KR20010080461A - 특정의 치환된 카프롤락탐, 그를 함유하는 제약 조성물 및종양 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

특정의 치환된 카프롤락탐, 그를 함유하는 제약 조성물 및종양 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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KR20010080461A
KR20010080461A KR1020017006152A KR20017006152A KR20010080461A KR 20010080461 A KR20010080461 A KR 20010080461A KR 1020017006152 A KR1020017006152 A KR 1020017006152A KR 20017006152 A KR20017006152 A KR 20017006152A KR 20010080461 A KR20010080461 A KR 20010080461A
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프레더릭 레이 쥬니어 킨더
케네쓰 왈터 베어
크리스토퍼 터칙 쟈고
리차드 윌리암 버사세
솜퐁 와타나신
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 특정한 치환된 카프롤락탐 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 종양을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
식 중,
R1은 (C1-6)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬이고;
R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고;
X는 (C1-12)알킬렌; (C2-12)알케닐렌; 또는 (C2-12)알키닐렌이고;
m은 0 또는 1이고;
R3은 (C3-8)시클로알킬; 또는 하기 화학식 II, III, IV 및 V
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
(식 중,
R4는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고;
R5는 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시이고; Z는 산소, 황, N-H 또는 N-CH3임)로부터 선택되는 방향족 고리계이다.

Description

특정의 치환된 카프롤락탐, 그를 함유하는 제약 조성물 및 종양 치료에서의 그의 용도 {Certain Substituted Caprolactams, Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Use in Treating Tumors}
본 발명은 화학요법제의 분야에 관한 것이고, 더욱 특히, 특정의 치환된 카프롤락탐, 상기 카프롤락탐을 포함하는 제약 조성물, 종양을 치료하는 방법, 암의 화학요법에서 상기 카프롤락탐의 용도 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
암은 전세계 도처에서 심각한 건강 문제가 되고 있다. 그 결과, 인간의 암 치료 및 완화에 적합한 치료법을 개발하려는 수많은 연구 노력이 행해져 왔다.
화학요법 분야에서, 연구는 여러 유형의 암에 대해 효과적인 항종양제를 개발하는 것으로 이루어져 왔다. 흔히, 개발되고 암 세포에 대해 효과적인 것으로 발견된 항종양제는 불행히도 정상 세포에도 독성이 있다. 이러한 독성 자체는 암의 화학요법을 필요로 하는 환자에게 항종양제 투여시, 체중감소, 오심, 구토, 탈모, 피로감, 소양증, 환각, 식욕 감퇴 등으로 확대된다.
또한, 통상적으로 사용된 화학요법제는 목적하는 효과가 없거나, 또는 목적하는 상이한 유형의 암에 대해 광범위하게 효과적이지 못하다. 결과적으로, 모든 유형의 암에 대해 더욱 효과적일 뿐만 아니라, 정상의 건강한 세포에 전혀 영향을미치지 않거나 또는 최소 영향을 미치면서 암세포를 사멸시키는 선택도가 더 높은 화학요법제가 매우 필요하다. 또한, 특히 결장, 방광, 전립선, 위, 췌장, 유방, 폐, 간, 뇌, 고환, 난소, 경부, 피부, 음부 및 소장의 암에 대해 매우 효과적이고 선택적인 항종양제가 요구된다. 또한, 흑색종 뿐만 아니라 결장, 유방, 허파 및 전립선 암에 대한 항종양 활성은 현시점에서 어떠한 특정한 효과적인 치료법도 없기 때문에 특히 요구된다.
본 발명은 다양한 암세포에 대해 효과적인 신규한 항종양제를 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 암세포를 죽이는데 있어서 높은 선택도를 보이는 특정의 치환된 카프롤락탐에 관한 것이다. 본 발명의 본질은 특정의 치환된 카프롤락탐이 종양을 치료하는데 유용하다는 것을 밝혀내는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 카프롤락탐 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
<화학식 I>
식 중,
R1은 (C1-6)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬이고;
R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고;
X는 (C1-12)알킬렌; (C2-12)알케닐렌; 또는 (C2-12)알키닐렌이고;
m은 0 또는 1이고;
R3은 (C3-8)시클로알킬; 또는 하기 화학식 II, III, IV 및 V
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
(식 중,
R4는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고;
R5는 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시이고; Z는 산소, 황, N-H 또는 N-CH3임)로부터 선택되는 방향족 고리계이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 (C1-6)알킬이고;
R2가 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
X가 (C1-6)알킬렌 또는 (C2-6)알케닐렌이고;
m이 0 또는 1이고;
R3이 (C3-8)시클로알킬; 또는 화학식 II, III, IV 및 V (여기서, R4는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고; R5는 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시이고; Z는 산소, 황, N-H 또는 N-CH3임)로부터 선택되는 방향족 고리계인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
더욱 바람직한 화합물은
R1이 i-프로필 또는 t-부틸이고;
R2이 수소 또는 메틸이고;
m이 0 또는 1이고;
X가 (C1-6)알킬렌이고;
R3이 (C5-7)시클로알킬; 또는 하기 화학식 IIa 및 V
<화학식 IIa>
<화학식 V>
(식 중,
R4'는 메타 위치에 있고, 수소 또는 클로로이고;
R5'는 파라 위치에 있고, 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시임)로부터 선택되는 방향족 고리계인 화합식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
더욱더 바람직한 화합물은
R1이 i-프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 수소 또는 메틸이고;
m이 0 또는 1이고;
X가 메틸렌 또는 에틸렌이고;
R3이 (C5-7)시클로알킬, 페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-n-데실페닐, 4-n-데실옥시페닐 또는 3-피리딜이되, m이 0인 경우에는 R3이 (C5-7)시클로알킬, 4-n-데실페닐 또는 4-n-데실옥시페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 특히 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 항종양적으로 유효 투여량의 상기 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 또는 3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-페닐프로폭시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는, 온혈 동물에서의 종양 치료용 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 투여함을 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 종양의 화학요법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 종양의 화학요법을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
상기의 정의에서, 1) 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 후자의 예는 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 1,1,2,2-테트라메틸에틸이고, 2) 탄소원자수 1 내지 18의 알킬 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C1-12)알킬렌"은 탄소 및 수소만으로 구성되고탄소원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄의 2가기이다. "알킬렌"기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 3-메틸펜틸렌 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C2-12)알케닐렌"은 탄소 및 수소만으로 구성되며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 탄소원자수가 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄의 2가기이다. "알케닐렌"기의 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 3-메틸펜테닐렌 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C2-12)알키닐렌"은 탄소 및 수소만으로 구성되며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 탄소원자수가 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄의 2가기이다. "알키닐렌"기의 예는 아세틸렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 3-메틸펜티닐렌 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 제약학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산의 염일 수 있다. 바람직한 산 부가염은 염산 및 메탄술폰산의 염이지만, 황산, 인산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 벤젠술폰산, 숙신산, 타르타르산, 락트산 및 아세트산의 염도 사용될 수 있다.
화학식 I의 카프롤락탐은 하기와 같이 제조될 수 있다.
식 중, R1, R2, X, m 및 R3은 상기에 정의한 바와 같다.
각각의 단계에서, 단계 A는 화학식 VI의 아미노카프롤락탐을 화학식 VII의 락톤 화합물로 아실화시켜 화학식 VIII의 디아미드 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 아실화는 극성 유기 용매, 바람직하게는 양성자성 극성 용매, 예를 들어 이소 프로판올 중에서, 사용되는 용매의 환류 온도 또는 그보다 약간 낮은 온도에서 4 내지 48시간동안 수행한다.
단계 B는 화학식 VIII의 디아미드 화합물에 통상적인 1,3-디옥산기를 가수분해하여 화학식 I의 치환된 카프롤락탐 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다. 가수분해는 통상 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 5분 내지 2시간동안 1) 양성자성 산, 바람직하게는 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 2) 양성자성 용매, 바람직하게는 물, 및 3) 불활성 유기 용매, 바람직하게는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란으로 구성된 용매 혼합물 중에 디아미드를 용해시켜 수행한다.
별법으로, 화학식 VIII의 디아미드 화합물은 하기의 3단계 반응식에 따라 제조할 수 있다.
식 중, X, m 및 R3과 각각의 R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같고, R6은 알콜보호기이다. 바람직하게는, R6은 실릴기, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴이다.
각각의 단계에서, 단계 1은 화학식 IX의 아미노카프롤락탐을 화학식 VII의 락톤 화합물로 아실화시켜 화학식 X의 디아미드 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 아실화는 염기, 바람직하게는 알킬아민 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 및 극성 유기 용매, 바람직하게는 양성자성 극성 용매, 예를 들어 이소프로판올의 존재하에 사용되는 용매의 환류 온도 또는 그보다 약간 낮은 온도에서 4 내지 48시간동안 수행한다.
단계 2는 화학식 X의 디아미드 화합물에 통상적인 R6기를 가수분해하여 화학식 XI의 히드록시카프롤락탐 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다. 가수분해는 통상 플루오라이드, 바람직하게는 플루오라이드염, 예를 들어 테트라부틸-암모늄 플루오라이드, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재하에 0 ℃ 내지 25 ℃에서 5분 내지 2시간동안 수행한다.
단계 3은 화학식 XI의 히드록시카프롤락탐 화합물을 R3, X 및 m이 상기에 정의한 바와 같은 화학식 R3(X)mCOCl의 산 염화물과 반응시킴으로서 아실화하여 화학식 VIII의 디아미드 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다. 아실화는 염기, 바람직하게는 알킬아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄의 존재하에, -78 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 1 내지 24시간동안 수행한다.
별법으로, 단계 3에서 화학식 XI의 히드록시카프롤락탐 화합물의 아실화는R3, X 및 m이 상기에 정의한 바와 같은 화학식 R3(X)mCO2H의 카르복실산을 사용하여, 카르복실산 커플링제, 바람직하게는 디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 디이미드 커플링 반응에 적합한 활성화제, 바람직하게는 치환된 피리딘, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로메탄의 존재하에 -78 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 1 내지 24시간동안 수행할 수 있다.
화학식 VI의 아미노카프롤락탐 화합물은 하기와 같이 제조할 수있다.
식 중, 각각의 R6, R2, X, m 및 R3은 상기에 정의한 바와 같고, 각각의 R7은 카르보닐-함유기이다. 바람직하게는, R7은 알콕시카르보닐, 예를 들어 t-부틸옥시카르보닐이다.
각각의 단계에서, 단계 1a는 화학식 XII의 히드록시리신 (또는 임의의 염 또는 그의 수화물제)을 고리화하여 화학식 XIII의 히드록시시클로리신을 수득하는 것을 포함한다. 고리화는 통상 커플링제, 바람직하게는 디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 디이미드 커플링 반응에 통상적인 적합한 활성화제, 바람직하게는 N-히드록시 화합물, 예를 들어 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물 및 염기, 바람직하게는 알킬아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 및 극성 유기 용매, 바람직하게는 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 존재하에, 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 12 내지 72시간동안 수행한다.
단계 2a는 화학식 XIII의 히드록시클로리신을 N-아실화하여 화학식 XIV의 N-아실히드록시시클로리신 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 아실화제는 통상 산 염화물 또는 무수물이다. R7이 t-부틸옥시카르보닐일 때, 아실화제는 디-tert-부틸디카르보네이트이다. 반응은 염기, 바람직하게는 알킬아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 및 극성 유기 용매, 바람직하게는 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 1 내지 24시간동안 수행한다.
단계 3a는 화학식 XIV의 N-아실히드록시시클로리신 화합물을 O-실릴화하여 화학식 XV의 실릴 에테르 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 실릴화제는 통상 실릴 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다. R6이 tert-부틸디메틸실릴일 때, 실릴화제는 tert-부틸디메틸실릴클로라이드이다. 반응은 염기, 바람직하게는 온화한 염기, 예를 들어 이미다졸, 및 극성 유기 용매, 바람직하게는 아미드, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드 존재하에, 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서, 1 내지 24시간동안 수행한다.
단계 4a는 화학식 XV의 실릴 에테르 화합물을 알킬 (상기 R2로서 정의됨) 할로겐화물 또는 술폰산염으로 N-알킬화하여 화학식 XVI의 N-알킬 카프롤락탐 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 알킬화는 강염기, 바람직하게는 알칼리 금속 아미드, 예를 들어, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재하에, -100 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 5분 내지 2시간동안 수행한다.
단계 5a는 화학식 XVI의 N-알킬 카프롤락탐 화합물에 통상적인 R6기를 가수분해하여 화학식 XVII의 히드록시카프롤락탐 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다. 가수분해는 통상 플루오라이드, 바람직하게는 플루오라이드염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 존재하에, 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 5분 내지 2시간동안 수행한다.
단계 6a는 염기, 바람직하게는 알킬아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는, 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄의 존재하에, -78 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 1 내지 24시간동안 화학식 XVII의 히드록시카프롤락탐 화합물을 화학식 R3(X)mCOCl의 산 염화물 (여기서, R3, X 및 m은 상기에 정의한 바와 같음)과 반응시켜 아실화하여 화학식 XVIII의 에스테르 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다.
별법으로, 단계 6a에서 화학식 XVII의 히드록시카프롤락탐 화합물의 아실화는 화학식 R3(X)mCO2H의 카르복실산 (여기서, R3, X 및 m은 상기에 정의한 바와 같음)을 사용하여 카르복실산 커플링제, 바람직하게는 디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 디이미드 커플링 반응에 통상적인 적합한 활성화제, 바람직하게는 치환된 피리딘, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄 존재하에, -78 ℃내지 25 ℃의 온도에서, 1 내지 24시간동안 수행할 수 있다.
단계 7a는 화학식 XVIII의 에스테르 화합물 상의 R7기를 가수분해하여 화학식 VI의 아미노카프롤락탐을 수득하는 것에 관한 것이다. 가수분해는 통상 양성자성 산, 바람직하게는 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 수소 또는 실릴 할라이드, 바람직하게는 실릴 요오다이드, 예를 들어 트리메틸실릴 요오다이드, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄 존재하에, -100 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 1분 내지 2시간동안 수행한다.
화학식 VIa의 아미노카프롤락탐은 하기와 같이 제조될 수 있다.
식 중, R7, X, m 및 R3은 상기에 정의한 바와 같다.
각각의 단계에서, 단계 1b는 염기, 바람직하게는 알킬아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는, 염소화 알칸, 예를 들어 디클로로메탄 존재하에, -78 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 1 내지 24시간동안 화학식 XIV의 히드록시카프롤락탐 화합물을 화학식 R3(X)mCOCl의 산 염화물 (여기서, R3, X 및 m은 상기에 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 아실화하여 화학식 XVIIIa의 에스테르 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다.
별법으로, 단계 1b에서 화학식 XIV의 히드록시카프롤락탐 화합물의 아실화는 화학식 R3(X)mCO2H의 카르복실산 (여기서, R3, X 및 m은 상기에 정의한 바와 같음)을 사용하여 카르복실산 커플링제, 바람직하게는 디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 디이미드 커플링 반응에 통상적인 적합한 활성화제, 바람직하게는 치환된 피리딘, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄 존재하에, -78 ℃내지 25 ℃의 온도에서, 1 내지 24시간동안 수행할 수 있다.
단계 2b는 화학식 XVIIIa의 에스테르 화합물 상의 R7기를 가수분해하여 화학식 VIa의 아미노카프롤락탐을 수득하는 것에 관한 것이다. 가수분해는 통상 양성자성 산, 바람직하게는 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 수소 또는 실릴 할라이드, 바람직하게는 실릴 요오다이드, 예를 들어 트리메틸실릴 요오다이드, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄 존재하에, -100 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 1분 내지 12시간동안 수행한다.
화학식 IXa의 아미노카프롤락탐은 하기와 같이 제조할 수 있다.
식 중, R7및 각각의 R6은 상기에 정의한 바와 같다. 이 반응은 화학식 XV의 에스테르 화합물 상의 R7기를 가수분해하여 화학식 IXa의 아미노카프롤락탐 화합물을 수득하는 것에 관한 것이다. 가수분해는 통상 양성자성 산, 바람직하게는 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 수소 또는 실릴 할라이드, 바람직하게는 실릴 요오다이드, 예를 들어 트리메틸실릴 요오다이드, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄 존재하에, -100 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 1분 내지 2시간동안 수행한다.
화학식 VII의 락톤 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
R1은 상기에 정의한 바와 같다.
각각의 단계에서, 단계 1c는 화학식 XIX의 폴리히드록실화된 락톤을 아세톤으로 디케탈화하여 화학식 XX의 비스(아세토나이드)를 수득하는 것을 포함한다. 디케탈화는 요오드와 같은 촉매를 사용하여 용매로서 아세톤 중에서 0 ℃ 내지 환류 온도에서 2 내지 48시간동안 수행한다.
단계 2c는 화학식 XX의 비스(아세토나이드)를 메틸화제, 예를 들어 메틸 요오다이드로 메틸화시켜 화학식 XXI의 메틸 에테르를 수득하는 것을 포함한다. 메틸화는 물 및 염기, 바람직하게는 금속 산화물, 예를 들어 산화은, 및 불활성 유기 용매, 바람직하게는 염소화된 알칸, 예를 들어 디클로로메탄 존재 하에 0 ℃ 내지 환류 온도에서, 12시간 내지 7일동안 수행한다.
단계 3c는 화학식 XXI의 메틸 에테르를 가수분해시켜 화학식 XXII의 디히드록시 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 가수분해는 물 및 양성자성 산, 바람직하게는 카르복실산, 예를 들어 아세트산 존재하에, 5 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서, 1 내지 24시간동안 수행한다.
단계 4c는 화학식 XXII의 디히드록시 화합물을 산화적 분해시켜 화학식 XXIII의 알데히드를 수득하는 것을 포함한다. 반응은 산화제, 바람직하게는 과요오드산염, 예를 들어 과요오드산 나트륨 존재하에, 양성자성 용매, 바람직하게는 알칸올, 예를 들어 메탄올 중에서, 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 10분 내지 4시간동안 수행한다.
단계 5c는 화학식 XXIII의 알데히드를 올레핀화하여 화학식 VII의 락톤 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 올레핀화는 유기금속 화합물, 바람직하게는 유기크롬 화합물, 예를 들어 염화 크롬 (II) 및 디요오도알칸 (R1이 상기에 정의한 바와 같은 R1CHI2로서 정의됨)으로부터 생성되는 일시종의 존재하에, 1) 극성 유기 용매, 바람직하게는 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 및 2) 불활성 유기 용매, 바람직하게는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란으로 구성된 용매 혼합물존재하에, -80 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 5분 내지 4시간동안 수행한다.
목적하는 경우, 상기 기술된 각각의 반응 생성물을 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 재결정화 (고상물의 경우)로 정제하더라도, 하나의 반응 조 생성물을 정제 없이 하기의 반응에서 사용하는 것이 유리하다.
당업자에 자명한 것으로서, 화학식 I의 치환된 카프롤락탐 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 각각의 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상기 나타난 것과 같이, 화학식 I의 특정 화합물은 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 염기는 염산과 반응하여 상응하는 염산염 형태를 형성시킬 수 있으나, 반면에 메탄술폰산과 반응하여서는 상응하는 메실레이트염 형태를 형성한다. 화학식 I의 화합물의 모든 제약학적으로 허용되는 부가염 형태는 본 발명의 범위 내로 본다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 제1 단계에서, 극성 유기 용매의 존재하에서, 화학식 VI의 아미노카프롤락탐 화합물을 화학식 VII의 락톤 화합물로 아실화시켜 화학식 VIII의 다아미드 화합물을 수득하고; 제2 단계에서, 제1 단계에서 수득한 디아미드 화합물을 용매 혼합물에 용해시켜 가수분해시킴으로써 목적하는 화학식 I의 카프롤락탐 화합물을 수득하는 것을 포함하는 화학식 I의 카프롤락탐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 VI>
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
식 중, R1, R2, X, m 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는 제1 단계에서의 아실화는 이소프로판올 중에서 이소프로판올의 환류 온도 또는 그보다 약간 낮은 온도에서 수행하고, 반면에 제2 단계에서의 가수분해는 양성자성 유기산, 양성자성 용매 및 불활성 유기 용매로 구성된 혼합물, 더욱 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 물 및 테트라히드로푸란으로 구성된 혼합물 중에서 수행한다.
상기 나타난 바와 같이, 화학식 I의 모든 화합물 및 그의 상응하는 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 항종양제이고, 따라서, 다양한 림프종, 육종, 암종, 골수종 및 백혈병 세포주의 성장 억제에 유용하다. 화학식 I의 화합물의 항종양 활성은 부착 세포 단일층의 증식에 대한 시험 화합물의 성장 억제 효과를 측정하는 부착성 성장형 단일층 분석법 (Anchorage Dependent Growth Monolayer Assay; ADGMA)를 이용하여 증명할 수 있다. 이 분석법은 하기와 같이 변형된 국립 암 연구소 (NCI)에 의해 사용되는 60 세포주 분석법으로부터 채택하였다: 1) 중요한 종양 유형의 대표적인 단일 세포주로서 MDA-435 유방 암세포를 사용하고; 2) 테트라졸리움 유도체로는 MTS를 사용하여 세포 밀도를 측정하였다.
부착성 성장형 단일층 분석법을 이용하여 시험 화합물 첨가시 존재하는 세포 수에 대한 시험 화합물에 3일간 노출시킨 후의 생세포 수를 비교한다. 세포 생육성은 테트라졸리움 유도체, 즉 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸리움, 전자 커플링제 (PMS; 페나진 메토술페이트)의 존재하에 생세포에 의해 수용성 포르마잔 유도체로 대사적으로 환원되는 분자내염 (MTS)을 사용하여 측정한다. 포르마잔 유도체의 490 nm (A490)에서의 흡광은 생세포 수에 비례한다. 시험 화합물에 대한 IC50은 최종 세포수를 최종 대조 세포수의 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도이다. 세포 증식이 억제되는 경우,분석법은 세포증식억제성 (화합물 배양 3일 후 세포수가 화합물 첨가시의 세포수보다 많음) 또는 세포독성 (화합물 배양 3일 후 세포수가 화합물 첨가시의 세포수보다 적음)의 화합물로서 화합물을 더 정의한다.
MDA-MB-435 유방암종 세포주는 미국종균보존소 (American Type Culture Collection; ATCC)로부터 얻었고, 해동시킨 후 4 내지 20 세대를 사용하였다. MDA-MB-435 유방암종 세포는 10% 우태아 혈청, 15 mM HEPES (pH=7.4), 페니실린 100 유닛/㎖ 및 스트렙토마이신 100 μg/㎖을 함유하는 DME/F12 배지에서 보존시키고 플레이팅하였다.
세포주는 트립신 처리하고, 쿨터 카운터 (Coulter counter)를 이용하여 플레이팅 밀도를 측정하였다. 이어서 세포를 96 웰 플레이트 중의 그들 각각의 보존 배지 (100 ㎕/웰)에 MDA-MB-435를 3,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다: 예비 실험에서 결정된 많은 세포 플레이트는 플레이팅한 후 4일까지 조밀도 75 내지 90%의 세포 밀도를 초래하였다. 플레이팅한 후 하루동안 분석한 초기 세포 밀도는 흡광 유닛이 배지 블랭크 (blank)보다 대략 0.15 내지 0.20 더 크다. 96 웰 플레이트는 제0일에 접종하고, 시험 화합물은 제1일에 첨가하였다. 각각의 세포주에 대해 A열에는 배지만을, B열에는 세포를 주입하여 대조 플레이트를 만들었다. 플레이팅한 후 제1일에, 시험 화합물을 시험 플레이트에 첨가하였다 (최종 부피 100 ㎕). 대조 플레이트에 MTS 혼합물 (PMS 0.92 mg/㎖ 용액 10 ㎕ 대 MTS 2 mg/㎖ 용액 190 ㎕의 비율로 세포 플레이트에 첨가한 날에 신선하게 제조함) 10 ㎕ 및 배지100 ㎕를 넣었다. 대조 플레이트 A490은 MTS 첨가 후에 4시간동안 판독하여 각각의 세포주의 초기 세포 밀도값을 결정하였다. 시험 화합물을 첨가한지 3일 후에, MTS 혼합물 10 ㎕/웰을 시험 플레이트에 첨가하고, A490을 4시간 후에 판독하였다. 세포를 함유하는 웰의 A490값을 배지 흡광도에 대해 보정하고, 이어서 초기 밀도판값으로 표준화하여 순생장률을 결정하였다. IC50값은 화합물 농도의 함수로서 순생장률의 그래프로부터 결정한다. 순생장률은 (세포 + 약물 A490- 초기 A490/세포 + 약물 담체 A490- 초기 A490)으로 계산한다.
μM 단위의 하기의 IC50값 (평균값 ±S.D.)을 얻었다.
표 1
화합물 MDA-MB-435
실시예 1 0.068 ±0.04
실시예 2 0.115 ±0.04
실시예 3 0.032 ±0.014
실시예 4 0.01 ±0.01
실시예 5 0.465 ±0.204
실시예 6 0.065 ±0.001
실시예 7 0.262 ±0.07
실시예 8 0.175 ±0.007
실시예 9 0.335 ±0.141
실시예 10 0.008 ±0.004
실시예 11 0.019 ±0.005
실시예 12 0.034 ±0.046
실시예 13 0.30 ±0.00
실시예 14 1.24 ±0.20
독소루비신 (공지된 항신생물성 화합물) 0.137 ±0.105
화학식 I의 화합물의 항종양 활성은 예비임상 종양학에서 약물 발견 및 발달에 표준이 되어온 흉선 제거 누드 마우스 (T 세포 결핍)를 사용하여 더 증명될 수 있다. 이 모델을 사용하여, 흉선 제거 누드 마우스에서 인간 종양 이종 이식의 피하적 생장을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정할 수 있다. 사용된 조직학적 종양 형태는 MDA-MB-435 유방 암종이었다.
간단하게, 3백만개의 세포를 흉선 제거 (nu/nu) 누드 마우스의 오른쪽 옆구리로 피하 이식하고, 약 30 ㎣의 중량이 될 때까지 자라게 하였다. 시험 화합물을 물 중 5% 덱스트로스, 10% DMSO로 3주동안 일주마다 3회 정맥내 투여하였다. 시험 화합물은 주어진 화합물에 대해 전체 잠재적 활성 (효능 및 독성) 범위를 평가하고 기록하기 위해 투여량-반응 방식으로 투여하였다. 양성 대조군은 독소루비신을 일주마다 3회 정맥내 투여하였다.
독성은 평균 군체중을 일주에 2회 기록하고, 매일 종합적인 건강 상태를 관측하여 모니터하였다. 효능은 암 길이, 너비 및 깊이를 주마다 자동화 데이터 수집기가 장착된 디지탈 칼리퍼를 이용하여 측정하여 모니터하였다. 치료 초기의 평균 종양 부피 (MTV)는 치료하는 동안 실제적인 종양 성장 (ΔMTV)을 표시하기 위해 최종 MTV로부터 뺐다. 항종양 활성은 %T/C로서 표시되었다 (치료된 군의 ΔMTV ÷대조군의 ΔMTV X 100). 통계적 유의성은 원-테일드 스튜던트 t-시험 (one-tailed Student's t-test) (p<0.05)를 이용하여 평가하였다.
하기의 결과는 3주간 MDA-MB-435 종양 이종 이식 3X/주에 대해 시험된 화합물 실시예 1 내지 10으로부터 얻은 것이다.
표 2
화합물 투여량 (μmol/kg) ΔMTV (㎣) % T/C 사멸수/총수
실시예 1 10 107 61* 0/8
실시예 1 33 43 24* 0/8
실시예 1 100 -11 -6* 0/8
실시예 2 10 94 67 0/8
실시예 2 33 19 13* 0/8
실시예 3 10 69 39* 0/8
실시예 3 33 49 28* 0/8
실시예 4 10 93 53* 0/8
실시예 4 33 21 12* 0/8
실시예 4 100 -23 -13* 0/8
실시예 5 10 130 92 0/8
실시예 5 33 62 44* 0/8
실시예 6 10 66 47* 0/8
실시예 6 33 48 34* 0/8
실시예 7 10 101 72 0/8
실시예 7 33 61 43* 0/8
실시예 8 10 87 62 0/8
실시예 8 33 94 67 0/8
실시예 9 10 107 76 0/8
실시예 9 33 68 48* 0/8
실시예 10 10 115 64* 0/8
실시예 10 33 4 2* 0/8
실시예 11 10 135 76 0/8
실시예 11 33 76 43* 0/8
실시예 12 10 78 52 0/8
실시예 12 33 11 7* 0/8
독소루비신 2 mg/kg 74 42* 0/8
* %T/C값은 통계적 유의성 (p=<0.05; 스튜던트 t-시험)이었다.
종양을 억제하기 위해 사용하는 화학식 I의 화합물의 정확한 투여량은 숙주, 치료할 질병의 특성 및 심도, 투여 방식 및 사용되는 특정 화합물을 포함하는 여러가지 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로 종양의 만족스러운 억제는 화학식 I의 화합물을 비경구적으로, 예를 들어 복강내, 정맥내, 근육내, 피하내, 종양내, 또는 직장내, 또는 장내로, 예를 들어, 경구적으로, 바람직하게는 정맥내 또는 경구내로, 더욱 바람직하게는 정맥내로 일일 투여량 1 내지 300 mg/kg 체중으로, 또는 대부분의 더 큰 영장류에 대해서는, 일일 투여량 50 내지 5000, 바람직하게는 500 내지 3000 mg으로 투여할 때 성취된다. 바람직한 정맥내 일일 투여량은 1 내지 75 mg/kg 체중이거나, 또는 대부분의 더 큰 영장류에 대해서는 일일 투여량 50 내지1500 mg이다. 통상의 정맥내 투여량은 20 mg/kg이며, 일주에 3 내지 5회 투여한다.
통상, 초기에는 소량으로 투여하고 치료하면서 숙주의 최적 투여량이 결정될 때까지 점차적으로 증가시킨다. 투여량의 상한선은 부작용에 의해 결정되고, 치료할 숙주에 대한 시험에 의해 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 및 임의로는 하나 이상의 통상의 제약학적 보조제와 결합될 수 있으며, 장내로, 예를 들어 경구적으로 정제, 캡슐제, 캐플렛 등의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 비경구적으로, 예를 들어 복강내 또는 정맥내로 살균 주사액 또는 현탁액의 형태로 투여한다. 장내 및 비경구용 조성물은 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 주입 용액은 바람직하게는 살균한 것이다. 이것은 예를 들어 살균 여과 막을 통한 여과로 용이하게 실시할 수 있다. 액상 형태의 임의의 조성물의 무균적 형태, 바이알의 무균적 충전 및(또는) 무균 상태하에서 본 발명의 제약 조성물과 적합한 희석제의 조합은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 종양을 억제하는데 효과적인 양의 활성 물질을 함유하는 장용 및 비경구용 제약 조성물로 제제화될 수 있으며, 이것은 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 단위 투여 형태의 조성물이다.
하기의 실시예는 본 발명에 의한 대표적 화합물 및 그의 합성을 나타낸다. 그러나, 단지 예시의 목적으로서 분명히 이해되어야 한다.
실시예 1: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드
a) 3,5:6,7-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-α-D-글루코헵톤산 γ-락톤의 제조.
α-D-글루코헵톤산 γ-락톤 (500 g, 2.4 mol)을 18.9 ℓ(5 gal)의 플라스틱 드럼 중의 아세톤 9 ℓ에 첨가하였다. 혼합물을 고상물의 대부분이 용해될 때까지 (15 내지 20분) 기계적으로 교반하였다. 요오드 (60 g, 0.236 mol)를 락톤 용액에 5분 내지 10분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. Na2S2O3(1.3 ℓ)의 포화 용액을 요오드 용액에 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 진공에서 원래 부피의 반 정도로 농축하고, 염수 (5 ℓ)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 3 x 1.2 ℓ로 추출하였다. 모든 유기층을 합하고, 증발시켜 건조시켰다. 고상물은 에테르 및 헥산의 혼합물 (3:7)에 용해시키고, 여과하였다. 여과 케이크는 Et2O (50 ㎖)로 세척하고, 공기중에서 건조시켜, 백색 분말로서 목적하는 화합물 599 g을 얻었다 (86.5%):
b) 2-O-메틸-3,5:6,7-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-α-D-글루코헵톤산 γ-락톤의 제조.
3,5:6,7-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-α-D-글루코헵톤산 γ-락톤 (719 g, 2.49 mol)을 18.9 ℓ(5 gal)의 플라스틱 드럼 중의 CH2Cl24.5 ℓ에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 교반하였다. 요오드메탄 (2500 g, 17.6 mol)을 즉시 첨가하고, 이어서 산화 은 (I) (1750 g, 7.58 mol)을 첨가하였다. 물 (30 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 빙욕을 반응 온도를 15 내지 30 ℃로 유지하는데 사용하였다. 반응을 18시간동안 빛을 차단하여 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl21.5 ℓ로 희석한 후, 고상물을 여과하고, 추가의 CH2Cl22.2 ℓ로 세척하였다. 목적하지 않는 고상물을 버리고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 Et2O (1.5 ℓ)에 용해시키고, 여과하고, 건조시켜 생성물 618 g을 얻었다 (82%):
c) 2-O-메틸-3,5-O-(1-메틸에틸리덴)-α-D-글루코헵톤산 γ-락톤의 제조.
2-O-메틸-3,5:6,7-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-α-D-글루코헵톤산 γ-락톤 (618 g, 2.05 mol)을 30분에 걸쳐 아세트산과 물의 혼합물 8 ℓ에 용해시켰다. 용액을 주위 온도로 밤새 교반하였다. 용액을 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 고상물을 3 내지 5 ℓ의 뜨거운 아세톤에 용해시키고, 여과하였다. 20 내지 30 ℃에서 오븐 건조한 후, 목적하는 화합물 363 g을 수득하였다 (67.6%).
d) 2,4-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-메틸-L-글루쿠론산 γ-락톤의 제조.
2-O-메틸-3,5-O-(1-메틸에틸리덴)-α-D-글루코헵톤산 γ-락톤 (200 g, 0.76 mol)을 메탄올과 물의 1:1 혼합물 (3.6 ℓ)에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 빙수욕에서 약 8 ℃로 냉각하였다. 고상 NaIO4(213 g, 0.98 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응은 TLC (실리카 겔, 5% 메탄올, CH2Cl2중의 15% EtOAc)로 나타난 바와 같이 40분내에 완결되었다. 고상 NaCl을 반응 혼합물에 첨가하여 메탄올계 용액을 포화시켰다. 고상물을 여과하고, CH2Cl22 ℓ로 세척하였다. 여액을 CH2Cl27 x 500 ㎖로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 헥산 첨가시 침전물을 형성하는 시럽으로 농축하였다. 고상물을 여과하고, Et2O로 헹구었다. 조생성물의 일부 (50 g)를 CHCl33 ℓ에 용해시키고, 가열하여 환류시켰다. 대기압에서 CHCl32.1 ℓ의 회전 증발 (메탄올을 CHCl3와 공증발시켜 계의 밖으로 빼냄) 후에, 잔류물을 증발시켜 건조시켰다. 목적하는 생성물 44 g을 진공에서 밤새 건조시킨 후에 고상물로서 수득하였다:
e) (6E)-6,7,8,9-테트라데옥시-8,8-디메틸-2-O-메틸-3,5-O-(1-메틸에틸리덴)-굴로-논-6-에논산 락톤의 제조.
2 ℓ둥근 바닥 플라스크에 CrCl2(50 g, 41 mmol), 무수 THF (750 ㎖) 및DMF (32 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 1시간동안 교반하였다. 2,4-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-메틸-L-글루쿠론산 γ-락톤 (12 g, 50 mmol), 1,1-디요오도-2,2-디메틸프로판 (15 ㎖) 및 무수 THF 500 ㎖의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 잔류물을 EtOAc/물로 분배하고, 크로마토그래피 (5% EtOAc-CH2Cl2)하여 백색의 결정형 고상물로서 목적하는 화합물 9 g (63%)를 얻었다:
f) (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-히드록시-2H-아제핀-2-온의 제조.
1 ℓ플라스크에 (5R)-5-히드록시-L-리신 (10 g, 0.040 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (8.2 g, 0.060 mol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드-HCl (11.6 g, 0.060 mol)을 DMF 500 ㎖에 교반하면서 첨가하였다. 0.5시간 후, 트리에틸아민 (16.8 ㎖, 0.120 mol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.6 g, 0.080 mol) 및 트리에틸아민 (16.8 ㎖, 0.120 mol)을 첨가하였다. 16시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하여 트리에틸아민-HCl을 제거하고, 용매를 고진공하에서 회전 증발로 제거하여 진한 오일을 얻었다. 오일을 CH2Cl2150 ㎖에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 (150 g, 40 x 250 mm)에 가하였다. 컬럼을 CH2Cl2중의 3% 메탄올로 용출시켜 고상물로서 조생성물을 얻었다. 조고상물을 뜨거운 CH2Cl2120 ㎖에 용해시키고, 1시간동안 -20 ℃로 냉각시켰다. 생성된 고상물을 여과하고, CH2Cl250 ㎖로 세척하였다. 합쳐진 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 이 잔류물에 CH2Cl2(40 ㎖)를 첨가하고, 생성되는 슬러리를 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고상물을 CH2Cl225 ㎖로 세척하였다. 고상물을 합하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-히드록시-2H-아제핀-2-온 5.57 g을 얻었다.
g) (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(시클로헥산카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온의 제조.
트리에틸아민 (8.4 ㎖, 60 mmol)을 5 ℃에서 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (6.3 g, 43.0 mmol), (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-히드록시-2H-아제핀-2-온 (7.0 g, 28.7 mmol) 및 CH2Cl2100 ㎖의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 분배시키고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 회전 증발로 농축하였다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피하여 (5% EtOAc-CH2Cl2) 백색 고상물로서 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(시클로헥산카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온 10.1 g (99.5%)을 얻었다:
h) (3S,6R)-아미노헥사히드로-6-(시클로헥산카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온의 제조.
CH2Cl240 ㎖ 중의 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(시클로헥산카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온 (10 g, 28.2 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (25 ㎖)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 회전 증발로 농축하였다 (욕 온도 < 20 ℃). 잔류물을 CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하고, NH4OH (10 ㎖), 이어서 물 (2x20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 반응 혼합물을 실리카 상에서 흡수시키고, 크로마토그래피 (5% 메탄올-CH2Cl2)하여 백색의 고상물로서 (3S,6R)-3-아미노헥사히드로-6-(시클로헥산카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온 6.0 g (85.0%)을 얻었다:
i) (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드의 제조.
(6E)-6,7,8,9-테트라데옥시-8,8-디메틸-2-O-메틸-3,5-O-(1-메틸에틸리덴)-굴로-논-6-에논산 락톤 (1.0 g, 3.5 mmol), (3S,6R)-3-아미노헥사히드로-6-시클로헥산카르복시-2H-아제핀-2-온 (2.5 g, 9.8 mmol) 및 i-PrOH (4 ㎖)로 구성된 용액을 24시간동안 환류하여 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 크로마토그래피하여 (2% 메탄올-CH2Cl2) 백색의 고상물로서 목적하는 화합물 1.85 g (97%)을 얻었다:
j) 표제 화합물 제조.
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 (3.8 g, 7.1 mmol)을 0 ℃에서 TFA (10 ㎖), THF (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 반응을 이 온도에서 30분간 교반하고, 회전 증발로 농축하고 (욕 온도 < 20 ℃), 포화 NH4HCO3(5 ㎖)와 혼합하고, 15분간 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 크로마토그래피하여 (2% 메탄올-CH2Cl2)H2O 용해도 3.7 mg/㎖의 백색의 고상물을 얻었다. 이 물질을 예비 HPLC (90% CH3CN-물로 용출시킨 역상)를 사용하여 더 정제하여, 백색의 고상물로서 융점 79 내지 80 ℃의 표제 화합물 2.9 g (82.4%)을 얻었다;
실시예 2: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(시클로펜틸카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 시클로펜탄카르보닐 클로라이드를 사용하여, (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(시클로펜탄카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다. H2O 용해도18 mg/㎖; 융점 75 내지 76 ℃;
실시예 3: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헵틸카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드의 존재하에 거의 동량의 시클로헵탄카르복실산, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 혼합물을 사용하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(시클로헵탄카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다: 융점 84 내지 86 ℃;
실시예 4: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-페닐프로폭시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여, (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(1-옥소-3-페닐프로폭시)-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다. H2O 용해도 0.8 mg/㎖; 융점 75 내지 77 ℃;
실시예 5: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-[3-피리딜]프로폭시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 3-(피리딜)프로피온산, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 혼합물을 사용하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(1-옥소-3-[3-피리딜]프로폭시)-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실메틸카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 시클로헥실아세트산, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 혼합물을 사용하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(시클로헥실메틸카르보닐)옥시-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-2-페닐에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 페닐아세트산, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 혼합물을 사용하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(1-옥소-2-페닐에톡시)-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-2-[3,4-디클로로페닐]에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 3,4-디클로로페닐아세트산, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 혼합물을 사용하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(1-옥소-2-[3,4-디클로로페닐]에톡시)-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다; 융점 132 내지 136 ℃;
실시예 9: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-2-[4-메톡시페닐]에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
a) (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-t-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-2-온의 제조.
(3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-히드록시-2H-아제핀-2-온 (25 g, 102 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (23.16 g, 153 mmol) 및 이미다졸 (10.45 g, 153 mmol)을 DMF 60 ㎖에 혼합하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 1 ℓ로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물 (2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 모든 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 재결정시킴으로써 정제하여 백색의 고상물로서, 융점 65 내지 66 ℃의 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-2-온 28.5 g (78%)을 얻었다;
b) (3S,6R)-3-아미노헥사히드로-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-2-온의 제조.
(3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-2-온 (8.0 g, 22 mmol)을 CH2Cl240 ㎖에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하였다. 트리메틸실릴요오다이드 (3.5 ㎖, 24.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응물을 0 ℃로 가온하고, 15분동안 교반하였다. 용액이 황색으로 변하였다. 반응을 CH3OH 30 ㎖에 용해시킨 NH4HCO3(3.43 g, 44 mmol) 및 물 15 ㎖로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, CH2Cl2및 메탄올의 95:5 혼합물로 크로마토그래피하여 백색의 고상물로서 (3S,6R)-3-아미노헥사히드로-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-2-온 5.45 g (96 %)를 수득하였다:
c) (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드의 제조.
(3S,6R)-3-아미노헥사히드로-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-2-온 (5.45 g, 21 mmol), (6E)-6,7,8,9-테트라데옥시-8,8-디메틸-2-O-메틸-3,5-O-(1-메틸에틸리덴)-굴로-논-6-에논산 락톤 (3.0 g, 11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.6 ㎖, 26 mmol)을 실온에서 이소프로판올 30 ㎖과 혼합하였다. 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2및 메탄올의 98:2 혼합물로 크로마토그래피하여 백색의 고상물로서 (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 2.53 g (42%)을 수득하였다:
d) (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-히드록시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드의 제조.
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 (2.5 g, 4.6 mmol)을 THF 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액 (13.8 ㎖, 14 mmol) 1.0 M을 실온에서 첨가하고, 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, CH2Cl2및 메탄올의 95:5 혼합물로 크로마토그래피하여 백색의 고상물로서 (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-히드록시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 1.8 g (91%)을 얻었다:
e) (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-2-[4-메톡시페닐]에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드의 제조.
4-메톡시페닐아세트산 (0.35 g, 2.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.42 g, 2.1 mmol) 및 DMAP (0.17 g, 1.4 mmol)을 CH2Cl230 ㎖와 혼합하고, 실온에서 30분간 교반하였다. (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-히드록시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 (0.6 g, 1.4 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2및 메탄올의 98:2 혼합물로 크로마토그래피하여 백색의 고상물로서 (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-2-[4-메톡시페닐]에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 0.644 g (80%)을 얻었다:
f) 표제 화합물의 제조.
TFA, THF 및 물 (3:3:2)의 용액 30 ㎖를 0 ℃에서 (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-2-[4-메톡시페닐]에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 (0.64 g, 1.1 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분간 반응시켰다. 혼합물을 고진공하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 NH4HCO3용액 (물 20 ㎖ 중 1.2 g)으로 중화하였다. 혼합물을 고진공하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2및 메탄올의 95:5 혼합물로 크로마토그래피하여 백색의 고상물로서 표제 화합물 0.35 g (60%)을 수득하였다:
실시예 10: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-([4-n-데실옥시페닐]카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 9e)의 방식을 따르고, 4-메톡시-페닐아세트산 대신, 거의 동량의 4-데실옥시벤조산을 사용하여, (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-([4-n-데실옥시페닐]카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드를 수득하였다. 화합물 9e) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 9의 마지막 단계의 방식을따라, 표제 화합물을 융점 70 내지 74 ℃의 고상물로서 수득하였다;
실시예 11: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-페닐-2-프로페녹시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식을 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신, 거의 동량의 신나모일 클로라이드를 사용하여, (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미도헥사히드로-6-(1-옥소-3-페닐-2-프로페녹시)-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 융점 83 내지 85 ℃의 고상물로서 수득하였다;
실시예 12: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-([4-n-데실페닐]카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 9e)의 방식을 따르고, 4-메톡시-페닐아세트산 대신, 거의 동량의 4-데실옥시벤조산을 사용하여, (2R,3R,4R,5R,6E)-3,5-(메틸에틸리덴)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-([4-n-데실페닐]카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드를 수득하였다. 화합물 9e) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 9의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 융점 60 내지 64 ℃의 고상물로서 수득하였다;
실시예 13: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-[3-티오페닐]에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 3-티오펜아세트산, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 혼합물을 사용하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(1-옥소-3-[3-티오페닐]에톡시)-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다: hplc (C-18 Novapac, 4.6X250 mm, 1.5 ㎖/분) 용매계: 35% MeCN/65% H2O [등용매]; 체류시간 = 7.89분.
실시예 14: (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-[3-인돌릴]에톡시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드.
본질적으로 실시예 1g)의 방식에 따르고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 대신 거의 동량의 3-인돌아세트산, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 4-디메틸아미노피리딘으로 구성된 혼합물을 사용하여 (3S,6R)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노헥사히드로-6-(1-옥소-3-[3-인돌릴]에톡시)-2H-아제핀-2-온을 수득하였다. 화합물 1g) 대신 상기의 화합물을 사용하고, 본질적으로 실시예 1h), 1i) 및 실시예 1의 마지막 단계의 방식을 따라, 표제 화합물을 수득하였다: hplc (C-18 Novapac, 4.6X250 mm, 1.5 ㎖/분) 용매계: 35% MeCN/65%H2O [등용매]; 체류시간 = 9.2분.
실시예 15: 주입
실시예 1의 화합물 (15 mg)을 98 내지 100% 프로필렌 글리콜 (1.0 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0.22 마이크론 포어 크기 필터를 통해 살균 여과하고, 1 ㎖의 앰플로 충전시켰다. 충전된 앰플은 저장용 및 수송용으로 이용하였다. 충전된 앰플은 2 내지 8 ℃에서 12개월 이상의 기간동안 안정하다. 정맥 투여에 우선하여, 앰플의 내용물을 주사용 수중 5% 글루코오스 용액 250 내지 1000 ㎖에 첨가하였다. 따라서 생성된 정맥 용액은 실온에서 8시간동안 안정하다.
하기는 실시예 1 내지 14의 화합물의 상응하는 구조식이다.
실시예 1
실시예 2
실시예 3
실시예 4
실시예 5
실시예 6
실시예 7
실시예 8
실시예 9
실시예 10
실시예 11
실시예 12
실시예 13
실시예 14

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 (C1-6)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬이고;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고;
    X는 (C1-12)알킬렌; (C2-12)알케닐렌; 또는 (C2-12)알키닐렌이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R3은 (C3-8)시클로알킬; 또는 하기 화학식 II, III, IV 및 V
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    (식 중,
    R4는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고;
    R5는 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시이고; Z는 산소, 황, N-H 또는 N-CH3임)로부터 선택되는 방향족 고리계이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-6)알킬이고;
    R2가 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    X가 (C1-6)알킬렌 또는 (C2-6)알케닐렌이고;
    m이 0 또는 1이고;
    R3이 (C3-8)시클로알킬; 또는 화학식 II, III, IV 및 V (여기서, R4는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고; R5는 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시이고; Z는 산소, 황, N-H 또는 N-CH3임)로부터 선택되는 방향족 고리계인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 i-프로필 또는 t-부틸이고;
    R2이 수소 또는 메틸이고;
    m이 0 또는 1이고;
    X가 (C1-6)알킬렌이고;
    R3이 (C5-7)시클로알킬; 또는 하기 화학식 IIa 및 V
    <화학식 IIa>
    <화학식 V>
    (식 중,
    R4'는 메타 위치에 있고, 수소 또는 클로로이고;
    R5'는 파라 위치에 있고, 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시임)로부터 선택되는 방향족 고리계인 화합식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 i-프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 수소 또는 메틸이고;
    m이 0 또는 1이고;
    X가 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    R3이 (C5-7)시클로알킬, 페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-n-데실페닐, 4-n-데실옥시페닐 또는 3-피리딜이되, m이 0인 경우에는 R3이 (C5-7)시클로알킬, 4-n-데실페닐 또는 4-n-데실옥시페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염.
  5. 제1항에 있어서, 3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 및 3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-페닐프로폭시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드 및 (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[(3S,6R)-헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-페닐프로폭시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 함께 가능한 경우 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[헥사히드로-2-옥소-6-(시클로헥실카르보닐)옥시-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드인 화학식 I의 화합물을 치료 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 3,4,5-트리히드록시-2-메톡시-8,8-디메틸-N-[헥사히드로-2-옥소-6-(1-옥소-3-페닐프로폭시)-2H-아제핀-3-일]논-6-엔아미드인 화학식 I의 화합물을 치료 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 종양 치료를 필요로 하는 포유 동물에 투여함을 포함하는 종양 치료 방법.
  11. 항종양적으로 유효한 투여량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약 담체를 포함하는, 인간을 포함한 온혈 동물에서의 종양 치료용 제약 조성물.
  12. 종양의 화학요법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 종양의 화학요법을 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제1 단계에서, 극성 유기 용매의 존재하에, 하기 화학식 VI의 아미노카프롤락탐 화합물을 하기 화학식 VII의 락톤 화합물로 아실화시켜 하기 화학식 VIII의 다아미드 화합물을 수득하고; 제2 단계에서, 제1 단계에서 수득한 디아미드 화합물을 용매 혼합물에 용해시킴으로써 가수분해하여 목적하는 화학식 I의 카프롤락탐 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 카프롤락탐 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산 부가염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    식 중,
    R1은 (C1-6)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬이고;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고;
    X는 (C1-12)알킬렌; (C2-12)알케닐렌; 또는 (C2-12)알키닐렌이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R3은 (C3-8)시클로알킬; 또는 하기 화학식 II, III, IV 및 V
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    (식 중,
    R4는 수소, 클로로, 또는 메톡시이고;
    R5는 수소, 클로로, (C1-18)알킬 또는 (C1-18)알콕시이고; Z는 산소, 황, N-H 또는 N-CH3임)로부터 선택되는 방향족 고리계이다.
  15. 제14항에 있어서, 아실화 단계를 이소프로판올의 존재하에 이소프로판올의환류 온도 또는 그보다 약간 낮은 온도에서 수행하는 방법.
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