JP2002529536A - ある置換カプロラクタム、それらを含む医薬組成物および腫瘍の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
ある置換カプロラクタム、それらを含む医薬組成物および腫瘍の処置におけるそれらの使用Info
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Abstract
Description
ム、該カプロラクタムを含む医薬組成物、腫瘍の処置法、該カプロラクタムの腫
瘍の化学療法における使用、および該化合物の製造法に関する。
トにおける癌の処置および緩解に適した治療の開発において成されている。
に研究が行われている。しばしば、開発され、癌細胞に対して有効であることが
判明した抗癌剤は、不運なことに、また正常細胞に毒性である。この毒性は、そ
れ自体、癌化学療法を必要とする患者への抗癌剤の投与での、体重減少、悪心、
嘔吐、脱毛、疲労、掻痒、幻覚、食欲減退等により明白である。
しいほど異なるタイプの癌に対して広く有効ではない。結果として、全てのタイ
プの癌に対してより有効なだけでなく、正常健康細胞に影響がないか、最小の影
響で、癌細胞のみを殺すための高い程度の選択性を有する化学療法剤の大きな必
要性が存在する。加えて、特に、大腸、膀胱、前立腺、胃、膵臓、乳、肺、肝臓
、脳、精巣、卵巣、子宮頸、皮膚、陰門および小腸の癌に対して、非常に有効で
あり、選択的な抗腫瘍剤が望まれる。更に、大腸、乳、肺および前立腺癌、なら
びにメラノーマに対する抗腫瘍活性は、現在、特定の有効な治療がないため、特
に望まれる。
体的に、本発明は、癌細胞を殺すのに高い程度の選択性を示すある置換カプロラ
クタムに関する。本発明の本質は、ある置換カプロラクタムが腫瘍の処置に有効
であるという発見である。
アルキニレン; mは0または1;そして R3は(C3−8)シクロアルキル;または式II、III、IVおよびV:
して Zは酸素、硫黄、N−HまたはN−CH3である) からなる群から選択される芳香族環系である〕 のカプロラクタム、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩に
関する。
して Zが酸素、硫黄、N−HまたはN−CH3である) から選択される芳香族環系である もの、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩である。
。
メトキシフェニル、4−n−デシルフェニル、4−n−デシルオキシフェニルま
たは3−ピリジルである; ただし、mが0である場合、R3は(C5−7)シクロアルキル、4−n−デシル
フェニルまたは4−n−デシルオキシフェニルである 式Iの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩である
。
瘍的に有効な量の上記式Iの化合物、好ましくは、3,4,5−トリヒドロキシ−
2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(シク
ロヘキシルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミド
または3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[ヘキ
サヒドロ−2−オキソ−6−(1−オキソ−3−フェニルプロポキシ)−2H−ア
ゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミド、または可能な場合、それらの薬学的に
許容される酸付加塩を含む、特に、温血動物の腫瘍を処置するための医薬組成物
を提供する。
量の上記式Iの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加
塩を投与することを含む、腫瘍の処置法を提供する。
造における、式Iの化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使
用に関する。
合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
または分枝鎖であり、この後者の例はイソプロピル、イソブチル、t−ブチル、
イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,2−ジ
メチルブチル、2,3−ジメチルブチルおよび1,1,2,2−テトラメチルエチル
である;そして2)1個から18個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ
基は、直鎖または分枝鎖である。
からなり、1個から12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖2価基を意味す
る。“アルキレン”基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペ
ンチレン、3−メチルペンチレン等である。
みからなり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、2個から12個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖2価基を意味する。“アルケニレン”基の例は
、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、3−メチルペンテニ
レン等を含む。
みからなり、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、2個から12個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖2価基を意味する。“アルキニレン”基の例は
、アセチレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、3−メチルペンチニ
レン等を含む。
。好ましい酸付加塩は塩酸塩およびメタンスルホン酸塩であるが、硫酸、リン酸
、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸
、酒石酸、乳酸および酢酸の塩も使用し得る。
トン化合物によるアシル化に関し、式VIIIのジアミド化合物を得る。アシル化は
極性、有機溶媒中、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性、極性溶媒
中で、用いる溶媒の還流温度よりも僅かに低いかまたは還流温度で、4から48
時間の間の時間で行う。
解に関し、式Iの置換カプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的に、1
)プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、2)プロトン性溶媒
、好ましくは水、および3)不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの
ような環状エーテルを含む溶媒の混合物中にジアミドを溶解して、0℃から25
℃の間の温度で、5分から2時間の間の時間で行う。
してR6はアルコール保護基である)。好ましくは、R6はtert−ブチルジメチ
ルシリルのようなシリル基である。
ン化合物によるアシル化に関し、式Xのジアミド化合物を得る。アシル化は塩基
、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および
、極性、有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒の
存在下、用いる溶媒の還流温度より僅かに低いかまたは還流温度で、4から48
時間の間の時間で行う。
ラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的に、フルオリド、好ましくはテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド塩および不活性有機溶媒、好
ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルを含む溶媒の存在下、0℃か
ら25℃の間の温度で、5分から2時間の間の時間で行う。
(式中、R3、Xおよびmは上記で定義の通りである)の酸塩化物と反応させるこ
とによるアシル化に関し、式VIIIのジアミド化合物を得る。アシル化は、塩基、
好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および、不活性有機
溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−78℃か
ら25℃の間の温度で、1から24時間の間の時間で行う。
R3(X)mCO2H(式中、R3、Xおよびmは上記で定義の通りである)のカル
ボン酸と、カルボン酸結合剤、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合反応に
一般的な適当な活性化剤、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンのような置換
ピリジン、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化ア
ルカンの存在下、−78℃から25℃の間の温度で、1から24時間の間の時間
で行い得る。
カルボニル含有基である)。好ましくは、R7はt−ブチルオキシカルボニルの
ようなアルコキシカルボニルである。
調製物)XIIの環化に関し、ヒドロキシシクロリジンXIIIを得る。環化は、典型的
に結合剤、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド塩酸遠のようなジイミド、およびジイミド結合反応に一般的な適当な活性
化剤、好ましくは1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物のようなN−ヒドロ
キシ化合物、および塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン
塩基、および極性有機溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドのような
アミドの存在下、0℃から40℃の間の温度で、12から72時間の間の時間で
行う。
アシルヒドロキシシクロリジン化合物を得る。アシル化剤は、典型的に酸塩化物
または無水物である。R7がt−ブチルオキシカルボニルであるとき、アシル化
剤はジ−tert−ブチルジカルボネートである。反応は塩基、好ましくはトリエチ
ルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはN,N
−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下、0℃から40℃の間の温度で
、1から24時間の間の時間で行う。
化に関し、式XVのシリルエーテル化合物を得る。シリル化剤は、典型的にシリル
クロライドまたはトリフルオロメタンスルホン酸である。R6がtert−ブチルジ
メチルシリルであるとき、シリル化剤はtert−ブチルジメチルシリルクロライド
である。反応は、塩基、好ましくはイミダゾールのような穏やかな塩基、および
極性有機溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在
下、0℃から40℃の間の温度で、1から24時間の間の時間で行う。
ライドまたはスルホネートによるN−アルキル化に関し、式XVIのN−アルキル
カプロラクタム化合物を得る。アルキル化は、強塩基、好ましくはナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドのようなアルキル金属アミド、および不活性有機溶
媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下の存在下、−
100℃から25℃の間の温度で、5分から2時間の間の時間で行う。
水分解に関し、式XVIIのヒドロキシカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、
典型的にフルオリド、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのような
フルオリド塩、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような
環状エーテルの存在下、0℃から25℃の間の温度で、5分から2時間の間の時
間で行う。
R3(X)mCOCl(式中、R3、Xおよびmは上記で定義の通りである)の酸塩
化物と、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、およ
び、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在
下、−78℃から25℃の間の温度で、1から24時間の間の時間で行うことに
より、式XVIIIのエステル化合物を得る。
、式R3(X)mCO2H(式中、R3、Xおよびmは上記で定義の通りである)の
カルボン酸と、カルボン酸結合剤、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合
反応に一般的な適当な活性化剤、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンのよう
な置換ピリジン、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩
素化アルカンの存在下、−78℃から25℃の間の温度で、1から24時間の間
の時間で行い得る。
アミノカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的にプロトン酸、好まし
くはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくは
トリメチルシリルヨウジドのようなシリルヨウジド、および不活性有機溶媒、好
ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−100℃から25
℃の間の温度で、1分から2時間の間の時間で行う。
アシル化に関し、式R3(X)mCOCl(式中、R3、Xおよびmは上記で定義
の通りである)の酸塩化物と、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアル
キルアミン塩基、および、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような
塩素化アルカンの存在下、−78℃から25℃の間の温度で、1から24時間の
間の時間で行うことにより、式XVIIIaのエステル化合物を得る。
、式R3(X)mCO2H(式中、R3、Xおよびmは上記で定義の通りである)の
カルボン酸と、カルボン酸結合剤、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合
反応に一般的な適当な活性化剤、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンのよう
な置換ピリジン、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩
素化アルカンの存在下、−78℃から25℃の間の温度で、1から24時間の間
の時間で行い得る。
aのアミノカプロラクタム化合物を得る。加水分解は、典型的にプロトン酸、好
ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好まし
くはトリメチルシリルヨウジドのようなシリルヨウジド、および不活性有機溶媒
、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下、−100℃から
25℃の間の温度で、1分から12時間の間の時間で行う。
ル化合物上の基R7の加水分解に関し、式IXaのアミノカプロラクタム化合物を
得る。加水分解は、典型的にプロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような
有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはトリメチルシリルヨウジドのよ
うなシリルヨウジド、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのよう
な塩素化アルカンの存在下、−100℃から25℃の間の温度で、1分から2時
間の間の時間で行う。
セトンによるジケータル化に関し、ビス(アセトニド)XXを得る。ジケタール化は
、溶媒としてのアセトン中、ヨウ素のような触媒を使用して、0℃から還流温度
の間の温度で、2から48時間の間の時間で行う。
チル化に関し、メチルエーテルXXIを得る。メチル化は、水と塩基、好ましくは
酸化銀のような金属酸化物、および不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンのよ
うな塩素化アルカンの存在下、0℃から還流温度の間の温度で、12時間から7
日の間の時間で行う。
物を得る。加水分解は水とプロトン酸、好ましくは酢酸のようなカルボン酸の存
在下、5℃から35℃の間の温度で、1から24時間の間の時間で行う。
得る。この反応は、酸化剤、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素
酸の存在下、プロトン性溶媒、好ましくはメタノールのようなアルカノール中、
0℃から25℃の間の温度で、10分から4時間の間の時間で行う。
得る。オレフィン化は有機金属化合物、好ましくはクロム(II)クロライドとジヨ
ードアルカン(R1CHI2として定義され、R1は上記で定義の通りである)か
ら生成する遷移種のような有機クロム化合物の存在下、1)極性有機溶媒、好ま
しくはN,N−ジメチルホルムアルデヒドのようなアミド、および2)不活性有機
溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルを含む溶媒混合物の
存在下、−80℃から25℃の間の温度で、5分から4時間の間の時間で行う。
(固体の場合)のような慣用の方法で精製し得るが、有利には一つの反応の粗精製
物を続く反応に精製せずに使用する。
を含む。したがって、個々の立体異性体が本発明の範囲内に含まれると考慮され
ることは理解されるべきである。
。例えば、式Iの化合物の遊離塩基を塩酸と反応させ、対応する塩酸塩を形成で
き、一方式Iの遊離塩基化合物のメタンスルホン酸との反応は、対応するメシレ
ート塩形を形成する。全ての薬学的に許容される酸付加塩は、本発明の範囲内に
包含させると考慮される。
ある)、第2段階で、第1段階で得たジアミド化合物を溶媒の混合物に溶解する
ことにより加水分解し、所望の式Iのカプロラクタム化合物を得ることを含む、
式Iのカプロラクタム化合物の製造法に関する。
の還流温度より僅かに低いか、還流温度で行い、一方、第2段階の加水分解は、
極性、有機酸、プロトン溶媒および不活性、有機溶媒を含む混合物、より好まし
くは、トリフルオロ酢酸、水およびテトラヒドロフランを含む混合物中で行う。
れる酸付加塩は抗腫瘍剤であり、したがって、種々のリンパ腫、肉腫、癌腫、骨
髄腫および白血病細胞系の生育の阻害に有効である。式Iの化合物の抗腫瘍活性
は、接着細胞単層の増殖における試験化合物の生育阻害作用を測定する、Anchor
age Dependent Growth Monolayer Assay (ADGMA)を用いて証明し得る。このアッ
セイは、National Cancer Institute (NCI)により使用される60細胞系アッセ
イを、以下の修飾:1)重要な腫瘍タイプに関する一細胞代表、即ち、MDA-MB-43
5乳癌癌腫を使用した;2)テトラゾリウム誘導体、即ち、MTSを細胞密度の測
定に使用したことにより改変した。
物を添加したときに存在した細胞の数と比較する。細胞生存能は、テトラゾリウ
ム誘導体、即ち、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カル
ボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルフォフェニル)−2H−テトラゾリウ
ム、分子内塩(MTS)を使用し、これは、生存可能細胞により、電子結合剤(P
MS;フェナジンメトスルフェート)の存在下で水溶性フォルマザン誘導体に代
謝的に減少される。フォルマザン誘導体の490nm(A490)の吸光度は生存可
能細胞の数に比例する。試験化合物のIC50は、最終細胞数を、最終コントロ
ール細胞数の50%に減少させるのに必要な濃度である。細胞増殖が阻害される
場合、アッセイは更に細胞増殖抑制性(3日化合物インキュベーション後の細胞
数>化合物添加時の細胞数)または細胞毒性(3日化合物インキュベーション後の
細胞数<化合物添加時の細胞数)であるかを定義する。
、融解後4−20代の間で使用した。MDA-MB-435乳癌癌腫を維持し、10%ウシ
胎児血清、15mM HEPES(pH=7.4)、ペニシリン100単位/mLおよびスト
レプトマイシン100μg/mL含有DME/F12培地上に培養した。
を決定する。次いで、細胞を96ウェルプレートの各々の維持培地(100μL/
ウェル)中で、以下の密度で培養する:MDA-MB-435、3,000細胞/ウェル。予
備実験で測定した蒔いた細胞の数は、培養4日後までに75−90%のコンフル
エンシーの細胞密度をもたらす。培養1日後にアッセイした最初の細胞密度は、
大まかに培地ブランクよりも0.15−0.20吸光度単位大きい。96ウェルプ
レートに0日目に巻き、試験化合物を1日目に添加する。コントロールプレート
を各細胞系に関して作り、それは培地のみの列Aおよび細胞の列Bである。培養
1日後、試験化合物(最終容量100μL)を試験プレートに添加する。コントロ
ールプレートに10μL MTS混合物(10μLのPMSの0.92mg/mL対190
μLのMTSの2mg/mL溶液の比率で溶液細胞プレートに添加する日に新たに調
製した)および100μL培地を入れる。コントロールプレートのA490をMT
S添加4時間後に読み、各細胞系に関して最初の細胞密度値を決定する。試験化
合物添加3日後、10μL/ウェルのMTS混合物を試験プレートに添加し、4
時間後にA490を読む。細胞含有ウェルのA490値を培地吸光度に関して補
正し、ついで最初の密度読取に対して標準化し、正味の生育の割合を決定する。
IC50値は化合物濃度の関数としての正味の生育の割合のグラフから決定する
。正味の生育の割合は(細胞+医薬A490−最初のA490/細胞+医薬媒体
A490−最初のA490)として計算する。
発達のためのスタンダードであり、まだスタンダードである無胸腺(T細胞欠失)
ヌードマウスモデルを用いて証明し得る。このモデルを使用して、無胸腺ヌード
マウスにおける皮下(s.c.)で生育しているヒト腫瘍異種移植片の生育を阻害する
試験化合物の能力を測定できる。用いた組織学的腫瘍タイプは、MDA-MB-435乳癌
癌腫であった。
30mm3の塊が確率されるまで生育させた。試験化合物を3週間に3回、3週間
、5%デキストロース、10%DMSO水溶液中で静脈内(i.v.)注射した。試験
化合物を用量依存的形式で投与し、その化合物の活性の可能性のある全範囲(効
果および毒性)を評価し、証明する。ポジティブコントロールは、1週間当たり
3回i.v.注射のドキソルビシン投与で行う。
によりモニターした。効果を、腫瘍長、幅および深さを、毎週、自動データコレ
クターに結合したデジタルキャリパーを使用して測定することによりモニターし
た。治療の開始時の平均腫瘍容量(MTV)を最終MTVから引き、処置中の実際
の腫瘍生育を示した(ΔMTV)。抗腫瘍活性を%T/C(処置群のΔMTV÷コ
ントロール群のΔMTV×100)として示した。統計的有意差を、片側スチュ
ーデントt検定を使用して評価した(p<0.05)。
た実施例1から実施例10の化合物で得られた:
の性質および重症度、投与形態および用いる具体的な化合物を含む数個の因子に
依存する。しかし、一般に、一日量1−300mg/kg体重、または、多くの大型
霊長類で、50−5000、好ましくは500−3000mgの一日量の式Iの化
合物を、非経口的に、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内または直
腸に、または経腸的に、例えば、経口で、好ましくは静脈または経口で、より好
ましくは静脈内に投与したとき、腫瘍の十分な阻害が達成される。好ましい静脈
内一日投与量は1−75mg/kg体重、または、最も大型霊長類で、50−150
0mgの一日量である。典型的な静脈内投与量は20mg/kg、1週間当たり3回か
ら5回である。
るまで徐々に増加させる。投与量の上限は副作用により負わせられ、処置してい
る宿主に対する試験で決定できる。
望により、1個またはそれ以上の他の慣用の薬学的アジュバントと組合わせ得、
経腸的に、例えば、錠剤、カプセル、カプレット等の形で経口で、または非経腸
的に、例えば、滅菌注射溶液または懸濁液の形で、腹腔内または静脈内に投与す
る。経腸および非経腸組成物は、慣用法で製剤し得る。
を通す濾過により達成し得る。液体形の組成物の無菌製剤、バイアルへの無菌充
填および/または本発明の医薬組成物と適当な希釈剤の無菌条件下での混合は、
当業者に既知である。
腸医薬組成物に製剤し得、このような組成物は単位投与量形であり、このような
組成物および薬学的に許容される担体を含む。
しかし、これは説明のみの目的であることは明確に理解されるべきである。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
シクロヘキシルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナ
ミド a)3,5:6,7−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−α−D−グルコヘプト
ニックγ−ラクトンの製造。 α−D−グルコヘプトニックγ−ラクトン(500g, 2.4mol)を、9Lのア
セトンに、5ガロンプラスチックドラムカン中で添加する。混合物を殆どの固体
が溶解するまで機械的に撹拌する(15−20分)。ヨウ素(60g, 0.236mo
l)を、徐々にラクトン溶液に5−10分にわたり添加する。得られる混合物を一
晩撹拌する。飽和溶液Na2S2O3(1.3L)を、ヨウ素溶液に添加し、反応
を停止させる。得られる溶液を最初の容量の約半分まで真空で濃縮し、食塩水(
5L)を添加する。得られる混合物を3回1.2L EtOAcで抽出する。全て
の有機層を合わせ、濃縮乾固する。固体をエーテルとヘキサン(3:7)の混合物
でスラリー化し、濾過する。フィルターケーキをEt2O(50mL)で洗浄し、空
気乾燥させ、599gの所望の化合物を白色粉末として得る(86.5%):1H NM
R(CDCl3)δ4.62(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.35(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.93(m, 1H
), 3.82(dd, 1H), 3.08(d, 1H), 1.51(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.3
5(s, 3H); 13C NMR(CDCl3)δ174.4, 109.4, 98.6, 72.8, 71.4, 69.3, 68.4, 67
.8, 66.7, 28.6, 26.7, 24.6, 19.3。
D−グルコヘプトニックγ−ラクトンの製造。 3,5:6,7−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−α−D−グルコヘプトニ
ックγ−ラクトン(719g, 2.49mol)を、4.5LのCH2Cl2に、5ガ
ロンプラスチックドラムカン中で入れる。混合物をN2下で撹拌する。ヨードメ
タン(2500g, 17.6mol)、および直ぐに酸化銀(I)(1750g, 7.58
mol)を添加する。水(30mL)を反応混合物に添加する。氷浴を使用して、反応温
度を15−30℃に維持する。反応混合物を光をあてずに18時間撹拌する。反
応混合物を1.5LのCH2Cl2で希釈した後、固体を濾過し、更に2.2Lの
CH2Cl2で洗浄する。望ましくない固体を廃棄し、濾液を蒸発乾固させる。
残渣をEt2O(1.5L)中でスラリー化し、濾過し、乾燥させて618g生産
物を得る(82%):1H NMR(CDCl3)δ4.75(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.29(m, 1H),
4.15(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 3.65(s, 3H), 1.57(
s, 3H), 1.42(s, 6H), 1.35(s, 3H); 13C NMR(CDCl3)δ172.5, 109.6, 98.5, 79
.0, 73.1, 69.5, 68.6, 67.5, 66.9, 59.1, 28.9, 26.9, 24.9, 19.4。
トニックγ−ラクトンの製造。 2−O−メチル−3,5:6,7−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−α−D
−グルコヘプトニックγ−ラクトン(618g, 2.05mol)を8Lの酢酸と水(
1:1)の混合物に、30分にわたり溶解する。溶液を環境温度で一晩撹拌する
。溶液を真空で蒸発乾固する。固体を3−5Lの温アセトンでスラリー化し、濾
過する。20−30℃でオーブン乾燥した後、363gの所望の化合物を得る(
67.6%)。1H NMR(CDCl3):δ4.92(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.47(d, 1H), 4.42(
t, 1H), 4.39(m, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.75(m, 2H), 3.4(s, 3H), 2.5(m, 1H),
1.42(s, 3H), 1.22(s, 3H)。
γ−ラクトンの製造。 2−O−メチル−3,5−O−(1−メチルエチリデン)−α−グルコヘプトニ
ックγ−ラクトン(200g, 0.76mol)をメタノールと水の1:1混合物(3.
6L)に溶解する。撹拌混合物を氷水浴で約8℃に冷却する。固体NaIO4(2
13g, 0.98mol)を徐々に添加する。反応は、TLC(シリカゲル、5%メタ
ノール、15%EtOAcのCH2Cl2溶液)で示されるように、40分以内
に完了する。固体NaOを反応混合物に添加し、メタノール性溶液を飽和させる
。固体を濾過し、2L CH2Cl2で洗浄する。濾液を7回、500mL CH 2 Cl2で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、シロ
ップ状に濃縮し、それはヘキサンの添加により沈殿を形成する。固体を濾過し、
Et2Oで濯ぐ。粗生産物の一部(50g)を3L CHCl3に溶解し、加熱還
流する。2.1LのCHCl3の、大気圧でのロータリーエバポレーション(メタ
ノールがCHCl3との共蒸発によりこのシステムから出される)後、濃縮乾固
する。44gの所望の生産物を一晩、真空で乾燥させた後、固体として得る。1H
NMR(CDCl3):δ9.60(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.15(dd, 1H), 3.65(
s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.55(s, 3H); 13C NMR(CDCl3)δ198.8, 171.9, 99.0, 78
.4, 74.4, 72.9, 68.4, 67.4, 59.2, 28.7, 19.0。
−3,5−O−(1−メチルエチリデン)−グロ−ノネ−6−エノニック酸ラクト
ンの製造。 2L丸底フラスコにCrCl2(50g, 41mmol)、無水THF(750mL)お
よびDMF(32mL)を添加する。混合物をN2下で1時間撹拌する。2,4−O
−(1−メチルエチリデン)−5−O−メチル−L−グルクロニックγ−ラクトン
(12g, 50mmol)、1,1−ジヨード−2,2−ジメチルプロパン(15mL)およ
び500mLの無水THFの溶液を、反応混合物にゆっくり添加する。添加後、反
応混合物を環境温度で1.5時間撹拌する。反応を飽和水性NH4Clで停止す
る。残渣をEtOAc/水に分配し、クロマトグラフィー(5%EtOAc−C
H2Cl2)を行い、9g(63%)の所望の化合物を白色結晶性固体として得る
:1H NMR(CDCl3)δ5.82(d, 1H), 5.58(q, 1H), 4.71(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.1
0(dd, 1H), 4.0(m, 1H), 3.66(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.07(s, 9H
);13C NMR(CDCl3)δ172.5, 147.0, 120.2, 98.7, 79.1, 71.9, 70.3, 67.6, 59.
2, 33.2, 29.3, 19.3。
ドロキシ−2H−アゼピン−2−オンの製造 1lフラスコで、(5R)−5−ヒドロキシ−L−リジン(10g, 0.040mo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(8.2g, 0.060mol)および
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド−HCl(1
1.6g, 0.060mol)を500ml DMFに撹拌しながら添加する。0.5時
間後、トリエチルアミン(16.8ml, 0.120mol)を添加する。反応を室温で
48時間撹拌する。ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(17.6g, 0.080mol)
およびトリエチルアミン(16.8ml, 0.120mol)を添加する。撹拌を16時
間続ける。反応混合物を濾過してトリエチルアミン−HClを除去し、溶媒を高
真空下のロータリーエバポレーションにより除去して濃油状物を得る。油状物を
150ml CH2Cl2に溶解し、シリカゲルカラム(150g, 40×250m
m)にかける。カラムを3%メタノールのCH2Cl2で溶出して、粗生産物を固
体として得る。粗固体を120ml温CH2Cl2に溶解し、−20℃で1時間冷
却する。得られる固体を濾過し、50ml CH2Cl2で洗浄する。合わせた濾
液を濃縮乾固する。CH2Cl2(40mL)をこの残渣に添加し、得られるスラリ
ーを0.5時間、室温で撹拌する。スラリーを濾過し、固体を25ml CH2C
l2で洗浄する。固体を合わせ、5.57gの(3S,6R)−3−(tert−ブトキ
シカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−2H−アゼピン−2−オ
ンを得る。300MHz 1H NMR(DMSO)δ7.42(1H, t, J=5.1Hz), 6.38(1H, d, J=6.6Hz
), 4.60(1H, d, J=4.2 Hz), 4.07(1H, m), 3.74(1H, m), 3.32(1H, m), 3.03(1H
, m), 1.8-1.5(4H, m), 1.39(9H, s)。
シクロヘキサンカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−2−オンの製造。 トリエチルアミン(8.4mL, 60mmol)をシクロヘキサンカルボニルクロライ
ド(6.3g, 43.0mmol)、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)ア
ミノヘキサヒドロ−6−ヒドロキシ−2H−アゼピン−2−オン(7.0g, 28
.7mmol)および100mLのCH2Cl2の溶液に5℃で添加する。反応混合物を
室温で一晩撹拌する。反応混合物を次いで水で分配し、有機層を乾燥させ(Na
2SO4)、ロータリーエバポレーションで濃縮する。得られる残渣をクロマト
グラフィー(5%EtOAc−CH2Cl2)し、10.1(99.5%の(3S,6
R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−(シクロヘキサ
ンカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−2−オンを白色固体として得る:1H NM
R(CDCl3): δ5.89(d, J=5.27Hz, 1H), 5.65(t, J=4.90Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 4
.30(q, J=4.14Hz, 1H), 3.49(m, 2H), 2.31(tt, J=10.92Hzおよび3.39Hz, 1H),
2.13(d, J=14.32Hz, 1H), 1.98(d, J=13.56Hz, 2H), 1.88(d, J=14.31Hz, 2H),
1.75(d, J=11.30Hz, 2H), 1.66(s, 2H), 1.45(s, 9H), 1.30(m, 5H)。
キシ−2H−アゼピン−2−オンの製造。 (3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−(シ
クロヘキサンカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−2−オン(10g, 28.2m
mol)の40mLのCH2Cl2溶液に、TFA(25mL)を室温で添加し、反応溶液
を室温で1時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮する(浴温度
<20℃)。残渣をCH2Cl2(100mL)で希釈し、NH4OH(10mL)、次
いで水(2回20mL)で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。反応混合物をシリカ
に吸着させ、クロマトグラフィー(5%メタノール−CH2Cl2)を行い、6.
0(85.0%)の(3S,6R)−3−アミノヘキサヒドロ−6−(シクロヘキサン
カルボニル)オキシ−2H−アゼピン−2−オンを白色固体として得る:1H NMR(
CDCl3):δ6.91(s, 1H), 4.91(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.87(d, J=9.80Hz, 1H), 3
.48(t, J=6.02Hz, 1H), 3.43(dd, J=15.45Hzおよび4.90Hz, 1H), 2.30(tt, J=10
.92Hzおよび3.39Hz, 1H), 2.13(m, 1H), 1.91(m, 4H), 1.73(m, 2H), 1.65(m, 1
H), 1.40(q, J=11.68Hz, 4H), 1.24(m, 2H)。
ヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒド
ロ−2−オキソ−6−(シクロヘキシルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3
−イル]ノネ−6−エナミドの製造。 (6E)−6,7,8,9−テトラデオキシ−8,8−ジメチル−2−O−メチル−
3,5−O−(1−メチル−エチリデン)−グロ−ノネ−6−エノニック酸ラクト
ン(1.0g, 3.5mmol)、(3S,6R)−3−アミノヘキサヒドロ−6−シクロ
ヘキサンカルボキシ−2H−アゼピン−2−オン(2.5g、9.8mmol)およびi
−PrOH(4mL)から成る溶液を、24時間撹拌還流する。反応混合物をシリカ
に吸着させ、クロマトグラフィー(2%メタノール−CH2Cl2)を行い、1.
85g(97%)の所望の化合物を白色固体として得る:1H NMR(CDCl3)δ7.58(d,
J=6.341Hz, 1H), 5.80(t, J=7.68Hz, 1H), 5.78(d, J=15.83Hz, 1H), 5.53(dd,
J=15.83Hzおよび6.78Hz 1H), 4.92(sd, J=3.39Hz, 1H), 4.60(dd, J=0.42Hzお
よび7.4Hz, 1H), 4.28(d, J=6.79Hz, 1H), 4.07(dd, J=7.54Hzおよび1.13Hz, 1H
), 3.90(d, J=7.15Hz, 1H), 3.52(dd, J=12.05Hzおよび7.91Hz, 2H), 3.48(s, 3
H), 2.82(d, J=9.04Hz, 1H), 2.32(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.89(d
, J=13.06Hz, 2H), 1.75(m, 4H), 1.66(m, lH), 1.46(d, J=4.90Hz, 6H), 1.38(
m, 2H), 1.26(m, 3H), 1.03(s, 9H)。
ヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒド
ロ−2−オキソ−6−(シクロヘキシルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3
−イル]ノネ−6−エナミド(3.8g, 7.1mmol)を、一度にTFA(10mL)、
THF(10mL)および水(5mL)の撹拌溶液に0℃で電荷する。反応物をこの温度
で30分撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し(浴温度<20℃)、
飽和NH4HCO3(5mL)と混合し、15分撹拌する。混合物を真空で濃縮し、
クロマトグラフィー(2%メタノール−CH2Cl2)を行い、H2O溶解性3.
7mg/mLの白色固体を得る。この物質を更に分取HPLC(逆層90%CH3C
N−水で溶出)を使用して精製し、2.9g(82.4%)の標題化合物を白色固体
として得る、mp79−80℃;1H NMR(CDCl3)δ8.00(d, J=6.30Hz, 1H), 5.98(t
, J=5.52Hz, 1H), 5.83(d, J=15.77Hz, 1H), 5.42(dd, J=15.76Hzおよび7.25Hz
1H), 4.93(m, 1H), 5.56(m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.81(t, J=5.99H
z, 1H), 3.55(s, 3H), 3.49(dd, J=15.77Hzおよび5.36Hz, 1H), 3 30(d, J=7.25
Hz, 1H), 3.10(s, 1H), 2.31(m, 1H), 2.16(d, J=11.19Hz, 1H), 2.00(m, 2H),
1.88(m, 3H), 1.76(S,2H), 1.65(d, J=0.87Hz, 1H), 1.42(m, 2H), 1.25(m, 4H
), 1.02(s. 9H); 13C NMR(CDCl3)δ175.19, 174.11, 172.12, 145.74, 123.20,
81.10, 74.50, 72.75, 72.45, 66.74, 59.93, 51.66, 43.31, 43.22, 33.03, 31
.96, 29.43, 29.07, 29.00, 25.70, 25.65, 25.39, 25.36。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
シクロペンチルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナ
ミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量のシクロペンタンカルボニルクロライドを使用して、(3S,
6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−(シクロペン
タンカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−2−オンを得る。上記の化合物を化
合物1g)の代わりに使用し、本質的に実施例1h)、1i)および実施例1の最
後の工程に従い、標題化合物を得る。H2O溶解性=18mg/mL;mp75−76
℃;1H NMR(DMSO):δ7.81(d, J=6.47Hz, 1H), 7.76(t, J=6.07Hz, 1H), 5.64(d,
J=15.77Hz, 1H), 5.34(dd, J=15.76Hzおよび2.84Hz, 1H), 4.80(s, 1H), 4.57(
d, J=4.73Hz, 1H), 4.48(d, J=6.94Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.36(d, J=5.83Hz,
1H), 3.98(m, 1H), 3.71(d, J=6.94Hz 1H), 3.57(td, J=6.78Hzおよび2.68Hz, 1
H), 3.52(dd, J=15.61Hzおよび4.57Hz, 1H), 3.34(td, 6.15Hzおよび2.84Hz, 1H
), 3.32(s, 3H), 3.23(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.93(m, 2H), 1.80
(m, 2H), 1.73(m, 3H), 1.61(m, 2H), 1.53(m, 2H), 0.98(s, 9H);13C NMR(DMSO
):δ174.75, 173.56, 169.73, 141.69, 125.32, 81.60, 72.82, 72.54, 70.80,
67.20, 57.31, 50.95, 43.21, 32.44, 31.31, 29.45, 29.38, 25.30, 25.23。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
シクロヘプチルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナ
ミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:シクロ−ヘプタンカルボン酸、1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリ
ジン;を含む混合物を使用し、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)
アミノヘキサヒドロ−6−(シクロヘプタン−カルボニル)オキシ−2H−アゼピ
ン−2−オンを得る。上記の化合物を化合物1g)の代わりに使用し、本質的に
実施例1h)、1i)および実施例1の最後の工程に従い、標題化合物を得る:mp
84−86℃;1H NMR(CDCl3):δ8.00(d, J=6.30Hz, 1H), 5.93(t, J=5.52Hz, 1
H), 5.83(d, J=15.77Hz, 1H), 5.42(dd, J=15.7Hzおよび7.26Hz, 1H), 4.93(m,
1H), 4.55(dd, J=9.46Hzおよび6.31Hz, 1H), 4.23(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.61(
t, J=6.14Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.49(dd, J=15.60Hzおよび5.20
Hz, 1H), 3.29(d, J=7.25Hz, 1H), 3.10(s, 1H), 2.50(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1
.95(m, 4H), 1.70(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.55(m, 4H), 1.47(m, 4H), 1.02(s,
9H); 13C NMR(CDCl3):δ176.17, 174.07, 172.14, 145.75, 123.20, 81.08, 74.
51, 72.76, 72.44, 66.79, 59.95, 51.67, 45.07, 43.36, 33.03, 31.95, 30.91
, 30.84, 29.43, 28.24, 28.21, 26.26, 25.73。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
1−オキソ−3−フェニルプロポキシ)−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−
エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の3−フェニルプロピオニルクロライドを使用し、(3S,6
R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−(1−オキソ−
3−フェニルプロポキシ)−2H−アゼピン−2−オンを得る。上記の化合物を
化合物1g)の代わりに使用し、本質的に実施例1h)、1i)および実施例1の
最後の工程に従い、標題化合物を得る:H2O溶解性=0.8mg/mL;mp75−
77℃;1H NMR(CDCl3)δ7.96(d, J=6.15Hz, 1H), 7.31(t, J=7.25Hz, 2H), 7.2
3(t, J=7.57Hz, 1H), 7.20(d, J=7.41Hz, 2H), 5.82(d, J=15.76Hz, 1H), 5.62(
s, 1H), 5.41(dd, J=15.76Hzおよび7.09Hz, 1H), 4.92(s, 1H), 4.49(dd, J=9.4
6Hzおよび6.31Hz, 1H), 4.22(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.60(s, 1H), 3.52(s, 3H)
, 3.37(m, 3H), 3.17(s, 1H), 2.95(t, J=7.57Hz, 2H), 2.67(t, J=7.72Hz, 2H)
, 2.06(d, J=11.98Hz, 1H), 1.96(t, J=12.77Hz, 1H), 1.88(s, 1H), 1.70(m,
1H), 1.02(s, 9H); 13C NMR(CDCl3):δ173.96, 172.05, 172.00 145.68, 140.08
, 128.61, 128.42, 126.52, 123.21, 81.18, 74.46, 72.69, 72.50, 67.14, 59.
83, 51.49, 43.22, 35.78, 33.02, 31.79, 31.07, 29.43, 25.58。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
1−オキソ−3−[3−ピリジル]プロポキシ)−2H−アゼピン−3−イル]ノネ
−6−エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:3−(ピリジル)プロピオン酸、1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリ
ジン;を含む混合物を使用して、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル
)アミノヘキサヒドロ−6−(1−オキソ−3−[3−ピリジル]プロポキシ)−2
H−アゼピン−2−オンを得る。上記の化合物を化合物1g)の代わりに使用し
、本質的に実施例1h)、1i)および実施例1の最後の工程に従い、標題化合物
を得る。1H NMR(CDCl3)δ8.46(s, 2H), 7.97(d, J=6.2Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7
.23(m, 1H), 5.88(t, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=15.6Hz, 1H), 5.4(dd, J=15.6
および7.3Hz, 1H), 4.93(m, 1H), 4.27(s, 1H), 4.23-4.19(m, 1H), 3.8(m, 2H)
, 3.59(d, J=5.2Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.48(m, 2H), 3.28(s, 1H), 3.19(s, 1
H), 2.95(t, J=7.3Hz, 2H), 2.67(t, J=7.3, 2H), 2.1-1.67(m, 6H), 1.0(s, 9H
); 13C NMR(CDCl3)δ174.0, 172.0, 171.5, 149.7, 148.0, 145.7, 136.0, 135.
5, 123.6, 123.2, 81.2, 74.5, 72.7, 72.5, 67.6, 59.8, 51.6, 43.3, 35.2, 3
3.0, 31.8, 29.4, 28.0, 25.5。HPLC:C-18 Novapac, 4.6×250mm,1.
5mL/分;溶媒系:25%MeCN/75%H2O[定組成];保持時間=13.
7分。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
シクロヘキシルメチルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6
−エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:シクロヘキシル酢酸、1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジン;を
含む混合物を使用して、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ
ヘキサヒドロ−6−(シクロヘキシルメチルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン
−2−オンを得る。上記の化合物を化合物1g)の代わりに使用し、本質的に実
施例1h)、1i)および実施例1の最後の工程に従い、標題化合物を得る。1H N
MR(CDCl3)δ7.98(d, J=6.2, 1H), 5.83-5.7(m, 1H), 5.80(d, J=15.6Hz, 1H), 4
.94(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.2(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.6-3.48(m, 3H), 3.52(
s, 3H), 3.23(d, J=7.3Hz, 1H), 3.06(m, 1H), 2.80(d, J=7Hz, 2H), 2.13-1.63
(m, 12H), 1.30-0.85(m, 5H), 1.0(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ174.0, 172.3, 17
2.2, 145.7, 123.3, 81.1, 74.5, 72.8, 72.5, 67.0, 60.0, 51.7, 43.5, 42.1,
35.0, 33.0, 32.0, 29.5, 26.1, 26.0, 25.7。HPLC:C-18 Novapac, 4.6
×250mm, 1.5mL/分;溶媒系:40%MeCN/60%H2O[定組成];
保持時間=11.5分。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
1−オキソ−2−フェニルエトキシ)−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エ
ナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:フェニル酢酸、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジン;を含む混合
物を使用して、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒ
ドロ−6−(1−オキソ−2−フェニルエトキシ)−2H−アゼピン−2−オンを
得る。上記の化合物を化合物1g)の代わりに使用し、本質的に実施例1h)、1
i)および実施例1の最後の工程に従い、標題化合物を得る。1H NMR(CDCl3)δ7.
96(d, J=6.2, 1H), 7.28(m, 5H), 5.80(d, J=15.8, 1H), 5.68(t, J=6.4Hz, 1H)
, 5.39(dd, J=15.8および7.3Hz, 1H), 4.93(m, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 4.22-4
.18(m, 2H), 3.60-3.56(m, 2H), 3.52(s, 3H), 3.48-3.38(m, 2H), 3.27(d, J=6
.6Hz, 1H), 3.08(s, 1H), 2.15-1.67(m, 5H), 1.0(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ17
3.9, 172.1, 170.8, 145.8, 133.6, 129.2, 128.8, 127.4, 123.2, 81.1, 74.5,
72.7, 72.4, 67.6, 59.9, 51.6, 43.2, 41.5, 33.0, 31.8, 29.4, 25.5。HP
LC:C-18 Novapac, 4.6×250mm, 1.5mL/分;溶媒系:10−100%
MeCN/H2O[>20分勾配];保持時間=12.2分。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
1−オキソ−2−[3,4−ジクロロフェニル]エトキシ)−2H−アゼピン−3−
イル]ノネ−6−エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:3,4−ジクロロフェニル酢酸、1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリ
ジン;を含む混合物を使用して、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル
)アミノヘキサヒドロ−6−(1−オキソ−2−[3,4−ジクロロフェニル]エト
キシ)−2H−アゼピン−2−オンを得る。上記の化合物を化合物1g)の代わり
に使用し、本質的に実施例1h)、1i)および実施例1の最後の工程に従い、標
題化合物を得る。mp132−136℃;1H NMR(CDCl3)δ8.00(d, J=6Hz, 1H), 7
.51(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.16(dd, J=3 Hzおよび9Hz, 1H), 5.77(d, J=16Hz,
1H), 5.42(dd, J=8 Hzおよび16Hz, 1H), 4.93(d, J=3Hz, 1H), 4.55(q, J=6Hz,
1H), 4.19(m, 1H), 3.83(m, 3H), 3.63(d, J=6Hz, 3H), 3.48(m, 6H), 3.39(s,
1H), 2.13(d, J=16Hz, 1H), 2.00(m, 2H), 1.77(q, J=12Hz, 1H), 1.03(s, 9H); 13 C NMR(CDCl3)δ169.1, 144.2, 133.5, 131.5, 130.9, 130.8, 129.8, 128.5,
123.4, 81.3, 73.6, 72.2, 71.7, 67.6, 58.4, 50.8, 49.3, 42.0, 32.3, 31.1,
30.7, 28.8, 24.8。
キシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(
1−オキソ−2−[4−メトキシフェニル]エトキシ)−2H−アゼピン−3−イ
ル]ノネ−6−エナミド。 a)(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−2H−アゼピン−2−オンの製造。 (3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−ヒ
ドロキシ−2H−アゼピン−2−オン(25g, 102mmol)、tert−ブチルジメ
チルシリルクロライド(23.16g, 153mmol)およびイミダゾール(10.4
5g, 153mmol)を60mLのDMFと合わせる。反応を一晩、室温で撹拌する
。混合物を1Lの水で希釈する。得られる混合物を1:1混合物の酢酸エチルお
よびヘキサン(2回、200mL)で抽出する。全ての有機層を合わせ、食塩水で洗
浄し、NaSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を酢酸エチル/ヘキサンからの再
結晶により精製し、28.5g(78%)の(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカ
ルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2H
−アゼピン−2−オンを白色固体として得る、mp65−66℃;1H NMR(CDCl3)
δ5.86(d, J=6Hz, 1H), 5.58(t, J=6Hz, 1H), 4.18(m, 1H), 3.91(s, 1H), 3.35
(dd, J=6Hzおよび16Hz, 1H), 3.07(m, 1H), 1.80(m, 4H), 1.40(s, 9H), 0.83(s
, 9H), 0.004(s, 6H)。
キシ−2H−アゼピン−2−オンの製造。 (3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒドロ−6−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ−2H−アゼピン−2−オン(8.0g, 22mmo
l)を40mLのCH2Cl2に溶解し、−78℃に冷却する。トリメチルシリルヨ
ージド(3.5mL, 24.5mmol)をゆっくり添加する。混合物を−78℃で30分
反応させる。反応を0℃に温め、15分撹拌する。溶液は黄色に変わる。反応を
NH4HCO3(3.43g, 44mmol)の30mLのCH3OHおよび15mL水溶
液の添加により停止させる。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを95:5混
合物のCH2Cl2およびメタノールで行い、5.45g(96%)の(3S,6R)
−3−アミノヘキサヒドロ−6−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−2H−
アゼピン−2−オンを白色固体として得る:1H NMR(CDCl3)δ5.61(s, 1H), 3.88
(s, 1H), 3.42(d, J=8Hz, 1H), 3.32(dd, J=6 Hzおよび16Hz, 1H), 3.06(m, 1H)
, 1.87(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.65(s, 3H), 0.83(s, 9H), 0.001(s, 6H)。
ヒドロキシ−2メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ
−2−オキソ−6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2H−アゼピン−3−
イル]ノネ−6−エナミドの製造。 (3S,6R)−3−アミノヘキサヒドロ−6−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−2H−アゼピン−2−オン(5.45g, 21mmol)、(6E)−6,7,8,9
−テトラデオキシ−8,8−ジメチル−2−O−メチル−3,5−O−(1−メチ
ルエチリデン)−グロ−ノネ−6−エノニック酸ラクトン(3.0g, 11mmol)、
およびジイソプロピルエチルアミン(4.6mL, 26mmol)を30mLのイソプロパ
ノールと室温で合わせる。混合物を一晩、加熱還流する。混合物を室温に冷却し
、濃縮する。残渣をCH2Cl2およびメタノールの98:2混合物でクロマト
グラフィーを行い、2.53g(42%)の(2R,3R,4S,5R,6E)−3,5−
(メチルエチリデン)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメ
チル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミド(42%)を白
色固体として得る:1H NMR(CDCl3)δ7.53(d, J=6Hz, 1H), 5.72(d, J=16Hz, 1H)
, 5.47(dd, J=6 Hzおよび16Hz, 1H), 4.47(m, 1H), 4.22(d, J=6Hz, 1H), 4.03(
d, J=8Hz, 1H), 3.91(m, 1H), 3.82(d, J=7Hz, 1H), 3.48(d, J=9Hz, 1H), 3.43
(s, 3H), 3.35(d, J=6Hz, 1H), 3.09(m, 1H), 2.77(d, J=9Hz, 1H), 1.83(m, 2H
), 1.77(m, 2H), 1.41(d, J=6Hz, 9H), 0.97(s, 9H), 0.83(s, 9H), 0.005(s, 6
H); 13C NMR(CDCl3)δ172.2, 169.6, 148.3, 145.3, 121.5, 108.8, 99.6, 81.4
, 80.5, 79.2, 78.2, 74.4, 73.1, 69.1, 67.9, 65.8, 59.2, 56.4, 51.7, 36.8
, 36.5, 33.1, 29.6, 29.4, 19.1。
ヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒド
ロ−2−オキソ−6−ヒドロキシ−2H−アゼピン)−3−イル]ノネ−6−エナ
ミドの製造。 (2R,3R,4S,5R,6E)−3,5−(メチルエチリデン)−3,4,5−トリ
ヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒド
ロ−2−オキソ−6−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2H−アゼピン−3
−イル]ノネ−6−エナミド(2.5g, 4.6mmol)を30mLのTHFに溶解する
。1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド(13.8mL, 14mmol)のTH
F溶液を室温で添加し、3時間撹拌する。混合物を濃縮し、CH2Cl2および
メタノールの95:5混合物でクロマトグラフィーを行い、1.8g(91%)の(
2R,3R,4S,5R,6E)−3,5−(メチルエチリデン)−3,4,5−トリヒド
ロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−
2−オキソ−6−ヒドロキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミド
を白色固体として得る:1H NMR(CDCl3)δ7.61(d, J=6Hz, 1H), 6.45(t, J=6Hz,
1H), 5.77(d, J=6Hz, 1H), 5.52(dd, J=6Hz, および16Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 4
.28(d, J=6Hz, 1H), 4.06(d, J=8Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.91(d, J=8Hz, 1H),
3.54(m, 1H), 3.47(s, 3H), 3.35(m, 2H), 3.08(d, J=8Hz, 1H), 2.76(d, J=6Hz
, 1), 2.02(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.45(s, 6H), 1.03(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)
δ175.1, 169.7, 145.3, 121.5, 99.7, 83.1, 80.6, 74.5, 73.2, 65.8, 64.6,
59.1, 51.8, 45.9, 34.5, 33.1, 29.5, 29.3, 25.1, 19.1, 13.7。
ヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒド
ロ−2−オキソ−6−(1−オキソ−2−[4メトキシフェニル]エトキシ)−2H
−アゼパン−3−イル]ノネ−6−エナミドの製造。 4−メトキシフェニル酢酸(0.35g, 2.1mmol)、1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.42g, 2.1mmol)、およ
びDMAP(0.17g, 1.4mmol)を30mLのCH2Cl2と合わせ、室温で3
0分撹拌する。(2R,3R,4S,5R,6E)−3,5−(メチルエチリデン)−3,
4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−
ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−ヒドロキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ
−6−エナミド(0.6g, 1.4mmol)を混合物に添加し、室温で一晩撹拌する。
混合物を濃縮する。残渣をCH2Cl2およびメタノールの98:2混合物でク
ロマトグラフィーを行い、0.644g(80%)の(2R,3R,4S,5R,6E)
−3,5−(メチルエチリデン)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,
8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(1−オキ
ソ−2−[4−メトキシフェニル]エトキシ)−2H−アゼパン−3−イル]ノネ−
6−エナミドを白色固体として得る:1H NMR(CDCl3)δ7.56(d, J=6Hz, 1H), 7.1
8(d, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 5.78(d, J=16Hz, 1H), 5.62(t, J=6Hz,
1H), 5.52(dd, J=6 Hzおよび16Hz, 1H), 4.93(s, 1H), 4.58(m, 1H), 4.28(d,
J=12Hz, 1H), 4.06(d, J=8Hz, 1H), 3.88(d, J=7Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.56(s
, 2H), 3.48(s, 5H), 2.82(d, J=11Hz, 1H), 2.05(m, 3H), 1.71(s, 2H), 1.42(
d, J=6Hz, 6H), 1.03(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ174.3, 171.1, 169.7, 158.g,
145.3, 130.2, 125.7, 121.6, 114.2, 99.7, 80.6, 74.5, 73.3, 67.7, 65.8, 5
9.3, 55.3, 51.7, 43.3, 40.6, 33.1, 31.8, 31.4, 29.4, 25.8, 19.1。
4S,5R,6E)−3,5−(メチルエチリデン)−3,4,5−トリヒドロキシ−2
−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ
−6−(1−オキソ−2−[4−メトキシフェニル]エトキシ)−2H−アゼパン−
3−イル]ノネ−6−エナミド(0.64g, 1.1mmol)を含むフラスコに添加す
る。混合物を0℃で30分反応させる。混合物を蒸発乾固する。残渣をNH4H
CO3(1.2gの20mLの水溶液)で中和する。混合物を高真空下、蒸発乾固す
る。残渣をCH2Cl2およびメタノールの95:5混合物でクロマトグラフィ
ーを行い、0.35g(60%)の標題化合物を白色固体として得る:1H NMR(CDCl 3 )δ7.98(d, J=6Hz, 1H), 7.18(d, J=9Hz, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 5.83(d,
J=16Hz, 1H), 5.72(t, J=6Hz, 1H), 5.42(dd, J=8 Hzおよび16Hz, 1H), 4.93(d,
J=3Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.23(t, J=6Hz, 2H), 3.81(m, 2H), 3.80(s, 3H),
3.61(t, J=5Hz, 1H), 3.57(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.47(m, 1H), 3.30(d, J=7Hz
, 1H), 3.12(s, 1H), 2.16(d, J=16Hz, 1H), 1.99(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.72(
s, 1H), 1.04(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ173.8, 172.2, 171.1, 158.9, 145.8,
130.2, 125.6, 123.2, 114.2, 81.0, 74.5, 72.8, 72.4, 67.5, 60.0, 55.3, 51
.6, 43.2, 40.6, 33.0, 31.8, 31.3, 29.4, 25.6。
トキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6
−([4−n−デシルオキシフェニル]カルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−
イル]ノネ−6−エナミド。 本質的に実施例9e)の方法にしたがって、4−メトキシフェニル酢酸の代わ
りに適当な等量の4−デシルオキシ安息香酸を使用して、(2R,3R,4S,5R
,6E)−3,5−(メチルエチリデン)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキ
シ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−([
4−n−デシルオキシフェニル]カルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル
]ノネ−6−エナミドを得る。化合物9e)の代わりに上記化合物を用いて、本質
的に実施例9の最後の段階にしたがって、標題化合物が固体としてmp70−74
℃で得られる;1H NMR(CDCl)δ8.06(d, J=6Hz, 1H), 7.96(d, J=9Hz, 2H), 6.90
(d, J=9Hz, 2H), 6.05(t, J=6Hz, 1H), 5.80(d, J=15Hz, 1H), 5.44(W. J=7 Hz
および15Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.25(t, J=6Hz, 1H), 4.02(t, J
=6Hz, 2H), 3.84(dd, J=7 Hzおよび13Hz, 2H), 3.69(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.3
8(d, J=5Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.33(s, 1H), 3.15(s, 1H), 2.32(d, J=12Hz,
1H), 2.13(t, J=12Hz, 1H), 2.01(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.30(m,
12H), 1.05(s, 9H), 0.94(t, J=6Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3)δ174.1, 172.1, 16
5.2, 163.4, 145.7, 131.7, 123.2, 121.6, 114.2, 81.1, 74.5, 72.7, 72.4, 6
8.3, 67.2, 59.9, 51.7, 43.6, 33.0, 32.1, 31.9, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 2
9.0, 25.9, 25.9, 22.6, 14.1。
トキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6
−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロペノキシ)−2H−アゼピン−3−イル
]ノネ−6−エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサン−カルボニルクロライド
の代わりに適当な等量の(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ
ヘキサヒドロ−6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロペノキシ)−2H−ア
ゼピン−2−オンを得る。化合物1g)の代わりに上記化合物を使用して、本質
的に実施例1h)、1i)および実施例1の最後の工程にしたがって、標題化合物
が固体として得られる、mp83−85℃;1H NMR(DMSO):δ8.03(m, 1H), 7.71(d
, J=16Hz, 1H), 7.54(m, 2H), 7.41(m, 2H), 6.45(d, J=16Hz, 1H), 5.97(m, 1H
), 5.81(d, J=16Hz, 1H), 5.45(dd, J=16および8Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 4.58(m
, 1H), 4.22(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.62(m, 4H), 3.54(s, 3H), 3.30(d, J=8Hz
, 1H), 3.10(s, 1H), 2.25(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.02(s, 9H); 13C NMR(DMSO)
:δ174.10, 172.15, 166.01, 145.91, 145.75, 134.03, 130.70, 129.00, 128.2
2, 123.20, 117.34, 81.10, 74.50, 72.76, 72.46, 67.29, 59.93, 51.67, 43.5
1, 33.03, 32.00, 29.43, 25.75。
トキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6
−([4−n−デシルフェニル]カルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]
ノネ−6−エナミド。 本質的に実施例9e)にしたがって、4−メトキシフェニル酢酸の代わりに適
当な等量の4−デシル安息香酸を使用して、(2R,3R,4S,5R,6E)−3,
5−(メチルエチリデン)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−
ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−([4−n−デシ
ルフェニル]カルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミ
ドを得る。化合物9e)の代わりに上記化合物を使用して、本質的に実施例9の
最後の段階にしたがって、標題化合物を得る:mp60−64℃;1H NMR(CDCl)δ
8.06(d, J=6Hz, 1H), 7.94(d, J=8Hz, 2H), 7.26(d, J=8Hz, 2H), 6.10(t, J=7H
z, 1H), 5.85(d, J=16Hz, 1H), 5.45(dd, J=8 Hzおよび16Hz, 1H), 5.22(d, J=3
Hz, 1H), 4.64(dd, J=6 Hzおよび8Hz, 1H), 4.25(t, J=6Hz, 2H), 3.84(dd, J=6
Hzおよび11Hz, 2H), 3.69(t, J=7Hz, 1H), 3.63(dd, J=5Hzおよび8Hz, 2H), 3.
56(s, 3H), 2.68(t, J=8Hz, 2H), 2.34(d, J=13Hz, 1H), 2.14(t, J=12Hz, 1H),
2.04(t, J=11Hz, 1H), 1.96(t, J=3Hz, 1H), 1.63(m, 2H), 1.32(m, 18H), 1.8
2(m, 2H), 1.05(s, 9H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3)δ174.1, 172.1,
165.5, 149.3, 145.7, 129.7, 128.6, 127.0, 123.2, 81.1, 74.5, 72.7, 72.4
, 67.4, 59.9, 51.7, 43.5, 36.0, 33.0, 32.1, 31.9, 31.1, 29.6, 29.5, 29.4
, 29.3, 29.2, 25.9, 22.6, 14.1。
トキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6
−(1−オキソ−3−[3−チオフェニル]エトキシ)−2H−アゼピン−3−イル
]ノネ−6−エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:3−チオフェン酢酸、1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩およびジメチルアミノピリジン;の混合
物を使用して、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキサヒ
ドロ−6−(1−オキソ−3−[3−チオフェニル]エトキシ)−2H−アゼピン−
2−オンを得る。上記の化合物を化合物1g)の代わりに使用し、本質的に実施
例1h)、1i)および実施例1の最後の工程に従い、標題化合物を得る:HPL
C(C-18 Novapac, 4.6×250mm,1.5mL/分)溶媒系:35%MeCN/6
5%H2O[定組成];保持時間=7.89分。1H NMR(CDCl3)δ7.97(d, J=6Hz, 1
H), 7.30(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.00(m, 1H), 5.83(m, 1H), 5.81(d, J=16Hz,
1H), 5.40(dd, J=7 Hzおよび16Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.15(m, 1
H), 3.75(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.32(d, J=7Hz, 1
H), 3.12(s, 1H), 1.7(m, 4H), 1.01(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ174.0, 172.1,
170.3, 145.7, 133.1, 126.2, 123.3, 123.1, 81.2, 74.5, 72.8, 72.5, 67.8,
59.9, 51.6, 43.2, 36.0, 33.0, 31.8, 29.5, 25.6。
トキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6
−(1−オキソ−3−[3−インドリル]エトキシ)−2H−アゼピン−3−イル]
ノネ−6−エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:3−インドール酢酸、1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジン;の
混合物を使用して、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキ
サヒドロ−6−(1−オキソ−3−[3−インドリル]エトキシ)−2H−アゼピン
−2−オンを得る。上記の化合物を化合物1g)の代わりに使用し、本質的に実
施例1h)、1i)および実施例1の最後の工程に従い、標題化合物を得る:HP
LC(C-18 Novapac, 4.6×250mm, 1.5mL/分)溶媒系:35%MeCN/
65%H20[定組成];保持時間=9.2分。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s, 1H), 7.9
0(d, J=6Hz, 1H), 7.55(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H), 7.20-7.05(m, 3H
), 5.81(d, J=16Hz, 1H), 5.75(m, 1H), 5.37(dd, J=8 Hzおよび16Hz, 1H), 4.8
(m, 1H), 4.45-4.30(m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.9-3.7(m, 4H), 3.65-3.55(m
, 1H), 3.50(s, 3H), 3.45-3.30(m, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 2.15-2.00(m, 1H)
, 2.00-1.60(m, 4H), 0.99(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ173.9, 171.9, 145.7, 13
6.2, 127.1, 123.3, 123.3, 122.3, 119.8, 118.6, 111.5, 108.0, 81.6, 74.4,
72.7, 72.6, 67.5, 59.7, 51.5, 43.1, 33.0, 31.8, 31.6, 29.5, 25.6。
に溶解する。溶液を0.22ミクロンポアサイズフィルターを通して滅菌し、1m
lアンプルに充填する。充填したアンプルを貯蔵および輸送に使用する。充填し
たアンプルは2から8℃の温度で少なくとも12ヶ月安定である。静脈内投与の
前に、アンプルの中身を250−1000mlの5%グルコースの注射用水溶液に
添加する。このようにして作った静脈内溶液は、室温で8時間安定である。
。
調製物)XIIの環化に関し、ヒドロキシシクロリジンXIIIを得る。環化は、典型的
に結合剤、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド塩酸塩のようなジイミド、およびジイミド結合反応に一般的な適当な活性
化剤、好ましくは1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物のようなN−ヒドロ
キシ化合物、および塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン
塩基、および極性有機溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドのような
アミドの存在下、0℃から40℃の間の温度で、12から72時間の間の時間で
行う。
ライドまたはスルホネートによるN−アルキル化に関し、式XVIのN−アルキル
カプロラクタム化合物を得る。アルキル化は、強塩基、好ましくはナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ金属アミド、および不活性有機溶
媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下の存在下、−
100℃から25℃の間の温度で、5分から2時間の間の時間で行う。
(固体の場合)のような慣用の方法で精製し得るが、有利には一つの反応の粗生産 物 を続く反応に精製せずに使用する。
ある)、第2段階で、第1段階で得たジアミド化合物を溶媒の混合物に溶解する
ことにより加水分解し、所望の式Iのカプロラクタム化合物を得ることを含む、
式Iのカプロラクタム化合物の製造法に関する。
を決定する。次いで、細胞を96ウェルプレートの各々の維持培地(100μL/
ウェル)中で、以下の密度で培養する:MDA-MB-435、3,000細胞/ウェル。予
備実験で測定した蒔いた細胞の数は、培養4日後までに75−90%のコンフル
エンシーの細胞密度をもたらす。培養1日後にアッセイした最初の細胞密度は、
大まかに培地ブランクよりも0.15−0.20吸光度単位大きい。96ウェルプ
レートに0日目に蒔き、試験化合物を1日目に添加する。コントロールプレート
を各細胞系に関して作り、それは培地のみの列Aおよび細胞の列Bである。培養
1日後、試験化合物(最終容量100μL)を試験プレートに添加する。コントロ
ールプレートに10μL MTS混合物(10μLのPMSの0.92mg/mL対190
μLのMTSの2mg/mL溶液の比率で溶液細胞プレートに添加する日に新たに調
製した)および100μL培地を入れる。コントロールプレートのA490をMT
S添加4時間後に読み、各細胞系に関して最初の細胞密度値を決定する。試験化
合物添加3日後、10μL/ウェルのMTS混合物を試験プレートに添加し、4
時間後にA490を読む。細胞含有ウェルのA490値を培地吸光度に関して補
正し、ついで最初の密度読取に対して標準化し、正味の生育の割合を決定する。
IC50値は化合物濃度の関数としての正味の生育の割合のグラフから決定する
。正味の生育の割合は(細胞+医薬A490−最初のA490/細胞+医薬媒体
A490−最初のA490)として計算する。
30mm3の塊が確立されるまで生育させた。試験化合物を3週間に3回、3週間
、5%デキストロース、10%DMSO水溶液中で静脈内(i.v.)注射した。試験
化合物を用量依存的形式で投与し、その化合物の活性の可能性のある全範囲(効
果および毒性)を評価し、証明する。ポジティブコントロールは、1週間当たり
3回i.v.注射のドキソルビシン投与で行う。
γ−ラクトンの製造。 2−O−メチル−3,5−O−(1−メチルエチリデン)−α−D−グルコヘプ
トニックγ−ラクトン(200g, 0.76mol)をメタノールと水の1:1混合物
(3.6L)に溶解する。撹拌混合物を氷水浴で約8℃に冷却する。固体NaIO
4(213g, 0.98mol)を徐々に添加する。反応は、TLC(シリカゲル、5
%メタノール、15%EtOAcのCH2Cl2溶液)で示されるように、40
分以内に完了する。固体NaOを反応混合物に添加し、メタノール性溶液を飽和
させる。固体を濾過し、2L CH2Cl2で洗浄する。濾液を7回、500mL
CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し
、シロップ状に濃縮し、それはヘキサンの添加により沈殿を形成する。固体を濾
過し、Et2Oで濯ぐ。粗生産物の一部(50g)を3L CHCl3に溶解し、
加熱還流する。2.1LのCHCl3の、大気圧でのロータリーエバポレーショ
ン(メタノールがCHCl3との共蒸発によりこのシステムから出される)後、濃
縮乾固する。44gの所望の生産物を一晩、真空で乾燥させた後、固体として得
る。1H NMR(CDCl3):δ9.60(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.15(dd, 1H),
3.65(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.55(s, 3H); 13C NMR(CDCl3)δ198.8, 171.9, 99
.0, 78.4, 74.4, 72.9, 68.4, 67.4, 59.2, 28.7, 19.0。
ヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒド
ロ−2−オキソ−6−(シクロヘキシルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3
−イル]ノネ−6−エナミド(3.8g, 7.1mmol)を、一度にTFA(10mL)、
THF(10mL)および水(5mL)の撹拌溶液に0℃で添加する。反応物をこの温度
で30分撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し(浴温度<20℃)、
飽和NH4HCO3(5mL)と混合し、15分撹拌する。混合物を真空で濃縮し、
クロマトグラフィー(2%メタノール−CH2Cl2)を行い、H2O溶解性3.
7mg/mLの白色固体を得る。この物質を更に分取HPLC(逆層90%CH3C
N−水で溶出)を使用して精製し、2.9g(82.4%)の標題化合物を白色固体
として得る、mp79−80℃;1H NMR(CDCl3)δ8.00(d, J=6.30Hz, 1H), 5.98(t
, J=5.52Hz, 1H), 5.83(d, J=15.77Hz, 1H), 5.42(dd, J=15.76Hzおよび7.25Hz
1H), 4.93(m, 1H), 5.56(m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.81(t, J=5.99H
z, 1H), 3.55(s, 3H), 3.49(dd, J=15.77Hzおよび5.36Hz, 1H), 3 30(d, J=7.25
Hz, 1H), 3.10(s, 1H), 2.31(m, 1H), 2.16(d, J=11.19Hz, 1H), 2.00(m, 2H),
1.88(m, 3H), 1.76(S,2H), 1.65(d, J=0.87Hz, 1H), 1.42(m, 2H), 1.25(m, 4H
), 1.02(s. 9H); 13C NMR(CDCl3)δ175.19, 174.11, 172.12, 145.74, 123.20,
81.10, 74.50, 72.75, 72.45, 66.74, 59.93, 51.66, 43.31, 43.22, 33.03, 31
.96, 29.43, 29.07, 29.00, 25.70, 25.65, 25.39, 25.36。
4S,5R,6E)−3,5−(メチルエチリデン)−3,4,5−トリヒドロキシ−2
−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ
−6−(1−オキソ−2−[4−メトキシフェニル]エトキシ)−2H−アゼパン−
3−イル]ノネ−6−エナミド(0.64g, 1.1mmol)を含むフラスコに添加す
る。混合物を0℃で30分反応させる。混合物を高真空下、蒸発乾固する。残渣
をNH4HCO3(1.2gの20mLの水溶液)で中和する。混合物を高真空下、
蒸発乾固する。残渣をCH2Cl2およびメタノールの95:5混合物でクロマ
トグラフィーを行い、0.35g(60%)の標題化合物を白色固体として得る:1 H NMR(CDCl3)δ7.98(d, J=6Hz, 1H), 7.18(d, J=9Hz, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H)
, 5.83(d, J=16Hz, 1H), 5.72(t, J=6Hz, 1H), 5.42(dd, J=8 Hzおよび16Hz, 1H
), 4.93(d, J=3Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.23(t, J=6Hz, 2H), 3.81(m, 2H), 3.8
0(s, 3H), 3.61(t, J=5Hz, 1H), 3.57(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.47(m, 1H), 3.3
0(d, J=7Hz, 1H), 3.12(s, 1H), 2.16(d, J=16Hz, 1H), 1.99(m, 2H), 1.82(m,
1H), 1.72(s, 1H), 1.04(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ173.8, 172.2, 171.1, 158.
9, 145.8, 130.2, 125.6, 123.2, 114.2, 81.0, 74.5, 72.8, 72.4, 67.5, 60.0
, 55.3, 51.6, 43.2, 40.6, 33.0, 31.8, 31.3, 29.4, 25.6。
トキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6
−(1−オキソ−3−[3−チオフェニル]エトキシ)−2H−アゼピン−3−イル
]ノネ−6−エナミド。 本質的に実施例1g)の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドの
代わりに適当な等量の:3−チオフェン酢酸、1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および4−ジメチルアミノピリジン;の
混合物を使用して、(3S,6R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノヘキ
サヒドロ−6−(1−オキソ−3−[3−チオフェニル]エトキシ)−2H−アゼピ
ン−2−オンを得る。上記の化合物を化合物1g)の代わりに使用し、本質的に
実施例1h)、1i)および実施例1の最後の工程に従い、標題化合物を得る:H
PLC(C-18 Novapac, 4.6×250mm,1.5mL/分)溶媒系:35%MeCN
/65%H2O[定組成];保持時間=7.89分。1H NMR(CDCl3)δ7.97(d, J=6H
z, 1H), 7.30(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.00(m, 1H), 5.83(m, 1H), 5.81(d, J=16
Hz, 1H), 5.40(dd, J=7 Hzおよび16Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.15(
m, 1H), 3.75(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.32(d, J=7H
z, 1H), 3.12(s, 1H), 1.7(m, 4H), 1.01(s, 9H); 13C NMR(CDCl3)δ174.0, 172
.1, 170.3, 145.7, 133.1, 126.2, 123.3, 123.1, 81.2, 74.5, 72.8, 72.5, 67
.8, 59.9, 51.6, 43.2, 36.0, 33.0, 31.8, 29.5, 25.6。
アルキニレン; mは0または1;そして R3は(C3−8)シクロアルキル;または式II、III、IVおよびV:
して Zは酸素、硫黄、N−HまたはN−CH3である) からなる群から選択される芳香族環系である〕 の化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩。
容される酸付加塩。
アルキニレン; mは0または1;そして R3は(C3−8)シクロアルキル;または式II、III、IVおよびV:
して Zは酸素、硫黄、N−HまたはN−CH3である) からなる群から選択される芳香族環系である〕 の化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩を製造する
にあたり、第1段階で式VI
合物に溶解することにより加水分解して、所望の式Iのカプロラクタム化合物を
得ることを特徴とする方法。
Claims (15)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 〔式中、 R1は(C1−6)アルキルまたは(C3−6)シクロアルキル; R2は水素または(C1−6)アルキル; Xは(C1−12)アルキレン;(C2−12)アルケニレン;または(C2−12)
アルキニレン; mは0または1;そして R3は(C3−8)シクロアルキル;または式II、III、IVおよびV: 【化2】 (式中、 R4は水素、クロロまたはメトキシ; R5は水素、クロロ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシ;そ
して Zは酸素、硫黄、N−HまたはN−CH3である) からなる群から選択される芳香族環系である〕 の化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項2】 R1が(C1−6)アルキル; R2が水素または(C1−4)アルキル; Xが(C1−6)アルキレンまたは(C2−6)アルケニレン; mが0または1;そして R3が(C3−8)シクロアルキル;または式II、III、IVおよびV (式中、R4が水素、クロロまたはメトキシ; R5が水素、クロロ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシ;そ
して Zが酸素、硫黄、N−HまたはN−CH3である) から選択される芳香族環系である、 請求項1記載の式Iの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許容される
酸付加塩。 - 【請求項3】 R1がi−プロピルまたはt−ブチル; R2が水素またはメチル; mが0または1; Xが(C1−6)アルキレン;そして R3がシクロアルキル;または式IIaおよびV: 【化3】 (式中、R4'はメタ位であり、水素またはクロロ;そして R5'はパラ位であり、水素、クロロ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18 )アルコキシである) から選択される芳香族環系である 請求項1または2記載の式Iの化合物、または可能な場合、それらの薬学的に許
容される酸付加塩。 - 【請求項4】 R1がi−プロピルまたはt−ブチル; R2が水素またはメチル; mが0または1; Xがメチレンまたはエチレン;そして R3が(C5−7)シクロアルキル、フェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−
メトキシフェニル、4−n−デシルフェニル、4−n−デシルオキシフェニルま
たは3−ピリジルである; ただし、mが0である場合、R3は(C5−7)シクロアルキル、4−n−デシル
フェニルまたは4−n−デシルオキシフェニルである 請求項1から3のいずれかに記載の式Iの化合物、または可能な場合、それらの
薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項5】 3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチ
ル−N−[ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(シクロヘキシルカルボニル)オキシ
−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミド、および 3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[ヘキサヒド
ロ−2−オキソ−6−(1−オキソ−3−フェニルプロポキシ)−2H−アゼピン
−3−イル]ノネ−6−エナミド からなる群から選択される請求項1記載の式Iの化合物、または薬学的に許容さ
れるそれらの塩。 - 【請求項6】 (2R,3R,4S,5R,6E)−3,4,5−トリヒドロキシ−
2−メトキシ−8,8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキ
ソ−6−(シクロヘキシルカルボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ
−6−エナミド、および (2R,3R,4S,5R,6E)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,
8−ジメチル−N−[(3S,6R)−ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(1−オキ
ソ−3−フェニルプロポキシ)−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミド
からなる群から選択される請求項1記載の式Iの化合物、または薬学的に許容さ
れるそれらの塩。 - 【請求項7】 請求項1から6のいずれかに記載の式Iの化合物または、可
能な場合、それらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含
む、医薬組成物。 - 【請求項8】 治療的有効量の3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−
8,8−ジメチル−N−[ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(シクロヘキシルカル
ボニル)オキシ−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミドである式Iの化
合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 治療的有効量の3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−
8,8−ジメチル−N−[ヘキサヒドロ−2−オキソ−6−(1−オキソ−3−フ
ェニルプロポキシ)−2H−アゼピン−3−イル]ノネ−6−エナミドである式I
の化合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 治療的有効量の請求項1から6のいずれかに記載の式Iの
化合物または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸付加塩を処置を必要
とする哺乳類に投与することを含む、腫瘍の処置法。 - 【請求項11】 抗腫瘍的に有効な量の請求項1から6のいずれかに記載の
式Iの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容
される担体と共に含む、ヒトを含む温血動物の腫瘍の処置のための医薬組成物。 - 【請求項12】 腫瘍の化学療法に使用するための医薬組成物を製造するた
めの、請求項1から6のいずれかに記載の式Iの化合物またはそのような化合物
の薬学的に許容される塩の使用。 - 【請求項13】 腫瘍の化学療法に使用するための、請求項1から6のいず
れかに記載の式Iの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩の使
用。 - 【請求項14】 第1段階で式VI 【化4】 のアミノカプロラクタムを、式VII 【化5】 のラクトン化合物により、極性、有機溶媒の存在下でアシル化し、式VIII 【化6】 のジアミド化合物を得(各R1、R2、X、mおよびR3は請求項1で定義の通
りである)、第2段階で、第1段階で得たジアミド化合物を溶媒の混合物に溶解
することにより加水分解し、所望の式Iのカプロラクタム化合物を得ることを含
む、式I 【化7】 〔式中、 R1は(C1−6)アルキルまたは(C3−6)シクロアルキル; R2は水素または(C1−6)アルキル; Xは(C1−12)アルキレン;(C2−12)アルケニレン;または(C2−12)
アルキニレン; mは0または1;そして R3は(C3−8)シクロアルキル;または式II、III、IVおよびV: 【化8】 (式中、 R4は水素、クロロまたはメトキシ; R5は水素、クロロ、(C1−18)アルキルまたは(C1−18)アルコキシ;そ
して Zは酸素、硫黄、N−HまたはN−CH3である) からなる群から選択される芳香族環系である〕 のカプロラクタム化合物の製造法。 - 【請求項15】 アシル化段階をイソプロパノール存在下で、イソプロパノ
ールの還流温度より僅かに低いか、還流温度で行う、請求項14記載の方法。
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