CN1187333C - 某些取代的己内酰胺、含有它们的药物组合物和它们在治疗肿瘤中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些取代的式I的己内酰胺化合物，其中R1是(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；R2是氢或(C1-6)烷基；X是(C1-12)亚烷基、(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基；m是0或1；R3是(C3-8)环烷基，或选自II、III、IV和V的芳族环系，其中R4是氢、氯或甲氧基；R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3；或者可能的话，其药学上可接受的酸加成盐，还涉及含有所述化合物的药物组合物、所述化合物在治疗肿瘤中的用途和制备所述化合物的方法。

Description

某些取代的己内酰胺、含有它们的药物组合物 和它们在治疗肿瘤中的用途
本发明涉及化学治疗试剂领域，更确切地涉及某些取代的己内酰胺、包含所述己内酰胺的药物组合物、治疗肿瘤的方法、所述己内酰胺在肿瘤化学疗法中的用途和制备所述化合物的方法。
癌症是世界范围内的严重健康难题。因此，人们付出了大量努力进行研究，目的是开发适合于治疗和减轻人类癌症的疗法。
在化学治疗领域，为开发有效对抗各种类型癌症的抗肿瘤剂已经进行了研究。时常不幸的是，已经开发并发现有效对抗癌细胞的抗肿瘤剂也对正常细胞有毒性。毒性本身表现为体重下降、恶心、呕吐、脱发、疲劳、瘙痒、幻觉、食欲减退等，一旦对需要癌症化学疗法的患者给药抗肿瘤剂即出现这些症状。
此外，惯用的化学治疗剂不具有所需的有效性，或者不是如所需要的那样对不同类型癌症都广泛有效。因此，对这样的化学治疗剂存在迫切需要，它不仅更加有效对抗所有类型的癌症，而且具有更高程度的选择性，仅杀死癌细胞而对正常健康细胞没有影响或影响最小。另外，需要高效性和选择性抗肿瘤剂，特别是对抗结肠、膀胱、前列腺、胃、胰腺、乳房、肺、肝、脑、睾丸、卵巢、子宫颈、皮肤、外阴和小肠的癌症。而且，特别需要对抗结肠、乳房、肺和前列腺癌以及黑瘤的抗肿瘤活性，因为目前缺乏任何特别有效的疗法。
本发明提供新颖的抗肿瘤剂，它们有效对抗各种癌细胞。更确切地，本发明涉及某些取代的己内酰胺，它们在杀死癌细胞方面表现出高度选择性。本发明的实质是某些取代的己内酰胺在治疗肿瘤方面是有用的这一发现。
本发明涉及式I的己内酰胺：
Figure C9981341000081
其中
R1是(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；
R2是氢或(C1-6)烷基；
X是(C1-12)亚烷基、(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基；
m是0或1；
R3是(C3-8)环烷基，或选自II、III、IV和V的芳族环系：
其中
R4是氢、氯或甲氧基；
R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3；
或者可能的话，其药学上可接受的酸加成盐。
优选的式I化合物是，其中
R1是(C1-6)烷基；
R2是氢或(C1-4)烷基；
X是(C1-6)亚烷基或(C2-6)亚烯基；
m是0或1；
R3是(C3-8)环烷基，或选自II、III、IV和V的芳族环系，其中
R4是氢、氯或甲氧基；
R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3；
或者可能的话，其药学上可接受的酸加成盐。
更优选的式I化合物是，其中
R1是异丙基或叔丁基；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
X是(C1-6)亚烷基；
R3是(C5-7)环烷基，或选自IIa和V的芳族环系，
Figure C9981341000091
其中
R4’位于间位，是氢或氯；
R5’位于对位，是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；
或者可能的话，其药学上可接受的酸加成盐。
进而更优选的式I化合物是，其中
R1是异丙基或叔丁基；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
X是亚甲基或亚乙基；
R3是(C5-7)环烷基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-正癸基苯基、4-正癸氧基苯基或3-吡啶基；
其条件是若m是0，则R3是(C5-7)环烷基、4-正癸基苯基或4-正癸氧基苯基；
或者可能的话，其药学上可接受的酸加成盐。
在另一种实施方式中，本发明提供药物组合物，尤其用于温血动物肿瘤的治疗，包含药学上可接受的载体或稀释剂和抗肿瘤有效剂量的上式I化合物，优选为3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氢-2-氧代-6-(环己基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺或3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-苯基丙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，或者可能的话，其药学上可接受的酸加成盐。
在另一种实施方式中，本发明提供治疗肿瘤的方法，包括将治疗学上有效量的上式I化合物、或者可能的话其药学上可接受的酸加成盐对需要这样治疗的哺乳动物给药。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐用于药物组合物制备的用途，该药物组合物用在肿瘤的化学疗法中。
此外，本发明涉及式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐用于肿瘤化学疗法的用途。
上述定义中：1)含有1至6个碳原子的烷基是直链或支链的，后者的实例包括异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和1，1，2，2-四甲基乙基；2)含有1至18个碳原子的烷基和烷氧基是直链或支链的。
本文所用的术语“(C1-12)亚烷基”指直链或支链二价基团，仅由碳和氢组成，具有1至1 2个碳原子。“亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、3-甲基亚戊基等。
本文所用的术语“(C2-12)亚烯基”指直链或支链二价基团，仅由碳和氢组成，含有至少一碳-碳双键，具有2至12个碳原子。“亚烯基”的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、3-甲基亚戊烯基等。
本文所用的术语“(C2-12)亚炔基”指直链或支链二价基团，仅由碳和氢组成，含有至少一碳-碳叁键，具有2至12个碳原子。“亚炔基”的实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、3-甲基亚戊炔基等。
式I化合物的酸加成盐可以是药学上可接受的有机或无机酸的盐。尽管优选的酸加成盐是盐酸和甲磺酸的盐，不过也可以采用硫酸、磷酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸和乙酸的盐。
式I的己内酰胺可以如下所述进行制备：
其中每个R1、R2、X、m和R3定义同上。
关于各步，步骤A涉及对式VI的氨基己内酰胺使用式VII的内酯化合物的酰化作用，得到式VIII的二酰胺化合物。酰化作用是这样进行的，在一种极性有机溶剂中，优选为一种质子极性溶剂，例如异丙醇，在略低于所用溶剂的回流温度或在回流温度下反应4至48小时。
步骤B涉及为式VIII的二酰胺化合物所共有的1，3-二噁烷基的水解作用，得到式I的取代的己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，将二酰胺溶于溶剂混合物，该溶剂混合物的组成为1)一种质子酸，优选为一种有机酸，例如三氟乙酸，2)一种质子溶剂，优选为水，和3)一种惰性有机溶剂，优选为一种环醚，例如四氢呋喃，在0℃至25℃的温度下反应5分钟至2小时。
或者，式VIII的二酰胺化合物可以按照下列3-步反应流程进行制备：
其中X、m与R3和每个R1与R2定义同上，R6是一种醇保护基团。优选地，R6是一种甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
关于各步，步骤1涉及式IX的氨基己内酰胺与式VII的内酯化合物的酰化作用，得到式X的二酰胺化合物。酰化作用是这样进行的，在一种碱的存在下，优选为一种烷基胺碱，例如二异丙基乙胺，在一种极性有机溶剂中，优选为一种质子极性溶剂，例如异丙醇，在略低于所用溶剂的回流温度或在回流温度下反应4至48小时。
步骤2涉及为式X的二酰胺化合物所共有的基团R6的水解作用，得到式XI的羟基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在一种氟化物的存在下，优选为一种氟化物盐，例如四丁基氟化铵，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种环醚，例如四氢呋喃，在0℃至25℃的温度下反应5分钟至2小时。
步骤3涉及式XI的羟基己内酰胺化合物的酰化作用，方法是使其与式R3(X)mCOCl的酰基氯反应，其中R3、X和m定义同上，得到式VIII的二酰胺化合物。酰化作用是这样进行的，在一种碱的存在下，优选为一种烷基胺碱，例如三乙胺，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-78℃至25℃的温度下反应1至24小时。
或者，步骤3中式XI的羟基己内酰胺化合物的酰化作用可以与式R3(X)mCO2H的羧酸这样进行，其中R3、X和m定义同上，在一种羧酸偶联剂的存在下，优选为一种二酰亚胺，例如盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，且在一种适当的二酰亚胺偶联反应常用的活化剂的存在下，优选为一种取代的吡啶，例如4-二甲氨基吡啶，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-78℃至25℃的温度下反应1至24小时。
式VI的氨基己内酰胺化合物可以如下所述进行制备：
其中每个R6、R2、X、m和R3定义同上，每个R7是一种含有羰基的基团。优选地，R7是烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基。
关于各步骤，步骤1a涉及羟基赖氨酸(或其任意的盐或水合物)XII的环化作用，得到羟基环赖氨酸XIII。环化作用通常是这样进行的，在一种偶联剂的存在下，优选为一种二酰亚胺，例如盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，且在一种适当的二酰亚胺偶联反应常用的活化剂的存在下，优选为一种N-羟基化合物，例如1-羟基苯并三唑水合物，且在一种碱的存在下，优选为一种烷基胺碱，例如三乙胺，在一种极性有机溶剂中，优选为一种酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，在0℃至40℃的温度下反应12至72小时。
步骤2a涉及羟基环赖氨酸XIII的N-酰化作用，得到式XIV的N-酰基羟基环赖氨酸化合物。酰化剂通常是一种酰基氯或一种酸酐。若R7是叔丁氧基羰基，则酰化剂是二碳酸二叔丁基酯。反应是这样进行的，在一种碱的存在下，优选为一种烷基胺碱，例如三乙胺，在一种极性有机溶剂中，优选为一种酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，在0℃至40℃的温度下反应1至24小时。
步骤3a涉及式XIV的N-酰基羟基环赖氨酸化合物的O-甲硅烷基化作用，得到式XV的甲硅烷基醚化合物。甲硅烷基化剂通常是一种甲硅烷基氯化物或三氟甲磺酸酯。若R6是叔丁基二甲基甲硅烷基，则甲硅烷基化剂是叔丁基二甲基甲硅烷基氯。反应是这样进行的，在一种碱的存在下，优选为一种温和的碱，例如咪唑，在一种极性有机溶剂，优选为一种酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，在0℃至40℃的温度下反应1至24小时。
步骤4a涉及式XV的甲硅烷基醚化合物与一种烷基(如上R2所定义)卤化物或磺酸酯的N一烷基化作用，得到式XVI的N-烷基己内酰胺化合物。烷基化作用是这样进行的，在一种强碱的存在下，优选为一种碱金属氨基化物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种环醚，例如四氢呋喃，在-100℃至25℃的温度下反应5分钟至2小时。
步骤5a涉及为式XVI的N-烷基己内酰胺化合物所共有的基团R6的水解作用，得到式XVII的羟基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在一种氟化物的存在下，优选为一种氟化物盐，例如四丁基氟化铵，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种环醚，例如四氢呋喃，在0℃至25℃的温度下反应5分钟至2小时。
步骤6a涉及式XVII的羟基己内酰胺化合物的酰化作用，得到式XVIII的酯化合物，方法是使其与式R3(X)mCOCl的酰基氯这样反应，其中R3、X和m定义同上，在一种碱的存在下，优选为一种烷基胺碱，例如三乙胺，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-78℃至25℃的温度下反应1至24小时。
或者，步骤6a中式XVII的羟基己内酰胺化合物的酰化作用可以与式R3(X)mCO2H的羧酸这样进行，其中R3、X和m定义同上，在一种羧酸偶联剂的存在下，优选为一种二酰亚胺，例如盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，且在一种适当的二酰亚胺偶联反应常用的活化剂的存在下，优选为一种取代的吡啶，例如4-二甲氨基吡啶，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-78℃至25℃的温度下反应1至24小时。
步骤7a涉及式XVIII的酯化合物上基团R7的水解作用，得到式VI的氨基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在一种质子酸的存在下，优选为一种有机酸，例如三氟乙酸、氢或一种甲硅烷基卤化物，优选为一种甲硅烷基碘化物，例如三甲基甲硅烷基碘，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-100℃至25℃的温度下反应1分钟至2小时。
式VIa的氨基己内酰胺化合物可以如下所述进行制备：
Figure C9981341000161
其中每个R7、X、m和R3定义同上。
关于各步骤，步骤1b涉及式XIV的羟基己内酰胺化合物的酰化作用，得到式XVIIIa的酯化合物，方法是使其与式R3(X)mCOCl的酰基氯这样反应，其中R3、X和m定义同上，在一种碱的存在下，优选为一种烷基胺碱，例如三乙胺，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-78℃至25℃的温度下反应1至24小时。
或者，步骤1b中式XIV的羟基己内酰胺化合物的酰化作用可以与式R3(X)mCO2H的羧酸这样进行，其中R3、X和m定义同上，在一种羧酸偶联剂的存在下，优选为一种二酰亚胺，例如盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，且在一种适当的二酰亚胺偶联反应常用的活化剂的存在下，优选为一种取代的吡啶，例如4-二甲氨基吡啶，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-78℃至25℃的温度下反应1至24小时。
步骤2b涉及式XVIIIa的酯化合物上基团R7的水解作用，得到式VIa的氨基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在一种质子酸的存在下，优选为一种有机酸，例如三氟乙酸、氢或一种甲硅烷基卤化物，优选为一种甲硅烷基碘化物，例如三甲基甲硅烷基碘，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-100℃至25℃的温度下反应1分钟至12小时。
式IXa的氨基己内酰胺化合物可以如下所述进行制备：
Figure C9981341000171
其中R7和每个R6定义同上。该反应涉及式XV的酯化合物上基团R7的水解作用，得到式IXa的氨基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在一种质子酸的存在下，优选为一种有机酸，例如三氟乙酸、氢或一种甲硅烷基卤化物，优选为一种甲硅烷基碘化物，例如三甲基甲硅烷基碘，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在-100℃至25℃的温度下反应1分钟至2小时。
式VII的内酯化合物可以如下所述进行制备：
Figure C9981341000172
其中R1定义同上。
关于各步骤，步骤1c涉及式XIX的多羟基化内酯与丙酮的二缩酮化作用，得到双(丙酮化物)XX。二缩酮化作用是这样进行的，在作为溶剂的丙酮中，使用一种催化剂，例如碘，在0℃至回流温度的温度下反应2至48小时。
步骤2c涉及双(丙酮化物)XX与一种甲基化剂、例如甲基碘的甲基化作用，得到甲基醚XXI。甲基化作用是这样进行的，在水和一种碱的存在下，碱优选为一种金属氧化物，例如氧化银，在一种惰性有机溶剂中，优选为一种氯代烷，例如二氯甲烷，在0℃至回流温度的温度下反应12小时至7天。
步骤3c涉及甲基醚XXI的水解作用，得到式XXII的二羟基化合物。水解作用是这样进行的，在水和一种质子酸的存在下，酸优选为一种羧酸，例如乙酸，在5℃至35℃的温度下反应1至24小时。
步骤4c涉及二羟基化合物XXII的氧化性裂解作用，得到醛XXIII。反应是这样进行的，在一种氧化剂的存在下，优选为一种高碘酸盐，例如高碘酸钠，在一种质子溶剂中，优选为一种烷醇，例如甲醇，在0℃至25℃的温度下反应10分钟至4小时。
步骤5c涉及醛XXIII的烯化作用，得到式VII的内酯化合物。烯化作用是这样进行的，在一种有机金属化合物的存在下，优选为一种有机铬化合物，例如从氯化铬(II)与一种二碘代烷(如R1CHI2所定义，其中R1定义同上)生成的过渡种类，在溶剂混合物中，该溶剂混合物的组成为1)一种极性有机溶剂，优选为一种酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，和2)一种惰性有机溶剂，优选为一种环醚，例如四氢呋喃，在-80℃至25℃的温度下反应5分钟至4小时
尽管如果需要的话，上述每步反应产物可以通过常规工艺加以纯化，例如色谱法或重结晶法(如果是固体)，不过一步反应的粗产物不经纯化而用在后面的反应中也是有利的。
对本领域技术人员来说显而易见的是，式I的取代的己内酰胺化合物含有不对称碳原子。因此应当认识到，各种立体异构体也涵盖在本发明范围内。
如上所述，某些式I化合物形成药学上可接受的酸加成盐。例如，式I化合物的游离碱能够与盐酸反应形成相应的盐酸盐形式，而式I化合物的游离碱与甲磺酸反应形成相应的甲磺酸盐形式。所有式I化合物的药学上可接受的加成盐形式都被本发明范围包括在内。
在进一步的实施方式中，本发明涉及制备式I的己内酰胺化合物的方法，该方法包括，在第一步中，在一种极性有机溶剂的存在下，将式VI的氨基己内酰胺化合物
Figure C9981341000191
用式VII的内酯化合物
Figure C9981341000192
酰化，得到式VIII的二酰胺化合物
其中每个R1、R2、X、m和R3定义同上，在第二步中，将第一步所得二酰胺化合物溶于溶剂混合物进行水解，得到所需式I的己内酰胺化合物。优选地，第一步中的酰化作用是在异丙醇中、在略低于异丙醇的回流温度或在回流温度下进行的，而第二步中的水解作用是在由一种质子有机酸、一种质子溶剂与一种惰性有机溶剂组成的混合物中进行的，更优选为由三氟乙酸、水与四氢呋喃组成的混合物。
如上所述，所有式I化合物及其相应的药学上可接受的酸加成盐是抗肿瘤剂，因此可用于抑制各种淋巴瘤、肉瘤、癌、骨髓瘤和白血病细胞系的生长。式I化合物的抗肿瘤活性可以采用依赖贴壁生长单层测定法(ADGMA)加以证明，该测定法测量供试化合物对贴壁细胞单层增殖的生长抑制作用。该测定法改自由国家癌症研究院(NCI)采用的60细胞系测定法，并作下列修改：1)采用一种单细胞系，代表重要的肿瘤类型，即MDA-MB-435乳腺癌，2)采用一种四唑鎓衍生物，即MTS，以测定细胞密度。
ADGMA比较接触供试化合物3天后的存活细胞数与加入供试化合物时存在的细胞数。细胞存活力利用一种四唑鎓衍生物加以测量，即3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓内盐(MTS)，它在一种电子偶联剂(PMS：吩嗪甲基硫酸酯)的存在下被活细胞代谢还原为一种水溶性甲衍生物。甲衍生物在490nm下的吸光度(A490)与活细胞数成比例。供试化合物的IC50是减少最终细胞数至最终对照细胞数的50％所需的化合物浓度。如果细胞增殖被抑制，该测定法进一步将化合物定义为细胞抑制性的(3天化合物培养后的细胞数＞化合物加入时的细胞数)或细胞毒性的(3天化合物培养后的细胞数＜化合物加入时的细胞数)。
从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得MDA-MB-435乳腺癌系，融化后使用第4-20代。维持MDA-MB-435乳腺癌的生长，将其平板接种在DME/F12培养液中，培养液中含有10％胎牛血清、15mMHEPES(pH＝7.4)、青霉素100单位/ml和链霉素100μg/ml。
细胞系受到胰蛋白酶作用，用Coulter计数器计数，以测定平板接种密度。然后按下列密度在96孔平皿内将细胞平板接种在它们各自的维持培养液(100μl/孔)中：MDA-MB-435，3000个细胞/孔。在预实验中测定细胞平皿数，使平板接种后4天所汇合的细胞密度达到75-90％。在平板接种后一天所测定的最初细胞密度大约比空白培养液高0.15-0.20个吸光度单位。在第0天接种96孔平皿，在第1天加入供试化合物。为每个细胞系准备对照平皿，在A行仅接受培养液，在B行接受细胞。平板接种后一天，向供试平皿中加入供试化合物(最终体积为100μl)。对照平皿接受10μl MTS混合物(是在向细胞平皿中加入当天新制备的，加入比例为10μl 0.92mg/mlPMS溶液比190μl 2mg/ml MTS溶液)和100μl培养液。在MTS加入后4小时读取对照平皿的A490，以测定每个细胞系的最初细胞密度值。供试化合物加入后三天，向供试平皿中加入10μl/孔MTS混合物，4小时后读取A490。将含有细胞的小孔的A490值对培养液吸光度进行校正，然后正常化为最初密度读数，以测定百分净生长。从百分净生长-化合物浓度函数图上测定IC50值。百分净生长是这样计算的：(细胞+药物A490-最初A490/细胞+药物载体A490-最初A490)。
得到下列IC50值(平均±S.D.)，以μM表示：
表1
    化合物     MDA-MB-435
    Ex.1     0.068±0.04
    Ex.2     0.115±0.04
    Ex.3     0.032±0.014
    Ex.4     0.01±0.01
    Ex.5     0.465±0.204
    Ex.6     0.065±0.001
    Ex.7     0.262±0.07
    Ex.8     0.175±0.007
    Ex.9     0.335±0.141
    Ex.10     0.008±0.004
    Ex.11     0.019±0.005
    Ex.12     0.034±0.046
    Ex.13     0.30±0.00
    Ex.14     1.24±0.20
    阿霉素(已知的抗肿瘤化合物)     0.137±0.105
式I化合物的抗肿瘤活性可以进一步采用无胸腺(T细胞缺陷)裸鼠模型加以证明，该模型已经是并且仍然是临床前期肿瘤学药物发现和开发的标准。利用这种模型，人们可以测量供试化合物抑制皮下(s.c.)异种移植在无胸腺裸鼠中的人肿瘤生长的能力。所用组织肿瘤类型是MDA-MB-435乳腺癌。
简而言之，将三百万个细胞s.c.植入无胸腺(nu/nu)小鼠的右侧胁腹，使其生长至体积达到大约30mm3。将供试化合物的5％葡萄糖、10％DMSO水溶液静脉内(i.v.)给药，每周三次，持续三周。供试化合物是按照剂量-反应方式给药的，目的是评价和证明给定化合物的完整的潜在活性范围(功效和毒性)。用阿霉素进行阳性对照，每周i.v.给药三次。
通过每周记录两次组平均体重和每天观察一般状况，监测毒性。通过每周利用与自动数据收集仪连接的数字测径规测量肿瘤长度、宽度和深度，监测功效。从最终的平均肿瘤体积(MTV)减去治疗开始时的MTV，表示治疗期间的实际肿瘤生长(ΔMTV)。抗肿瘤活性以％T/C表示(治疗组的ΔMTV÷对照组的ΔMTV×100)。利用单尾Student’st-检验(p＜0.05)评价统计学意义。
试验化合物Ex.1-Ex.10对抗MDA-MB-435肿瘤异种移植物3X/周的效果3周，得到下列结果：
表2
    化合物 剂量(μmol/kg) ΔMTV(mm3)     ％T/C     死亡/总数
    Ex.1     10     107     61*     0/8
    Ex.1     33     43     24*     0/8
    Ex.1     100     -11     -6*     0/8
    Ex.2     10     94     67     0/8
    Ex.2     33     19     13*     0/8
    Ex.3     10     69     39*     0/8
    Ex.3     33     49     28*     0/8
    Ex.4     10     93     53*     0/8
    Ex.4     33     21     12*     0/8
    Ex.4     100     -23     -13*     0/8
    Ex.5     10     130     92     0/8
    Ex.5     33     62     44*     0/8
    Ex.6     10     66     47*     0/8
    Ex.6     33     48     34*     0/8
    Ex.7     10     101     72     0/8
    Ex.7     33     61     43*     0/8
    Ex.8     10     87     62     0/8
    Ex.8     33     94     67     0/8
    Ex.9     10     107     76     0/8
    Ex.9     33     68     48*     0/8
    Ex.10     10     115     64*     0/8
    Ex.10     33     4     2*     0/8
    Ex.11     10     135     76     0/8
    Ex.11     33     76     43*     0/8
    Ex.12     10     78     52     0/8
    Ex.12     33     11     7*     0/8
    阿霉素     2mg/kg     74     42*     0/8
*％T/C值有统计学意义(p＝＜0.05；Student’s t-检验)
用于抑制肿瘤的式I化合物的精确剂量取决于若干因素，包括宿主、所治疗疾病的性质与严重性、给药方式和所采用的特定化合物。不过，为了实现令人满意的肿瘤抑制效果，一般将式I化合物以肠胃外方式给药，例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、肿瘤内或直肠，或以肠内方式给药，例如口服，优选为静脉内或口服，更优选为静脉内，每日剂量为1-300mg/kg体重，或者对大多数灵长类来说，每日剂量为50-5000、优选为500-3000mg。优选的静脉内每日剂量为1-75mg/kg体重，或者对大多数灵长类来说，每日剂量为50-1500mg。典型的静脉内剂量为20mg/kg，一周三至五次。
通常，最初为小剂量给药，然后逐渐增加剂量，直至测定到对受治疗宿主来说的最佳剂量。剂量的上限是产生副作用的剂量，可以通过对受治疗宿主进行试验加以测定。
式I化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体和可选的一种或多种其它常规的药物助剂结合，以肠内方式给药，例如口服，剂型为片剂、胶囊剂、小胶囊等，或者以肠胃外方式给药，例如腹膜内或静脉内，剂型为无菌可注射溶液或悬液。肠内和肠胃外组合物可以通过常规方式加以制备。
根据本发明的输液优选是无菌的。这一点是易于实现的，例如通过无菌滤膜进行过滤。任何液体形式组合物的无菌制备、小瓶的无菌灌装和/或本发明的药物组合物在无菌条件下与适当的稀释剂结合，都是技术人员所熟知的。
式I化合物可以配制成肠内和肠胃外药物组合物，其中含有抑制肿瘤有效量的活性物质，这样的组合物是单位剂型，这样的组合物包含药学上可接受的载体。
下列实施例说明被本发明所涵盖的代表性化合物及其合成。不过，应当清楚地认识到，实施例仅仅是出于举例说明的目的。
实施例1：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环己基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
a)3，5：6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯的制备
在5加仑塑料鼓桶内，向9L丙酮中加入α-D-葡庚糖酸γ-内酯(500g，2.4mol)。对混合物进行机械搅拌，直到大多数固体溶解时为止(15-20分钟)。历经5-10分钟分批向内酯溶液中加入碘(60g，0.236mol)。所得混合物搅拌过夜。向碘溶液中加入饱和Na2S2O3溶液(1.3L)以终止反应。所得溶液在真空中浓缩至原始体积的大约一半，加入盐水溶液(5L)。所得混合物用3×1.2L EtOAc萃取。所有有机层合并，蒸发至干。固体用乙醚与己烷(3∶7)的混合物悬浮，过滤。滤饼用Et2O(50ml)洗涤，风干，得到599g所需化合物，为白色粉末(86.5％)：
1H NMR(CDCl3)δ4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.08(d，1H)，1.51(s，3H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.35(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ174.4，109.4，98.6，72.8，71.4，69.3，68.4，67.8，66.7，28.6，26.7，24.6，19.3.
b)2-O-甲基-3，5：6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯的制备
在5加仑塑料鼓桶内，向4.5L CH2Cl2中加入3，5：6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯(719g，2.49mol)。混合物在N2下搅拌。加入氧化银(I)(1750g，7.58mol)后立即加入碘代甲烷(2500g，17.6mol)。向反应混合物中加入水(30ml)。利用冰浴保持反应温度在15-30℃。反应物在避光下搅拌18小时。反应混合物用1.5L CH2Cl2稀释后，过滤出固体，用另外的2.2L CH2Cl2洗涤。弃去所不需要的固体，将滤液蒸发至干。将残余物悬浮在Et2O(1.5L)中，过滤，干燥，得到618g产物(82％)：
1H NMR(CDCl3)δ4.75(m，1H)，4.33(m，1H)，4.29(m，1H)，4.15(m，1H)，4.07(m，1H)，3.96(dd，1H)，3.83(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.57(s，3H)，1.42(s，6H)，1.35(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ172.5，109.6，98.5，79.0，73.1，69.5，68.6，67.5，66.9，59.1，28.9，26.9，24.9，19.4.
c)2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯的制备
历经30分钟将2-O-甲基-3，5：6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯(618g，2.05mol)溶于8L乙酸与水(1∶1)的混合物。溶液在环境温度下搅拌过夜。溶液在真空中蒸发至干。将固体悬浮在3-5L热丙酮中，过滤。在20-30℃下烘箱干燥后，得到363g所需化合物(67.6％)：1H NMR(CDCL3)：δ4.92(d，1H)，4.80(m，1H)，4.47(d，1H)，4.42(t，1H)，4.39(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.75(m，2H)，3.4(s，3H)，2.5(m，1H)，1.42(s，3H)，1.22(s，3H).
d)2，4-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-甲基-L-葡糖醛酸γ-内酯的制备
将2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯(200g，0.76mol)溶于甲醇与水的1∶1混合物(3.6L)。混合物搅拌，在冰水浴中冷却至约8℃。分批加入固体NaIO4(213g，0.98mol)。TLC(硅胶，5％甲醇，15％EtOAc的CH2Cl2溶液)指示反应在40分钟内完成。向反应混合物中加入固体NaCl，使甲醇溶液饱和。过滤出固体，用2L CH2Cl2洗涤。滤液用7×500ml CH2Cl2萃取。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至糖浆状物，加入己烷后生成沉淀。过滤出固体，用Et2O冲洗。将一部分粗产物(50g)溶于3L CHCl3，加热至回流。在大气压下旋转蒸发2.1L CHCl3后(通过与CHCl3的共蒸发，从系统中带走甲醇)，残余物蒸发至干。在真空中干燥过夜后得到44g所需产物，为固体。1H NMR(CDCl3)：δ9.60(s，1H)，4.78(m，1H)，4.42(s，2H)，4.15(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ198.8，171.9，99.0，78.4，74.4，72.9，68.4，67.4，59.2，28.7，19.0.
e)(6E)-6，7，8，9-四脱氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)- 壬-6-烯古洛糖酸(gulo-non-6-enonic acid)内酯的制备
向2L圆底烧瓶内加入CrCl2(50g，41mmol)、无水THF(750ml)和DMF(32ml)。混合物在N2下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入2，4-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-甲基-L-葡糖醛酸γ-内酯(12g，50mmol)、1，1-二碘-2，2-二甲基丙烷(15ml)与500ml无水THF的溶液。加入后，反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。反应用饱和含水NH4Cl终止。残余物用EtOAc/水分配，经过色谱纯化(5％EtOAc-CH2Cl2)，得到9g(63％)所需化合物，为白色结晶性固体：
1HNMR(CDCl3)δ5.82(d，1H)，5.58(q，1H)，4.71(m，1H)，4.46(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.07(s，9H)；13CNMR(CDCl3)δ172.5，147.0，120.2，98.7，79.1，71.9，70.3，67.6，59.2，33.2，29.3，19.3.
f)(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮的制备
在1L烧瓶内，在搅拌下向500ml DMF中加入(5R)-5-羟基-L-赖氨酸(10g，0.040mol)、1-羟基苯并三唑水合物(8.2g，0.060mol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺-HCl(11.6g，0.060mol)。0.5小时后加入三乙胺(16.8ml，0.120mol)。反应物在室温下搅拌48小时。加入二碳酸二叔丁基酯(17.6g，0.080mol)和三乙胺(16.8ml，0.120mol)。继续搅拌16小时。反应混合物过滤，以除去三乙胺-HCl，在高真空下通过旋转蒸发除去溶剂，得到浓的油。将油溶于150ml CH2Cl2，上硅胶柱(150g，40×250mm)。柱子用3％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到粗产物，为固体。将粗的固体溶于120ml热CH2Cl2，冷却至-20℃达1小时。过滤出所得固体，用50ml CH2Cl2洗涤。合并后的滤液蒸发至干。向该残余物中加入CH2Cl2(40ml)，所得混悬液在室温下搅拌0.5小时。混悬液过滤，固体用25ml CH2Cl2洗涤。合并固体，得到5.57g(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮。300MHz1H NMR(DMSO)δ7.42(1H，t，J＝5.1Hz)，6.38(1H，d，J＝6.6Hz)，4.60(1H，d，J＝4.2Hz)，4.07(1H，m)，3.74(1H，m)，3.32(1H，m)，3.03(1H，m)，1.8-1.5(4H，m)，1.39(9H，s).
g)(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(环己烷羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮的制备
在5℃下，向环己烷碳酰氯(6.3g，43.0mmol)、(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮(7.0g，28.7mmol)与100ml CH2Cl2的溶液中加入三乙胺(8.4ml，60mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物然后用水分配，有机层干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发法浓缩。所得残余物经过色谱纯化(5％EtOAc-CH2Cl2)，得到10.1(99.5％的(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(环己烷羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)：δ5.89(d，J＝5.27Hz，1H)，5.65(t，J＝4.90Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.30(q，J＝4.14Hz，1H)，3.49(m，2H)，2.31(tt，J＝10.92Hz and 3.39Hz，1H)，2.13(d，J＝14.32Hz，1H)，1.98(d，J＝13.56Hz，2H)，1.88(d，J＝14.31Hz，2H)，1.75(d，J＝11.30Hz，2H)，1.66(s，2H)，1.45(s，9H)，1.30(m，5H).
h)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-(环己烷羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮的制备
在室温下，向(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(环己烷羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮(10g，28.2mmol)的40ml CH2Cl2溶液中加入TFA(25ml)，反应溶液在室温下搅拌1小时，然后经过旋转蒸发浓缩(浴温＜20℃)。残余物用CH2Cl2(100ml)稀释，用NH4OH(10ml)、然后用水(2×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。使反应混合物吸附在二氧化硅上，经过色谱纯化(5％甲醇-CH2Cl2)，得到6.0(85.0％)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-(环己烷羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)：δ6.91(s，1H)，4.91(s，1H)，4.39(s，2H)，3.87(d，J＝9.80Hz，1H)，3.48(t，J＝6.02Hz，1H)，3.43(dd，J＝15.45Hz and 4.90Hz，1H)，2.30(tt，J＝10.92Hz and3.39Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.91(m，4H)，1.73(m，2H)，1.65(m，1H)，1.40(q，J＝11.68Hz，4H)，1.24(m，2H).
i)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环己基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
将由(6E)-6，7，8，9-四脱氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-壬-6-烯古洛糖酸内酯(1.0g，3.5mmol)、(3S，6R)-3-氨基六氢-6-环己烷羧基-2H-氮杂-2-酮(2.5g，9.8mmol)与i-PrOH(4ml)组成的溶液在回流下搅拌24小时。使反应混合物吸附在二氧化硅上，经过色谱纯化(2％甲醇-CH2Cl2)，得到1.85g(97％)所需化合物，为白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，J＝6.341Hz，1H)，5.80(t，J＝7.68Hz，1H)，5.78(d，J＝15.83Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.83Hz and 6.78Hz 1H)，4.92(sd，J＝3.39Hz，1H)，4.60(dd，J＝0.42Hz and 7.4Hz，1H)，4.28(d，J＝6.79Hz，1H)，4.07(dd，J＝7.54Hz and 1.13Hz，1H)，3.90(d，J＝7.15Hz，1H)，3.52(dd，J＝12.05Hz and 7.91Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.82(d，J＝9.04Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H)，2.00(m，2H)，1.89(d，J＝13.06Hz，2H)，1.75(m，4H)，1.66(m，1H)，1.46(d，J＝4.90Hz，6H)，1.38(m，2H)，1.26(m，3H)，1.03(s.9H).
j)标题化合物的制备
在0℃下，向搅拌着的TFA(10ml)、THF(10ml)与水(5ml)的溶液中一次性加入(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环己基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(3.8g，7.1mmol)。反应物在该温度下搅拌30分钟，经过旋转蒸发浓缩(浴温＜20℃)，与饱和NH4HCO3(5ml)混合，搅拌15分钟。混合物在真空中浓缩，经过色谱纯化(2％甲醇-CH2Cl2)，得到白色固体，H2O溶解度为3.7mg/ml。该物质进一步用制备型HPLC纯化(反相，用90％CH3CN-水洗脱)，得到2.9g(82.4％)标题化合物，为白色固体，
mp 79-80℃；1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝6.30Hz，1H)，5.98(t，J＝5.52Hz，1H)，5.83(d，J＝15.77Hz，1H)，5.42(dd，J＝15.76Hz and 7.25Hz 1H)，4.93(m，1H)，5.56(m，1H)，4.22(m，2H)，3.82(m，2H)，3.81(t，J＝5.99Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.49(dd，J＝15.77Hz and 5.36Hz，1H)，3.30(d，J＝7.25Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.31(m，1H)，2.16(d，J＝11.19Hz，1H)，2.00(m，2H)，1.88(m，3H)，1.76(s，2H)，1.65(d，J＝0.87Hz，1H)，1.42(m，2H)，1.25(m，4H)，1.02(s.9H)；13C NMR(CDCl3)δ175.19，174.11，172.12，145.74，123.20，81.10，74.50，72.75，72.45，66.74，59.93，51.66，43.31，43.22，33.03，31.96，29.43，29.07，29.00，25.70，25.65，25.39，25.36.
实施例2：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环戊基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的环戊烷碳酰氯代替环己烷碳酰氯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(环戊烷羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物。H2O溶解度＝18mg/ml；mp 75-76℃；1H NMR(DMSO)：δ7.81(d，J＝6.47Hz，1H)，7.76(t，J＝6.07Hz，1H)，5.64(d，J＝15.77Hz，1H)，5.34(dd，J＝15.76Hz and2.84Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.57(d，J＝4.73Hz，1H)，4.48(d，J＝6.94Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.36(d，J＝5.83Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.71(d，J＝6.94Hz 1H)，3.57(td，J＝6.78Hz and 2.68Hz，1H)，3.52(dd，J＝15.61Hz and 4.57Hz，1H)，3.34(td，6.15Hz and 2.84Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.23(m，1H)，2.72(m，1H)，2.50(m，1H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)，1.73(m，3H)，1.61(m，2H)，1.53(m，2H)，0.98(s，9H)；13C NMR(DMSO)：δ174.75，173.56，169.73，141.69，125.32，81.60，72.82，72.54，70.80，67.20，57.31，50.95，43.21，32.44，31.31，29.45，29.38，25.30，25.23.
实施例3：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环庚基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的一种混合物代替环己烷碳酰氯，该混合物由环庚烷羧酸、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶组成，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(环庚烷羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物；mp 84-86℃；1H NMR(CDCl3)：δ8.00(d，J＝6.30Hz，1H)，5.93(t，J＝5.52Hz，1H)，5.83(d，J＝15.77Hz，1H)，5.42(dd，J＝15.7Hz and7.26Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.55(dd，J＝9.46Hz and 6.31Hz，1H)，4.23(m，2H)，3.82(m，2H)，3.61(t，J＝6.14Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.55(s，3H)，3.49(dd，J＝15.60Hz and 5.20Hz，1H)，3.29(d，J＝7.25Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.50(m，1H)，2.17(m，1H)，1.95(m，4H)，1.70(m，1H)，1.65(m，2H)，1.55(m，4H)，1.47(m，4H)，1.02(s，9H)；13C NMR(CDCl3)：δ176.17，174.07，172.14，145.75，123.20，81.08，74.51，72.76，72.44，66.79，59.95，51.67，45.07，43.36，33.03，31.95，30.91.30.84.29.43，28.24，28.21，26.26，25.73.
实施例4：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-苯基丙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的3-苯基丙酰氯代替环己烷碳酰氯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(1-氧代-3-苯基丙氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物。H2O溶解度＝0.8mg/ml；
mp 75-77C；1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝6.15Hz，1H)，7.31(t，J＝7.25Hz，2H)，7.23(t，J＝7.57Hz，1H)，7.20(d，J＝7.41Hz，2H)，5.82(d，J＝15.76Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.41(dd，J＝15.76Hz and 7.09Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.49(dd，J＝9.46Hz and 6.31Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.80(m，2H)，3.60(s，1H)，3.52(s，3H)，3.37(m，3H)，3.17(s，1H)，2.95(t，J＝7.57Hz，2H)，2.67(t，J＝7.72Hz，2H)，2.06(d，J＝11.98Hz，1H)，1.96(t，J＝12.77Hz，1H)，1.88(s，1H)，1.70(m，1H)，1.02(s，9H)；13C NMR(CDCl3)：δ173.96，172.05，172.00 145.68，140.08，128.61，128.42，126.52，123.21，81.18，74.46，72.69，72.50，67.14，59.83，51.49，43.22，35.78，33.02，31.79，31.07，29.43，25.58.
实施例5：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-[3-吡啶基]丙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的一种混合物代替环己烷碳酰氯，该混合物由3-(吡啶基)丙酸、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶组成，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(1-氧代-3-[3-吡啶基]丙氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(s，2H)，7.97(d，J＝6.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.23(m，1H)，5.88(t，J＝6.0Hz，1H)，5.81(d，J＝15.6Hz，1H)，5.4(dd，J＝15.6 and 7.3Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.27(s，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.8(m，2H)，3.59(d，J-5.2Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.48(m，2H)，3.28(s，1H)，3.19(s，1H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)，2.67(t，J＝7.3，2H)，2.1-1.67(m，6H)，1.0(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.0，172.0，171.5，149.7，148.0，145.7，136.0，135.5，123.6，123.2，81.2，74.5，72.7，72.5，67.6，59.8，51.6.43.3，35.2，33.0，31.8，29.4，28.0，25.5.HPLC：C-18 Novapac，4.6×250mm，1.5mL/min；
溶剂系统：25％MeCN/75％H2O[等度]；保留时间＝13.7min。
实施例6：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环己基甲基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的一种混合物代替环己烷碳酰氯，该混合物由环己基乙酸、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶组成，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(环己基甲基羰基)氧基-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝6.2，1H)，5.83-5.7(m，1H)，5.80(d，J＝15.6Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.52(m，1H)，4.2(m，2H)，3.78(m，2H)，3.6-3.48(m，3H)，3.52(s，3H)，3.23(d，J＝7.3Hz，1H)，3.06(m，1H)，2.80(d，J＝7Hz，2H)，2.13-1.63(m，12H)，1.30-0.85(m，5H)，1.0(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.0，172.3，172.2，145.7，123.3，81.1，74.5，72.8，72.5，67.0，60.0，51.7，43.5，42.1，35.0，33.0，32.0，29.5，26.1，26.0，25.7.HPLC：C-18 Novapac，4.6×250mm，1.5mL/min；溶剂系统：
40％MeCN/60％H2O[等度]；保留时间＝11.5min.
实施例7：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-2-苯基乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的一种混合物代替环己烷碳酰氯，该混合物由苯乙酸、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶组成，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(1-氧代-2-苯基乙氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝6.2，1H)，7.28(m，5H)，5.80(d，J＝15.8，1H)，5.68(t，J＝6.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝15.8 and 7.3Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.53-4.47(m，1H)，4.22-4.18(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，3.52(s，3H)，3.48-3.38(m，2H)，3.27(d，J＝6.6Hz，1H)，3.08(s，1H)，2.15-1.67(m，5H)，1.0(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，172.1，170.8，145.8，133.6，129.2，128.8，127.4，123.2，81.1，74.5，72.7，72.4，67.6，59.9，51.6，43.2，41.5，33.0，31.8，29.4，25.5.HPLC：C-18 Novapac，4.6×250mm，1.5mL/min；溶剂系统：10-100％MeCN/H2O[＞20min梯度]；保留时间＝12.2min.
实施例8：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-2-[3，4-二氯苯基]乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的一种混合物代替环己烷碳酰氯，该混合物由3，4-二氯苯乙酸、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶组成，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(1-氧代-2-[3，4-二氯苯基]乙氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物；
mp 132-136℃；1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41(m，2H)，7.16(dd，J＝3Hz and 9Hz，1H)，5.77(d，J＝16Hz，1H)，5.42(dd，J＝8Hz and 16Hz，1H)，4.93(d，J＝3Hz，1H)，4.55(q，J＝6Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.83(m，3H)，3.63(d，J＝6Hz，3H)，3.48(m，6H)，3.39(s，1H)，2.13(d，J＝16Hz，1H)，2.00(m，2H)，1.77(q，J＝12Hz，1H)，1.03(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ169.1，144.2，133.5，131.5，130.9，130.8，129.8，128.5，123.4，81.3，73.6，72.2，71.7，67.6，58.4，50.8，49.3，42.0，32.3，31.1，30.7，28.8，24.8.
实施例9：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-2-[4-甲氧基苯基]乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
a)(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮的制备
将(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮(25g，102mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(23.16g，153mmol)和咪唑(10.45g，153mmol)与60ml DMF混合。反应物在室温下搅拌过夜。混合物用1L水稀释。所得混合物用乙酸乙酯与己烷的1∶1混合物萃取(2×200ml)。所有有机层合并，用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶进行纯化，得到28.5g(78％)(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮，为白色固体，
mp 65-66℃；1H NMR(CDCl3)δ5.86(d，J＝6Hz，1H)，5.58(t，J＝6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.91(s，1H)，3.35(dd，J＝6Hz and 16Hz，1H)，3.07(m，1H)，1.80(m，4H)，1.40(s，9H)，0.83(s，9H)，0.004(s，6H).
b)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮的制备
将(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮(8.0g，22mmol)溶于40ml CH2Cl2，冷却至-78℃。缓慢加入三甲基甲硅烷基碘(3.5ml，24.5mmol)。使混合物在-78℃下反应30分钟。反应物温热至0℃，搅拌15分钟。溶液变成黄色。反应用NH4HCO3(3.43g，44mmol)的30ml CH3OH与15ml水溶液终止。混合物浓缩，经过色谱纯化，用CH2Cl2与甲醇的95∶5混合物洗脱，得到5.45g(96％)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)δ5.61(s，1H)，3.88(s，1H)，3.42(d，J＝8Hz，1H)，3.32(dd，J＝6Hz and 16Hz，1H)，3.06(m，1H)，1.87(m，2H)，1.76(m，1H)，1.65(s，3H)，0.83(s，9H)，0.001(s，6H)。
c)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
在室温下，将(3S，6R)-3-氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮(5.45g，21mmol)、(6E)-6，7，8，9-四脱氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-壬-6-烯古洛糖酸内酯(3.0g，11mmol)和二异丙基乙胺(4.6ml，26mmol)与30ml异丙醇混合。混合物加热至回流过夜。混合物冷却至室温，浓缩。残余物经过色谱纯化，用CH2Cl2与甲醇的98∶2混合物洗脱，得到2.53g(42％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(42％)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝6Hz，1H)，5.72(d，J＝16Hz，1 H)，5.47(dd，J＝6Hz and 16Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.22(d，J＝6Hz，1H)，4.03(d，J＝8Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.82(d，J＝7Hz，1H)，3.48(d，J＝9Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.35(d，J＝6Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.77(d，J＝9Hz，1H)，1.83(m，2H)，1.77(m，2H)，1.41(d，J＝6Hz，6H)，0.97(s，9H)，0.83(s，9H)，0.005(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ172.2，169.6，148.3，145.3，121.5，108.8，99.6，81.4，80.5，79.2，78.2，74.4，73.1，69.1，67.9，65.8，59.2，56.4，51.7，36.8，36.5，33.1，29.6，29.4，19.1.
d)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-羟基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
将(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(2.5g，4.6mmol)溶于30mlTHF。在室温下加入1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(13.8ml，14mmol)，搅拌3小时。混合物浓缩，经过色谱纯化，用CH2Cl2与甲醇的95∶5混合物洗脱，得到1.8g(91％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-羟基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝6Hz，1H)，6.45(t，J＝6Hz，1H)，5.77(d，J＝6Hz，1H)，5.52(dd，J＝6Hz，and 16Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.28(d，J＝6Hz，1H)，4.06(d，J＝8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.91(d，J＝8Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.47(s，3H)，3.35(m，2H)，3.08(d，J＝8Hz，1H)，2.76(d，J＝6Hz，1)，2.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.45(s，6H)，1.03(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ175.1，169.7，145.3，121.5，99.7，83.1，80.6，74.5，73.2，65.8，64.6，59.1，51.8，45.9，34.5，33.1，29.5，29.3，25.1，19.1，13.7.
e)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-2-[4-甲氧基苯基]乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
将4-甲氧基苯乙酸(0.35g，2.1mmol)、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.42g，2.1mmol)和DMAP(0.17g，1.4mmol)与30ml CH2Cl2混合，在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-羟基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(0.6g，1.4mmol)，在室温下搅拌过夜。混合物浓缩。残余物经过色谱纯化，用CH2Cl2与甲醇的98∶2混合物洗脱，得到0.644g(80％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-2-[4-甲氧基苯基]乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，5.78(d，J＝16Hz，1H)，5.62(t，J＝6Hz，1H)，5.52(dd，J＝6Hz and 16Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.58(m，1H)，4.28(d，J＝12Hz，1H)，4.06(d，J＝8Hz，1H)，3.88(d，J＝7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.56(s，2H)，3.48(s，5H)，2.82(d，J＝11Hz，1H)，2.05(m，3H)，1.71(s，2H)，1.42(d，J＝6Hz，6H)，1.03(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.3，171.1，169.7，158.9，145.3，130.2，125.7，121.6，114.2，99.7，80.6，74.5，73.3，67.7，65.8，59.3，55.3，51.7，43.3，40.6，33.1，31.8，31.4，29.4，25.8，19.1.
f)标题化合物的制备
在0℃下，向含有(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-2-[4-甲氧基苯基]乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(0.64g，1.1mmol)的烧瓶内加入TFA、THF与水(3∶3∶2)的30ml溶液。使混合物在0℃下反应30分钟。混合物在高真空下蒸发至干。残余物用NH4HCO3溶液(1.2g的20ml水溶液)中和。混合物在高真空下蒸发至干。残余物经过色谱纯化，用CH2Cl2与甲醇的95∶5混合物洗脱，得到0.35g(60％)标题化合物，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝6Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，6.87(d，J＝9Hz，2H)，5.83(d，J＝16Hz，1H)，5.72(t，J＝6Hz，1H)，5.42(dd，J＝8Hz and 16Hz，1H)，4.93(d，J＝3Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.23(t，J＝6Hz，2H)，3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，3.61(t，J＝5Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.54(s，3H)，3.47(m，1H)，3.30(d，J＝7Hz，1H)，3.12(s，1H)，2.16(d，J＝16Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.82(m，1H)，1.72(s，1H)，1.04(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ173.8，172.2，171.1，158.9，145.8，130.2，125.6，123.2，114.2，81.0，74.5，72.8，72.4，67.5，60.0，55.3，51.6，43.2，40.6，33.0，31.8，31.3，29.4，25.6.
实施例10：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([4-正癸氧基苯基]羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例9e)的操作，用大约当量的4-癸氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯乙酸，得到(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([4-正癸氧基苯基]羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺。采用上面的化合物代替化合物9e)，并基本上延续实施例9最后一步的操作，得到标题化合物，为固体，
mp 70-74℃；1H NMR(CDCl)δ8.06(d，J＝6Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，6.05(t，J＝6Hz，1H)，5.80(d，J＝15Hz，1H)，5.44(dd，J＝7Hz and 15Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.63(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，1H)，4.02(t，J＝6Hz，2H)，3.84(dd，J＝7Hzand 13Hz，2H)，3.69(m，1H)，3.62(m，2H)，3.38(d，J＝5Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.33(s，1H)，3.15(s，1H)，2.32(d，J＝12Hz，1H)，2.13(t，J＝12Hz，1H)，2.01(m，2H)，1.82(m，2H)，1.48(m，2H)，1.30(m，12H)，1.05(s，9H)，0.94(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.1，172.1，165.2，163.4，145.7，131.7，123.2，121.6，114.2，81.1，74.5，72.7，72.4，68.3，67.2，59.9，51.7，43.6，33.0，32.1，31.9，29.5，29.4，29.3，29.2，29.0，25.9，25.9，22.6，14.1.
实施例11：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的肉桂酰氯代替环己烷碳酰氯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物，为固体，mp 83-85℃；1H NMR(DMSO)：δ8.03(m，1H)，7.71(d，J＝16Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.41(m，2H)，6.45(d，J＝16Hz，1H)，5.97(m，1H)，5.81(d，J＝16Hz，1H)，5.45(dd，J＝16 and 8Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.58(m，1H)，4.22(m，2H)，3.81(m，2H)，3.62(n，4H)，3.54(s，3H)，3.30(d，J＝8Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.25(m，1H)，2.00(m，3H)，1.02(s，9H)；13C NMR(DMSO)：δ174.10，172.15，166.01，145.91，145.75，134.03，130.70，129.00，128.22，123.20，117.34，81.10，74.50，72.76，72.46，67.29，59.93，51.67，43.51，33.03，32.00，29.43，25.75.
实施例12：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([4-正癸基苯基]羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例9e)的操作，用大约当量的4-癸基苯甲酸代替4-甲氧基苯乙酸，得到(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([4-正癸基苯基]羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺。采用上面的化合物代替化合物9e)，并基本上延续实施例9最后一步的操作，得到标题化合物：mp 60-64℃；
1H NMR(CDCl)δ8.06(d，J＝6Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，6.10(t，J＝7Hz，1H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.45(dd，J＝8Hz and 16Hz，1H)，5.22(d，J＝3Hz，1H)，4.64(dd，J＝6Hz and 8Hz，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，3.84(dd，J＝6Hz and 11Hz，2H)，3.69(t，J＝7Hz，1H)，3.63(dd，J＝5Hz and 8Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.68(1，J＝8Hz，2H)，2.34(d，J＝13Hz，1H)，2.14(t，J＝12Hz，1H)，2.04(t，J＝11Hz，1H)，1.96(t，J＝3Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.32(m，18H)，1.82(m，2H)，1.05(s，9H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.1，172.1，165.5，149.3，145.7，129.7，128.6，127.0，123.2，81.1，74.5，72.7，72.4，67.4，59.9，51.7，43.5，36.0，33.0，32.1，31.9，31.1，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，25.9，22.6，14.1.
实施例13：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-[3-噻吩基]乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的一种混合物代替环己烷碳酰氯，该混合物由3-噻吩乙酸、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶组成，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(1-氧代-3-[3-噻吩基]乙氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物；
hplc(C-18 Novapac，4.6×250mm，1.5mL/min)溶剂系统：35％MeCN/65％H2O[等度]；保留时间＝7.89min.1HNMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝6Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.14(m，1H)，7.00(m，1H)，5.83(m，1H)，5.81(d，J＝16Hz，1H)，5.40(dd，J＝7Hz and 16Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.45(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，2H)，3.66(s，2H)，3.57(s，3H)，3.40(m，2H)，3.32(d，J＝7Hz，1H)，3.12(s，1H)，1.7(m，4H)，1.01(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.0，172.1，170.3，145.7，133.1，126.2，123.3，123.1，81.2，74.5，72.8，72.5，67.8，59.9，51.6，43.2，36.0，33.0，31.8，29.5，25.6.
实施例14：(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-[3-吲哚基]乙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
基本上延续实施例1g)的操作，用大约当量的一种混合物代替环己烷碳酰氯，该混合物由3-吲哚乙酸、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶组成，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基六氢-6-(1-氧代-3-[3-吲哚基]乙氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用上面的化合物代替化合物1g)，并基本上延续实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物；
hplc(C-18 Novapac，4.6×250mm，1.5mL/min)溶剂系统：35％，MeCN/65％H2O[等度]；保留时间＝9.2min.1HNMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.90(d，J＝6Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.05(m，3H)，5.81(d，J＝16Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.37(dd，J＝8Hz and 16Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.45-4.30(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，3.9-3.7(m，4H)，3.65-3.55(m，1H)，3.50(s，3H)，3.45-3.30(m，1H)，3.25-3.10(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，2.00-1.60(m，4H)，0.99(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，171.9，145.7，136.2，127.1，123.3，123.3，122.3，119.8，118.6，111.5，108.0，81.6，74.4，72.7，72.6，67.5，59.7，51.5，43.1，33.0，31.8，31.6，29.5，25.6.
实施例15：输液
将实施例1化合物(15mg)溶于98-100％丙二醇(1.0ml)。溶液通过0.22微米孔径滤器进行无菌过滤，装入1ml安瓿。灌装后的安瓿用于贮存和运输。灌装后的安瓿在2至8℃下、在至少12个月内是稳定的。静脉内给药前，将安瓿内容物加入到250至1000ml 5％葡萄糖的注射用水溶液中。所形成的静脉内溶液在室温下、在8小时内是稳定的。
下面是实施例1-14化合物的对应结构：
实施例1
实施例2
Figure C9981341000412
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
Figure C9981341000416
实施例7
Figure C9981341000421
实施例8
Figure C9981341000422
实施例9
实施例10
Figure C9981341000424
实施例11
实施例12
Figure C9981341000431
实施例13
Figure C9981341000432
实施例14

Claims (11)

1、式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐：
Figure C998134100002C1
其中
R1是(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；
R2是氢或(C1-6)烷基；
X是(C1-12)亚烷基、(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基；
m是0或1；
R3是(C3-8)环烷基，或选自II、III、IV和V的芳族环系：
其中
R4是氢、氯或甲氧基；
R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3。
2、根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中
R1是(C1-6)烷基；
R2是氢或(C1-4)烷基；
X是(C1-6)亚烷基或(C2-6)亚烯基；
m是0或1；
R3是(C3-8)环烷基，或选自II、III、IV和V的芳族环系，其中
R4是氢、氯或甲氧基；
R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3。
3、根据权利要求1或2的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中
R1是异丙基或叔丁基；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
X是(C1-6)亚烷基；
R3是(C5-7)环烷基，或选自IIa和V的芳族环系，
Figure C998134100003C1
其中
R4’位于间位，是氢或氯；
R5’位于对位，是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基。
4、根据权利要求1-3任意一项的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中
R1是异丙基或叔丁基；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
X是亚甲基或亚乙基；
R3是(C5-7)环烷基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-正癸基苯基、4-正癸氧基苯基或3-吡啶基；
其条件是若m是0，则R3是(C5-7)环烷基、4-正癸基苯基或4-正癸氧基苯基。
5、根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，选自
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环己基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，和
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-苯基丙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
或其药学上可接受的盐。
6、药物组合物，包含根据权利要求1-5任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7、根据权利要求6的药物组合物，包含治疗学上有效量的式I化合物，该化合物是(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(环己基羰基)氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺。
8、根据权利要求6的药物组合物，包含治疗学上有效量的式I化合物，该化合物是(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-(1-氧代-3-苯基丙氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺。
9、根据权利要求1-5任意一项的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐用于药物组合物制备的用途，该药物组合物用在肿瘤的化学疗法中。
10、制备式I的己内酰胺化合物或其药学上可接受的酸加成盐的方法
其中
R1是(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；
R2是氢或(C1-6)烷基；
X是(C1-12)亚烷基、(C2-12)亚烯基或(C2-12)亚炔基；
m是0或1；
R3是(C3-8)环烷基，或选自II、III、IV和V的芳族环系：
Figure C998134100005C1
其中
R4是氢、氯或甲氧基；
R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3，
该方法包括，在第一步中，在一种极性有机溶剂的存在下，将式VI的氨基己内酰胺化合物
Figure C998134100005C2
用式VII的内酯化合物
Figure C998134100005C3
酰化，得到式VIII的二酰胺化合物
Figure C998134100005C4
其中每个R1、R2、X、m和R3定义同权利要求1，在第二步中，将第一步所得二酰胺化合物溶于溶剂混合物进行水解，得到所需式I的己内酰胺化合物。
11、根据权利要求10的方法，其中酰化步骤是在异丙醇的存在下、在略低于异丙醇的回流温度或在回流温度下进行的。
CNB998134104A 1998-11-17 1999-11-15 某些取代的己内酰胺、含有它们的药物组合物和它们在治疗肿瘤中的用途 Expired - Fee Related CN1187333C (zh)

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