CN1096298A

CN1096298A - 七位上含有取代的氧亚氨基的新型头孢菌素、它们的制备方法和中间体及作为药物的用途

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Publication number: CN1096298A
Application number: CN93112861A
Authority: CN
Inventors: J·阿斯佐迪; C·迪尼; P·福沃
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1993-06-10
Filing date: 1993-12-11
Publication date: 1994-12-14
Also published as: EP0628562A1; AU5230493A; CA2111164A1; JPH06345776A; HU9303540D0; ZA939284B; HUT78025A; AU676218B2

Abstract

本发明涉及在侧链7位上含取代的氧亚氨基的新型头孢菌素类、它们的制备方法、它们作为药剂的用途、包含它们的组合物及所获得的中间体。

Description

本发明涉及在侧链七位上含有取代的氧亚氨基的新型头孢菌素、它们的制备方法和中间体及作为药物的用途以及含有这种新型头孢菌素的组合物及所得到的新中间体。

本发明的主题是如下式（Ⅰ）的化合物：

（R）形式、（S）形式或（R、S）的混合物形式的顺式异构体，内盐或无机、有机酸盐形式的顺式异构体。

其中R₁代表式（K）所示的基团：

其中：R₁′为含1～4个碳的烷基、氰基、烷基部分含1～4个碳的羧基或烷氧-羰基、或R₁代表式（L）所示的基团

A、A′可以相同也可以不同，分别代表氢原子，或当量的碱金属、碱土金属、镁、铵、有机氨基碱、CO₂A和CO₂A′可以有一个或两个都是CO₂的形式，波浪线表示在E或Z位上存在着CH₂R₂基团，

R₂表示季铵盐形式中的下列基团中的一种：

其中X代表CH₂、NH、O、S;

Q、J、Y、T、U、V、W、Z可以相同也可以不同，各自独立代表CH、N，应明白的是这些环状基团含有1～5个杂原子，并且其中至少有一个是氮原子，且这些环状基团可被一个或多个R、R′基团取代;

R、R′可相同也可不相同，分别代表氢原子、卤素原子、C_1-4的烷基、C_1-4的烷氧基、氰基、CO₂-Q₁，CO-NQ₁（Q₂），NQ₁（Q₂），SO₂-NQ₁（Q₂），CS-NH₂，NH-CO-Q₁，CH＝N-OH，CH＝N-O-Q₁，CH₂-CN，CH₂-S-Q₁，其中：Q₁、Q₂可相同也可不相同，分别代表氢原子、C_1-4的烷基;

P₁、P₂、P₃可相同也可不相同，分别代表被上述R₁、R₁′定义中的一个取代基任选取代的C_1-4烷基;

虚线表示P₁、P₂可任选与相连接的氮原子形成五元或六元的杂环。

C_1-4的烷基是指下列基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

C_1-4的烷氧基是指下列基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。

当P₁和P₂与相连接的氮原子形成杂环时，它可以是：吡咯烷、吗啉或哌啶基。

式（Ⅰ）的化合物可以以盐的形式存在。A、A′的数量为一当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵。在有机碱中可以是下列物质：甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[（羟甲基）氨基]甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苯甲胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖氨。

式（Ⅰ）的化合物也可以是纯内盐的形式、成盐的形式或与酸溶液形成结合盐的形式，以下的酸可以与一种或多种式（Ⅰ）所示的化合物成盐，如乙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸。

在本发明的优选实施方案中，A′代表氢原子、CO₂A代表CO₂。

季铵盐形式中的符号表示R₂基团由它所含有的一个氮原子连接。

本发明的一个具体的主题是上述式（Ⅰ）化合物，其中R₂代表一个下述基团：

或是一个下列基团：

本发明更具体的主题是上述式（Ⅰ）所示化合物，其中R₂表示一个下列基团：喹啉鎓、异喹啉鎓、4-（甲硫基）吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]-吡啶鎓、咪唑并[1，2-a]吡啶鎓或6，7-二氢-5H-吡啶鎓，同时R₁表示式（K）的基团（其中R₁′代表氰基、羧基或烷氧羰基）的那些化合物。

本发明的特别具体的主题是下述名称的产物：[6R-[3-（E）6α，7β-Z）]]1-[3-[7-[[（2-氨基4-噻唑基）[[羧基5-氰基3，4-二羟基α-噻吩基）甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基2-羧基8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓。

本发明的另一个主题是上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于式（Ⅱ）所示的酯适宜时，在活化剂存在下，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理，得到式（Ⅲ）所示的衍生物。

（式（Ⅱ）中X代表起始基团或能在反应条件下生成起始基团的自由基，R₁P代表上述的R₁基团，其中羟基、氨基是被保护的，R₃代表极易裂解的酯的剩余部分。）

式（Ⅲ）所示的衍生物水解为式（Ⅳ）所表示的0-取代羟胺。

式（Ⅳ）所示的产物与式（Ⅴ）所示的（2-氨基噻唑-4-基）2-氧代乙酸的衍生物缩合，生成式（Ⅵ）所示的α-烷氧基亚氨基乙酸的衍生物：

式（Ⅴ）中R₄代表氢原子或胺官能团的保护基团。

也制备式（Ⅵ）的官能团衍生物，适宜时，式（Ⅵ）产物或官能团衍生物产物可以用式（Ⅶ）表示的7-氨基3-（3-卤代1-丙烯基）8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的盐酸酯或其盐酰胺化反应生成7-（N-取代的氨基）3-（3-卤代1-丙烯基）8-氧代5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物（式（Ⅷ））。适宜时，式（Ⅷ）的产物转化为式（Ⅸ）的3-（3-碘代丙烯化）的同系物。

（式（Ⅶ）中Hal代表卤素原子，R₅代表极易裂解的酯的剩余部分）

式（Ⅸ）的产物用式R₂所示的碱处理，得到式（Ⅹ）产物。

从式（Ⅹ）产物分离（E）、（Z）异构体，或者将（Z）异构体转化为（E）异构体，并且式（Ⅹ）化合物可以按下述任何顺序发生下列一个或多个反应：

a）分子中的全部或部分酯基、一个或多个氨基的保护基或羟基的保护基团通过水解或与硫脲反应而断链。

b）与含一个或多个羧基的碱成盐或酯化。

c）与含一个或多个氨基的酸成盐。

d）将R、S混合物形式的产物分离为R或S形式。

本发明的另一个主题是上述方法的另一种形式，其特征在于式（Ⅳ）的0-取代的羟胺与式（Ⅺ）所示的产物缩合以生成上述式（Ⅹ）产物。

可由R₁P携带的受保护的羟基官能团选自下列基团：酰氧基，如：甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧乙酰氧基、苯氧乙酰氧基、苄酰氧基、苯甲酰基甲酰氧基、P-硝基苄酰氧基，也可列举以下的基团：乙氧羰氧基、甲氧羰氧基、丙氧羰氧基、2，2，2-三氯乙氧羰氧基、苄氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、1-环丙基乙氧羰氧基、邻苯二甲酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、乙二酰氧基、丁二酰氧基和新戊酰氧基、苯乙酰氧基、苯丙酰氧基、甲磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、对-硝基苯甲酰氧基、对-叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、苯氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基。

还可列举以下基团：苯氧基、4-氯苯氧基、甲苯氧基或叔丁苯氧基、四氢吡喃氧基、四氢硫代吡喃氧基、甲氧四氢吡喃氧基、三苯甲游氧基、苄氧基、4-甲氧苄氧基、二苯甲氧基、三氯乙氧基、1-甲基1-甲氧基乙氧基或烷氧基烷氧基甲基，如：甲氧基乙氧基甲基。

也可以通过形成下列基团使两个羟基得到保护：亚甲二氧基、异亚丙二氧基、1，1-亚环己二氧基、二苯基亚甲二氧基、碳酸盐或羟基甲硼烷基二氧基。

由R₁P携带的受保护的羟基，优选自下列基团：甲氧乙氧甲氧基、丙酰氧甲氧基、乙酰氧甲氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、丁酰氧甲氧基、戊酰氧甲氧基、新戊酰氧甲氧基、2-乙酰氧乙氧基、2-丙酰氧乙氧基、2-丁酰氧乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、苯乙氧基、三苯甲游氧基、二苯甲氧基、3，4-二甲氧基苯氧基。

特别优选2-甲氧基乙氧甲氧基基团（MEMO）。

用R₃和R₅表示的极易裂解的酯基的剩余部分可以从下列基团中选择：丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙氧甲基、α-甲氧乙基、α-乙氧乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、异丙硫基甲基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、异戊酰氧甲基、叔丁酰氧甲基、十六酰氧甲基、新戊酰氧甲基、丙酰氧乙基、异戊酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、2-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、2-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、2-丁酰氧乙基、1-（叔丁）酰氧乙基、1-乙酰氧丙基、1-十六酰氧乙基、1-丙酰氧丙基、1-甲氧酰氧乙基、甲氧酰氧甲基、1-乙酰氧丁基、1-乙酰氧己基、1-乙酰氧庚基、2-苯并[c]呋喃酮基、5，6-二甲氧2-苯并[c]呋喃酮基、叔丁基羰基甲基、乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧羰基甲基、苄基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲游基、二苯甲基、苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁苯基、3，4-二甲氧苯基、甲氧乙氧甲基、二甲氨基乙基、氰基甲基、叔丁氧羰基甲基、2，2-亚乙烯二氧乙基、氰基乙基、2，2-二甲氧乙基、2-氯乙氧甲基、（2-羟乙氧基）乙基、2，3-环氧丙基、3-二甲基氨基2-羟基丙基、2-羟基乙基、2-甲基氨基乙氧甲基、（2-氨基乙氧基）甲基、3-甲氧基2，4-噻重氮-5-基、四氢吡喃-2-基、1-甲氧基-1-甲基乙基、2-羟基1-甲基乙基、异丙基、氨基甲酰甲基、氯甲基、2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙酰基、甲基、2-甲硫基乙基、硫代氰酰甲基、2-氯1-乙酰氧乙基、2-溴1-乙酰氧乙基、2-氟1-乙酰氧乙基、2-甲氧基1-乙酰氧乙基、2-甲基1-乙酰氧丙基、1-甲基1-乙酰氧乙基、1-（甲氧乙酰氧基）乙基、1-乙酰羰氧乙基、1-羟基乙酰氧乙基、1-（2-噻吩基）羰氧乙基、1-（2-呋喃基）羰氧乙基、1-（5-硝基2-呋喃基）羰氧乙基、1-（2-吡咯烷基）羰氧乙基、1-（丙烯酰氧基羰氧基）乙基、1-（丙氧羰氧基）乙基、1-（异丙氧羰氧基）乙基、1-（甲氧乙氧羰氧基）乙基、1-（烯丙氧羰氧基）乙基、异丙氧羰基甲基、1-[（2，3-环氧丙基）氧基羰氧基]乙基、1-[（2-呋喃基）甲氧羰氧基]乙基、1-[（2-氟乙氧基）羰氧基]乙基、1-（甲氧基-羰氧基）丙基、1-（甲氧基羰氧基）1-甲基乙基、（甲氧羰氧基）氯甲基、1-（甲氧羰氧基）2-氯乙基、1-（甲氧羰氧基）2-甲氧乙基、1-（甲氧基羰氧基）烯丙基、5-甲基2-氧代1，3-间二氧杂环戊烯-4-基残基。

R₃优选二苯甲基，R₅优选4-甲氧苄基或二苯甲基。

可用R₄表示、或可由R₁P基团携带的氨基保护基（例如）可以是如下基团：氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基以及相应的硫代氨基甲酰基、取代或未取代的C_1-6烷基，例如，优选三氯乙基、叔丁基、叔戊基，芳烷基，如苄基，4-甲氧苄基、苯乙基、三苯甲游基、3，4-二甲氧苄基、二苯甲基，取代或未取代的脂族酰基、芳族酰基或杂环酰基，如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基、氯苯甲酰基、P-硝基苯甲酰基、P-叔丁苯甲酰基、苯氧乙酰基、辛酰基、癸酰基、丙烯酰基、邻苯二甲酰基、甲磺酰基、苯乙酰基、苯-丙酰基、草酰基、丁二酰基、新戊酰基，低级烷氧-羰基或环氧羰基，例，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、异丙氧基羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、三氯乙氧羰基，芳烷氧基羰基团，如：苄氧基羰基。

R₄优选三苯甲游基、R₁P优选苄氧羰基。

并不仅限于上述所列的基团，很明显也可用其它的氨基保护基，特别是肽化学中的一些已知基团。

X基团可以是羟基，烷基磺酰氧基（例如：甲基磺酰氧基）、芳基磺酰氧基（例如：苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基）或卤素原子（例如：氯、溴、碘）。优选羟基、氯。

式（Ⅲ）所示的衍生物的水解采用本领域技术人员公知的方法进行。

式（Ⅵ）所示的酸的官能团衍生物（例如）可以是卤代物，对称或混合的酐、酰胺、叠氮化物或活化的酯。

可举例列出与异丁基氯甲酯形成的混合酐和与新戊酰基氯形成的混合酐，以及例如与P-甲苯磺酰氯形成的羧、磺酸基的混合酐。

可列举出与2，4-二硝基苯酚和与羟基苯并噻唑形成的活化酯。

可列举出氯化物，溴化物等卤代物。

酐还可以由N，N′-二取代的碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺作用立即形成。

酰化反应优选在有机溶剂，如二氯甲烷中进行。当然，也可以用其他的有机溶剂，如四氢呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。

当使用酰基卤时，如在反应过程中，以常见方式释放氢卤酸分子，则反应优选在碱（如苏打、钾碱、碳酸钠、碳酸钾或酸式碳酸钠、酸式碳酸钾、乙酸钠、三乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉）存在下进行。

反应温度通常低于或等于室温。

在有碳化二亚胺（如二异丙基碳化二亚胺或1-（3-二甲基氨基丙基）3-乙基碳化二亚胺）存在下，式（Ⅵ）的产品也可以和式（Ⅶ）的产品直接反应。这种制备的一个实施例在实验部分作进一步说明。

能引入R₂基团并生成式（Ⅹ）的产物的试剂的作用是在下列条件下进行的：

例如，当Hal代表一个氯原子时，该氯原子可以被一个碘原子就地取代或者在有碘化钠存在下单独被取代，然后在有或没有有机溶剂（如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃）存在下加入所需要的试剂。

在四氟硼酸银存在下，式R₂的试剂也可以直接和式（Ⅷ）或式（Ⅸ）的产品直接反应。

式（Ⅹ）产品的同分异构现象可能不同于开始时使用的式（Ⅷ）或式（Ⅸ）的产品。当Z异构体被离析出来时，这种异构体可以通过常规方法，特别是与碘反应转化成E异构体。

根据R₃、R₄、R₅和R₁P代表的基团，一种或几种水解、氢解剂或硫脲对式（Ⅹ）产品的作用如下：当后者代表氨基的保护基团时该作用旨在除去R₄基团;当后者带有一个羟基保护基团时，该作用旨在将R₁P基团转化成R₁基团和/或当它们在容易裂解的酯基团中代表一种希望除去的基团时，该作用旨在除去R₃和R₅基团。

当然可以除去R₄基团和将R₁P基团转化成R₁基团，当后者带有一个羟基保护基团而又不影响必须保留的R₃和R₅取代基时。用于这种情况的试剂的性质对于本领域技术人员是熟知的。例如，对各种保护基团的不同去除方法的说明可见French Patent B.F.2，499，995。这种反应的一个实施例将在实验部分进一步说明。

假定优选的保护基团的性质为：R₄为三苯甲基，2-甲氧乙氧甲基用来保护羟基官能团，苄氧羰基用来保护R₁的氨基官能团;R₃为二苯甲基，R₅为4-甲氧苄基或二苯甲基，那么在没有溶剂下或在苯甲醚溶剂中或在苯甲醚/二氯甲烷的混合溶剂中使用三氟乙酸。然后得到一种三氟乙酸盐。通过碱如三乙胺碳酸盐的作用重新生成游离碱。

产品的成盐作用可以按照通常方法进行;例如，它可以通过无机碱（如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾）与一种酸形式产品、或者与一种溶剂化物如乙醇溶剂化物或这种酸的水合物反应而实现。无机酸盐也可以使用磷酸三钠。有机酸盐可以使用饱和或不饱和的，直链的或支链的，1到18碳原子，优选2到10个碳原子的脂族酸钠盐。这些酸的脂肪链可以被1个或几个杂原子如氧、硫原子打断或被芳基如苯基、噻吩基或呋喃基所取代，被一个或几个羟基或一个或几个卤素原子如氟、氯或溴，优选被氯原子取代，被一个或几个低级羧基或烷氧羰基，优选甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基取代，被一个或几个芳氧基，优选苯氧基取代。

此外，有足够溶解度的芳族酸（如优选被低碳烷基取代的苯甲酸类）可作为有机酸使用。

作为这种有机酸的实例可以列出以下几种：甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、异丁酸、正己酸、异己酸、氯丙酸、丁烯酸、苯乙酸、（2-噻吩基）乙基、（3-噻吩基）乙酸、（4-乙苯基）乙酸、戊二酸、己二酸单乙酯、己酸、庚酸、癸酸、油酸、十八（烷）酸、十六（烷）酸、3-羟基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲基硫代丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-乙基苯甲酸、1-丙基苯甲酸。

但是钠盐优选使用乙酸钠、2-乙基己酸钠或二乙基乙酸钠。

成盐作用也可以通过一种有机碱（如三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺，三[（羟甲基）氨基]甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、双环己基胺，吗啉和苄胺）的作用来实现。

还可以通过精氨酸，赖氨酸、普鲁卡因、组氨酸、N-甲基葡糖胺的作用来实现。

这种成盐作用优选在一种溶剂或溶剂混合物（如水、乙醚、甲醇、乙醇或丙酮）中进行。

根据使用的反应条件，可以得到无定形或晶体型。

晶体盐优选是游离酸与一种上述的脂族羧酸盐，优选与乙酸钠反应制备。

通过无机酸或有机酸完成的产品成盐作用是在通常条件下进行的。

产品的任意酯化作用是在标准状态下进行的。通常是通过式（Ⅰ）的酸或一种官能团衍生物与式Z-Re的衍生物反应进行酯化。其中Z代表羟基或一个卤素原子如氯、溴、碘。Re代表待引入的上述未全部列出的酯基中的一种。有时在去除胺上的保护基团和氧亚氨基上的反应基团以前，胺和/或氧亚氨基上的反应基团被封闭住，这对一种产品进行酯化反应能够有利。

式（Ⅰ）的产品含有几个不对称碳原子。在头孢烯核中含有两个不对称碳原子，这两个碳原子处于R构型中。而且在氧亚氨基官能团上的基团也含有一个不对称碳原子，它可能以R形或S形或以R+S混合物形式存在。这两个非对映异构体的分离可以采用本领域技术人员公知的方法，如色谱法进行。

式（Ⅱ）的衍生物是新的。该衍生物本身和特别是制备式（Ⅰ）的产品所需中间产品构成了本发明的一个主题。这些衍生物可以从式（Ⅻ）的衍生物

出发制得。必要时，将其中反应官能团保护起来以便得到式（ⅩⅢ）的衍生物;

将式（Ⅻ）或（ⅩⅢ）的衍生物转化成式（ⅩⅣ）的α-羟基酸衍生物。

如果需要的话，可将它转化成一种相应的卤代或烷基或芳基磺酰衍生物，然后将其酯化。

式（Ⅱ）的衍生物（其中X代表一个卤素原子）可以以择优的方式通过将式（Ⅻ）或（ⅩⅢ）的醛用丙二腈处理的方法以获得式（ⅩⅤ）的衍生物：

用一种氧化剂作用于该衍生物得到式（ⅩⅥ）的环氧化物：

用氢卤酸处理该环氧化物得到式（ⅩⅦ）的酸、并酯化该酸。

式（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）、（Ⅷ）、（Ⅸ）和（Ⅹ）的衍生物以及（ⅩⅣ）、（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅦ）的衍生物也是新的。这些衍生物本身和特别是制备式（Ⅰ）的产品所需中间产品构成了本发明的主题之一。

式（Ⅱ）的衍生物（其中X代表一个羟基）也可以通过下述方法制备：式（ⅩⅧ）的化合物：

经一种氧化剂作用生成式（ⅩⅨ）的酮衍生物

将这种酮衍生物还原成分子式（Ⅱ）的对应仲醇。在后述的实验部分给出了一个实例。

从参考文献CA 111P194772，108 p 150482，101P38342，97P215983，95P 203734或J.Am.Chem.Soc.73，2956（1951）上可以了解到式（Ⅻ）的化合物，或用本领域技术人员知道的方法从这些考文献所描述的化合物出发进行制备。

至于（ⅩⅧ）的化合物及其相应的酸，已在European Patent Application 136721以及J.of Antibiotics36卷第8期，1020（1983）上做了说明。式（ⅩⅧ）的化合物可以用本领域技术人员熟知的方法以通常方式从酸制备。

通式（Ⅰ）的产品对革兰氏阳性（gram（+））细菌，如葡萄球菌属，链球菌属以及特别是对耐青霉素的葡萄球菌属具有很好的抗菌活性。它们对产生染色体的或质体的β-内酰胺酶的肠细菌具有特别显著的效果。

这些性质使上述产品以及它们的可药用酸盐适合作为治疗过敏性病菌引起的感染，特别是葡萄球菌感染，如葡萄球菌败血病，面部或皮肤的恶性葡萄球菌感染，化脓性皮炎，腐败性或化脓性损伤、炭疽、蜂窝织炎、丹毒、急性初期或后期流感葡萄球菌感染、支气管炎、肺化脓的药剂。

这些产品还可作为治疗大肠杆菌病及相应的感染，变形杆菌属、克雷白氏杆菌属和沙门氏菌引起的感染以及革兰氏阴性菌引起的其它感染的药剂。

因而，本发明的一个主题是也用作药剂和重要的抗生素药剂的上述式（Ⅰ）的产品以及它们和药用酸成的盐。

本发明的一个更具体的主题是用作药剂的上述式（Ⅰ）的产品，其中的R₂从下列基团中选择：

喹啉鎓、异喹啉鎓、4-（甲硫基）吡啶鎓，噻吩并[2，3-b]吡啶鎓，咪唑并（1，2-a）吡啶鎓和6，7-二氢5H-吡啶鎓;以及用作药剂的式（Ⅰ）化合物，其中R₁代表一个式（K）基团（其中R₁′代表一个氰基、羧基或烷氧羰基基团）。

本发明的一项主要主题是用作药剂，特别是抗生素药剂的如下产品：

[6R-（3-（E）6α，7β-（Z）]]1-[3-（7-[[（2-氨基4-噻唑基）[[羧基（5-氰基3，4-二羟基2-噻吩基）甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓的内盐以及它们的药用的盐类。

本发明延伸到含有至少一种上述药剂作为活性组分的医药组合物。

这些组合物可以通过口、直肠、肠胃外途径给药，特别是通过肌内途径或者在皮肤和粘膜上局部应用时通过局部途径给药。

式（Ⅰ）的产品以及特别是其中A代表一种可裂解酯的那些产品可以经口给药。

本发明的组合物可以是固体或液体以及目前人类使用的医药形式，如普通的或裹糖衣的药片，胶囊，颗粒，栓剂，注射制剂、洗剂、膏剂、凝胶体。它们是按照常规方法制备的。活性成分可以与医药成分中通常使用的赋形剂如滑石、阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，椰子油，含水或不含水的载体、动物或植物的脂肪物、链烷烃衍生物，乙二醇，各种增湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂相结合。

这些组合物特别可以以打算即时溶解在适当载体如不致消毒水中的粉末形式提供。

给药的剂量根据治疗的疾病、病人、给药途径以及考虑采用的产品而定。例如，男性通过口服实施例1中所述产品，每天服用0.250克-4克或者通过肌内途径每天0.500克-1克，每天三次。

式（Ⅰ）的产品也可以用作外科器具的消毒剂。

式（Ⅴ）和式（Ⅶ）的产品可从文献，特别是Belgian Patent Application BE 864828和European Patent Application EP 0，333，154中了解。

下列实施例，说明本发明的内容，但不以任何方式限制它。

制备：[5-氰基3，4-双[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）噻吩氯乙酸二苯甲酯

步骤A：3，4双[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]-5-氰基2-乙氧羰基噻吩

将92克3，4-二羟基5-氰基2-乙氧羰基噻吩（见Japanese Application J57116064）和860毫升的二氯甲烷在惰性气体气氛、0℃温度下混合在一起，接着先后缓慢加入153毫升二异丙基乙胺，102毫升甲氧基乙氧基氯甲烷。45分钟以后，反应混合物用0.1N盐酸洗涤，然后用1M的碳酸氢钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠水溶液洗涤。经过干燥和蒸发掉溶剂之后，得到161克所需产物，直接供下一步骤使用。

NMR谱 (CDCl₃,300MHz,ppm):

1.36(t),4.34(q) CO₂Et;

3.36(s),3.38(s) 2-OCH₃;

3.50 to 3.63(m)(4H),3.94(m)(4H) O-(CH₂)₂-O;

5.36(s),5.42(s) 2=

-O-CH₂-O;

IR光谱 (CHCl₃)

在2225cm^-1（共轭的C＝N）;1720cm^-1（C＝0）;1554，1490cm^-1（共轭系统）吸收。

步骤B：

3，4-双[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]5-氰基2-羟甲基噻吩

在惰性气体气氛下，将步骤A得到的161克产物与1升四氢呋喃的混合物进行搅拌，在5℃温度下经5小时将262克三叔丁氧基铝氢化锂加入。使温度升高，维持反应混合物搅拌36小时。悬浮液经浓缩并倒入到1.2升饱和氯化铵水溶液、1.5升水和0.5升乙酸乙酯的混合液中。搅拌18个小时后过滤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥，并将溶剂蒸发掉。得到108克所需产物，直接供下一步骤使用。

步骤C：3，4-双[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]5-氰基2-甲酰噻吩

将450毫升的二氯甲烷加入到步骤B得到的醇中。将反应混合物冷却到5℃，然后缓慢加入497克二氧化锰。在起初的产物完全消失之后进行过滤，并将滤纸用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩至干。残渣用二氯甲烷-乙酸乙酯的混合液98/2，97/3，然后96/4洗提，在硅胶上色谱分离。得到67克所需产物。

核磁共振谱（CDCl₃，300MHz，ppm）

3.35(s)(3H),3.38(s)(3H) the 0-CH₃'s;

3.58(m)(4H),3.93(m)(4H) the 0-(CH₂)₂-O's;

5.37(s)(2H),5.44(s)(2H) the 0-CH₂-O's;

10.04(s)(1H) CHO

红外光谱（CHCl₃）

在2220cm^-1（C＝N）;1670cm^-1（C＝O，共轭醛）;1582，1550，1485cm^-1（杂环）吸收.

步骤D：[5-氰基3，4-双[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基氯乙酸二苯甲酯

将63.6克步骤C得到的产物，1升甲苯，15.8克丙二腈和4

分子筛混合在一起。将混合物冷却到5℃，加入1.8毫升哌啶，然后搅拌40分钟。

将74毫升3M叔丁基过氧化氢在五分钟内加入到反应混合液中，并使温度不超过11℃。20分钟以后，将混合液过滤，滤纸用乙酸乙酯冲洗并将溶剂蒸发掉。收集82克油状二氰基环氧化物。

将产物溶解在1.8升四氢呋喃中，然后在大约7分钟内加入240毫升的1N盐酸，随后在室温下搅拌1小时。

将870ml浓度为0.38mol/l的二苯重氮甲烷的乙醚溶液在约12分钟时间内加至反应混合物中，室温下搅拌2小时，然后用乙醚萃取，用1N的苏打溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥，蒸出溶剂，残留物在硅胶柱上色谱分离，先后用4/1，3/1和2/1环己烷-乙酸乙酯溶剂冲洗得到68g所需产物。

核磁共振谱（CDCl₃250MHz，ppm）

3.31（s）（3H），3.36（s）（3H） the O-CH₃′s;

3.48（m），3.58（m），3.82（m），

3.92（m）（8H） the O-（CH₂）₂-O′s;

5.17（syst.AB），5.41（s）（2H） the O-CH₂-O′s;

5.98（s）（1H）

;

6.91（s）（1H） CO₂-CH-

2;

7.34（m）（10H）苯基

红外谱图（CHCl₃）

吸收峰 2221cm^-1（C＝N）;1746cm^-1（C＝O），1603，1589，1496cm^-1（芳香性杂原子）

实施例1.[6R-[3-（E）6α，7β-（Z）]]1-[3-[7-[[（2-氨基4-噻唑基）[[羧基（5-氰基，3，4-二羟基2-噻吩基）甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基2-羧基8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基2-丙烯基]喹啉鎓的内盐。

步骤A：[5-氰基·3，4-二[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基]苯二甲酰亚氨氧基乙酸二苯甲酯

13.1g N-羟基邻苯二甲酰亚胺，6.55g碳酸氢钠和400ml H₂O混合，搅拌2小时，然后加入溶于400ml二氯乙烷中的25g[5-氰基3，4-二[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基氯乙酸二苯甲酯，再加0.89g三乙基苄基氯化铵。室浊下搅拌13小时，然后用二氯乙烷萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤、干燥、蒸出溶剂，残留物在硅胶柱上用色谱法提纯，先用（6/4）然后用（1/1）的环己烷-乙酸乙酯冲洗，可得到15.4g所需产物。

核磁共振谱：（CDCl₃300MHz ppm）

NMR sp

ctrum（CDCl₃，300MHz，ppm）：

3.28（s）（3H），3.36（s）（3H） -O-CH₃;

3.46（m）（2H），3.58（m）（2H），

3.78 to 3.95（m）（4H） -O-（CH₂）₂-O;

5.21（AB）（2H），5.37（AB）（2H） O-CH₂-O;

6.26（s）（1H）

;

6.96（s）（1H） -CO₂-CH-

₂;

7.2 to 7.4（m）（10H），7.75（m）（4H）邻苯二甲酰亚胺

红外光谱图：（CHCl₃）

吸收峰：2222cm^-1：-C＝N;1796和1740cm^-1：C＝0;1610-1580cm^-1和1496cm^-1：共轭和芳性系统

步骤B：氨氧基[5-氰基，3，4-二[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基]乙酸二苯甲酯

5.06g前步制备的产物在氮气氛下溶于72ml甲醇，混合物冷却至-11℃，然后加0.35ml水合肼，相同温度下保持15分钟，然后再加0.02ml水合肼，30分钟后再加0.04ml水合肼，反应混合物在搅拌下保持45分钟，这样在溶液中可获得所需产物，直接用于下一步骤中。

步骤C：[[[2-[5-氰基3、4-二[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基]2-氧代2-（二苯甲氧基）乙基]氧基]亚氨基][2-[（三苯基甲基）氨基]噻唑-4-基]乙酸。

3g氧代[2-[（三苯基甲基]氨基]噻吩-4-基]乙酸（见Belgian Patent Application 864828）加到上步获得的溶液中，升温，加入10ml二氯乙烷，然后结晶分离，滤液浓缩至干，残渣用色谱法在硅胶柱上分离，用95/5的二氯乙烷-甲醇混合物洗出，并回收产物，总计获得5.5g的所需产物粗品。

步骤D：4-甲氧基苄基7β-[[[[[2-[5-氰基3，4-二[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基]2-氧代2-（二苯甲氧基）乙基]氧基]亚氨基][2-[（三苯基甲基）氨基]噻唑-4-基]乙酰基]氨基]3-[（Z）-3-氯代1-丙烯基]8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯。

2.44g 4-甲氧基苄基7β-氨基3-[（Z）-3-氯代-1-丙烯基]8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯盐酸盐（见European Patent Application 0333154）、5.5g前步制备的产物，60ml的二氯甲烷在0℃混合在一起，然后加入1.75g 1-（3-二甲基氨基丙基）3-乙基碳化二亚胺（EDC），搅拌45分钟，同时使温度上升。反应介质用100ml 0.5M的磷酸氢钾处理。然后用氯化钠溶液洗涤。干燥后，蒸出溶剂，收集到8.5g所需产物。（Rf＝0.42）[冲洗剂：二氯乙烷-乙酸乙酯（9/1）]产物可用硅胶柱通过色谱法提纯，冲洗剂用环己烷-乙酸乙酯（1/1）混合物。

核磁共振谱：（CDCl₃300MHz ppm）

3.20 3.34 -O-CH₃，S-CH₂-;

3.43（m），3.59（m），3.92（m），

3.45 3.90，4.14（m）（1H） -O-CH₂-CH₂-O，-CH-CH₂-X

5.02（m） H₆;

5.86（m） H₇;

5.40 to 5.50 O-CH-OCO，O-CH₂-0;

5.78（m） CH₂-CH＝CH-（△Z）;

6.20 to 6.35 CH₂-CH＝CH-（△Z）;

6.77（s/d） H₅噻唑;

6.91（m）（4H）芳烃 ics，-CO₂-CH-

，NH-CO-

红外光谱图（CHCl₃）

吸收峰3404cm^-1：＝C-NH-;2221cm^-1-C＝N，1791，1730和1684cm^-1：β-内酰胺，1613，1587，1526，1517和1496cm^-1：芳烃的C＝C，杂原子和酰胺Ⅱ。

步骤E：4-甲氧基苄基7β-[[[[[2-[5-氰基3，4-二[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基]2-氧代2-（二苯甲氧基）乙基]氧基]亚氨基][2-[（三苯甲基）氨基]噻唑-4-基]乙酰基]氨基]3-[（Z）-3-碘代1-丙烯基]8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯。

1.5g前步色谱分离的产物，20ml丙酮和0.5g碘化钠，在30mg碘存在下室温搅拌1小时10分，然后脱除溶剂，残留物用二氯甲烷吸收，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，除去溶剂，残留物在硅胶柱上用色谱法分离，溶剂为环己烷-乙酸乙酯混合物（1/1），获得0.9g所需的碘化产物。

步骤F：1-[3-[7β-[[[[[2-[5-氰基3，4-二[（2-甲氧基乙氧基）甲氧基]噻吩基]2-氧代2-（二苯基甲氧基）乙基]氧基]亚氨基][2-[（三苯甲基）氨基]噻唑-4-基]乙酰基]氨基]2-[（4-甲氧基苄氧基）羰基]8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]碘化喹啉鎓。

0.45g前步获得的产物，溶解于5ml二氯甲烷，同时加185μl喹啉，搅拌，蒸出溶剂，维持搅拌1小时20分钟，然后用乙醚吸收，结晶分离，然后用二氯甲烷-甲醇混合物（95/5）作溶剂在硅胶柱上色谱分离，这样收集到0.26g所需产物。Rf＝0.37[洗出溶剂：二氯甲烷-甲醇（90-10）]。

步骤G：[6R-[3（E）;6α，7β（Z）]]1-[3-[7-[[（2-氨基4-噻唑基）[[羧基（5-氰基-3，4-二羟基2-噻吩基]甲氧基]亚氨基]乙酰基]亚氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓内盐。

含有0.255g前步制备的产物和3ml含10%苯甲醚的三氟乙酸的混合物在室温下搅拌2小时45分钟，然后加异丙醚，过滤，洗涤，并在室温下减压干燥16小时，离析出0.118g所需内盐。

质子核磁共振分析（DMSO 300MHz in ppm）

5.18（m）and 5.30（m）（1H）：H₆;

5.65/5.90（＜4H）：H₇，

，-CH-CH₂-N⁺and＝CH-CH₂（△Z）

6.39（m）（0.7H）：C＝CH-CH₂（E）;

6.61（d，J＝11）（0.3H）：C＝CH-CH₂（Z）;

6.70（s）and 6.74（s）（1H）：H₅噻唑

6.95（d，J＝15.5）：＝C-CH-CH（△E）;

8.07（m）（1H），8.29（m）（2H），8.51（m）（2H），9.34（m）（1H）

and 9.57（m）（1H）：喹啉鎓H;

11.6（l）：＝C-NH-CH.

红外谱图（液体石腊）

一般吸收峰OH/NH，2215cm^-1共轭C＝N，1778cm^-1β-内酰胺1672cm^-1其它C＝O。

制备2：α-溴[5-（三丁氧基羰基）氨基]3-（1，2，4-噻二唑）乙酸二苯甲酯

步骤A：[5-（三丁氧基羰基）氨基]3-（1，2，4-噻二唑）乙酸二苯甲酯与90ml二氯甲烷和49ml甲醇在室温下混合，将溶液冷却至0℃滴加93.3ml 0.3M的二苯基重氮甲烷的乙醚溶液，2小时30分钟后，反应介质可以回至室温，溶剂在减压下蒸出，得到的13.66g粗产物通过色谱法在提取液为二氯甲烷-乙腈（98-2）的硅胶上提取，得到8.38g所需产物。

核磁共振谱（CDCl₃300MHz in ppm）

1.52（S）三丁基

4.06（S） CH₂-CO₂

6.92（m） CO₂-CH-Φ₂

7.26（S）苯基

10.20（SL） NH

步骤B：α-溴[5-（三丁氧基羰基）氨基]3-（1，2，4-噻二唑）乙酸二苯甲酯

146mg溴（47μl）加至溶于6ml乙酸溶液中的390mgA步骤制备的酯，在室温下搅拌2小时30分钟，蒸出溶剂，残留物二氯甲烷吸收，用10%的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸出溶剂，回收的390mg粗品再通过硅胶色谱（溶剂：二氯甲烷）得到190mg所需产物。

核磁共振谱（CDCl₃250MHz in ppm）

1.55（S）三丁基

6.95 苯基

7.2至7.4 -CH-Br

9.23 NH

实施例2[6R（3-（E）6α，7β-Z）]]1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基][[羧基（5-氨基1，2，4-噻二唑-3-基]甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓内盐

步骤A：α-苯二甲酰亚氨氧基[5-三丁氧基羰基）氨基]3-（1，2，4-噻二唑）乙酸二苯甲酯。

130mg碳酸氢钠和溶于3ml水中的252mg羟基苯二甲酰亚胺，在惰性气氛中搅拌1小时，然后滴加制备2中所示的390mg溴酯和17.6mg三乙基苄基氯化铵，剧烈搅拌20小时，然后慢慢加入10至20ml的二氯甲烷，倒出上层清液后，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸出溶剂，得到426mg粗品通过硅胶色谱（溶剂：二氯甲烷-乙酸乙酯（98-2）]提纯，获得169mg所需产物。

核磁共振谱：（CDCl₃300MHz in ppm）

1.56（S）三丁基

5.98 -CH-COO

7.07（S） -CH-Φ₂

7.15-7.35 苯基

7.72（m）-7.76（m）苯二甲酰亚胺

8.53（sl） -NH-

步骤B：α-氨氧基[5-（三丁氧基羰基）氨基]3-（1，2，4-噻二唑）乙酸二苯甲酯

溶于1ml二氯甲烷的58mg前步制备的苯二甲酰亚胺酯在惰性气氛中，冷却至0℃，然后加5.5μl的水合肼，搅拌30分钟，再过滤，沉淀物用二氯甲烷洗涤，在室温下减压蒸出溶剂，得到58mg的粗品在硅胶上色谱处理。（洗出液为环己烷-乙酸乙酯7-3）得到26mg所需产物。

核磁共振谱：（CDCl₃300MHz in ppm）

1.55（SL）三丁基

6.22（S） -CH-COO

6.90至7.30 苯基

6.96或7.10 O-CH-Φ

3.10 活泼氢

步骤C：1-[3-[7-[[2-（三苯基）氨基]4-噻唑基]（2-二苯甲氧基）羰基][5-（三丁氧基羰基）氨基]（1，2，4-噻二唑-3-基）甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]2-[（4-甲氧基）苄氧基羰基]8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]碘化喹啉鎓。

6.54mg的1-[3-[7β-[氧代[2-（三苯基甲基）氨基]4-噻唑基]乙酰基]氨基]2-[（4-甲氧基]苯氧基羰基]8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]碘化喹啉鎓，1ml甲醇和0.3ml的二氯甲烷在室温下在惰性气氛中混合加入溶于0.5ml二氯甲烷的前步制备的36mg氨氧衍生物，然后加12.5mg对甲基苯磺酸，室温下搅拌20小时，然后室温下减压蒸出溶剂，将残留物溶于乙醚中，在搅拌15分钟后，过滤沉淀，并在减压下干燥1小时，收集到的83mg粗品直接用于下面的合成。

步骤D：[6R-[3（E）6α，7β-（Z）]]1-[3-[7-[[（2-氨基4-噻唑基）[[羧基（5-氨基，1，2，4-噻二唑-3-基）甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]α-羧基-8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓内盐

将上述83mg粗品溶于0.8ml含10%苯甲醚的三氟乙酸溶液，在室温下搅拌3小时，过滤，用三氟乙酸冲洗，然后用乙醚冲洗（大约2ml）搅拌30分钟，然后过滤，用乙醚冲洗、沉淀在室温下减压下干燥16小时，获得34mg所需产物粗品。

核磁共振谱：（CDCl₃300MHz in ppm）

5.26（d） H₆

5.48（d.d）交换后 6.53（d）H₇

6.09（d_t）△E CH＝CH-CH₂

6.53 CH＝CH-CH₂

6.75（S）噻唑H₅

9.73（d，活泼） -NH-

除上述实施例所述的产物外，还可用本发明的方法获得下列产物：

实施例3 制备下述配方

实施例1.的产品……500毫克

足够量的无菌水性

赋形剂……5毫升

药学实验

用固体介质稀释法，研究体外活性。准备好一组盘子，各盘分装相等量的无菌的营养介质，并具有递增量的等研究的产品然后于每个盘中植上一些细菌菌种。

在37℃的烘箱里，经过24小时的培养通过任意一种细菌不生长现象，来评价其生长抑制情况。用最小抑制浓度（MIC）来表示，测量单位是毫克/毫升

抗生素抑制50%和90%的菌种生长时的最低浓度用MIC₅₀和MIC₉₀来表示。以下是得到的结果：

菌种 < > MIC₅₀MIC₉₀

对青霉素敏感的金色

葡萄球菌种(14株) 0.04-0.15 0.15 0.15

耐青霉素的金色

葡萄球菌种(21株) 0.08-1.2 0.15 0.15

D族链球菌(21株) 2.5-20 2.5 5

产生下述β-内酰胺酶的大肠杆菌 < > MIC₅₀MIC₉₀

染色体的 0.15-5 1.2 5

质体的SHV-2(13株) 0.08-1.2 0.3 1.2

SHV-4(29株) 0.6-20 2.5 5

TEM-3(35株) 0.15-20 1.2 2.5

Claims

1、通式(Ⅰ)的产品：

顺式同分异构体，以(R)或(S)的形式、或以(R，S)混合物的形式、以内盐或与有机酸或无机酸盐的形式存在。

式中R₁代表式(K)的基团：

其中R¹ ₁代表一个含1-4个碳原子的烷基、氰基、羧基或烷氧基-羰基基团，其中烷基含1-4个碳原子。

或者R₁代表式(L)的基团：

A和A′相同或是不同，代表氢原子，与碱金属、碱土金属、镁、铵或有机氨基碱同当量，或者CO₂A/CO₂A′中只是一个或者两个都代表CO^- ₂，

波浪线表示CH₂R₂基团可在E位置，也可在Z位置，R₂代表在季铵盐形式中的一种下列基团：

其中X代表CH₂、NH、O或S；

Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它们各自代表CH或N，可以理解，这些环基每个都含1-5个杂原子，这些杂原子中至少有一个是氮原子，这些环基被一个或多个R基或R′基取代。R和R′是相同的或不同的，代表氢原子、卤素原子、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、卤素原子、氰基、CO₂-Q₁，CO-NQ₁(Q₂)，NQ₁(Q₂)，SO₂-NQ₁(Q₂)，CS-NH₂，NH-CO-Q₁，

CH=N-OH，CH=N-O-Q₁，CH₂-CN，CH₂-S-Q₁

基团，其中Q₁和Q₂相同或不同，代表氢原子、或含1-4个碳原子的烷基。P₁、P₂和P₃相同或不同，代表含1-4个碳原子的烷基，它们任意被以上述R或R′定义中的基团取代，虚线表示P₁和P₂可以与相连的氮原子任意形成五元或六元的杂环。

2、按权利要求1的式（Ⅰ）产品，其中R₂代表下列基团中的一个

或者也可以是下列基团中的一个，

3、按权利要求1或2的通式（Ⅰ）的产品，其中R₂代表喹啉鎓、异喹啉鎓、4-甲硫基吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、咪唑并（1，2-a）吡啶鎓基团或6，7-二氢-5H-吡啶鎓基团。

4、按权利要求1、2或3中任意一项的通式（Ⅰ）的产品，其中R₁代表式（K）的基团，其中R₁代表氰基、羟基或烷氧羰基基团。

5、[6R-[3-（E）6α，7β-（Z）]1-[3-[7-[[（2-氨基4-噻唑基）[[羧基5-氰基3，4-二羟基2-噻吩基）甲氧基]亚氨基]乙酰基]氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓的内盐。

6、按权利要求1的通式（Ⅰ）的产品的制备方法，其特征在于式（Ⅱ）的酯适宜时，在合适的活化剂存在下，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理，生成式（Ⅲ）的衍生物。

式（Ⅱ）中X代表起始基团，或者是能立即生成起始基团的一种基团;R₁P代表上述定义的R₁基团，其中羟基或氨基被保护;R₃代表一种容易裂解的酯的残余部分。

式（Ⅲ）的衍生物水解为式（Ⅳ）的O-取代的羟胺：

式（Ⅳ）产物可与式（Ⅴ）的一种（2-氨基噻唑基）2-氧代乙酸衍生物缩合，生成式（Ⅵ）的α-烷氧基亚氨基乙酸的衍生物。

式（Ⅴ）中R₄代表氢原子或者一种胺官能团的保护基团。

制备一种式（Ⅵ）的官能团衍生物，适宜时，用式（Ⅶ）的7-氨基3-（3-卤代1-丙烯基）8-氧代5-硫代-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-基-羧酸的盐酸酯或其盐来进行（Ⅵ）产品或其官能团衍生物的酰胺化，生成式（Ⅷ）的7-（N-取代酰胺基）3-（3-卤代1-卤代1-丙烯基）8-氧代5-硫代1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基-羧酸的衍生物。