CN1022487C

CN1022487C - 制备新的药物化合物

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Publication number: CN1022487C
Application number: CN86107595A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·伯杰·阿尔明杰; 哈坎·西格德; 珀·伦纳特·林德伯格; 冈纲尔·伊丽莎白·森登
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1985-10-29
Filing date: 1986-10-29
Publication date: 1993-10-20
Anticipated expiration: 2001-10-29
Also published as: SE8505112D0; JPH0826014B2; GR3006177T3; IL80437A0; IS3156A7; CN86107595A; FI91151B; LTIP1681A; FI872864A0; LV10270A; EP0221041A3; WO1987002668A1; DE3686483T2; DD252375A5; PL262105A1; AU6542986A; JPS63501151A; JPH0780874B2; CS782686A2; NO872686L

Abstract

制备结构式如下的新化合物，含有它们作为活性成分的药物制剂及这些化合物在医药中的应用。

Description

本发明的目的是提供一些新的化合物及其可用于治疗的盐类。这些化合物可抑制外原性或内原性刺激的胃酸分泌，因此可用于予防和治疗消化性溃疡。

本发明是关于应用本发明的化合物或其可用于治疗的盐，抑制哺乳类动物和人的胃酸分泌。从更广义来说，本发明的这些化合物可用于预防和治疗哺乳类动物和人的胃肠道炎症，包括为胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，这些化合物还可用于其他需要抑制胃分泌的胃肠道紊乱，如促胃液素瘤病人、急性上胃肠道出血及长期饮酒过度的病人。本发明也与至少含有本发明的一个化合物或其可用于治疗的盐，作为有效成分的药物组合物有关。此外，本发明还涉及这些新化合物的制备方法、制备本发明的化合物中的新中间体、及上述医疗用药物组合物制备中的活性化合物的应用。

英国专利说明书1，500，043和1，525，958、美国专利4，182，766、欧洲专利说明书0，005，129和比利时专利说明书890，024中公开了打算把苯并咪唑衍生物用于抑制胃酸分泌。欧洲专利申请公布号0，045，200公开了建议把苯并咪唑衍生物用于治疗或予防特殊的胃肠道炎症。

已发现式Ⅰ化合物及其生理上可用的盐类在哺乳类动物和人中作为胃酸分泌抑制剂是有效的

其中X是-S-或-SO-;

R¹、R²、R³和R⁴可相同或不同，它们是

（a）H

（b）含1～6个碳原子的烷基

（c）含3～7个碳原子的环烷基

（d）含1～6个碳原子的烷氧基

（e）各烷基部分上含1～3个碳原子的烷氧基烷基

（f）各烷基部分上含1～3个碳原子的烷氧基烷氧基

（g）卤素

（h）-CN

（i）-CF₃

（j）-NO₂

（k）-COR¹⁰

（l）烷基部分含1～6个碳原子的烷硫基

（m）烷基部分含1～7个碳原子的烷基亚磺酰基

（n）芳基

（o）烷基部分含1～6个碳原子的芳基烷基

（p）芳氧基

（q）含1～6个碳原子的和1～6个卤原子的卤代烷氧基

（r）烷基部分含1～6个碳原子的芳基烷氧基

（s）R¹和R²、R²和R³或者R³和R⁴与其在苯并咪唑环上的相连的碳原子形成1个或多个五、六或七元环，这些环可以是饱和的或不饱和的，它们可以含有0～3个选自N、S和O的杂原子，各环可以任意地被1～10个，最好是1～6个或1～4个选自1～3个碳原子的烷基和卤素的取代基取代，或者2或4个上述的取代基一起形成1或2个含氧基团（），由此，如果R¹和R²、R²和R³或R³和R⁴和在苯并咪唑环上与其相连的碳原子形成两个环，这些环可能互相稠合。

R⁵是（a）含1～6个碳原子的烷基

（b）含1～6个碳原子的单或二羟基取代的烷基

（c）氨基、单烷基（1～3个碳原子）-氨基、及二烷基（各烷基部分含1～3个碳原子）-氨基取代的含1～6个碳原子的烷基，也可取其盐的形式，如氯化氢盐

（d）羧基取代的含1～7个碳原子的烷基，可任选作盐的形式，如钠或钾盐

（e）含3～7个碳原子的环烷基

（f）含1～6个碳原子的烷氧基

（g）单或二羟基取代的含1～6个碳原子的烷氧基

（h）氨基、单烷基（1～3个碳原子）-氨基，和二烷基（各烷基部分含1～3个碳原子）-氨基取代的含1～6个碳原子的烷氧基、可任选作盐的形式，如氯化氢盐

（i）羧基取代的含1～7个碳原子的烷氧基、可任选作盐的形式，如钠盐或钾盐

（j）各烷基部分含1～3个碳原子的烷氧基烷氧基

（k）含1～6个碳原子的烷基氨基

（l）各烷基部分含1～4个碳原子的二烷基氨基

（m）烷基部分含1～4个碳原子的单或二羧基取代的烷基氨基，可任选作盐的形式、或酯化形式，特别是在烷基部分含有1～4个碳原子的单或二烷基酯的形式、或者单或二苄基酯的形式。

（n）由含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、卤素、CF₃、含2～5个碳原子的酰基、含2～5个碳原子的烷氧羰基或羧基所任意取代的芳基，其中羧基可任选作盐的形式;如钠盐。

（o）由含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基、卤素、CF₃、含2～5个碳原子的酰基、含2～5个碳原子烷氧羰基或羧基所任意取代的芳氧基，其中羧基可任选作盐的形式，如钠盐。

（p）烷氧基部分含1～6个碳原子的芳基烷氧基，其中芳基部分由含1～6个碳原子的烷基、和/或含1～6个碳原子的烷氧基、或可任选作盐（如钠盐）形式的羧基所任意取代。

R⁶和R⁸是相同的或不相同的，选自：

（a）H

（b）含1～6个碳原子的烷基

R⁷是（a）H

（b）含1～7个碳原子的烷基

（c）含1～7个碳原子的烷氧基

（d）芳基

（e）烷基部分含1～7个碳原子的芳基烷基

（f）芳氧基

（g）烷氧基部分含1～7个碳原子的芳基烷氧基

（h）链烯基部分含1～7个碳原子的链烯氧基

（i）炔基部分含1～7个碳原子的炔氧基

（j）烷基部分含1～7个，最好是1～3个碳原子的烷硫基

（k）芳硫基

（l）烷基部分含1～7个，最好是1～3个碳原子的芳基烷硫基

（m）各烷基部分含有1～7个，最好是1～3个碳原子的二烷基氨基

（n）吗啉代

（o）哌啶子基

或者R⁶和R⁷、或者R⁷和R⁸，与其在吡啶环上相连的碳原子形成一个五元或六元，饱和或不饱和的环，环上可任意含有氧、硫或任意烷基化的氮原子。

R⁹是（a）H

（b）含1～4个碳原子的烷基

R¹⁰是（a）含1～6个碳原子的烷基

（b）含1～6个碳原子的烷氧基

但须：

（a）当下列（a¹）～（a³）条件同时满足时，R⁷是氢、烷基、芳基或芳烷基：

（a¹）R¹和R⁴都是氢

（a²）R²和R³选自氢、烷基、烷氧基、CF₃或COR¹⁰和

（a³）R⁵是烷基、酸形式的羧基取代的烷基、氨基取代的烷基、或R⁵是由烷基、烷氧基、卤素或CF₃取代的芳基。

（b）当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢和X是S时，R⁵不是2-甲基丙氧基。

此外，本发明还包括下面例2和例3的两个化合物，它们具有与式Ⅰ化合物相同的发明方面。

本发明的亚砜（X＝SO）化合物的硫原子是不对称中心，即这些化合物以两个光字异构（对映异构体）存在，如果它们还含有一个或多个不对称碳原子，那末这些化合物有两个或更多的非对映体，各自又存在于两个对映体中。

纯的对映异构体、外消旋混合物（各对映异构体占50%）及此二者的不等量的混合物，都属于本发明的范畴。应该这样来理解，所有的可能的非对映异构体的形式（纯的对映异构体或外消旋混合物）都在本发明的范畴内。

本发明的硫醚（X＝S）类化合物，由于如上述的一个或多个不对称碳原子，可能成为不对称。这些可能的不同的非对映异构体以及纯的对映体和外消旋混合物都在本发明范畴内。

较好的式Ⅰ化合物是

1.X是-SO-的化合物。

2.X是-S-的化合物。

3.R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同，分别选自下列基团的化合物：

（a）H

（b）含1～6个碳原子的烷基

（c）烷基部分含1～6个碳原子的烷氧基，或

（d）R²和R³与其在苯并咪唑环上相连的碳原子一起形成只含碳原子的、饱和的或不饱和的五元或六元环。

（e）R²和R³与其在苯并咪唑环上相连的碳原子一起形成含碳原子和氧原子的、饱和的或不饱和的、五元或六元环。

4.R¹、R²、R³和R⁴是氢、含1～6个碳原子的烷基、或含1～6个碳原子的烷氧基的化合物。

5.R¹和R⁴是氢、R²和R³都是含1～6个碳原子的烷基的化合物。

6.R⁵是下列基团的化合物：含1～6个碳原子的烷基，特别是甲基;含1～6个碳原子的烷氧基;芳基，特别是未取代的或被羧基（最好是其盐的形式）取代的苯基;单和二羟基取代的含1～6个碳原子的烷基;单和二羟基取代的含1～6个碳原子的烷氧基;羧基取代的含1～7个碳原子的烷基，其羧基取盐的形式;羧基取代的含1～7个碳原子的烷氧基，其羧基可以是盐的形式的;单或二羧基取代的，在烷基部分含1～4个碳原子的烷基氨基;氨基、单烷基（1～3个碳原子）-氨基和二烷基（各烷基部分含1～3个碳原子）-氨基取代的含1～6个碳原子的烷基，可任选作盐，如氯化氢盐的形式;氨基、单烷基（1～3个碳原子）-氨基和二烷基（各烷基部分含1～3个碳原子）-氨基取代的含1～6个碳原子的烷氧基，可任选作盐，如氯化氢盐的形式。

7.R⁵是羧基取代的苯基的化合物，最好羧基是在苯环的4-位上。

8.R⁵是盐的形式的二烷基（1～3个碳原子）-氮基取代的烷基（1～6个碳原子）的化合物。

9.R⁵是盐的形式的二烷基（1～3个碳原子）-氨基取代的，含1～6个碳原子的烷氧基的化合物。

10.R¹、R²、R³和R⁴都是氢的化合物。

11.当R²和R³是氢时，R¹和R⁴是含1～6个碳原子的烷基的化合物。

12.R¹、R³和R⁴是氢且R²是甲氧基，式R¹、R²和R⁴是氢且R³是甲氧基的化合物。

13.R⁷是氢、含1～6个碳原子的烷基或含1～6个碳原子的烷氧基的化合物。

14.R⁷是含1～6个碳原子的烷基或含1～6个碳原子的烷氧基的化合物。

15.R⁷是含1～6个碳原子的烷氧基的化合物。

16.R⁹是氢或甲基，特别是氢的化合物。

17.在苯并咪唑核1-位上的较好的取代基是：

-CH（CH₃）OCOOC₂H₅

-CH₂OCOOC₂H₅

-CH₂OCOOCH₂CH（CH₃）₃

-CH₂OCOOCH₂CH（OH）CH₂OH

-CH₂OCOCH₂CH₂CH₂CH₂COO^-Na⁺

-CH₂OCOCH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOCH₂N（C₂H₅）₂

-CH₂OCOCH₂CH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOCH₂CH₂N（C₂H₅）₂

-CH₂OCOCH₂CH₂CH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOOCH₂CH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOOCH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCONHCH₂COOH

其中含氨基的基团任选作盐的形式，羧基任选作盐或酯的形式。

18.较好的苯并咪唑的结构是：

上述1～17条指出的某些或全部X和R¹～R¹⁰代表的基团中，将其中优先选用的基团结合，是另外一些较好的化合物。特别好的结合的例子是：

19.1、3、6、14和18相结合

20.较好的吡啶部分是

21.较好的吡啶部分是

22.较好的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑部分是：

23.较好的R⁶和R⁸基是氢、甲基和乙基。在R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R¹⁰的定义中的烷基，最好是低级烷基，特别是1～4个碳原子的，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。R¹、R²、R³、R⁴、R⁷和R¹⁰定义中的烷氧基最好是低级烷氧基，特别是1～3个碳原子的，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义中的卤素最好是氯、溴、氟和碘。

当R¹、R²、R³、R⁴和R⁷代表烷硫基或烷基亚磺酰基时，烷基最好是低级烷基，特别是1～4个碳原子的，如甲硫基、甲亚磺酰基、乙硫基、乙亚磺酰基、异丙硫基、正丁亚磺酰基或异丁硫基。R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷代表芳基时，最好是多至10个碳原子特别是多至6个碳原子，如苯基。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷代表芳氧基时，最好是多至10个碳原子，特别是6个碳原子，如苯氧基。R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷代表芳烷基或芳烷氧基时，芳基部分最好多至10个碳原子。最好芳基是6子碳原子，烷基或烷氧基分别是1～3个碳原子，如苯甲基、苯乙基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙基和苯异丙氧基。

R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵代表环烷基时，最好是3～7个碳原子，特别好的是5～6个碳原子，如环戊基、环己基和甲基环戊基。

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵代表烷氧基烷基或烷氧基烷氧基，最好是烷氧基或两个烷氧基和烷基分别含1～6个碳原子，特别好的是烷氧基或两个烷氧基和烷基分别含1～3个碳原子，如甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基和丙氧基乙氧基。

R⁷代表烯氧基或炔氧基时，最好是2～7个碳原子，特别好的是3～4个碳原子，如烯丙氧基、炔丙氧基、2-丁烯氧基和2-丁炔氧基。

由R¹和R²、R²和R³及R³和R⁴形成环结构的说明性的例子是-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂C（CH₃）₂CH₂-、-（CH₂）₅-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH₂COCH₂-、-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂ NH-、-CH＝CH-CH＝N-、-COCH₂CO-、-SCH₂CH₂-、CH₂S-、-SCH₂CH₂S-和-C（CH₃）₂-CO-C（CH₃）₂-。

R⁶和R⁷，或R⁷和R⁸代表五元或六元饱和或不饱和环，最好是饱和的碳环系或在吡啶环的4-位上带氧原子的饱和环系，如-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂CH₂-或-O-CH₂CH₂CH₂-。

当R⁵和R⁷代表烷基氨基或二烷基氨基时，最好是-NHCH₃、-NHC₂H₅、-N（CH₃）₂、-N（C₂H₅）₂或-NHCH（CH）₂。

当R⁵代表氨基、单烷基氨基和二烷基氨基取代的烷基时，氨基上各烷基取代基最好含1～3个碳原子。氨基、单烷基氨基或二烷基氨基最好是连在含1～3个碳原子的烷基上。

当R⁵代表氨基、单烷基氨基和二烷基氨基取代的烷氧基时，氨基上的各烷基取代基最好含1～3个碳原子。氨基，单烷基氨基或二烷基氨基最好是连在含1～3个碳原子的烷氧基上。

式Ⅰ的含有不对称中心的化合物，其纯的对映异构体和外消旋混合物，均在本发明的范围内。

式Ⅰ的基团的进一步说明性的例子在下面的举例中和本说明中另外列出的特定化合物的表中进一步说明。

本发明范围内的化合物的举例说明列在下表1中。

本发明考虑到式Ⅰ的化合物在起作用前就被代谢了，这种代谢可能发生在苯并咪唑核的1-位的N-取代基上。此外，据信，本发明的X是S的化合物，在代谢成X是SO的化合物之后，起抗分泌的作用。

此外据信，式Ⅰ的X是SO的所有的化合物在对活的生物体给药

之后，在经过代谢或纯的化学变化而成为其他的有活性的形式后，有抑制分泌的作用。相应地，这一点对式Ⅰ的X是S的化合物也是一样的，但是它先转变成相应的X是SO的式Ⅰ化合物。

制备

式1的化合物可如下制备：

A.式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和X如式Ⅰ下的规定，M或者是金属阳离子，如Na⁺、K⁺和Li⁺，或者是四级铵离子，如四丁铵离子;

其中R⁵和R⁹如式Ⅰ下的规定;Y是卤素，如氯、溴或碘，或功能相当的基团。

式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应适于在有保护气体和无水的情况下进行，适宜的溶剂是碳氢化合物，如甲苯和苯，和卤代碳氢化合物，如二氯甲烷和氯仿。

式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反应可在室温和反应混合物沸腾温度之间进行。

B.式Ⅰ化合物的氧化

其中X是硫，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹的意义已给出，这样就得到X是SO的式Ⅰ化合物。进行此氧化反应可选用下述氧化剂：硝酸、过氧化氢、过酸、过酸酯、氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤代琥珀酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸特丁基酯、二氮杂二环-（2，2，2）-辛烷溴洛合物、偏高碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸高铈胺、溴、氯和硫酰氯。通常此氧化反应在溶剂中进行，氧化剂相对于被氧化物是稍过量的。

此氧化反应也可用氧化酶进行酶菌氧化或用适宜的微生物进行微生物氧化。

C.R⁹是氢的式Ⅰ化合物由式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物、或其活化衍生物反应制备。

式Ⅳ中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和X如式Ⅰ下定义。式Ⅴ中的R⁵同上述式Ⅰ下规定。

式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应适于或者直接在二环己基碳二亚胺。需要时还在有N，N-二甲基氨基吡啶（DMAP）的存在下进行，或者与化合物Ⅴ的活化形式，如酰卤、或混合酸酐，或羧酸酯。

适宜的溶剂是碳氢化合物，如甲苯和苯、或卤代碳氢化合物，如二氯甲烷和氯仿、或极性溶剂，如丙酮、二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）和吡啶。

式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应可在-15℃和反应混合物的沸腾温度之间进行。

D.在式Ⅰ中，当R⁹是氢，且R⁵基上有氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代时，可用式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物反应，制备该式Ⅰ化合物，

式Ⅵ中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和X同式Ⅰ下定义，Z是卤素，如氯，或功能相当的基团;式Ⅶ中R¹¹和R¹²可相同或不同，是氢或含1～6个碳原子的烷基。

此反应在适宜的溶剂，如丙酮或乙腈中，在室温和反应混合物的沸腾温度之间的温度中进行。

E.若式Ⅰ中R⁹是H，R⁵是含1～6个碳原子的单烷基氨基，可用式Ⅳ化合物与式Ⅷ化合物反应制备该式Ⅰ化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和X如式Ⅰ下规定;

其中，R¹³是含1～6个碳原子的烷基，

式Ⅷ化合物与式Ⅳ化合物的反应或者直接进行，或者需要时在适宜的碱，如吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶的存在下进行。适宜的溶剂是碳氢化合物，如甲苯和苯，或是卤代碳氢化合物，如二氯甲烷和氯仿。式Ⅳ和式Ⅷ化合物的反应可在室温和反应混合物的沸腾温度之间的温度下进行。

F.式Ⅰ化合物的R⁵取代基上保护基团的脱下。这一点可用精于此技术的人所熟知的几种方法来实现。例如，单羟基烷基可以被保护成酯基，可以用水解脱下;成对的二羟基烷基或成对的二羟基烷氧基可被保护成丙酮化物，可以用酸水解脱下;氨基和单烷基氨基-烷基或氨基和单烷基氨基-烷氧基作为R⁵，可由叔丁氧基羰基（t-Boc）基团保护，可用酸处理脱下之;R⁵是羧基烷基或羧基-烷氧基，可以保护成酯，其可水解脱下。

根据工艺条件和原料，式Ⅰ的最终产物或者以游离碱，或者作为盐而得到。最终产物的游离碱和盐二者均属于本发明的范畴。盐还可以作为半、单、一倍半或多水合物的形式得到。新化合物的酸加成盐可用已知方法，用碱性试剂如碱或离子交换，变成游离碱。得到的游离碱也可用有机或无机酸成盐。制备酸加成盐最好选用能生成适于治疗用的盐的酸，例如氢卤酸、磺酸、磷酸、硝酸、高氯酸;脂肪的、脂环的、芳香的或杂环的羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水杨酸或对氨基水杨酸、萘酸（embonic acid）、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、亚乙基二磺酸、卤苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸。

这些新的硫醚类化合物的这些或其他的盐，如苦味酸盐，可用作所得的游离碱的纯化剂。生成的碱的盐，从溶剂中分离出来。然后从新的盐溶液中回收到更高纯度的游离碱。

可用已知的方法分离得到的外消旋物，例如在光学活性的溶剂中重结晶，应用微生物、与光学活性的酸反应，生成可以分离的非对映异构盐（例如基于非对映异构体不同的溶解度来分离）、用光学活性的活化的羧酸（如酰氯）酰化取代基上的氮原子或氧原子，然后层析分离和去酰化。

适于成盐的光学活性酸有：L-和D-型酒石酸、二-邻-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸或金鸡钠酸;适于酰化的有：邻甲基扁桃酸。最好是析离出两个对映体活性较大的部分。

在非对映异构体混合物（外消旋混合物）的情况下，可用层析或分级结晶的方法，分离成立体异构的（非对映的）纯的外消旋体。

在方法A～E中使用的原料有些是新的，但这些新原料可按已知的方法制得。

式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ的原料可按已知的方法制得。式Ⅲ的原料可由酰氯R⁵COCL同含酮基的R⁹CHO化合物在氯化锌的存在下处理得到如下例。式Ⅵ的原料可由式Ⅳ化合物与卤代羧酸酰氯反应制备。式Ⅳ的原料可如下面“中间体制备”例举的方法制得。

式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ的化合物有些是新的，构成本发明的相应的部分。特别是式Ⅳ化合物，其代表本发明的一个部分。

在方法B中所用的含X＝S的原料可根据方法A制得。

为了临床的使用，本发明的化合物配成供口服、直肠、胃肠道外或其他给药方式的药物制剂。在此药物制剂中，含有本发明的一个化合物和可用于药物的载体。此载体可以是固体、半固体、液体稀释剂的形式或胶囊。这些药物制剂也是本发明的另一部分。通常活性化合物的量占制剂重量的0.1～95%之间。胃肠道外给药的制剂是占重量的0.2～20%之间，口服给药的制剂是占重量的1～50%之间。

在以剂量单位形式口服用的，含有本发明化合物的药物制剂的制备过程中，所选的化合物可与固体的、粉末状的载体混合（如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其他适宜的载体）和润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸钙、钠stery富马酸盐和聚乙二醇腊等。然后此混合物加工成颗粒或压制成片。含亚砜的颗粒和药片可包上肠溶包衣，此包衣可使剂型在胃内时活性物质不受酸的降解作用。此肠溶包衣选自可用于药物的肠溶包衣材料，如蜂蜡、紫胶、阴离子成膜聚合物如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物等等，如果再加上适宜的增塑剂就更好。在此包衣中加入不同的染料，以区别含不同活性化合物或活性化合物含量不同的片剂或颗粒。

软明胶胶囊可由含有一个（或多个）本发明的化合物、植物油、脂肪或其适合于软明胶胶囊的赋形剂的混合物的膜片制成。软明胶胶囊也可由上述肠溶材料包衣。硬明胶胶囊可含有活性化合物的颗粒或其肠溶包衣颗粒。硬明胶胶囊颗粒还可以含有与固体粉末状的载体，如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、土豆淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶等混合的活性化合物。此硬明胶胶囊可如上述肠溶包衣。

直肠给药的剂量单位可制成栓剂形式，它是活性物质与中性脂肪基质的混合物;或制成明胶直肠胶囊，它是活性物质与植物油、液体石腊、或其他合适的明胶直肠胶囊赋形剂的混合物;或可制成成药形式的微量灌肠剂的形式，恰在给药前以适宜的溶剂调制。

口服给药的液体制剂可制成糖浆式悬浮剂，如含0.2%到20%（重量）的活性成份的溶液或悬浮剂，其余的部分是糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。需要时，液体制剂可以含有调色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其他增调剂。液体口服制剂也可制成干粉剂，用前以适宜的溶剂调制。

胃肠道外给药的溶液可制成本发明的化合物溶于可用于药物的溶剂中的溶液形式。最好的浓度是0.1%～10%（重量）。此溶液也可含有稳定剂和/或缓冲剂，制成不同单位剂量的安瓶或管瓶。胃肠道外给药的溶液，也可制成干剂，用前以适宜的溶剂临时调制。

活性物质的典型剂量的变化范围很宽，取决于很多因素，如各病人的个人需要量、给药的途径和疾病。一般来说，口服和胃肠道外给药，在每日5～500毫克活性物质的范围内。

下面举例说明本发明

例2 醋酸〔2-〔〔（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯钠盐的制备

（方法A）

在搅拌下，向溶于水（20毫升）中的氢氧化钠（0.48克，0.012摩尔）中，加入2-〔〔（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰）-1H-苯并咪唑（1.89克， 0.006摩尔）和硫酸氢四丁铵（2.04克，0.006摩尔）。此混合物在室温下搅拌约5分钟，然后用二氯甲烷（30毫升）提取三次，合并分离出的二氯甲烷相，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发除去溶剂，得到油状物。残余的油状物溶解在甲苯（40毫升）中，加热至+60℃。在保护气体和搅拌下，加入溶解在干燥甲苯（10毫升）中的乙酸氯甲基酯（0.72克，0.0066摩尔）。此溶液在+60℃下放置过夜。蒸发除去甲苯，残余的油状物在硅胶柱上作层析，以甲醇∶二氯甲烷（5∶95）作洗脱液，在异丙醚中重结晶产物，得到产物（0.39克，17%）。通过核磁共振分析确认为标题产物。

例1和3-6

在下面例1和3-6所列的化合物可用例2所例举的方法制备。

例7 己二酸〔2-〔〔（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基单酯钠盐的制备

己二酸〔2-〔〔3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基氯甲基酯（0.60克，0.0011摩尔）（按方法A合成）溶解在50%的乙腈水溶液（40毫升）中，在连续搅拌下，缓慢加入三个当量的氢氧化钠水溶液。蒸除乙腈，残余物用二氯甲烷洗涤，蒸除残余的水，得到油状残余物，在硅胶上作层析，以乙酸乙酯-乙醇作洗脱液，得到所要的化合物（0.02克）。产物的鉴定由核磁共振确认。

例8.对苯二甲酸〔2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲基单酯钠盐的制备。（方法C）

向对苯二甲酸（166克，0.01摩尔）的四氢呋喃（50毫升）溶液中，加入二异丙基乙基胺（2.6克，0.02摩尔），混合物冷至-10℃。搅拌下滴加溶解在四氢呋喃（20毫升）中的氯甲酸异丁酯（1.36克，0.01摩尔）。加完后，混合物的温度升至+15℃，滴加溶解在四氢呋喃（20毫升）中的〔2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲醇，室温下搅拌此混合物2小时。蒸除四氢呋喃，残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤。蒸发分离后的二氯甲烷相，残余的油状物溶解在乙酸乙酯中，加入水，用氢氧化钠（1M）调pH至2.5。蒸发分离的乙酸乙酯相，残余物溶解在二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到所要的化合物（产量0.8克，16%）。得到的标题化合物的鉴定由核磁共振确认。

例9.N，N-二甲基-β-丙氨酸〔2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲酯的制备。（方法C）

将N，N-二甲基-β-丙氨酸（0.76克，0.005摩尔）和N-甲基吗啉（0.99克，0.01摩尔）加入到二氯甲烷（15毫升）中。溶液冷至-10℃，在惰性气体下加入溶解在二氯甲烷（15毫升）中的氯甲酸异丁酯（0.68克，0.005摩尔）。在-10℃搅拌此溶液约20分钟。在-10℃下将溶解在二氯甲烷（15毫升）中的〔2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕-亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲醇滴加到此混酐中，此溶液在-10℃下搅拌2小时，然后温度升至室温。搅拌下加入氢氧化钠溶液（25毫升，0.24），混合物搅拌约5 分钟。分离后的二氯甲烷相，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶液，得到所要的化合物（产量0.7克，32%）。标题化合物的鉴定由核磁共振确认。

熔点：＞230°。

例10和12

表2中的例10和例12所列的化合物是用方法C制备的。

例11 N，N-二乙基甘氨酸〔2〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯（方法C）

〔2〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲醇（3.5克，0.010摩尔）、N，N-二环己基碳化二亚胺（2.1克，0.010摩尔）、N，N-二乙基甘氨酸氯化氢盐（1.7克。0.010摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（1.3克，0.011摩尔）在吡啶（75毫升）中的混合物在室温下搅拌39小时。过滤除去沉淀出来的N，N-二环己基脲。蒸发滤液，残余物溶解在二氯甲烷中。二氯甲烷溶液用溶解在水（25毫升）中的氢氧化钠（0.080克，0.0020摩尔）洗涤，然后用水（25毫升）洗一次。有机相干燥（硫酸钠），过滤，蒸发除去溶剂，得到所要的产物。产物的鉴定由核磁共振确认。

例1～12的化合物的鉴定数据列于下表3

中间体的制备

苯甲酸氯甲酯的制备

在干燥多聚甲醛（7.5克，0.75摩尔）的存在下，将苄基氯（35克，0.25摩尔）和熔融氯化锌（1.0克，0.0073摩尔）

表3 本发明化合物的鉴定数据

核磁共振分析数据δ ppm（500MH_z）

例溶剂

1.15（s，9H），2.3（s，3H），2.35（s，3H），2.4（s，3H），

1. CDCl₃2.45（s，3H），4.9-5.0（q，2H），6.35-6.40（q，2H），7.3（s，

1H），7.35（s，1H），7.55（s，1H），8.2（s，1H），

2.5（s，3H），2.6（s，3H），2.7（s，3H），4.15（s，3H），

2. CDCl₃5.35（s，2H），6.85-6.95（q，2H），7.75-7.9（m，2H），

8.5（d，1H），8.25（d，1H），8.55（s，1H）

2.2（s，3H），2.25（s，3H），3.7（s，3H），4.95-5.1（q，2H），

3. CDCl₃6.7-6.8（q，2H），7.3-7.5（m，4H），7.55（t，1H），7.75

（d，1H），7.85（d，1H），8.05（d，2H），8.15（s，1H）

1.3（t，3H），2.0（d，3H），2.3（s，6H），3.8（s，3H），4.2-

4. CD₃OD 4.35（m，4H），5.0（d，1H），5.2（d，1H），7.4-7.6（m，2H），

7.8（d，1H），7.9（d，1H），9.2（s，1H）

1.25（t，3H），2.15（s，3H），2.25（s，3H），3.7（s，3H），

5. CDCl₃4.05-4.4（q，2H），5.0（s，2H），6.35-6.75（q，2H），7.35-

8.0（m，4H），8.2（s，1H）

6. （90 MHz） 2.15（s，3H），2.20（s，3H），3.55-5.05（m，12H），

CDCl₃6.55（dd，2H），7.3-7.95（m，4H），8.2（s，1H）

7. （50C MHz） 1.55-1.75（m，4H），2.25（s，3H），2.3（s，3H），2.25（t，3H），

CD₃OD 2.45（t，2H），3.8（s，3H），5.05（dd，2H），6.5（dd，2H），

7.45（dd，1H），7.5（dd，1H），7.55-7.65（m，2H），8，10（s，1H）

表3（接上页）

核磁共振分析数据 ppm（500MHz）

例溶剂

2.1（s，3H），2.15（s，3H），3.65（s，3H），4.8-5.05（q，2H）

8. DMSO 6.7（d，2H），7.35（t，1H），7.45（t，1H），7.75（d，1H），

7.8-8（m，4H），8.05（s，1H）

2.15（s，6H），2.2（s，3H），2.25（s，3H），2.26（t，2H），

9. CDCl₃3.75（s，3H），4.95（s，2H），6.4-6.55（q，2H），7.25-7.5

（m，2H），7.6（d，1H），7.8（d，1H），8.1（s，1H）

2.25（s，3H），2.4（s，3H），3.8（s，3H），4.85（s，2H），5.4

10. CDCl₃（s，2H），6.4（s，2H），7.3（d，1H），7.35-7.5（m，2H），7.65

（d，1H），8.05-8.15（q，4H），8.25（s，1H）

0.85-1.0（t，6H），2.15（s，3H），2.25（s，3H），2.45-2.7

11. （90MHz）（q，4H），3.4（s，2H），3.7（s，3H），5.0（s，2H），6.55

（s，2H），7.3-7.95（m，4H），8.2（s，1H）

0.9（d，6H），1.95（m，1H），2.2（s，3H），2.3（s，3H），3.95

12. CDCl₃（d，2H），4.95-5.05（q，2H），6.45-6.65（q，2H），7.4-7.55

（m，2H），7.7（d，1H），7.85（d，1H），8.2（s，1H）

加热2小时，得到一油状物，真空蒸馏得到所要的化合物（175克，41%）。产物的鉴定由核磁共振确认;δ（500MH_Z;CDCL₃），6.0（S，2H），7.5（dd，2H），7.65（t，1H），8.1（d，2H）。

〔2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕-亚磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲醇的制备

将2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基〕亚磺酰〕-1H-苯并咪唑（3.15克，10毫摩尔）和N，N-二甲基氨基吡啶（120毫克，1毫摩尔）溶解在二氯甲烷（50毫升）中，加入甲醛溶液（5M、10毫升，50毫摩尔），激烈搅拌此混合物2分钟。分离各相。二氯甲烷溶液干燥（硫酸钠），过滤，蒸发至干，得到基本纯的微红的残余的油状标题物。

核磁共振：500MH_Z，CDCL₃，δ：2.15、2.27，3.70、4.89、5.89、7.33、7.63、7.96。

下列处方举例说明了含有本发明化合物作为有效成份的药物制剂：

由下列成分制成含1%（单位体积的重量）活性物质的糖浆：

例7的化合物 1.0克

糖粉 30.0克

糖精 0.6克

甘油 5.0克

调味剂 0.05克

乙醇 96% 5.0克

蒸馏水适量，加至使体积成 100毫升

糖及糖精溶解于60克温水中，冷却后，活性物质加入到糖溶液中，加入甘油及溶解在乙醇中的调味剂溶液。混合物同水稀释成100毫升。

肠溶包衣片

含活性物质20毫克的肠溶包衣片由下述成分制成：

Ⅰ 例5的化合物 200克

乳糖 700克

甲基纤维素 6克

聚乙烯吡咯烷酮（交联的） 50克

硬脂酸镁 15克

碳酸钠 6克

蒸馏水适量

Ⅱ 乙酸邻苯二甲酸纤维素 200克

十六烷醇 15克

异丙醇 2000克

二氯甲烷 2000克

Ⅰ 例5化合物的粉末与乳糖混合，用甲基纤维素和碳酸钠的水溶液制粒。将湿料压过筛子，在干燥箱内干燥颗粒。颗粒干燥后与聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁混合。此干混合物在压片机上，用直径6毫米的冲头压制成片芯（10，000片），每片含20毫克活性物质。

Ⅱ 在Accela Cota

（Manesty包衣设备）内，将乙酸邻苯二甲酸纤维素和十六烷醇的异丙醇/二氯甲烷溶液喷在药片Ⅰ上，得到重量为110毫克的成品药片。

静脉给药的溶液

每毫升含4毫克活性化合物的、静脉用的胃肠道外给药制剂，由下列成分制成：

例8的化合物 4克

聚乙二醇400（注射用） 400克

磷酸氢二钠适量

无菌水加至最后体积成 1000毫升

活性化合物溶解在聚乙二醇400中，加入550毫升水，加入磷酸氢二钠水溶液使溶液pH成7.4，加水使最后体积成1000毫升。溶液通过0.22微米过滤器过滤，并立即分装入10毫升无菌安瓶中，封闭安瓶。

生物试验

在有知觉的狗的体内胃酸分泌的抑制作用

试验方法

使用慢性胃瘘管狗，这些狗曾做外科手术在胃内装上胃插管和十二指肠瘘管，后者用于在十二指肠直接给以试验化合物。

手术后恢复四周以后，每只狗每周做一次试验。每次试验前18小时不给食物和水。

悬浮在0.5%Methocel

（90HG 15000，Dow Chem Corp）中的试验化合物或者用胃管口服，或者通过十二指肠瘘的插管十二指肠内给药。在连续灌注组氨（各剂量为400～600微摩尔/千克，小时）诱导分泌胃酸1小时后，造成大致90%的最大胃酸分泌。在两小时内，收集从胃插管自流的胃液样品，每次收集连续30分钟。样品用自动放射滴定仪，以0.1摩尔/升浓度的氢氧化钠滴定至pH7.0，计算出酸量。相对于对照试验中只给赋形剂的狗，由每只狗的出酸量，计算出胃分泌的抑制百分数，测定出每个化合物的抑制作用的峰值。

在下表4中给出试验结果：

表4.狗中的胃酸抑制作用

试验化合物实验化合物的给药量（口服给胃酸分泌的

药、微摩尔/公斤）抑制作用

例2 8 75%

例3 2 95%

Claims

1、一种制备式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐的方法，式Ⅰ为：

其中：

X是-SO-；

R¹、R²、R³和R⁴，相同或不相同，代表：

(a)H；

(b)含1-6个碳原子的烷基；

R⁵代表：

(a)含1-6个碳原子的烷基；

(b)含1-6个碳原子的单或二羟基取代的烷基；

(c)被氨基，单烷基氨基，其中烷基部分含1-3个碳原子，和二烷基氨基，其中各烷基部分含1-3个碳原子，取代的含1-6个碳原子的烷基；

(d)羧基取代的1-7全碳原子的烷基，其中羧基可选作钠、钾盐形式；

(f)含1-6个碳原子的烷氧基；

(g)单或二羟基取代的含1-6个碳原子的烷氧基；

(n)被羧基取代的苯基，其中羧基可选自钠、钾盐形式；R⁶和R⁸是相同的或不相同的，选自：

(a)H；

(b)含1-6个碳原子的烷基；

R⁷是(a)H；

(b)含1-7个碳原子的烷基；

(c)含1-7个碳原子的烷氧基；

R⁹是(a)H；

(b)含1-4个碳原子的烷基；

但须：

当下列条件(a¹)-(a³)同时满足时，R⁷是氢、烷基；

(a¹)R¹和R⁴都是氢；

(a²)R²和R³选自氢、烷基、和

(a³)R⁵是烷基、以酸形式的羧基取代的烷基、氨基取代的烷基，或R⁵是被羧基取代的苯基；

该方法包括：

A.式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和X的定义同上，M是选自Na⁺、K⁺和Li的金属阳离子，或是四级铵盐离子，

其中R⁵和R⁹的定义同上，Y是卤素，或作用相当的离去基团；

C.式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物或其活性衍生物反应，制备R⁹是氢的式Ⅰ化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和X的定义同上，

其中R⁵的定义同上；以上各反应生成的式Ⅰ化合物若为游离碱可加有机或无机酸使之成盐。

2、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R⁵是甲基。

3、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R⁵是羧基取代的苯基，该羧基在苯环的4-位上。

4、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R⁵是以盐的形式存在的含烷基1-3个碳原子的二烷基-氨基取代的1-6个碳原子的烷基。

5、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R⁵是以盐的形式存在的含1-3个碳原子的二烷基-氨基取代的含1-6个碳原子的烷氧基。

6、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的苯并咪唑核1-位上的取代基是：

-CH（CH₃）OCOOC₂H₅

-CH₂OCOOC₂H₅

-CH₂OCOOCH₂CH（CH₃）₃

-CH₂OCOOCH₂CH（OH）CH₂OH

-CH₂OCOCH₂CH₂CH₂CH₂COO^-Na⁺

-CH₂OCOCH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOCH₂N（C₂H₅）₂

-CH₂OCOCH₂CH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOCH₂CH₂N（C₂H₅）₂

-CH₂OCOCH₂CH₂CH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOOCH₂CH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCOOCH₂N（CH₃）₂

-CH₂OCONHCH₂COOH或

其中含氨基基团可任选作盐的形式，羧基可任选作盐的形式或酯的形式。

7、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R¹、R²、R³和R⁴都是H。

8、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R²和R³是氢，R¹和R⁴是含1-6个碳原子的烷基。

9、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R⁷是含1-6个碳原子的烷基或含1-6个碳原子的烷氧基。

10、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的R⁹是氢或甲基。

11、按照权利要求10的方法，其中起始原料化合物中的R⁹是氢。

12、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的吡啶部分是：

13、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的吡啶部分是：

14、按照权利要求1的方法，其中起始原料化合物中的X、R¹、R²、R³和R⁴的定义与其在权利要求1中的定义相同;R⁵的定义与其在权利要求3中的定义相同;R⁶、R⁷和R⁸的定义与其在权利要求9、12或13的定义相同。

15、按照权利要求1的方法，其中起始原料的结构式基团与式Ⅰ基团相适应，制得的化合物是式Ⅰ化合物中的一种化合物，该化合物中的基团为：

X R¹R²R³R⁴R⁵R⁶R⁷R⁸R⁹

SO H CH₃CH₃H C（CH₃）₃CH₃H CH₃H

SO H H H H -OC₂H₅CH₃OCH₃CH₃CH₃

SO H H H H -OC₂H₅CH₃OCH₃CH₃H

SO H H H H OCH₂CHOHCH₂OH CH₃OCH₃CH₃H

SO H H H H （CH₂）₄COO^-Na⁺CH₃OCH₃CH₃H

SO H H H H

CH₃OCH₃CH₃H

SO H H H H -（CH₂）₂-N（CH₃）₂CH₃OCH₃CH₃H

SO H H H H -CH₂-N（C₂H₅）₂CH₃OCH₃CH₃H

SO H H H H OCH₂CH（CH₃）₂CH₃OCH₃CH₃H