−7)シクロアルキル、−N3、または−N(Rx)2によって置換された−Z−(C1−16)アルキル;−(C0−6)アルキレン−(O)C−O−(C1−16)アルキル、または下記の2個の式:
Zが直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−N(Rx)−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−または−O−CO−N(Rx)−であり;
Z1が直接結合、−(C1−12)アルキレン−または−C(O)−であり;
R10がヒドロキシ、ハロ、−(C1−17)アルキル、−O−(C1−17)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0〜3個の置換基であり;そして
hetがピリジルである]
から選択される置換基である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が(C1−6アルキル)−エテニレン−であり;
R2、R3およびR4が独立して水素または(C1−4)アルキル(ここで、R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計4個以下の炭素原子数である)であり;
R5が(C1−4)アルキルであり;
R6が水素またはメチルであり;
R7がHまたは(C1−6)アルキルであり;
R8がH、−N3、(C1−16)アルキル、−Z−(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、または−N(Rx)2によって置換された(C1−16)アルキル;またはアルキル部位で(C3−7)シクロアルキル、−N3、または−N(Rx)2によって置換された−Z−(C1−16)アルキルであり;
R9が(CH2)0−2−C5−7シクロアルキル、(CH2)0−2−C5−7ヘテロ環、(CH2)0−2−C5−7アリール、または(CH2)0−2−C5−7ヘテロアリールであり;
Xが(C1−12)アルキレンまたは(C2−12)アルケニレンであり;
R10がヒドロキシ、ハロ、−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0〜3個の置換基であり;
hetがピリジルであり;
nが2である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が−CH=CH−i−プロピルまたは−CH=CH−t−ブチルであり;
X2がHであり;
R2、R3、R4、およびR5が独立して水素またはメチルであり;
R6が水素であり;
R7がHまたは(C1−3)アルキルであり;そして
nが2である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1がX1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−6)アルキレン−またはX2−(C3−9)シクロアルケン−であり;
X1が水素であり;
X2が水素であり;
R2、R3、R4、およびR5が独立して水素またはメチルであり;
R6が水素であり;
R7がHまたは(C1−3)アルキルであり;
R8が水素であり;そして
nが2である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんの処置のための、請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- がんの処置用医薬組成物の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 式I
nは0、1または2であり;
R1はH、X1−(C1−6)アルキル−、(C1−12)アルキルC(O)−、X2−(C2−4)アルケニレン−、X2−(C2−4)アルキニレン−、X1−(C3−9)シクロアルキル−、X2−(C3−9)シクロアルケン−、X1−アリール−、X1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−6)アルキレン−、X2−(C3−7)シクロアルケン−(C1−6)アルキレン−、またはX1−アリール−(C1−6)アルキレン−であり;
X1はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
X2はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、アミノ(C1−16)アルキル−またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
RaはH、(C1−18)アルキル、アリール、または(C3−7)シクロアルキル、アリール、−OH、−O−(C1−6)アルキルまたはハロによって置換された(C1−18)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は独立して水素または(C1−18)アルキルであるか、R5はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された(C1−16)アルキル(ここで、R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計18個以下の炭素原子数である)であるか、またはR2とR4が一緒になって、もしくはR3とR5が一緒になって、アセタール基を形成し;
R6は水素または(C1−6)アルキルであり;
R7はH、(C1−18)アルキル、フェニル、ピリジル;(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、Rx、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルまたはピリジルによって置換された(C1−18)アルキル;−Y−Rbまたは式IIaもしくはIIIa
R9は(C1−6)アルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、−N3、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、(CH2)0−2−C5−7シクロアルキル、(CH2)0−2−ヘテロ環式、(CH2)0−2−C5−7アリール、または(CH2)0−2−ヘテロアリールから選択される0〜3個の置換基であり;
Yは−(C1−10)アルキル−、−(C0−10)アルキレン−CO−N(Rx)−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−N(Rx)−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−O−C(O)−(C1−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−(Rx)N−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−O−CO−(Rx)N−(C0−10)アルキレン−または−(C0−18)アルキレン−アリーレン−(C0−18)アルキレン−から選択される架橋基であり;
RxはH、(C1−4)アルキルまたはフェニルであり;
Rbは(C1−16)アルキル、または(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルもしくはピリジルによって置換された(C1−16)アルキルである]
の置換基であり;
R8はH、ハロ、−N3、(C1−16)アルキル、−Z−(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、−N(Rx)2、−Z−het、−ORaまたは−SRaによって置換された(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、−N(Rx)2、−Z−het、−ORaまたは−SRaによって置換された−Z−(C1−16)アルキル;−O(C1−16)アルキレン−N3、−O(C1−16)アルキレン−N(Rx)2、−(C0−6)アルキレン−OC(O)−(C1−16)アルキル、−(C0−6)アルキレン−(O)C−O−(C1−16)アルキル、−(C0−6)アルキレン−OC(O)−(C3−7)シクロアルキル、−(C0−6)アルキレン−(O)C−O−(C3−7)シクロアルキル、ピリジル、−OC(O)O(C1−12)アルキル、−O−CO−X−Rz、または−O−CO−(CH2)m−O−(CH2)m−X−Rz(ここで、Xは直接結合、(C1−12)アルキレン、(C1−12)アルケニレンまたは(C1−12)アルキニレンであり、そしてRzはH、(C3−9)シクロアルキル、フェニル;クロロ、メトキシ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシの1個以上によって置換されたフェニル;ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてmはそれぞれ独立して0〜13の数である)、−Z−het、−ORa、−SRa、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、−Z−Si((C1−6)アルキル)3または下記の2個の式:
Zは直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−、−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−、−N(Rx)−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−N(Rx)−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−、−(C1−12)アルキレン−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−C(O)−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−O−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
Z1は直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−O−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
R10はヒドロキシ、ハロ、−(C1−17)アルキル、−O−(C1−17)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0から3個の置換基であり;
hetはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり;
pは1〜18である]
から選択される置換基である。
ただし、nが2でありR1が(C1−6)アルキル−CH=CH−もしくは(C3−6)シクロアルキル−CH=CH−であるとき、R7はHもしくは(C1−8)アルキルではないか、またはR8は−O−CO−X−RZもしくは−O−CO−(CH2)m−O−(CH2)m−X−RZ(ここで、Xは直接結合、(C1−12)アルキレン、(C1−12)アルケニレンまたは(C1−12)アルキニレンであり、そしてRzはH、(C3−9)シクロアルキル、フェニル;クロロ、メトキシ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシの1個以上によって置換されたフェニル;ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてmはそれぞれ独立して0〜13の数である)ではなく、さらに、nが2であり、R7がHもしくはメチルであり、そしてR1が3−メチルブタ−1−エニレンであるとき、R8は−OHではない〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、下記の工程:
(a)式VI
の化合物またはその酸付加塩を、式VII
の化合物と反応させて、式VIII
(b)式VIIIの化合物を加水分解する工程
を含んでなる方法。 - 工程(a)が極性有機溶媒中で、または弱塩基および極性有機溶媒の存在下で行われる、請求項10に記載の方法。
- 該酸クロリドが式
R12COCl
〔式中、R12はR8の定義に基づく適当な置換基である〕であり;該塩基がトリエチルアミンであり、そして該溶媒がジクロロメタンである、請求項12に記載の方法。 - 該カルボン酸が式
R12COOH
〔式中R12はR8の定義に基づく適当な置換基である〕であり;該カルボン酸カップリング剤が1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり、そして該活性化剤が4−ジメチルアミノピリジンである、請求項14に記載の方法。 - 式XXXIIIの化合物の開裂を、溶媒中の過ヨウ素酸塩の存在下で行う、請求項16に記載の方法。
- 該過ヨウ素酸塩が過ヨウ素酸ナトリウムであり、該溶媒がメタノールである、請求項17に記載の方法。
- 該有機金属化合物が有機クロム化合物であり、該溶媒混合物が極性有機溶媒および不活性有機溶媒を含む、請求項16に記載の方法。
- 該極性有機溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドであり、そして該不活性有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項19に記載の方法。
- 式I
nは0、1または2であり;
R1はH、X1−(C1−6)アルキル−、(C1−12)アルキルC(O)−、X2−(C2−4)アルケニレン−、X2−(C2−4)アルキニレン−、X1−(C3−9)シクロアルキル−、X2−(C3−9)シクロアルケン−、X1−アリール−、X1−(C3−7)シクロアルカン−(C1−6)アルキレン−、X2−(C3−7)シクロアルケン−(C1−6)アルキレン−、またはX1−アリール−(C1−6)アルキレン−であり;
X1はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
X2はH、(C1−14)アルキル、(C3−7)シクロアルキル;(C3−7)シクロアルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロまたは(C1−6)アルキル−C(O)−によって置換された(C1−14)アルキル;アリール、アリール−(C1−12)アルキル−、アミノ(C1−16)アルキル−またはモノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキルであり;
RaはH、(C1−18)アルキル、アリール、または(C3−7)シクロアルキル、アリール、−OH、−O−(C1−6)アルキルまたはハロによって置換された(C1−18)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は独立して水素または(C1−18)アルキルであるか、R5はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された(C1−16)アルキル(ここで、R2、R3、R4およびR5アルキル置換基を合わせて、合計18個以下の炭素原子数である)であるか、またはR2とR4が一緒になって、もしくはR3とR5が一緒になって、アセタール基を形成し;
R6は水素または(C1−6)アルキルであり;
R7はH、(C1−18)アルキル、フェニル、ピリジル;(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、Rx、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルまたはピリジルによって置換された(C1−18)アルキル;−Y−Rbまたは式IIaもしくはIIIa
R9は(C1−6)アルキル、−ORa、−SRa、−NO2、ハロ、−N3、(C1−12)アルキル−C(O)−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、(CH2)0−2−C5−7シクロアルキル、(CH2)0−2−ヘテロ環式、(CH2)0−2−C5−7アリール、または(CH2)0−2−ヘテロアリールから選択される0〜3個の置換基であり;
Yは−(C1−10)アルキル−、−(C0−10)アルキレン−CO−N(Rx)−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−N(Rx)−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C1−10)アルキレン−O−C(O)−(C1−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−CO−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−(Rx)N−CO−O−(C0−10)アルキレン−、−(C0−10)アルキレン−O−CO−(Rx)N−(C0−10)アルキレン−または−(C0−18)アルキレン−アリーレン−(C0−18)アルキレン−から選択される架橋基であり;
RxはH、(C1−4)アルキルまたはフェニルであり;
Rbは(C1−16)アルキル、または(C3−7)シクロアルキル、−ORx、N3、ハロ、−N(Rx)2、−O−(C1−6)アルキル、−OC(O)−(C1−16)アルキルもしくはピリジルによって置換された(C1−16)アルキルである]
の置換基であり;
R8はH、ハロ、−N3、(C1−16)アルキル、−Z−(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、−N(Rx)2、−Z−het、−ORaまたは−SRaによって置換された(C1−16)アルキル;(C3−7)シクロアルキル、−N3、−N(Rx)2、−Z−het、−ORaまたは−SRaによって置換された−Z−(C1−16)アルキル;−O(C1−16)アルキレン−N3、−O(C1−16)アルキレン−N(Rx)2、−(C0−6)アルキレン−OC(O)−(C1−16)アルキル、−(C0−6)アルキレン−(O)C−O−(C1−16)アルキル、−(C0−6)アルキレン−OC(O)−(C3−7)シクロアルキル、−(C0−6)アルキレン−(O)C−O−(C3−7)シクロアルキル、ピリジル、−OC(O)O(C1−12)アルキル、−O−CO−X−Rz、または−O−CO−(CH2)m−O−(CH2)m−X−Rz(ここで、Xは直接結合、(C1−12)アルキレン、(C1−12)アルケニレンまたは(C1−12)アルキニレンであり、そしてRzはH、(C3−9)シクロアルキル、フェニル;クロロ、メトキシ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシの1個以上によって置換されたフェニル;ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてmはそれぞれ独立して0〜13の数である)、−Z−het、−ORa、−SRa、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ、アミノ(C1−16)アルキル−、モノ−またはジ−(C1−4)アルキルアミノ(C1−16)アルキル、−Z−Si((C1−6)アルキル)3または下記の2個の式:
Zは直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−、−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−、−N(Rx)−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−N(Rx)−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−、−(C1−12)アルキレン−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−C(O)−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−CO−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−、−O−CO−O−、−(C1−12)アルキレン−O−CO−O−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
Z1は直接結合、−(C1−12)アルキレン−、−O−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−N(Rx)−C(O)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−(C1−8)アルキレン−、−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−OC(O)−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−CO−(C1−8))アルキレン−、−CO−(C1−12)アルキレン−、−C(O)−、−N(Rx)−C(O)−O−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−N(Rx)−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−N(Rx)−(C1−12)アルキレン−、−(C1−8)アルキレン−O−CO−N(Rx)−(C1−8)アルキレン−、−O−CO−O−(C1−12)アルキレン−または−(C1−8)アルキレン−O−C(O)−O−(C1−8)アルキレン−であり;
R10はヒドロキシ、ハロ、−(C1−17)アルキル、−O−(C1−17)アルキル、−(CH2)1−6−C3−7−シクロアルキル、−(CH2)0−10−アリールまたは−(CH2)0−10−hetから選択される0から3個の置換基であり;
hetはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり;
pは1〜18である]
から選択される置換基である。
ただし、nが2でありR1が(C1−6)アルキル−CH=CH−もしくは(C3−6)シクロアルキル−CH=CH−であるとき、R7はHもしくは(C1−8)アルキルではないか、またはR8は−O−CO−X−RZもしくは−O−CO−(CH2)m−O−(CH2)m−X−RZ(ここで、Xは直接結合、(C1−12)アルキレン、(C1−12)アルケニレンまたは(C1−12)アルキニレンであり、そしてRzはH、(C3−9)シクロアルキル、フェニル;クロロ、メトキシ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシの1個以上によって置換されたフェニル;ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてmはそれぞれ独立して0〜13の数である)ではなく、さらに、nが2であり、R7がHもしくはメチルであり、そしてR1が3−メチルブタ−1−エニレンであるとき、R8は−OHではない〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、以下の工程:
(a)式XLI
の化合物と、式VI
の化合物を反応させて、式XLII
(b)式XLIIの化合物を脱保護する工程
を含んでなる方法。 - R’’’がエチルであり、P2がtert−ブチルジメチルシリルであり、そしてP4がベンジルまたはナフチルメチルエーテルから選択される、請求項21に記載の方法。
- 該反応が、ルイス酸および溶媒の存在下で行われる、請求項23に記載の方法。
- 該ルイス酸がSnCl4であり、そして該溶媒がCH2Cl2とヘプタンの混合物である、請求項24に記載の方法。
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