TW209223B - - Google Patents

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2〇9223 A6 B6 五、發明説明（ (工業運用領域） 本發明僳關於式（I )所示頭孢子菌素化合物及其鹽， 及其製程 .S. N—[p-C - COKH—j~~( (I)

‘OR C00只 式中A為CH或NiR1為-C-C00H或-CH-C00H所示之基。II I CH 2 B-R 3 (其中B為單鍵或硫；且R3為低烷基，吡啶基，噻嗯基 或

R 4 所示之基（其中R4及R5為氫或可被 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

R 5 S- 保護之羥基））；R 2為：- 或- X- Rs (其中X為 -CHz 〇-,-CH2 -S-.-CHSCH-或-CH = CH-S-; R 6 為

S \R. 基 院 低 或 氫 為 7 R 中 其 I α U 2 •線· 經濟部中央搮準局印製 及 Β R 數 整 5 - IX 為 η 中 其 基 烷 低 或 3R9R 氫 為 甲 4(210X297公沒） 2〇922〇 五、發明說明（2) A6 B6 (其中R1Q為氫或低烷基，

(其中R

、S Λ -Ο

R 11 為氫，鹵素，羥基或低烷氣基） ,12 N— N-

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.裝· (其中RE為簋或低烷基），或

R13〇OC- /OH Λ s-

I (其中RE為氫或羧基保護基） 但下列情形除外： A 為 CH , 5(為-CH 2 -S-, R 3 為 且 Β 為單 鍵 R' 經濟邶中央揉準局印裝

(先前技術及本發明所解決之問題） 本發明化合物對廣泛之病原菌（革蘭氏陽性及陰性菌） 皆具有殺躕活性，待別對綠膜桿薗Pseudomonas aeruginosa 具有抗菌活性。 依先前之技術可知許多頭孢子菌素化合物，如EP •線. 甲 4(210X297公沒） A6 B6 2〇9223 五、發明説明（3 ) 1 9 7 4 0 7所述，特別於3 -及7 -之位置有取代。 因此本發明提供之頭孢子菌素化合物的特點為（a)位 置3之取代基為雜環乙烯基，雜環硫乙烯基或芳氣甲基 ,且位置7之取代基為取代以[(羧基）（芳基）甲氣基]亞 胺之乙醯胺基或（b)位置3之取代基為雜環硫甲基且位 置7之取代基為取代以[(羧基）（芳硫基或低烷硫基或雜 芳基）甲氣基]亞胺之乙醯胺基。因此本發明化合物之結 構與先前技術之化合物有所不同。 (解決問題之方法） 於此說明書中，下式所示之基： {請先閱讀背面之注意事項再填.^本页) •裝· R ‘ 經 濟 中 央 揉 準 局 印 裝 為，如 或2個 基之任 低烷氣 當鄰 形成一 本發 因此” 基，異 為甲醯 基，異 苯基，取 已保護羥 何位置出 羰基，低 近位置各 琛。其典 明說明書 低烷基” 丁基，第 基，乙醛 戊醯基， 代以1或 基之苯基 現。已保 院砂院氧 出現已保 型例子為 中”低” 為甲基， 三丁基， 基，丙醛 己醛基等 2個羥基之苯基， 。此羥基或已保護 護羥基之保護基可 基。 護羥基，此二値保 二甲矽烷二氧基， .3

詞意指C B直 乙基，丙基，丁基 異丙基等，”低醯 基，丁醛基，異丁 ;”低烷氧基”之 -5- 或取代以1 羥基可於苯 為低醯基， 護基可共同 草醯基等。 鍵或分枝。 ，戊基，己 基”之例子 醛基，戊醯 例子如甲氣 •打· .線· 甲 4(210X297 公廣） 2〇9223 A6 B6 經 濟 部 搮 準 局 印 裂 五、發明説明（4 ) 基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，異丁 氧基，第三丁氧基，異丙氣基等。 R11定義中”鹵素’為氟，氣，溴或碘。RG定義中”羧 基保護基”之例子為三（低）烷矽烷基，如三甲矽烷基， 二苯甲基，/3-甲磺乙基，苯醯基，對-甲氣苯基，等三 丁基，對-硝苯基等。 本發明式（I)化合物之鹽為化合物之藥理容許無毒 性鹽，如無毒性加成鹽或_性加成鹽。當鹽為酸性，可 為無機酸鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等，及有機酸 鹽，如乙酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，順丁烯二酸鹽，反 丁烯二酸鹽，甲烷磺酸馥，乙烷磺酸鹽等，及鹼性鹽， 含有鹸金屬鹽，如銷鹽，鉀鹽，鹼土金屬鹽，如鈣鹽， 鎂鹽，及有機鹸鹽，和鹺性胺基酸，如銨，三甲胺，三 乙胺，環己胺，二環己胺，二乙醇胺，魚精胺酸，離胺 酸等。 本發明式（I)化合物具有不對稱磺，單醚型杇部份 及2 -胺基噻唑基，因此本發明化合物包含光學異構物， 幾何異構物及互變異嫌物。當位置3之取代基含乙烯基 時，存在幾何異構物如順式（Z),反式（E)。本發明包 含所有R及S光學異構物，所有單一或結合之Z型及E 型幾何異構物及互變異構物（依位置7之取代基），且包 型及E型幾何異構物（依位置3 含所有單一或結合之Z 之取代基）。 -6- (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •綠· 甲 4(210X297 公溲） 丨丨丨|| ιι«—III.....n ·| ιιιτη-ππ-ΐΓ------m. .................................... 209223 A6 B6 五、發明説明（$ ) (製程） 本發明化合物可以各種方法製得。典型之製程如下所 71^ 〇 步驟1 : h2n

or). Ν-τγ-C-COOH R ΝΗ Ν、/民丨. 或其反應衍 生物 (請先閲讀背面之注意事項再填薄本頁)

COOH 2)移去保護基 (如需要） IS R Η

經濟部中央揉準局印製 步驟2 : (ΓΥ)· 1 ) HS-R 6 (或 HO-RB )(v) 或其鹽 2 )移去保護基（如需要）

Ο ' 〇 R 丨 COOH ° (I； 7 — 甲 4(210X 297公沒） η 09223 Α6 Β6 五、發明説明（G ) j±^ ess W 85a Ν·

R“一NH’又 S'A C — CONH II H、〇R〕 H=P R COOR14

(VI N·

Η·

R1 5—NH

• C — CONH II N .S.

COOR

HO (\Λ 1 ) (R17 )3 P = CH-R B (IX) 2)移去保護基（如需要） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C - CONK'

丨丨 c N . C X0-R1 (於上式中，A.R1 ,R2及Rs之定義如上；R35為胺基 保護基；R 14為羧基保護基；RE為鹵素，低醛氣基或取 代亞《基，且R 17為苯基）。 經濟部中央揉準局印裂

•s -N

cook

IT R®定義中之鹵素例子可為氛，溴，碘等。低酷氣基 之例子可為乙醛乙氧基，乙醛氧基，丙醛氧基，異丙醯 氣基，丁醯氣基，異丁醯氣基，戊醛氣基等。取代磺醯 氧基例子可為低烷磺醯氧基，三氛磺醯氧基及未取代或 取代以鹵素，低烷基或硝基之苯基。 於R14定義中羧基保護基之例子可為三（低）烷矽烷基， 一 8 甲 4(210X 297公沒） 五、發明説明（7) A6 B6 經濟部中先揉準局印裝 基和 -氣苄甲 甲 應特酮氛胺 物醛 甲溫 Η基丁硝苯t-式Η 反無丙一一醒。生，物 醒於 U院三-三 Μ與㈣ 之類用，甲用衍8f合 ί卞可 Μ砂第對， ^ S ^ 物種皆仿基使酸酸化 ,βπF®基，，基-3其“ 生_般氱甲混竣合之 基ί 烷基基甲 基或 衍溶一，二地或混用 乙基 醛羰苯 胺物I 應。但酮，酋酸，使 酷ί卞 f 低丙氣 一一7-生U 反行，基_適袋ig)當 辑硝 苄. 示衍。其進可乙乙以離挫 。 甲 I$ΪΒ三基，基 所鹽 基或下即基醛可游三等 -對 π為醛基苄Ε)醛-3護物溫澱甲甲劑為 氮 θ. , 。^ 例乙醯 ，。(Ε羧代保合室沈，，溶可β ，基施，丙}等 式4-取去化或生喃酯些1)" 基 基丁基 實基氧基} 用i-α-移I)卻産呋乙這ίί醛 甲三護SII之醯甲護基 可-可ί冷不氫酸。物酯， 苯第保W基甲，保護 >1»01)要式於中四乙等合性酐 一一.，之Mli,基之保(Ι-ίι㈣需與* 0 ，，水化活酸 ，基去ΪΓ保基醛型之 物-3若物中反W.烷，用如， 基苄移 此烷乙基型 合i)-，合劑於乙甲«使子胺 烷氧易矽氣醯基 化ua得化溶要，氛亞所例醯 矽甲輕定基基甲ί烷 明U示而I)於只烷二基應之性 甲-下Rffi護甲，基芳1:發Μ所應ί是制垮，甲反適活 三對件於保三基羰ί.驟本uffi)反式般限二烷二此合 ， 如，條 之如羰氣基步 基(ffi物 一別，乙， 。逾 ................................^ .................裝..............................訂…：^ ....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210X 297公廣） A6 B6 2〇9 讲 3 五、發明説明（又） (I)為游離羧酸，則以使用縮合劑，如N,fr -二環己基 磺化二亞胺，Ν,Ν’-二乙基硪化二亞胺等。 此外，視使用之羧酸反應衍生物的種類，當存在鹼時 則以緩合反應速度為佳。此鹼之例子可為無機鹼，如重 硪酸納，重磺酸鉀，磺酸納，硪酸鉀等，及有機_，如 三甲基胺，三乙胺，二甲基苯胺，吡啶等。 由上述所得産物移去保護，可簡易地進行，如當保護 基為三（低烷基）矽烷基可以水接觸，當保護基為二苯甲 基，對一甲氣苄基，三笨甲基，第三丁基，甲基等時可 使用酸，如甲酸，三氟乙酸，三氟乙酸一苯甲醚混合物 ，氫溴酸一乙酸混合物，鹽酸—二鸣烷等。 此外，移去羥基保護基（如低醛基及其它可移去基） 可用含鹸，如重磺酸納，磺酸鈉，氬氧化銨，磺酸銨或 胺甲酸銨之水性溶劑來溶剤分解施行。 步驟2 : 本發明式（I )化合物可式（IV)頭孢子菌素化合物或其 鹽與式（V)硫氫化合物（或醇化合物）或其鹽反應而得， 若需要可移去其保護基。 此反應多於溶劑中，如水，磷酸缓衝液，有機溶劑 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. •線· 經濟部中央標準局印裝 ,氫為為 仿四。可 氛，行子 ,烷進例 酮05下之 丙二劑鹼 ,，溶 c 苯黼合鹽 硝，混種 ,醇之各 胺乙水或 醯，及齡 甲醇劑人 基甲溶加 甲，機可 二烷有 ， ,乙性行 規氛水進 亞二親利 基，，順 甲烷}應 二甲等反 如氯喃使 ί 二呋了 甲4(210X 297公沒） A6 B6 C09223 五、發明説明（巧） 無機鹼.如NaOH, KOH,磺酸納，磺酸鉀等，及有機_， 如三烷基胺等。鹽之例子可為銨鹽，如四烷基銨鹽。此 反應可於冰冷卻或室溫下進行。産生之去保護基可依上 述步驟1之方法進行。 步驟3: 本發明式（I a)化合物可用式（W)或（VI)搭化合物與式 (VI)或（IX)之Wittig試劑或其反應衍生物而製得。酋反 應使用與_相似試_者，其可為Horner-Enaons 反應，Peterson反應，Julia之鏈嫌合成反應。 溶剤無任何特別限制，只要不會於反應中沈澱者皆可 ，但常用二氛甲烷，乙醇，四氫呋喃，二甲基甲酸胺， 二甲基亞楓等。 所形成c = c雙鐽可為順式或反式，且若需要可分別製 造。例如當使用適當炔化物作為Wittig試剤（®a)或是 加入L i B r至反匾条統中，則會得到反式化合物；而當於 酸或鹸之下除去矽原子，則可能會分別産生順式或反式 。此外，當加入適當溶_至反應後所得之順式-反式混 合液中，可由二者之一分離出結晶。使用化合物（VI)或 (VB>之量最好與化合物（U1)或（IX)等荚耳數或過量。此 反應可依使用之C = C雙鍵生成反應種類於冷卻，室溫或 加熱下進行，但一般是於室溫或冷卻下進行。 ................................r..................裝..............................^…：「....................線 一請先聞碛背面之注意事項再填商本頁) 經濟部中央橾準局印裝 且 程 過 述 上 0 於物 制合 限化 不明 並發 程本 製造 之製 物於 合 用 化可 >皆 (I程 式製 明知 發已 本它 其 甲 4(210X297 公沒） A6 B6 五、發明説明（ί Ο) 本發明式（I )化合物之鹽可預先使用上述製程原料之 鹽而製得或施用傳統所用鹽生成反應至上述過程産生之 游離化合物而製得。 鹸金靥鹽可用加入含驗金屬2 -乙基-己酸鹽之正丁酵 溶液，再加入具有不同溶解力之有機溶劑，如乙醚，乙 酸乙酯等而製得，有機鹼或鹼性胺基酸可用加入等莫耳 量或微過量之有機鹼或鹸性肢基酸，如二環己胺，三乙 胺，環己胺，二乙醇胺，魚精胺酸，離胺酸而製得；而 銨鹽可借加入氨水而製得。 本發明式（I)化合物或其鹽之分離及純化可用傳統 方法，以有機溶劑分離及純化，結晶，柱狀層析等完成 Ο (本發明效用） 本發明式（I)化合物對廣泛病原菌表現出抗薗性， 包含革菌氏陽性菌及革闌氏陰性菌。其特別表現出極佳 之抗緣膜桿菌活性。 本發明化合物之抗菌活性列於下表中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 經濟部中央橾準局印裝 甲 4(210X 297公潑） 五、發明説明（丨I) 鸛驪猫趣 NCTC 1S90 0.05 05ΙΙΛ0.0060‘ 一0,2 0」 A6 B6 經濟部中央揉準局印裂 甲 4 (210X297 公沒） 0.05 005 0.1 awls难费®ΙΙΛΟ. 006Ι1Λ0.006 0.025BA0.006 0.025 0.025ΙΙΛ0.006 0.05 0025 IFoOM-9 >+雜 S 0_1 枭m嗾痱a® NIH 10018-68 0·05 0.02sο】 0·05 . 0.1 0.10.05 0·05 0.025 0.1 0.05 0.1 0.05 0.05 0013 0.05 0.1 [3 S4V1藕現醞猶汾葙 一咏渖it®«®|—»2.5 FDA209P JC-1 25 7 13 ^l—leoPO3 2CO .25 50 0.78 0.78 25 0.78 0.78 0 (瑯茚阱珈苕垂賺渐) (請先閱讀计面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂. •線· Λ 6 B 6 五、發明説明（U1) 表 C最低生長抑制濃度） 鹵 株 例 例18 f〇A209P JC-1 S.eplde^midis 1Χ0Θ66 A»uywy^i >«a c〇«i< e· f««c龜ii〇6d? Κ.ί··ς1υίη CAY〇$.t ^.virid»ns CAY〇7^l C.x#r〇*i* 0ΛΥ76^Ι M. smea/n^t 1* ATCC60? ti.coVl 0-t O. freundil CAVl7.Ϊ C.frtundii Nim〇0!8-ee 109t J*. *〇ΛΓί® i t Z 3 71 4β K.pneumonlee Λ100ί0031 Ιί:. eV^Ac·^ 9^3 ίί:. •«r〇gen«$ ATCCHO^e NCTC9S40 S. ffl»rc*!icens 110&20 vulge^ls OXK US 1^. vuloeri s 〇X-10 P. mireb(U$ 1ΓΜ 〇M*d i».AlrAbiUs 1P03849 M.morgA^l1 110602 M.moroAoi i Korvo P.reMgtri Y-1 1P039S0 i，· ί tUAM i i A-2 P . alc«tl 1 f ac 1 ens ΝΠΠ1Θ P.ft*ru9ir〇sa NCTCI0490 P.fte^uginovt ΑΤ〇0β6θ9 P. ««rug incs« I IDS 1 45 I»,put Ida ΙΛΜΪ002 .X^mattophlli· 2 76 Λ.cRlcoae^t icus IAMI 2007 FlAvobaci^^ium S33 2?155526 > > > > -ΟΟΟΛ < < <s * Λ > s s 6 6 6 6 2 29 e9 6 9 o 6 9 6s 9 030o *02031535302115370 — 3 0100 ΤΛ so 60 >100 >100 >100 T2-S >100 0-05 0,013 0.035 •<0006 0.05 0.02S 0.39 α-05 0.39 0.025 -<0.006 0.013 *<0,00$ 0.013 0.2o.os0.2 »<0.006 0.025 0*025 0.05 12,δ 0.0ί5 0.025 δ.25 1 -5S 100 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 訂_ 線- 例17

HOOCLΛΖί ,011

例18 H00C

本紙張尺度边用中國國家標华（CNS)甲4規格（210x297公釐）13 ' 經濟部中央橾準局印裂 切9讲3 五、發明説明（丨2 ) 依傳統方法製備含本發明化合物為有效成份之代表處 方可有效地加入用於製藥領域之賦形劑，保存劑，穩定 劑等。 本發明化合物或其翻可以口抗予，如錠劑，丸劑，囊 劑，粒劑等，或非經腸胃之注射，如靜脈注射，肌肉注 射，栓劑等。劑量視病人之狀況，年齡，性別等而定， 而一般為200 -4000mg/天/成人，分1-4次投予。 現在將以下列例子對本發明製程作更詳細說明。 參考例1 (1) CH3 SNa + BrCHz CO 2-t-Bu-^ CHs SCHz C02 -t-Bu 於冰冷卻下，將33.4g溴乙酸第三丁酯逐漸加至80.0g 15¾甲硫酵納水溶液中，並於室溫下反應過一夜。反應 完全後，以乙酸乙酯萃取4次並將萃取液以鉋和NaCl洗 。將乙酸乙酯層於硫酸鎂下乾燥，蒸除乙酸乙酯可得 26.8g粗製之（甲硫基）乙酸第三丁酯。 NMR光譜（於CDC丨3 ) δ (ppm)： 1.50(9H, s), 2.20(3H, s), 3.10(2H, s) (2) CH3SCH2C〇2-t-Bu--> CH3SCHC〇2-t-Bu Ci 當（1)所得（甲硫基）乙酸第三丁酯，15.2g溶於lOOral C C 1 4中後，於冰冷却下逐漸加入14.9g N -氛丁二醯亞胺 。於室溫下樓拌6小時。濾除不溶物後，蒸除四氛化硪 -14- A6 B6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •線· 甲 4(210X297 公廣) A6 B6 CH3S. C〇2-t-Bu

五、發明說明（丨多） 可得20.3g粗製2 -氨- 2- (甲硫基）乙酸第三丁酯。 NMR 光譜（於 CDC13 ) δ (ppm)： 1.50(9H, s), 2.30OH, s), 5.28(1H, s) (3) CH3SCKCiC〇2-t-Bu 當15.3g H -羥基酞醯亞胺溶於90ml二甲基甲醛胺後， 於冰冷卻下滴加入1 4 . 3 m 1三乙胺。滴加入於（2 )所得2 -氯- 2-(甲硫基）乙酸第三丁酯20.3g後於室溫下攪拌3.5 小時。加入乙酸乙酯並以水及飽和N a C 1清洗。當有機層 於硫酸鎂下乾燥後，蒸除溶剤可得32.4g粗製之2-(甲硫 基）-2-酞醛亞胺氧乙酸第三丁酯。 NMR 光譜（於 CDC13) δ (ppm)： 1.5H9H, s), 2.35(3H, s), 5.65(1H, s), 7.5-8.0(4H, m) (4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ·«.· 經濟部中央搮準局印製 CH3S\/C〇2-t-Bu

—15 CH3Sx^-C〇2-t-Bu

ONH 2 甲 4(210X297公讀） 五、發明説明（丨4) A6 B6 當於（3)所得2-(甲硫基）-2 -酞醯亞胺氣乙酸第三丁酯 32.4g溶於370ml二氱甲烷後，於室溫下滴加入9.5ml 8并 單水合物。攪拌2小時後，加入300ml 10¾氨水並以二 氨甲烷萃取3次。以飽和NaCl清洗後，將二氨甲烷層於 無水硫酸鎂下乾燥。蒸除二氣甲烷可得15.9g粗製2 -胺 氣基- 2-(甲硫基）乙酸第三丁酯。 NMR 光譜（於 CDC 1 3 ) δ (ppm)： 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 4.97C1H, s) (5) . ,C02-t-Bu

,CNH c— co2h ch?s> + -> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. ONH- c— co2h ^3cnh -sch3 C〇2~· t~Bu 經濟部中央橾準局印製 當3.00g2 - (2-三苯甲胺11唑-4-基>-2-氣乙酸溶於250 ml甲醇後，滴 加入含（4)所得2 -胺氧基- 2- (甲硫基）乙 酸第三丁酯3.00g之甲醇l〇〇ml。於室溫下攪拌1.5小時 後，蒸除溶荆可得9.23g粗製（Z)-2-(2 -三苯甲胺基- 4-噻唑基）-2 -[[(第三丁氯羰基）（甲硫基）甲氧基]亞胺基] 乙酸。 紅外線吸收光譜 IRvKBp:3072, 1740, 1678， 1598， max 1540, 1152, 702 —16 •綠· 甲 4 (210X297 公廣） A6 B6 五、發明説明（丨？) NMR 光譜（於 DMSO-ds) δ (ppm) ： 1.42 (9H. s) , 2. 10 (3H, s) , 5.54 ( 1 H , s ) 6.88 (1 H, s) , 7.0-7 . 6 (15H , m) 例1 (i)

C— CO "> H φ 3CNFr'

V + .sch3

C〇2-t-Bu N^r-C— CONH-+ ^3CNH^s/ ch2cz C02CH2-^〇^-〇ch:

CH2Ci C02CH2-^〇^-0CH: 一請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本页) •裝· •緣· 經 濟 X 央 橾 準 局 印 裝 當2.20s(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(第三 丁氧羧基）（甲硫基）甲氧基]亞胺基]乙酸溶於20nl二氛 甲烷後，於冰冷卻下加入7 7 6 m 1五氛化磷。於冰冷卻下 攪拌15分可得含_氛之二氣甲烷溶液。此外，將3. 19g 7-胺基-3-氣甲基-3-晒盼基-4-羧酸對-甲氣苄酯溶於 20b丨二氨甲烷，並於- 40T：下加入1.66ml吡啶。於-40t： 之下加入上述所得含醯氛之二氛甲烷溶液。攛拌10分後 ,回溫至- 201並加入40ml冰水及6ml 1N-HC1。以乙酸 乙酯萃取3次。將有機層以飽和NaCl洗並於無水硫酸鈉 下乾燥，蒸除溶劑可得5.2g焦糖。通以矽膠柱層析（苯- -17- 甲 4 (210X297 公;«) A6 B6 五、發明説明（丨么） 乙酸乙酯）可得1.37g 7B-[(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻 唑基）-2--[[(RS)-(第三丁氧羰基 >(甲硫基）甲氧基]亞 胺基]乙醛胺基]-3-氮甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯 酯 NMR光譜（於 DMSO-de ) δ (ppm)： 1.42(9H, s, t-Bu), 2.11, 2.13C3H, s each, SCH3), 3.2-3.8(2H, m, CHz 於 位置 2) . 3 . 74 (s, 3H, OC且 3 ) , 4.44， 4.55(2H, AB 型，-CHzCl), 5.1-5.3UH, (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) CHSCH 3 5 . 27 (2H , s , CH2-^〇y〇CH3； •裝· 5.45(1H, d, C止於位置 1»), 5.68-5.78 (1H， m， CH於位置 7), 6.74(1H, s, (1H, s, I! ) ,·. 6.9-7.5 (19H, ® . 一暑 〇CH3, Tr), 9.60, 9.64 (1Η, d each, CONH) (ii) 經 濟 部 搮 準 局 印 裂 Φ3ονη

〇2CH2-{〇)-〇ch: C〇2~t-Bu +

-18- 甲 4(210X297公沒) 五、發明説明u 7) n—BUt^NHSO ^ IT ,CNH^S^

A6 B6

02C OH

、CH2S/ · n-Bui^N 'O-^-SCH3 C〇2CH2-^〇^)-〇CH3 C〇2~t"Bu 經濟部中央搮準局印裂 當848mg5 -硫氫基-4 -羧基-3 -羥基異噻唑三鉀鹽溶於 10ml水中後，於室溫下加入l〇ml二氣甲烷 ，1.98g四-正丁氨硫酸氫鹽及於U)所得2.28g之7/3 - [(Z)-2-(2 -三 苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氧羰基）（甲硫 基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-氱甲基-3-晒盼基- 4-羧酸對-甲氧苯酯。於室溫下攪拌過一夜後，將二氯甲 烷層以4ml 1N-HC1, 6ml水及6ml飽和NaCl洗。於無水硫 酸納下乾燥後，蒸除溶劑可得3.65g焦糖。通以矽膠柱 層析（氣仿-甲醇）可得1.98g 7θ-[(Ζ)-2-(2-三苯甲胺 基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（甲硫基）甲氣 基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異嗛唑 基）硫基]甲基]-3-晒盼基-4-羧酸對-甲氣苯酯四-正丁 銨鹽。 NMR 光譜（於 DHSO-d b ) δ (ρριβ) ： 1.4(9H, s, t-Bu), 2 . 1 1-2 . 1 3 (3H , s each, SCJ[3), 3.2-3.8(2H, m, C]}2 於 位置2>, 3.74(s, 3H, C旦3 )，3.8-4.3(2H, AB型，-CH2S-)，5.1-5.3(1H, CHSCH3)· 27(2H, s, —CH. -(〇> OCH,), .41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 裝. •線· —19 — 甲 4(210X297公沒） 五、發明説明（I δ) A6 B6 (iii)

02C OH

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ·«.· 經濟部中央搮準局印焚> 當於（ii)所得7/3 _[[(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-嗡唑基） -2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（甲硫基）甲氣基]亞胺基]乙 醯胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基]甲基] -3 -哂盼基-4 -羧酸對-甲氣苄酯1.98g溶於10nl二氛甲烷 及lml苯甲醚後，於冰冷卻下滴加入5m丨三氟乙酸。於室 溫下攬拌1小時。減壓蒸除三氟乙酸及二氛甲烷並加入 甲4(210X 297公沒） 經濟部中央橾準局印裂 Β6 五、發明說明（19 ) 乙醚以産生粉末。將濾得之粉末溶於6ml水中。於冰冷 卻下，加入9ml三氟乙酸。於室溫下攪拌1小時後，減 壓蒸除三氟乙酸及水。加入乙醚以産生粉末。過濾可得 550mg粉末。當將粉末溶於稀硪酸氫鈉溶液後，以1N-HC1 調整至pH3 。將水靥以DIAION HP20吸附並以水及甲醇_ 水溶離。收集含目的化合物之部份。濃縮且冷凍乾燥可 得 152mg7/3 - [(Z)-2-(2 -胺基- 4- ¾ 唑基）-2-[[(RS>-(羧 基）（甲硫基）甲氣基]亞胺基]乙_胺基]-3-[[(4-羧基-3 -羥基-5-異噻唑基）硫基]甲基]-3-哂吩基-4-羧酸。 紅外線吸收光譜v : 1778 max NMR光譜（於 DMSO-d b ) δ (ppm)： 2.17, 2.19(3H, s each, S C H_ 3 ), 3.56, 3.76(2H, AB 型，C][2 於位置 2), 3.74(s, 3H, 0C|[3), 4.12, 4.28(2H, AB,型， -CH_2 -S-) , 5 . 17-5 . 22 (1H . CJiSCH 3 ), 5.56(1H, d, Cjj於位置 6>, 6.77, 6.79 (1 H , s each, ),9.59, 9 . 65 (1H , d each , C0NH ) 參考例2 (1)CH3 CH2.SNa + BrCH2 CO2 -t-Br~>CH3 CHz SCH2 C〇2-t-Bu 於冰冷卻下將4.6ml硫醇加至62ml ΙΝ-NaOH中，並揲 拌30分。再於冰冷卻下將溴乙酸第三丁醱逐漸加 -2 1 - 甲 4 (210X297 公廣） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（20) 入並於室溫下反應3小時。反應完金後，以乙酸乙酯萃 取4次並將萃取液以飽和NaCl洗。將乙酸乙酯層於硫酸 鎂下乾燥，並蒸除乙酸乙酯可得12.0g粗製（乙硫基）乙 酸第三丁酯。 紅外線吸收光譜 v ( c ΒΓ1 ) : 3 6 0 8，1 7 3 2 , 1 2 9 4， 1132 質譜E I : 176 NMR光譜（於 CDC1 3 ) δ (ppbi)： 1.28(3H, t), 1.50(9H, s), 2.68C2H, q) , 3. 16 (2H , s) (2)CH3 CH2 SCH2 C〇2 -t-Bu ——>CH3 CH2 SCHCICOz -t-Bu 將於（1)所得11.9g(乙硫基）乙酸第三丁酯溶於l〇〇ml 四氣化磺後，於冰冷卻下逐漸加入10.4g N -氛丁二醯亞 胺。於室溫下攪拌6小時。滅除不溶物，蒸除四氛化磺 可得15.4g粗製2 -氮- 2- (乙硫基）乙酸第三丁酯。 紅外線吸收光譜v (cm·1 ) : 1 746, 1 1 44 質譜E I : 210 NMR光譜（於CDC丨3 ) 8 (ppm)： 1.35(3H, t), 1.50(9H, s), 2.80(2H, q) , 5.32 (1H , s) A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装· *訂· .線· (3) 甲 4 (210X297公沒） % 09¾¾3 A6 B6 五、發明説明（21) CH3CH2SCHCiC〇2-t-Bu

CH3CH2S\^- C〇2-t-Bu -> I

將11. lg N -羥基酞醯亞胺溶於70ml二甲基甲醯胺後， 於冰冷卻下滴加入11.Oml二乙胺。滴加入於（2)所得2- (乙硫基）乙酸第三丁酯15. lg並於室溫下攢拌3.5小時。 加入乙酸乙酯並將反應液以水，飽和HaCl洗。將有機層 於硫酸鎂下乾燥，蒸除溶劑可得19.6g粗製2-(乙硫基）- 2-酞醯亞胺氧乙酸第三丁酯。 KB 紅外線吸收光譜v :厂（ UI α , .1 ): 1740 c 質譜 FAB(Pos.): 338 N M R 光譜（於 C D C 1 3 ) δ (ppm): 1.28(3H, t), 1.52(9H, s), 2.95(2H， q) , 5.63 (1H, s) , 7.6-8.0 (4H, m) (4) CH3CH2S、^C〇2-t-Bu

CH3CH2S^^-C〇2-t-Bu

ONH 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .打. •線· 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 製 將於（3)所得2-(乙硫基>-2-酞醛亞胺氣乙酸第三丁 23 甲4(210X 297公沒〉 % 〇9找3 A6 B6 五、發明説明（22 ) 酯19.5g溶於160ml二氣甲烷，並滴加入3.1ml甲基8弁。 回溫至OC。攪拌1小時後濾除不溶物。蒸除二氯甲烷 可得12.7g粗製産物。通以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯） 純化可得9.34g2-胺氧基- 2-(乙硫基）乙酸第三丁酯。 紅外線吸收光譜 2992, 1740, 1154 質譜（FAB (Pos . ) : 208 NMR光譜（於 CDC 1 3 ) δ (ρρπι)： 1.29(3Η, t), 1.58(9Η, s), 2.7Η2Η, d, q) . 5.04(1H, s) , 5.0(2H, brs) (5) 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 5cnh-0" c—co2h il 〇 + CH 3CH 2S\^-CO 2~ t—Bu _ ONH2

M

N -c— co2h 0 丫 sch2ch3 C02-t-Bu 將18.5g2-(2-三苯甲胺€唑-4-基）-2-氧乙酸溶於200 •線· al甲醇中，並滴加入於（4)所得2 -胺氧基- 2- (乙硫基）乙 酸第三丁酯。於室溫下攪拌1.5小時後，蒸除溶劑可得 25.7g粗製（Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-4唑基）-2-[丨（第三 經 濟 4 央 揉 準 印 裝 丁氣羰基）（乙硫基）甲氧基]乙酸。 紅外線吸收光譜 v KB「（CB·1 ) : 1 746, 1 1 52, 754 max 24 甲4(210Χ 297公沒） r, A6 B6 五、發明説明（23) 質譜 PAB (Pos. ) : 604 NMR光譜（於 CD 3 0D) δ (ppm)： 1.15(3Η, t), 1.38(9Η, s), 2.4-2.9 (2Η, m) , 5.41 (1Η, s) , 6.68 (1Η , s) 7.0-7.5(15Η, m) 例2 (i )

φ 3CNH ΛΤ1. c— co2h .sch2ch3 C〇2"t"Bu h2沒

ch2c^ C02CH2-<Q>-〇CH3

,CNH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .装· .訂· 將14.6s(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑基>-2-[l(第三 丁氣羰基）（乙硫基）甲氣基]亞胺基]乙酸溶於20nl二氛 甲烷，於_2〇υ下加入5.12g五氣化磷。於-20下}1拌1 小時可得含醯氣之二氯甲烷。此外，將9.81g7 -胺基- 3-氛甲基-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯酯鹽酸鹽溶於20b1 二氛甲烷中，並加入6.0h1(N,0)_雙三甲基矽烷基）乙醛 25- 甲 4(210X297公沒） •線· 經濟部中央搮準局印裂 A6 B6 1__ 五、發明説明（24·) 胺。It拌20分後，於-401C下加1.66ml吡啶。於-60C下 加入先前製得含醯鹵之二氛甲烷。攪拌分，回溫至 -20°C且加入40ml冰水及6ml 1N-HC1。以乙酸乙酯萃取3 次。將有機層以飽和NaC丨液洗，於無水硫酸下乾燥，蒸 除溶劑可得39.4g焦糖。通以矽膠柱層析（苯-乙酸乙酯） 可得 15.8g7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基- 4- ¾ 唑基）-2-[[ (RS)-(第三丁氣羰基）（乙硫基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺 基]-3 -氣甲基-3-哂盼基-4 -羧酸對-甲氣苄酯。 K R r 红外線吸收光譜V max ( C B ) : 1 7 9 4 質譜 PAB(Pos.) 954 NMR 光譜（於 DMSO-d s ) δ (ppm)： 1.15, 1.16(3H, t each, SCJH2 C][3 ). 1 . 4Π9Η , s , t-Bu) , 2 . 68 , 2 . 71 (2H , s each, SCJiz CH3 ), 3.4-3.8(2H, bi , CH_2 於位置2)， 3.73(s, 3H, 0C且3)， 4.44， 4. 45 (2H , AB型，-CH 2 C1) , 5. 16，5.23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·

(1H， n，C]j_於位置 6)， 5.46(1H， b •線· 經濟部中也搮準局印裝 CHSCH2), 5.6-5.8(lH, m, CH於位置 7)， _ — 6.71, 6.72(1H, s, each , )， 26- 甲 4(210X297公沒） A6 B6 209¾¾3 五、發明説明（2幻 N-

-CH Η Η

-OCH 3 6 . 8-7 . 5 (19Η , hi， 三苯甲基），8.84UH, s, T「Ntl), 9·59, 9.62 (1Η, d each, CONH) -C—CONH il

φ3ΟίΗ，、/$ lV|i^CH2Ci^ KS Ck^SCH2.CH3. CO2CH2—^〇/~ OCH3 C〇2 — t-Bu

K〇2C OK

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n—3u ^NHSO t* 、3nh

.n-Bu^N OCH3 C〇2**t-Bu .裝. 經濟部中央橾準局印裝 將1.68g5-硫氫基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶於 20ml水，再於室溫之下加入20ml二氛甲烷，3.91g四-正 丁氨氫硫酸鹽及於U)所得5.00g 7>S - [(Z)-2-(2 -三苯 甲基胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS)-(四-丁氣羧基）（乙硫基） 甲氣基]亞胺基]乙酵胺基]-3-氛甲基-3-哂盼基-4-羧酸 對-甲氣苄酯。於室溫下攆拌過夜，將二氣甲烷層以4ml 1H-HC1, 6ml水及6nl飽和NaCl洗。於無水硫酸納下乾燥 後蒸除溶劑可得8.08g焦耱。將此焦糖通以矽膠柱層析 (氣仿-甲酵）可得5.16g 7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基- 4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氧羰基）（乙硫基）甲氧基]亞 -27- •訂· 綠. 甲 4(210X297 公沒） r 〇922〇 A6 B6 五、發明説明（24) 胺基]乙醯胺基]-3-[[(4 -羧基-3-羥基-5 -異噻唑基）硫 基]甲基]-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氧苄酯四正丁基胺鹽。 KBr 红外線吸收光譜u max 質譜 FAB (Neg . ) : 1093 NMR光譜（於 DMSO-d b ) 5(ppm): 0.92(12H, t， H(CHzCH2CH2Cj[3)4), 1. 1-1 . 7 (16H , m, N(CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) 4 ) — — .—M 1.15, 1 . 16 (3 H , t each, S C H 2 C H 3 )， 1.41(9H, s, t-Bu), 3.1-3.3(8H, m, N(CHZ CHz CH2 CHs )4 ), 2.67, 2.70 (2H, q each, SCH2CH3), 3.4-3.8(2H, in, CH2 於位置 2), 3.73(s, 3H, 0CH3), 4.44， 4.45(2H, AB型，-CH2CI)· 5.卜 cm -1 1792

-CH -<〇>- OCH. 5.3(3H, m, CJi於位置 6, 5.45(1H，m, CjfSCHz), 5.6-5.8(lH, m, CH於位置 7), 6.73. 6.75UH, s each, 8-7 . 5 (19H , m, u ), (請先閲讀背面之注意事項再滇寫本頁) .裝.

H

Η H

三笨甲基 ），8.82(1H -cn 經濟部中央揉準局印裝 甲 4(210X297公沒） s . TrNH) , 9.59, 9.62 ( 1 H, d each , CONH) -28 A6 B6 五、發明說明（2/)

C02Na (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) ί •線. 經濟部中央揉準局印裝 當將於Ui)所得5.02s7/9 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基- 4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（乙硫基）甲氧基]亞 胺基]乙醯胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫 基]甲基]-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氣苄醯四正丁胺馥溶 於20®丨二氣甲烷及1.5b1苯甲醚後，於冰冷卻下滴加入 20ra丨三氟乙酸。於室溫下攪拌1小時。減壓蒸除三氟乙 酸及二氣甲烷可得苯甲醚殘基。將其懸浮於l〇ml水中。 於冰冷卻之下加入20ml三氟乙酸。於室溫下攪拌1小時 後減壓蒸除三氟乙酸及水。加入乙醚以産生粉末。過濂 可得2.86g粉末。當此粉末溶於稀磺酸氫納液後，將水 溶液以DIAION HP20吸收並以水及甲醇-水溶離。收集含 目的産物部份。濃縮後冷凍乾燥可得570mg7/3 - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2--[[(RS)_(羧基）（乙硫基）甲氧基] 亞胺基]乙醛基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫 -2 9 -甲 4(210X2971'沒） ·« - r % A6 B6 五 '發明説明（)

基]甲基]-3-哂吩基-4-羧酸三納鹽。 紅外線吸收光譜V it ( c nri ) : 1 7 7 6 HI d X 質譜 PAB (Neg . ) : 743 N M R光譜（於D 2 Ο ) δ (ppm)： 1.24C3H, 2 . 73 (2Η , 3 . 79 (2Η , 4.25 (2Η , t each , S C Η 2 C Η 3 ) , 2.70, ς each, SCH_2 CH 3 ), 3.47, AB 型，CJjz 於位置 2), 3.92, AB 型，-C][ 2 Cl), 5.20，5.22 (1 Η , s each, C_H_S CHz). 5.64(1H, d, C儿於位置 6), 5.79，5.82UH，d each， CJ_於位置 7), 7.07, 7.08UH, s each, N-

H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ί •裝· 例3

XT

ch2s-^vs ho2c oh 經濟部中央搮準局印裂 (1)當2.05g NaOH溶於50ml水後，於冰冷卻下加入 5.65g硫酚，並於室溫下攪拌半小時。於冰冷部下加入 10.0g溴乙酸第三丁酯並於室溫下反應3小時。反應後 -30 甲 4(210X297 公廣） Μ 2〇9於3 Α6 ___ Β6 五、發明説明（β ) 以乙酸乙酯萃取3次，將萃取液以飽和NaCl洗。當乙酸 乙酯層於硫酸鈉下乾燥後，蒸除乙酸乙酯可得12.8g粗 製（苯硫基）乙酸第三丁酯。 NMR光譜（於 CDC 1 3 ) d (ppm)： 1.35(9H, s), 3.40(2H, s), 7.0-7.5 (5H, m) (2) 當於（1)所得粗製（苯硫基）乙酸第三丁酯14. lg溶 於70ml四氣化磺後，於冰冷卻下逐漸加入10.〇g N -氮化 丁二醯亞胺。於室溫下攙拌過濾。濾除不溶物，蒸除四 氣化磺可得17.6g粗製Λ2-(苯硫基）乙酸第三丁酯。 NMR 光譜（於 CDC1 3 ) δ (ppm)： 1.47(9H, s), 5.28(1H, s), 7.1-7.8 (5H, a) (3) 當10.5g N -羥基酞醯亞胺溶於65ntl二甲基甲醯胺後 ，於冰冷卻下滴加入9.7 * 1三乙胺。滴加入（2 )所得2 -氨 -2-(苯硫基）乙酸第三丁酯17.6g後於室溫下擻拌4小時 。當加入乙酸乙酯後，以水及飽和HaCl洗。將有機層於 硫酸鎂下乾燥後蒸除溶劑可得21.9g粗製（2 -苯硫基）-2-酞醯胺氣乙酸第三丁酯。 NMR光辑（於CDC丨3 ) 經濟部中央揉準局印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •線· δ (ppm)： 1.38(9H, s), 5.97(1H. s), 7.1-8.0 (9H, m) (4) 當於（3)所得粗製2-苯硫基-2-酞醯亞胺氧乙酸第 甲 4(210X297 公沒） 經濟部中央搮準局印裝 a6 B6 五、發明説明（) 三丁酯21.9g溶於200ml二氣甲烷後，滴加人5.6ml W單 水合物。攪拌2小時後，加入150ml 10¾氨水並以二氨 甲烷萃取3次。當以飽和NaCl洗後，將二氣甲烷層於無 水硫酸鎂下乾燥。蒸除二氣甲烷可得10.7g粗製産物。 將其通以矽膠柱層析（苯-乙酸乙酯）可得3.44g 2-胺氣 基-2-(苯硫基）乙酸第三丁酯。 NMR光譜（於 CDC 1 3 ) δ (ppm)： 1.4Π9Η, s), 5.32(1H, s), 5.4(2H, brs) , 7. 1-7.7 (5H , m) (5) 當將（4)所得2 -胺氣基2-(苯硫基）乙酸第三丁酯 3.44g溶於250ml甲酵中後，加人5.58g2-(2 -三苯甲胺噻 唑-4-基）-2_氧乙酸。於室溫下攪拌1小時後，蒸除溶 劑可得粗製（Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(第 三丁氣羰基）-（苯硫基）甲氧基]亞胺基]乙酸8.57g。 質譜 FAB (Pos , ) : 6 . 52 NMR光譜（於 DMS〇-d B ) δ (ppm)： 1.24C9H, s), 5.80(1H, s), 6.81(1H, S), 7.0-7.5(20H，m), 8.76UH, s) (6) 將3.00g粗製（Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(第三丁氣羰基）（苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙酸溶於 15ml二氛甲烷，並於-201下加入1.05g五氱化磷。於 -2〇υ下攪拌1小時可得含醛氰之二氛甲烷溶液。此外 ，將1.70g 7-胺基-3-氯甲基-3-晒盼基-4-羧酸對-甲氣 -32- 甲4(210X 297公廣） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •打. A6 B6 209223 五、發明説明（·>|) 苄酯鹽酸溶於15m丨二氯甲烷中，並加入1.25ml Ν,Ο-雙-三苯甲基矽烷基乙醯胺。於冰冷部下掇拌10分後，於 -7〇υ下加人1.66ml吡啶。再於- 70TC下加入先前製得之 含醯氧的二氣甲烷。攪拌10分後，回溫至-201C並加入 水。以二氛甲烷萃取之。將有機層以飽和HaCl洗，於無 水硫酸鈉下乾燥，蒸除溶劑可得4.78g之焦糖。通以矽 膠柱層析（苯-乙酸乙酯）可得2.03g 7/9 - [(Z)-2-(2-三 苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（苯硫 基）甲氣基]亞胺基]乙_胺基]-3-氛甲基-3-晒盼基-4-羧酸對-甲氧苄酯。 紅外線吸收光譜v (cm_i ) : 1794 質譜 FAB (Pos . ) : 1002 NMI{光譜（於 DMSO-d b ) δ (ppm)： 1.25(9H, s, t-Bu), 3.4-3.8(2H, n, C且2 於位置 2>, 3.72(s, 3H, 0C[3>, 4.44，4.53(2H, AB型，-(：12(：1)，5.卜 5 . 3 ( 1 H , CiL於位置 6), 5.17, 5.23( 2H， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

AB

-CH

iCH 3 .7-5.8(1 .綠· CH於位置 7)，5.74, 5.77(1H, s each,

CtSS\OJ )r .77 經濟部中央搮準局印裝

(1H , s , Ϊ~f ), 6 . 90 , 7 . 25 (4H, AB 'Λη) -33 甲 4(210X297 公沒） 209223 A6 B6 五、發明説明（多2) 型，_

OCH

1 -7 · 7 (20H 3 三苯甲基），8.88(1H, NHTr), 9.70, 9.74(1H, d each, CONH) — (7)將696mg5 -硫氫基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶 於lOral水中，並於室溫下加入1〇π1二氣甲烷，1.62g四-正丁銨硫酸氫鹽及於（6)所得7/3 - [(Z-2-(2 -三苯甲胺基 -4-噻唑基）-2-[[US)-(第三丁氧羧基）（苯硫基）甲氧基] 亞胺基]乙醯胺基]-3-氣甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣 苄酯2.00g。於室溫下攪拌過一夜後，分離二氛甲烷層， 並以10ul二氛甲烷萃取水層3次。收集有機層並以10ml 飽和NaCl洗，於無水硫酸鈉下乾燥，並蒸除溶劑可得焦 糖。通以矽膠柱層析（氣仿-甲醇）可得1.98g之7/3 - [(Z) -2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS-(第三丁氣羰基） (苯硫基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥 基-5-異嗛唑基）硫基]甲基]-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氧 苄酯之四-正丁銨邇 KBr 紅外線吸收光譜ν UnT1 ) : 1790 m 3 X 質譜 FAB (Neg.) : 1141 NMR光譜（於 DMS〇-d b ): (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本页) .装· •綠· 經濟部中央搮準局印裝 甲 4(210Χ 297公泠） A6 B6 2〇922〇 五、發明説咧（多>) δ (ρριπ)： 0.92C12H, t, H(CH2CH2CH2CH_3)4), 1.1-1.7(16H, in, N(CH2 C_Hz Cjiz CH3 )4 ) 1.25(9H, s, t-Bu), 3.1-3.3(10H, in, C見2 於位置 2，N(C!Z CH2 CH2 CH3 )4 ), 3 . 72 (s , 3H , 0CH_3 ), 3 . 98 , 4 . 04 ( 2H , AB型，-CH2S-), 5· 1-5 . 3 (1 H , m，CH於 位置 6), 5.27(2H,s, 〇CH3), 5.6-5.8( 1H，CH於位置 7), 5.73, 5.76 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 1 H , s each, ),6·77(1Η, s

CHS .装. each, Ν' )，6·86, 7·21 (4H, AB型 、®

-CH

OCH .訂· 7 · 1 - 7 . 6 (2 0 H , m， ，三苯甲基）， 8.87(1H, s, NHTr), 9.66, 9.70(1H, d each , CONH.) (8 )將 2 . 5 6 g 於（7 )所得 7 /3 - [ ( Z ) - 2 - ( 2 - 1甲胺基-4 -噻 唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氧羰基）（苯硫基）甲氣基]亞胺 基]乙醛胺基]-3-[[(4 -羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基] 甲基]-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氣苄酯之四-正丁銨锂溶 於8ml二氛甲烷，並於冰冷卻下滴加入3al苯甲醚及l〇ml 35- 甲 4(210X 297公沒） •線· 經濟部中央搮準局印裝 A6 B6 209223 五、發明説明（Μ·) 三氣乙酸。於室溫下攪拌]小時。減壓蒸除三氟乙酸及 二氣甲烷。將殘基溶於1 〇 m 1水中。於冰冷卻下加人2 0 m 1 三氟乙酸。於室溫下攪伴1小時後，減壓蒸除三氟乙酸 及水。加入乙醚以産生粉末。由過濾可得1.71s粉末。 將此粉末溶於稀磺酸氫納水中，加入1N-HC1以調整為pH 3 。將溶液以DIAION HP20吸附，再以水，乙醇-水溶離 。收集含目的物之部份。濃縮，冷凍乾燥後可得】4〇Bg 7/? - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（苯 硫基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-[[4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基]甲基]-3-哂盼基-4-羧酸。 紅外線吸收光譜v ( c η] ) : 1 7 7 8 質譜 FAB(Pos.): 725 NMR光譜（於 DMS〇-d b ) δ(ΡΡΐη): 3·65(2Η，AB 型，C且2 於位置 2)，4.07， 4.24(2Η, ΑΒ 型，-CI2S-), 5.18(]Η, d，CH 於位置 6), 5.7-5·9(1Η, in, CH 於 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装.

位置 7), 5.81, 5.84UH, s each, CHS N <〇) 6.78, 6 . 8 0 ( 1 H , s each，

(1H， d each, CONH) -7·6(5Η, m， ),9.67, 9.17 .線· 經濟部中央搮準局印裝 例4 -36 甲4(210X 297公沒） 209223 A6 B6 (1) h2n

0H

OAc 經濟部中央揉準局印裝 將26.0g兒茶酚溶於400iol水，並於室溫下加入15.2g 硫脲。於室溫下加人含130g鐵氰化鉀及200g乙酸鈉之水 600nl，再加人200g乙酸納。於室溫下攪拌過一夜後， 將反應液溶於1N-HC1並濾除不溶物。加入200g乙酸鈉及 40 0ml水。攢拌以沈澱鹽。過濾此鹽並減壓乾燥可得 52.5g S-(3,4-二羥苯基）異硫脲乙酸鹽。 NMR 光譜（於 DMSO-d b ) 5 (ppm)·' 1.83(3H, s), 6.7-6,9(3H, a), 8.3 (6 H , b r s ) (2)於室溫下，將384ml ΙΝ-HaOH加至於（1)所得23.4g S-(3,4 -二羥苯基）異硫脲乙酸鹽並攢拌30分。加入15.5 ml溴乙酸第三丁酯。於室溫下反應3小時。反應完全後 ，以乙酸乙酯荦取4次並將萃取液以飽和NaCl洗。將乙 酸乙酯層於硫酸納下乾燥，蒸除乙酸乙酯可得粗製産物 。通以矽膠柱層析（氛仿-乙酸乙酯）純化可得17,7g(3,4 -二羥基苯硫基）乙酸第三丁酯。 37 (請先閑讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· •線· 甲 4 (210X297公沒) A6 B6 209223 五、發明説明（多G ) K R r 紅外線吸收光譜 v ma^ ( C m —1 ) : 3 4 2 8 , 2 9 9 2 , . 1 7 Ο 6 , 1 6 0 2, 1 5 1 6 , 1 37 4 , 1 3 1 6 , 1 27 6, 1170， 1134, 760 質譜 El: 256, 200, 155, 57 NMR光譜（於 DMS〇-dB ) δ (ppji)： 1.33(9Η, s), 3.46(2H, s), 6.6-6.9 (3H, a), 9.08(2H , brs) (3) 將17.7g(3,4-二羥基苯硫基）乙酸第三丁酯溶於 70πι丨二氛甲烷後，於冰冷卻下加人11.4ml吡啶及10.Oml 乙醯氮。攪拌20分後，加入水並以二氯甲烷萃取2次。 於硫酸鎂下乾燥並蒸除溶劑可得粗製産物。通以矽膠柱 層析（己烷-乙酸乙酯）純化可得19.7g(3,4 -二乙醛氧基 苯硫基）乙酸第三丁酯。 紅外線吸收光譜 y KB「（cm—1 ): 2992， 1780, 1734， max 1494, 1208, 1172, 1014 NMR 光譜（於 CDC13 ) δ (ppm)： 1.37(9H, s), 2.25(3H, s), 2.26(3H, s) , 3 . 61 (2H, s) , 7 . 0-7 . 4 (3H , m) (4) 將於（3)所得19.7g(3,4 -二乙醯氧基苯硫基）乙酸 第三丁酯溶於ΙΟΟπΙ四氛化硪中，並於冰冷卻下逐漸加 入9.3g N -氣丁二醛亞胺。於室溫下攪拌過一夜。濾除 不溶物並蒸除四氛化磺可得25.4g粗製之2 -氱- 2- (3,4-二乙醯氣基苯硫基）乙酸第三丁酯。 - 3 8 _ 甲 4(210X 297 公尨） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •綠· 經濟部中央揉準局印裂 A6 B6 209223 五、發明説明（多7) 質譜E I : 374 H M R(於 C D C 1 3 ) δ (ppm)： 1.47(9H, s), 2.29(6H, s), 5.41(1H, s), 7.1-7.6(3H，m) (5)將ll.lg N -羥基酞亞胺溶於250b1二甲基甲醯胺， 並於冰冷卻下滴加入9.5ml三乙胺。於_40t：下滴加入於 (4)所得25.4g粗製2 -氱-2-(3,4 -二乙醯氣基苯硫基）乙 酸第三丁酯。逐漸回溫至室溫。加入乙酸乙酯並將反應 液以水，飽和NaCl洗。將有機靥於硫酸鎂下乾燥並蒸除 溶劑。加入乙醇並濾除副産物。蒸除濾液中的乙醚。將 72g此殘基溶於100ml二氛甲烷。於冰冷卻下加入吡啶 (5.5ml)及乙醛氛（4.8b1)。搜拌20分後加入水。以二氛 甲烷萃取2次。於硫酸鎂下乾燥並蒸除溶劑可得35. lg 粗製産物。通以矽膠柱靥析（己烷-乙酸乙酯）可得8.38g 油狀物。加入乙醚以生成粉末。過濾可得3.27g之2-(3, 4 -二乙醛氣基苯硫基）-2-(酞醛亞胺氣基）乙酸第三丁酯 Ο 紅外線吸收光譜 vKBp (cnT1 ): 3000, 1780, 1740， , max 1 500, 1 380 , 1 000, 700 NMR光譜（於CDC丨3 ) δ ( p p in) i 1 . 3 5 ( 6 Η， s ) , 1 . 5 6 ( 3 Η , s )， 2 . 2 8 ( 3 Η , s), 2.29(3H, s), 5.94(1H, s), 7.1-7.3 (3H , m)，7 . 7-7 . 9 (4H, m) -39- 甲 4(210X297公潘） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •線· 經濟部中央搮準局印裂 A6 B6 209223 五、發明説明（夕汐） (6) 將於（5)所得3.10g2-(3,4 -二乙醯氧基苯硫基）-2-(酞醯亞胺氧基）乙酸第三丁酯溶於50ml二氱甲烷，並加 入0.33ml甲基8并。於-60Ό下攬拌30分後再於0¾下攪拌 1小時。回溫至室溫並濾除不溶物。蒸除溶劑可得2 6 . 4 g 粗製2-胺氧基- 2-(3,4-二乙醯氧基苯硫基）乙酸第三丁 酯。 質譜 FAB (Pos.) : 372 HMR光譜（於CDC〖3 ) δ ( p p in) : 1 . 4 2 ( 9 H , s ) , 2 · 2 8 ( 6 Η，s ) , 5 · 3 1 (1 Η , s), 5.7(2H, brs), 6.9-7·6(3Η, in) (7) 將於（6)所得2.58g粗製2 -胺氧基-2-(3,4 -二乙醯氧 苯硫基）乙酸第三丁酯溶於100ml甲醇中，並加入2.38g 2-(2 -三苯甲胺基噻唑-4 -基）-2 -氧乙酸。於室溫下攪拌 1小時後，蒸除溶劑。通以矽膠柱層折（氣仿-乙酸乙酯） 可得2.28g(Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-¾唑基）-2-[[(第三 丁氣羰基）（3,4-二乙醯氣基苯硫基）甲氧基]亞胺基]乙 酸。 紅外線吸收光譜 u ff；； U»—1 ) : 2992, 2948, 1 778，

α X 1740, 1494, 1374, 1208, 1170, 1014 , 702 質譜 FAB (Pos . ) : 768 NMR光譜（於 IMSO-de ) -4 0 — 甲 4(210X297公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •綵· 經濟部中央橾準局印製 32 2092

A B 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明（y?) δ (ppm)： 1.26(9H, s), 2.26(6H, s), 5.9 6 (1H, s), 6.9011H, s), 7.1-7.5(18H, in), 8.86(1H，s) (8) 將2.75gU)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(第 三丁氣羰基）-(3,4 -二乙醯氧基苯硫基）甲氣基]亞胺基] 乙酸溶於30ml二氛甲烷，並於-2010下加人746mg五氣化 磷。於-2〇υ下攪拌1小時可得含醯氮之二氛甲烷。此 外，將1.45g 7 -胺基-3-氮甲基-3-哂盼基-4-羧酸對-甲 離 氣苄酯鹽> 溶於20ml二氣甲烷，並於冰冷卻下加入0.89ml Ν,Ο-雙三甲基矽烷基乙醯胺。於冰冷卻下攪拌1〇分後， 於-60¾下加入1.5ml吡啶。再於_60t：下將先前製得含 醯氛之二氛甲烷溶液。攪拌10分後，回溫至-2〇υ並加 入水。將水層以二氣甲烷萃取。將有機層以飽和NaCl洗 ,於無水硫酸鎂下乾燥，並蒸除溶劑可得4.84g粗製 7/8 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基 >-2-[[(RS)-(第 三氧羰基）（3,4-二乙醯氧基苯硫基）甲氧基]亞胺基]乙 醯胺基]-3-氛甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苄酯。 紅外線吸收光譜v KB「（cm] ) : 1780 _ max 質譜 FAB (Pos. ) : 1118 NMR光譜（於 DMSO-d b ) δ (ppm)： 1.20(9Η, s, t-Bu), 2.26(6H, s), 3.3- 3.7(2H，m，C]i_2 於位置 2), 3.67(s, 3H， OCH 3 ) , 4.39, 4 . 47 (2H , ABM . - C H z C 1 ), -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • f •裝. .線· 甲 4(210X 297公发） 209223 A6 B6 五、發明説明（40 ) 0-5.2 ( 1H, d, CΗ於位置 6), 5.10, 5.17 (2Η, ΑΒ型， <〇>- OCH： 5.6-5. (1H, m, Cl於位置 7), 5.77, 5.79(1H, s OAc/〇V( each, /\ 6 . 7 2 (1 H , s , M CHS-/〇 V〇Ac), a © 7.1-7.5(18H, m ,

6 . 84， 7.29 (4H , AB型， -CHS

OCH 3), ：H) (H, 笨甲基），8.80(1H, s, NHTr) 9.70, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. (1 H , d , C 0 N H_) 經濟部中央搮準局印装 (9)將1.24g 5 -硫氫基-4-羧基-3-羥基異噻唑基三鉀鹽 溶於20ml水中，並於室溫下加入20η丨二氛甲烷，2.88g 四-正丁銨硫酸氫鹽及於（8)所得4.79g 7/3 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3,4 -二乙醛氧基苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-氛甲 基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣苄酯。於室溫下攥拌過一 夜後，分離二氛甲烷並將水層以二氣甲烷萃取2次。收 集有機靥並以l〇ml飽和NaCl洗。於無水硫酸納下乾燥後 蒸除溶劑可得焦糖。通以矽膠柱層析（氯仿-甲醇）可得 2.06g 7/9 - [U)-2-(2-三苯甲胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS) -42-甲 4(210X297公沒） A6 B6 五、發明説明（4：f ) -(第三丁氧羰基）（3,4 -二乙醯氧基苯硫基）甲氧基]亞胺 基]乙醯胺基]-3-[ [(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基] 甲基]-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氧苄酯四-正丁銨鹽。 K R r 紅外線吸收光譜v （cm—1 ) : 1780 質譜 FAMHeg.): 1 257， （Pos.): 1259 NMR 光譜（於 DMS〇-d b ) 5(PPm):0.92(12H,t,H(CH2CH2CH2CJ[3)4), 1.1-1.7(16H, a, N(CH2C_H2C_H2CH3)4), 1.25 (9H, s, t-Bu), 3.1-3.3C8H, m, N(C_H_2 CH2 CHz CH3 )4 ), 2 . 26 (6H , s), 3.60(2H, AB 型，Cj[_2 於位置 2 ) , 3 . 7 2 ( s， (3H, 0C]j_3), 3.98，4.04(2H, AB 型， -(：1[2$-),5.卜5.3(1[1,)11，（：]1於位置6)， 5 . 14， 5.21 (2H， AB型， 厂—\

-¾ \〇/™〇CH3K 5·6-5.7(1H, C][於位置 7), 5,81，5·83 / .. 〇Ac (1 H , s each, /—, 6 . 7 9 CHS-/〇 V 〇Ac), (H，s , ), 6.86, 7·21(4Η，AB 型，

H (請先閲讀背面之注意事項再瑱"本页) •裝· •綵· 經濟部中央揉準局印裝

-43- 甲 4(210X 297公沒） 209223 A6 B6 五、發明説明（丰2)

經濟部中央搮準局印裝 (10)將於（9)所得 2.01g 7/S-[(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4 -噻唑基）-2-[[(RS)-第三丁氧羰基）（3,4-二乙醯氧基苯 硫基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5 -異噻唑基）硫基]甲基]-3 -晒盼基-4-羧酸對-甲氣苄酯四 -正丁銨鹽溶於l〇ml二氮甲烷及lnil苯甲醚，並於冰冷卻 下滴加入l〇ml三氟乙酸。於室溫下攪拌1小時。減壓蒸 除三氟乙酸及二氛甲烷。再溶於5ml水中。於冰冷卻下 加入10m丨三氣乙醯。於室溫下攪拌1小時並減壓蒸除三 氣乙酸及水。加入乙醚以産生粉末。過濾可得1.18g粉 末。將250mg粉末溶於水中，並以DIAION HP20吸附及以 水-甲醇溶離。收集含目的化合物之部份。濃縮，冷凍 乾燥可得 65mg 7/3 - [(Z)-2-(2 -胺基-4 -噻唑基）-2-[[( RS)-(羧基）（3,4-二乙醛氣基苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙 醯胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基]甲基] -3-哂吩基-4-羧酸。 红外線吸收光譜( c ) : 1 7 7 6 質譜 FAB (Pos · ) : 841 NMR 光譜（於 DMSO-ds ) -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *装· •打· •綠· 肀 4(210X297 公沒） A6 B6 2〇9^23 五、發明説明（43») δ (ppm): 2.26(6H, s), 3.55, 3.74(2H, A.B 型， C且2 於位置 2)，4.05, 4.28(2H, AB 型，

-CH 2 S- ) , 5.19, 5 . 20 (1 H , d each , CH 於位置 6 )，5 · 7 - 5 · 9 (1 H , CJ[_於位置 7 ), 5.92, 5.9 4 ( 1 H, s each, ^OAc -CHS—^ CD ~~〇Ac )' 6·82, 6.84 (1H/ s (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)

.裝_ •打. 例5 H. 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 裂

CHzS^S 、OH -45-

Na〇2Q

OH •綠· 甲 4(210X 297公沒） 五、發明説明（科） A6 B6 將例 4 之 - [(Z>-2-(2 -胺基-4 -噻唑基）-2-[[(RS)_ (羧基）（3,4 -二乙醯氣基苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙] -3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基-甲基]-3-哂盼 基-4 -羧酸600mg懸浮於20m丨水中，並於室溫下加入飽和域 酸氫納溶液以調整至Ρ Η 8。於室溫下攪拌2 . 5小時後，以 DIAION ΗΡ20吸附並以水溶離。收集含目的物之部份。 濃縮，冷凍乾燥後可得150ag 7>S-[(Z)-2-(2 -胺基- 4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二羥基苯硫基）甲氣基] 亞胺基]乙醛胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異嗡唑基） 硫基]甲基]-3 -哂盼基-4-羧酸三納鹽。 紅外線吸收光譜vKBr (cur1 ) : 1766 max NMR烷譜（於D 2 0) 質譜 FAB (Pos . ) : 779, (Neg . ) : 777 5(ppm): 3.34, 3.72(2H, AB型，C止2 於位置2>， 3.86, 4.43(2H, AB型，-C!S2S-), 5.12, 5.14(1H, d each, 於位置 6), 5.69, 5.73(1H, d each, CJ[於位置 7), 5.80, 5.81, (1 Η , s each, 6.81, 6 . 84 (1H, s e {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· .訂· 經濟部中央揉準局印装 甲 4(210X 297公沒） 7.2-7.6(3H, m,

⑧⑧ .綵· A6 B6 五、發明説明（4_5") 例6

q〇〇Na OH (1) 將25.42g對-羥基硫酚溶於100ml二氛甲烷，並於 冰冷卻下滴加入20.2g三乙胺。加入39.2g溴乙酸第三丁 酯並於室溫下邋拌1小時。反應完全後，以1N-HC丨洗三 次及以飽和NaCl洗1次。將有機層於硫酸鎂下乾燥，蒸 除二氛甲烷可得（4-羥苯硫基）乙酸第三丁酯。 NMR光爾（於 CDC 1 3 ) δ (ppm)： 1.40OH, s) , 3.45(2H, s), 6.8, 7.4 (4H, AB) (2) 將於（1)所得（4-羥苯硫基）乙酸第三丁酯溶於二 氛甲烷，並於冰冷卻下加入25.6g吡啶及25.4g醯氛。於 室溫下攪拌2小時後，將反應液以水洗2次，以1 N - H C 1 洗二次及飽和NaCl洗1次。於硫酸鎂下乾燥後，蒸除二 氛甲烷可得粗製産物。通以矽膠柱層析（二氣甲烷）可得 54.51g(4-乙醛氧基苯硫基）乙酸第三丁酯。 NMR光譜（於 CDC 1 3 ) (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .綠· 經濟部中央橾準局印裂 47 甲 4(210X297 公 «) A6 B6 經濟部中央搮準局印來 五、發明説明（4·έ>) δ ( P P b ) : 1 · 5 Ο ( 9 Η , s ) , 2 . 4 Ο ( 3 Η , s ) , 3 · 6 Μ 2 Η , s), 7.0, 7.5(4Η, ΑΒ) (3)將於（2)所得54g(4 -乙醯氧基苯硫基）乙酸第三丁酯 溶於600ml四氣化硪中，並於冰冷卻下加入32.Og H -氛 丁二醛亞胺。於室溫下播拌過一夜。濾除不溶物後蒸除 四氛化磺可得粗製2-氛·Ζ_ (4-乙醯氧基苯硫基）乙酸第三 丁酯。 NMR光譜（於CDC丨3 ) δ (ppm)： 1.60OH, s), 2.30(3H, s), 5.40(1H, s), 7.25, 7.65(4H, AB) 此外，將32.1s N -羥基酞亞胺溶於320·1二甲基甲醯 胺，並於冰冷卻下滴加入20.2g三乙胺。於-40t下滴加 入先前所得含粗製2-氛- 2-(4-乙醛氣基苯硫基）乙酸第 三丁酯（全部）之二甲基甲醛胺（100ml)。逐漸回溫至室 溫。當於室溫下反應4小時後，於減壓及30-351C下蒸 除二甲基甲醛胺並以250al乙酸乙酯稀釋。將此液以水 洗1次並以硝酸鉀及飽和NaCl洗。將有機曆於硫酸鎂下 乾燥並蒸除溶_可得粗製産物。加入1〇〇»丨乙醚。濾除 沈澱之N -乙酵ii基酞亞胺。濃縮母液並加入乙醚。加入 目的物之晶種可得12.57g 2-(4 -乙酵氧基苯硫基）-2-(酞醛亞胺氧基）乙酸第三丁酯。 NMR光譜（於CDC丨3 ) -48- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .裝* ( •綠· 甲 4(210X297 公廣） 209223 A6 B6 經濟部中央橾準局印裂 五、發明說明（么了） 8 (ppm)： 1.27(9H, s), 6.08(1H, s), 7.20, 7.85 (4H, AB) 質譜 FAB (Pos. ) : 443 (4) 將於（3)所得11.53g2-(4 -乙醯氣基苯硫基）-2-(酞 醛亞胺氣基）乙酸第三丁酯溶於200b1二氛甲烷，並於 -701C下滴加人含1.20g甲基！I并之二氛甲烷（15b1)。逐漸 回溫至室溫且濾除不溶物。蒸除溶劑可得粗製2 -胺氧基 -2-(4 -乙醯氣基苯硫基）乙酸第三丁酯。將其溶於200ml 甲醇及加人8.29g2-(2 -三苯甲胺基噻唑-4-基）-2 -氣乙 酸。於室溫下攪拌1.5小時後，蒸除溶劑。通以矽謬柱 層析（氯彷-甲醇）可得l〇.52g(Z)-2-(2 -三苯甲胺基- 4-嗛唑基）-2-[[(第三丁氣羰基）（4-乙醛氣基苯硫基）甲氣基】 亞胺基]乙酸。 NMR 光譜（於 DMSO-d b ) δ (ppb)： 1.22(9H. s), 2.25(3H, s), 6.80(1H, s ) , 7.1-7.4(15H, b), 7.03, 7.48 (4H, AB) 質譜 FAB (Pos. ) : 710 (5) 將於（4)所得5.18gU)-2-(2 -三苯甲胺基-4-嗛唑基） -2-[[(第三丁氧羰基）（4-乙酵氧基苯硫基）甲氣基]亞胺 基]乙酸溶於50b丨二氮甲烷，並於冰冷卻下加入1.52g五 氛化磷。於冰冷卻下携拌50分可得含醯氣之二氛甲烷。 此外，將2.96g 7 -胺基-3-氛甲基-3 -晒盼基-4-羧酸對- -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ·«.· •打. α •線. 肀 4(210X297 公簷） A6 B6 209223 五、發明説明（4犮） 甲氧苄酯鹽酸鹽溶於ΙΟΟπΙ二氛甲烷中並加入2.5π1 Ν,Ο -雙三甲基矽烷氧三氟乙醯胺。於室溫下攪拌使之均質， 並於- 6〇υ下加人3.46g吡啶。加入先前製得含醯氯之二

氣甲烷。於- 700-501^下攪拌1小時後，加入1N-HCU 將有機層以1N-HC1洗2次並以飽和NaCl洗，將有機層於 無水硫酸鎂下乾燥。蒸除溶劑可得8.8g粗製7召- [(Z)- 2-(2-三苯甲胺基-4-««唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氧玻基） (4-乙醯氣苯硫基 > 甲氧基]亞胺基]乙酵胺基]-3-氛甲基 -3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苄酯。 紅外線吸收光譜vKBr* U··1 ) : 1794 max 質譜 FAB (Pos.) : 1060 HMR 光譜（於 DMSO-ds) 〇 δ (ppm)： 1.25(9H, s, ^^Bu). 2.25(3H, s, CJ.3C) 3.51及3.69(211,六8,(：_{1_2於位置2)· (請先閱碛背面之注意事項再填寫本页) b. •訂· 經濟部中央榡準局印裝

3 . 74(3Η· s, 0(：且3),4.45及4.51(21 AB ,C|[_2於位 置 3)， 5.20(1 H , d , C H於位 置 6) , 5· 17及 5 . 22 (2H, AB， CH 5 . 77 (1H, d, C]J_於位置6)， 5 . 8 (1H，s， -CHS—^^-OAc) , 6.8 (1H, S, u)' H 6 . 9-7.6 (23H . ® · ,/r~ \ -CH-S-/ \-OAc, H . H —50 — £:· •線， 甲 4(210X297 公廣） 209223 A6 B6 五、發明說明)

-CH

OCH^ , 三苯甲基），9 .74及 9 . 80 (1H , d each , COHH) (6)將2.54g5 -硫氫基-4 -羧基-3 -羥基異嗛唑三鉀鹽溶 於IOObI水，並於室溫下加入50ml二氱甲烷，5.95g四-正丁銨硫酸氫鹽及8.8g先前製得之粗製7/3-[(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（4-乙醯氣基苯硫基）甲氣基]亞胺基]-3-氛甲基-3-晒盼基-4 -羧酸對-甲氧苄酯。於室溫下攪拌過夜後，分離二氦 甲烷並以二氛甲烷萃取水層2次。收集有機層並以飽和 N a C 1洗。於無水硫酸鎂下乾燥後蒸除溶劑可得焦糖。通 以矽膠柱層析（氛仿-甲醇）可得11.2g7/S - [(Z)-2-(2-三 苯甲胺基- 4-¾唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（4-乙 醛氧基苯硫基）甲氣基亞胺基]乙醛胺基]-3-[[4-羧基-3 -羥基-5-異噻唑基）硫基]甲基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲 氧苄酯四-正丁銨鹽。 红外線吸收光譜vKBr* (CB_i ) : 1792 fflax

0II N M R 光譜（於 D M S 0 - d s ) δ(ρρπ)： 1.3(9H, s, ^u) , 2 . 25 (3H , s , CH 3 C-) 3.48及3.74(211,六8,(^2於位置2), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· •訂· .綠· 經濟部中央搮準局印製 置 位 於 及 d \lr 6 置 位 於 甲 4 (210X297公沒) 2〇922〇 A6 B6 五、發明説明（只）） .20 (2H , s ,

CH 2-(]V〇CH3' 6 . Ί · (23H , Η Η OAc , 經濟部中央揉準局印裝 三苯甲基），8.9UH, brs, ΝΗΤ「），9.68 及 9.77UH, d each, C0NjJ_). (7) 將於（6)製得之330nig7yS - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（4-乙醯氣基苯硫 基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基- 5-異噻唑基]硫基]甲基]-3 -哂盼基-4-羧酸對-甲氧苄酯溶 於5ml二氯甲烷及0.3ml苯甲醚，並於冰冷卻下加入ΙΟπιΙ 三氟乙酸。於室溫下攪拌1小時。減歷蒸除三氬乙酸及 二氛甲烷。加入乙醚以生成粉末。濾集所得固體並於冰 冷卻下 溶於8ml三氟乙酸及4ml水中。 於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除三氟乙酸及二氣甲烷 。加人乙醚以生成粉末。濾得187»g之粉末。將粉末溶 於300ml水中並加入稀磺酸氫鈉溶液。将此均質液以 DIAIN HP20吸收並以水及水-甲醇溶離。收集含目的物 之部份。濃縮，.冷凍乾燥後可得64mg7/3-[(Z)-2-(2 -胺 基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（4-乙醯氣基苯硫基）甲 氣基]亞胺基]乙醒胺基]-3-[[(4 -羧基-3-羥基-5-異嚎 唑基）硫基]甲基]-3-哂吩基-4-羧酸三鈉鹽。 紅外線吸收光譜(cnT1 ) : 1764 max 52 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •綠· 甲4(210Χ 297公沒） 209223 A6 B6 五、發明説明（) 質譜 FAB(Pos.): 849 NMR 光譜（於 DMSO-dB )

0II δ (ppm): 2.22(3H, s, C_[j_3 C-)，3.82及3.88(2(1， 八8,(：生2於位置2),4.45及4.51(2(1,八8, CHz 於位置 3)，5.0ΠΗ, d, Cjj於位置 6)， 5.82(1H, s each,

-CHS -o- OAc), 6.83&6.85(lH，seach, Ϊ—| H2N^S^H 7.2(2H, brs, NHz), 11.30及11.20(111, s each, COMH) (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 例7

H2N

.打. •線· 經濟部中央搮準局印製 將 l3〇Bg7/S - [(Z)-2-(2-胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（4-乙醸胺基苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基] -3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異唑基）硫基]甲基]-3-哂吩 -53- 甲 4 (210X297公沒） A6 B6 五、發明説明（p) 基-4 -羧酸三鈉鹽溶於10ml水，並加入220mg磺酸氫鈉。 於室溫下攪拌9.5小時。 將水層以DIAIN HP20吸附並以水溶離。收集含目的物 之部份。灌縮，冷凍乾燥後可得50mg7/S-[(Z)-2-(2 -胺 基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（4-羥基苯硫基）甲氣基] 亞胺基]乙醛胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異唑基） 硫基]甲基]-3-哂盼基-4-羧酸三納鹽。 红外線吸收光譜y巧；；（c β-1 ) : 1 7 7 0 max 質譜 FAB (Neg. ) : 739 N M R 光譜（於 D M S 0 - d s ) 5(ppm): 3.28 及 3·57(2Η, AB, Cj[2 於位置 2), 5.00 (1队夂（：且_於位置6),5.40及5.46(115 each . 5.51 及 5.60ΠΗ, —CH-.S-^ j--OH),

例8 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本页) •St. •打. •線· 經濟部中央揉準局印製 -54- f 4(210X297 公沒) 五、發明説明（β) HOOC . Α6 Β6

H2N

Η 經濟部中央揉準局印製 (1) 將 3.7Bl(71.8ainols)溴及 O.lBl(O.lmBol)三溴化 磷加至10g(57.6miaols)3 -吡啶乙酸，並於80-90"0下攪 拌1小時。於室溫下加入150ml二氣甲烷及13.0g(62.4 mmols)五氛化礎。攪拌1小時。於-60〜-70C下將此溶 液滴加至150ml二氣甲烷，27ml第三丁醇，及23b1吡啶 中。回溫至室溫後，依序以IN HC1及飽和硝酸氫鈉洗。 於無水硫酸鎂下乾燥並蒸除溶剤。將此油狀物通以矽膠 柱層析（二氯甲烷-甲醇（10:1))可得6.8g(43.63!)2 -溴-2 -(3 -批啶基）乙酸第三丁酯。 NMR光譜（CDC1 3 -TMS) δ (ppm) ： 1 . 45 (9H , s , fcBu), 5.30(1H, s, -Cj[BrC〇2 >, 7.20-7.50UH, m,吡啶 (/9))，7.90(11!11，吡啶（7)),8.50-8.80(2H, m,吡啶（α)) 質譜 P A B ( P o s . ) : 2 7 2 , 2 7 4 ( Μ + 1) (2) 將 0.50g(1.8mniol)2 -溴- 2- (3-Bft 啶基）乙酸第三丁 酯及0.37g(1.8«imol)羥基酞亞胺鉀鹽加至15ml乙購中。 -55 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 甲4(210X 297公沒） 209 淡 3 A6 B6 五、發明説明（7斗） 加熱至7 0 10並攪拌1小時。減壓蒸除溶劑後加入4 0 m 1水 並以乙酸乙酯萃取。將萃取液於無水硫酸鎂下乾燥並減 壓蒸除溶劑可得〇.72g殘渣。通以矽膠柱層析（二氯甲烷 -乙酸乙酯（10:1))可得〇.28g(43!〇2-(3 -吡啶基）-2 -酞 醛亞胺氣乙酸第三丁酯。 HMR光譜（CDC 1 3 -TMS) δ (ppm)： 1.45(9H, s, Bu), 5,76(1H, s, 0 -Cff/ , 7.20-7.50(1Η, B, utt 啶 \ CO 2 (/3 ) )，7 . 7 7 ( 4 H，s ,酞亞胺），7 . 9 0-8.20UH，b，吡啶（7)), 8·50-8·80(2Η, b ,吡啶（α )) 質譜 FAB (Pos . ) : 355 (M + l ) (3)將0.22g(0.62mmol)2-(3 -吡啶基）-2 -酞醛亞胺氧乙 酸第三丁酯加至5ml二氛甲烷，並冷卻至- 70Ό〜-601C 。加入0.032ml(0.60miaol)甲基W後，回溫至Ot：鳜拌2 小時，濾除沈澱。蒸除溶劑可得0.17S殘餘物。通以矽 膠柱層析（二氣甲烷-乙酸乙酯（2:1))可得〇.〇8g(57.1Si) 2-(3 -吡啶基）-2 -胺氧乙酸第三丁酯。 NMR光譜（CDC 1 3 -TMS) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· .綠· 經濟部中央標準局印製 -56- 甲 4(210X297 公廣） 209223 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（tT) δ (ppm)： 1.40OH, s, Hu) , 5 . 04 (1H , s , -CH), 5.65(2H, br, HHz). 7. 10 - 7 . 30 (1 H , m, 吡啶（/8Π, 7·60-7·80(1Η, ra,吡啶（7)), 8.40-8.70(2H , m,吡啶（α)> 質譜 FAB (Pos · ) : 22 5 (M + l ) (4) 將 0.30g(1.34mB〇l)2-(3-Bft 啶基）-2 -胺氧乙酸第三 丁酯及 0.55g(1.33mm〇l)2-(2-三苯甲胺«唑-4-基）-2-氧乙酸加至25m丨甲醇。並It拌3小時。濾集沈澱可得 0.25g産物。再將濾液減壓蒸除。加入乙醚後濾集沈澱 並以乙醚洗可得〇.31g(Z)-2-(2 -三苯甲胺噻唑-4-基）-[[(第三丁氣羰基）（3-吡啶基）甲氧基]亞胺基]乙酸。 (産量：0.56g (68 . 3¾))。 NMR光譜（CDC 1 3 -TMS) δ (ppib) ： 1 . 39 (9H , s , tBu). 5.81(1H, s, -0CH_C0 2 ), 6.79UH, s,於位置 5), 7.14-7.60(16H, m,吡啶（/3) Tr), 7.91(111,<1,8112,吡绽（7)),8.57 (1H, d, 4Hz,吡啶（α))， 8.82(1H, s, 吡啶（a )) 質譜（FAB (Pos . ) : 621 (M + l ) (5) 將 1.0g(1.6mB〇l)(Z)-2-(2-三苯甲胺噻唑-4-基）-[[(第三丁氣羰基）（3 -吡啶基）甲氣基]亞胺基]乙酸及 0.37g(1.77mmol)五氰化磷加至25nl二氛甲烷，並於 -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •a _裝· •線· 甲 4(210X297公沒） A6 B6 209223 五、發明説明（％) 5t：下攪拌30分。將此液滴加至含0.65g(1.6niB〇.l)7-胺 基-3-氣甲基-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氣苄酯鹽酸鹽及 1.3nl吡啶之二氰甲垸30ml中。於- 20¾以下攪拌1小時 後冷卻至- 4010。加入50b1,/H-HC1後回溫至室溫。移出 二氛甲烷層，以飽和NaCl洗後於無水硫酸鎂下乾燥。蒸 除溶剤後通以矽膠柱靥析（二氛甲烷-甲醇U〇:l)可得 0.90g(57.7!«) 7Θ - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3 -吡啶基）甲氧基]亞胺基] 乙醛胺基]-3-氣甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苄酯。 NMR光譜（CDC1 3 -TMS) δ (ppm)： 1.36, 1.44(9H, s each, tB u) , 3.30- 3.65(2H, b, cji2 於位置 2), 3.82(3H, s, OMe), 4 . 40-4 ..60 (2H , n , 3-CH2Cl), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· 經濟部中央揉準局印裂 5 . 02 (1H ,OCH < ), 5 . 22 -5.26 ( 1 H， m 置 6) , 5 .30 (2H , s . cE2-^〇y〇c^3^ 5 . 84-5 . 94(1H , ra, 於位置7 ) , 6 . 8 0 ,6.82 (1 H , s each,於咳 唑之位置5 )，6 . 90 (1 H , d , 8Hz , 吡啶（/3 )) 丨，7 . 3 0 (1 9 Η，m， 三苯 甲 基 7 . 8 5 (1 Η ,吡啶 (7)), CH2 -/〇V〇Me) r -58- •打… X................... 綠…. 甲 4(210X297 公沒） 2〇9找3 A6 B6 五、發明説明（”） 8.68(2Η， π,毗啶（α)) 質譜 FAMPos · ) : 972 (Μ + 1 ) (6)將 0.18g(0.62mmol)4-竣基-3-翔基-5-硫 fl 基•異咳 唑三鉀鹽及0.42g(1.24BB〇l)四-正丁銨硫酸氫鹽於室溫 下加至5b1二氛甲烷及5ml水中，再加入0.50g(0.51minol) 7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑基W-U(RS)·(第三丁氣 羰基）（3 -吡啶基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3 -氯甲基-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氧苄酯。於室溫下攪拌5小時後 ,分離二氣甲烷層並依序以水，1N-HC1,及飽和NaCl洗 。於無水硫酸鎂下乾燥後，減壓蒸除溶劑。通以矽膠柱 靥析（氛仿-甲醇（1〇:1))可得 〇.30g(52.6X)7yS - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-¾唑基）-2-[[US-(第三丁氧羰基）（3 -吡啶基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-[[(4 -羧基-3-羥 基-5-異·«唑基）硫基]甲基]-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氣 苄酯。 MMR光辖（DMS〇-d6 -TMS) δ (ρρβ)： 1.40OH, s, Bu) , 3 . 30-3 . 65 (2H , m,於位置2)， 3.75(3H, s, OMe), 5.06- 5.20(lH，m於位置 6), 5.14(2H, s, CH2S), 5.18(2H, s. c„2„^_〇Ch3), 5.58UH， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

X •裝. •打· •缘· 經濟部中央揉準局印裂 甲4(210X 297公沒） s e a c h，ocH )» 5.60_5.72(1H, m,於位 置 7)， 6 . 66 , 6.67 ( 1 Η , s each，於噻唑 -59- 五、發明説明（π) Α6 Β6 之位置 5), 6.90(1H, d, 8Hz,吡啶（/?))，

OMe), 7.84(111,111，吡啶（7)),8,60(211，1〇, 毗啶（ct)), 8.90UH, s, NH), 9.52, 9 . 62 (1H , d each , COHH) 質譜 PAB (Pos.) : 1111 (M + l> (7)於冰冷卻下，將於（6)所得化合物0.30g(0.33Bffl〇l) ,2ιη丨苯甲醚及8ml三氟乙酸加至30ml二氛甲烷，並攪拌 1小時。再於室溫下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑並加入 乙醚以産生粉末。過濾可得〇.23s(8.21!«)7/S - [(Z)-2-三苯甲胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3-吡啶基）甲氣基]亞胺基]乙醯基]-3-[[(4 -羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基]甲基]-3-哂盼基-4-羧酸。 HMR光譜（DMS0 -TMS) t (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •訂， 經濟部中央揉準局印裝 δ (ppm)： 1.40C9H, s, Bu), 3.50~3.75(2H, n, 於位置2), 4.50-4.30(2H, m, -CH2S )， 5.68(1H, s, OCH). 5.75 - 5 . 85 ( 1 H , m, 於位置7), 6.80, 6.84(1H, s each, 於噻唑之位置5), 7.35U6H, m, 啶 (/3),三苯甲基），7.90UH, m,咐啶 U)), 8.50-8.70(2H, m,吡啶（α )), 9.60, 9.68(1H, d each, CONH) —60 — ，綠. 甲4(210X 297公沒） 2092¾3 A6 B6 經濟部中央搮準局印製 五、發明説明（”） 質譜 FAB (Pos · ) : 7 49 (M + 1 ) (8)將於例6(7)所得化合物0.22g加至25nl三氟乙酸， 並於室溫下攪拌1小時。冷卻至後加入6ml水。於 51下攪拌後回溫至室溫並攪拌2小時。減壓蒸除溶劑 並加入乙醚以産生粉末。加1〇〇·1水及0.20g磺酸氬納至 粉末中。以DIAION HP20吸附後以水-甲醇溶離。收集含 目的物之部份。濃縮並冷凍乾燥後可得90ng((52.9i!) 7/9 - [(Z0-2-(2-胺基-4-唾唑基 >-2-[[(RS)-(羧基（3-Btt 啶基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫基]甲基]-3-晒盼基-4-羧酸三鈉鹽。 NMR光諸（DMS〇-de -TMS) 3 (ppm): 3.36， 3.80(2H， m，位置 2), 4.24-4.32 2(2H, m, -CH2 於位置 3>, 5.14-5.20 (1H, m,位置 6), 5.76, 5.78(1H, s each, 0CH>, 5.80-5.85 '1H, a,位置 7)， 6.82，6.86 (1H, s each,於嗛唑之位置 5)， 7.50-7.65UH，通，吡啶（/9))，8.00-8.10 (1H, B,吡啶（7))， 8.70(2H， d, 27Hz, 吡啶（〇)),9.62,9.70(1[1，（163£^， 5Hz, CONH) 質譜 FAB(Pos.)·· 693(M + 1) 紅外線吸收光譜ciri : 1780(/9-内酿胺） 例9 -61 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•C •裝· ，訂· •綠. 甲 4(210X297公沒） 2〇9;^3 A6 B6 五、發明說明（)

經濟部中央梯準局印裝 (1)將2.38(2.37〇11«〇1)7>3-[(乙）-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3-吡啶基）甲氣基] 亞胺基]乙醛胺基]-3 -氣甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧 苄酯，0.40g(2.67mniol)碘化納及1〇1#1丙_加至150ml四 氣化磺，並於室溫下擻拌1小時。加入1〇〇b1氛仿後， 依序以水及飽和NaCl洗。於無水硫酸鎂下乾燥後減壓蒸 除溶剤可得2.25g(89.3»：)7yS - [(Z)-2-(2-三笨甲胺基- 4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3-Bft啶基）甲氧基] 亞胺基]乙醯胺基-3-碘甲基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧 苄酯。 NMR光譜（CDC 1 3 -TMS) δ (ppm)： 1.38, 1.46(9H,seach, ^Bu), 3.30- 3,80(2H, m,於位置2), 3.84(3H, s, OMe), 4.40-4.60(2H, n, CJLz 於位置 3), 5.00-5.06UH, b,於位置 6), 5.20- 5.30(1H, in, 0CH-), 5 . 80 -6 . 00 ( 1 H , m , 於 6·90 ( 1H, d,, 8Hz, «Η： 啶（/9 ) )，7 . 1 0 - 7 · 6 0 (1 9 H , m，三苯甲基， 位置 7), 6.85* 6.84(1H, s each,蹲欽位置5)。 -62- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页)

•P •装. .訂· £ •線. 甲 4(210Χ 297公角） 五、發明説明（Μ ) A6 B6

,8.70(2H, b,吡啶（λ)) 質譜 P A Β ( Ρ o s . ) : 1 Ο 6 3 ( Μ + 1 )

(請先閲讀背面之注意車項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局印裂 (2)將 0.75g(0.705ainiol)於（1)所得化合物及 O.llg (0.781«111〇1)5-硫基-1,2,3-噻二唑三納醱於510下加至 8«1二甲基甲醯胺，並於5t：下攪拌30分。加入50ml乙酸 乙酯後，以1N-HC1洗並於無水硫酸鎂下乾燥。此後，減 壓蒸除溶劑。通以矽膠柱層析（二氛甲烷-乙酸乙酯（4:1)) 可得 0.12g(16.2!H7/3 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-嗛唑 基）-2-[[(RS)-(第三丁氧羰基）（3 -吡啶基）甲氣基]亞胺 基]乙醯胺基]-3-(1,2,3-·«二唑-5-基〉硫甲基]-3-哂吩 -63*· 甲 4 (210X297 公沒） 經濟部中央抹準局印製 _讲3 五、發明説明（έ>2·) 基-4-羧酸對-甲氧苄酯。 NMR光譜（CDC 1 3 -TMS) t 、 δ (ppm): 1.40, 1.45(9H, s each, Bu), 3.40-3.70(2H, m,於位置2), 3.85(3H, s, OMe), 4.15(2H, s, CJ[2 於位置 3), 5.00-5.20UH, m,於位置 6), 5.15(1H, s, 0CH-), 5.80-5.95(lH, n,於位置7), 6.80(1H, s,於噻唑之位置 5), 6,95(1H, s,吡啶（点）），7.20-7.50(19H, m,三苯 Ψ * , @® 8 . 45 (1 H , s ,於 A6 B6 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•G .裝·

二唑之位置4), 8·70(2Η, b,吡啶（a)) 質譜 FAB (Pos. ) : 1 053 (M + l) (3) 將0. 12g (0. llmmol)於（2)所得化合物.1ml苯甲醚 及3ml三氟乙酸於冰冷卻下加至lm丨二氛甲烷，並攢拌1 小時。減壓蒸除溶劑並加入乙醚以産生粉末。過濾可得 0.09g7/3 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS) -(第三丁氣羰基）（3-1¾啶基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺基3-3-[(1，2, 3-噻二唑-5-基硫基）甲基]-3-哂盼基-4-羧酸。 HMR光譜（DMS〇-d b -TMS) -64- •打. •線· 甲 4(210X297公沒） 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（ο) δ (ppm)： 1.38, 1.40(9H, s, ^Bu), 3.40-3.80 (2H, m,於位置 2), 5.10-5.20UH, m, 於位置6), 5.64(1H, s, 0CH-), 5.70- 5.80(1H, m,於位置7), 6.80(1H,於噻 唑之位置 5), 7.20, 7.40 (16H, m,三苯 甲基，吡啶（召）），7.96(1H, m,吡啶 (7)), 8,60-8.70(2H, «,吡啶（α))， 8.88(1H, s,於噻二唑之位置4>, 9.55, 9.65(1H, d each, 5Hz, CONH) 質譜 PAB (Pos · ) : 932 (M + l ) (4)將0.07g於（3)所得之化合物加至7ral三氟乙酸中， 並於室溫下攪拌1小時。冷卻至5t：後加入15ml水。攪 拌40分後再於室溫下攪拌3小時。減壓蒸除溶劑並加入 乙醚以生成粉末。濾集粉末，並加入50ml水及磺酸氫鈉 。諝整至PH7後以DIAION HP20吸附並以水及水-甲醇溶 離。收集含目的物之部份。濃縮並冷凍乾燥可得9mg (17.6%)7点 _[(Z) - 2- (2 -胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧 基）（3 -吡啶基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[(1，2,3-噻二唑-5-基）硫基）甲基]-3 -晒盼基-4-羧酸二納鹽。 NMR光辑（DMS〇-d b -TMS) δ (ppm): 3.40-4.80(2H, m,於位置2),4.20- 4.30(2H, a, C且2 於位置 3), 5.15-5.20 (1H, π,於位置 6), 5.74, 5.76UH, s -65- A6 B6 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) Ο .装-

C 線· 甲 4(210X297公簷） A6 B6 五、發明説明（44*) each, 0CH>-，5.70-5.85 UH, m,於位置 7), 6.80, 6.84(1H, s each,於噻唑之 位置 5), 7.50-7.60UH, m,吡啶（/3)), 7.95-8.05(1H, m,吡啶（点））， 8.60-8.80(2H, m,吡啶（α))， 8.88(1H, s,於嗤二唑之位置 4), 9.65, 9.72(1H, s , each, 5Hz, CONH) 質譜 PAB (Pos. ) : 679 (M + l) 例10 C— CONH-N——N \〇 COONa \：HCOONa Λ OAc

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ο· .裝· .訂· Γ •綠· 經濟部中央揉準局印裂 (1)將 1.88g(2.22raaol)(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑 基）-2-[[(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲基]氣 亞胺基]乙酸及〇.51s(2.45bbo1)五氮化磷於5C下加至 35ml二氣甲烷中，並攢拌30分。將此溶液於低於 -6 6 - 甲 4 (210X297公沒） A6 B6 五、發明説明（ΜΓ) 之下滴加入含 1.22g(2.22mmo1)7-胺基- 3- [(EZ) -2-(4-甲苯磺氣基）乙烯基]-3-哂盼基-4-羧酸二苯甲酯及1.8b1 (2.23minol)吡啶之二氛甲烷30ml。於低於- 20Ό下攢拌1 小時。冷卻至- 401C並加入1N-HC1。回溫至室溫並分離 二氛甲垸層。以飽和NaCl洗後，於無水硫酸鎂下乾燥。 減壓蒸除溶剤可得3.2g殘餘物。通以矽膠柱靥析（二氯 甲烷-乙酸乙酯（10:1))可得 1.63g(52.6X)7/S - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS)-(二笨甲氧羰基） (3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3- [(£Z) -2-(4-甲苯磺氧基）乙烯基]-3-哂盼基-4-羧酸二苯甲酯。 NMR光譜（DMSO-d b -TMS) δ (ppm)： 2.12, 2.24, 2.30, 2.30(6H,i each, 2xOAc), 2.40， 2.42(3H, s each,甲苯 磺醛基 CH3), 3.06-3.24(2H， b,於位置 2), 4.86, 4.95(1H, d each, 5Hz,於位 置 6), 5.70-5.90UH, π,於位置 7), 6.00, 6.15C1H, d each, 0-CHC00-), 6.80-7.50(45H, π, Tr, 於嗡 唑之位置5, CH於二苯甲基， OS Ο 一 經 濟 部 中 央 搮 準 印 裝

{請先聞讀背面之注意事項再填寫本页)

丫、OAC OAc 67- 甲 4(210X297 公;¢) 五、發明説明（) 7.70-7.80 (2H, m, A6 B6

Me) 經 濟 中 央 揉 準 局 印 裝 8.22·(1H, d, 8Hz, COMH) 質譜 FAB (Pos.) : 1 390 (M + l) (2)將 1.50s(1.08mmol)於（1)所得化合物，〇.29g(2.19 111〇1〇1)2-甲基-5-硫氫基-1,3,4-嗛二唑及0.37|111(2.17|8111〇13) 二異丙基乙胺於5Ό下加至50b1二甲基甲醯胺，並於室 溫下攪拌3.5小時，再於4〇υ下攪拌1小時。減壓蒸除 溶劑並加100a丨乙酸乙酯。依序以水，0.1Ν HC1,飽和 硪酸氫鈉及飽和HaCl洗.再將有機層於無水硫酸鎂下乾 燥。減壓蒸除溶劑可得1.37g殘渣。通以矽膠柱層析（二 氣甲烷-乙酸乙酯（10:1))可得 〇.32g(22.0X)7/3 - [(Z)-2 -(2-三苯甲胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS)-二苯甲氧羰基） (3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺基]-3-UEZ) -2-(2 -甲基-1,3,4 -噻二唑-5-基）硫乙烯基]-3 -晒吩基_ 4-羧酸二苯甲酯。 NMR光譜（DMS〇-d b -TMS) δ (ppm)： 2 . 20-2 . 40 (6H, m, OAc x 2), 2.76(3H, s, CH3)， 3.20-3.60(2H, m,於位置 2)， 4.90-5.00(1H, m,於位置 6), 5.80-6.00 (1H, 於位置 7), 6.00-6.14(iH, s each , -CH-C00 ) , 6 . 80 - 7 . 80 ( 43H. m, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· n •線· 甲 4(210X297公廣） A6 B6

經濟部中央橾準局印裝 2〇θ ^ 五、發明説明（ρ) 三苯甲基，-CH = CH-,於噻唑之位置5), 二苯甲基， 8 · 00 -8.20 ( 1 H, m, CONH) 質譜（FAB (Pos . ) : 1 350 (M + 1) (3) 將0.32g(0.24mmol)於（2)所得化合物加至4ml二氡 甲烷，加入12ml三氣乙酸及4»1苯甲醚，並於室溫下攪 拌3小時。減壓蒸除溶劑並加入乙醚以生成粉末。濾集 粉末並以乙醚洗可得0.22g(91.33O7/3-[(Z)-2-(2 -三苯 甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(1^)-(羧基）（3,4-二乙醯氣苯 基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[(E,Z)-2-(2 -甲基-1,3, 4-噻二唑-5-基）硫乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸。 NMR光譜（DMS〇-d b -TMS) δ (ppm)： 2.22, 2.26(6H, each s, OAc x 2), 2.72(3H, s, CH 3 ), 3 . 60 - 3 . 80 ( 2H, m, 於位置 2), 5.10-5.20UH, b,於位置 6)， 5.55，5.60(1H, s each，0-Cg -)， 5.60-5.85(1H, m,於位置 7), 6.70-7.40

於噻唑之位置 5)，-Cji = CiL-)，9.40-9.80 (1H, ffl, CONH) 質諸 FAB (pos · ) : 1018 -69- 甲 4(210X 297 公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

209323 A6 B6 五、發明説明（么&) (4)將0. 10g於（3)所得之化合物加至4ml三氟乙.酸及lml 水中，並於室溫下攪拌18小時。減壓蒸除溶劑並加入乙 醚以産生粉末。濾得粉末並加入70ml水。加入磺酸氫納 以溶解粉末。將溶液以DIAION HP20吸附並以水及甲醇-水溶離。收集含目的物之部份。濃縮，冷；東乾燥可得 33mg(43.4S!)7/9 - [(Z)-2-(2-胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS> -(羧基）（3,4-二乙醛氣苯基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基] -3-[(EZ)-2-(2 -甲基-1,3,4-·« 二唑-5-基）硫乙烯基]-3 -哂盼基-4-羧酸二納鹽。 NMR光請（DMSO-d b -TMS) δ (ppm)： 2.24(6H, s, OAc x 2), 2.70(3H, s, CH3), 5.00-5.20(lH, b,於位置6), 5.25(1H, s, 0-CH-), 5 . 60 - 5 . 75 ( 1 H , m, 於位置7), 6.80-7.40(6H, m,

〇Ad 於嗡唑之位置5) , - CJL= CJL-) 質譜 FAB(Pos.): 776, 798(Neg.), 774， 796 例11 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· •打. •Γ •線· 經濟部中央橾準局印¾ 肀 4(210X 297公沒） 209223 A6 B6 五、發明説明（0)

N--Nj、S人

經濟部中央揉準局印裂 將 0.18g7/9 - [(Z)-2-(2 -胺基-.4-咳睡基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醛氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]_ 3-[(EZ)-2-(2 -甲基-1,3,4-« 二唑-5-基）硫乙烯基]-3-哂吩基-4 -羧酸加至ΙΟβΙ飽磺酸氫納溶液，並於室溫下 攪拌12小時。加人1〇〇·1水。將混合液以DIAION ΗΡ20吸 附再以水及水-甲酵溶離。收集含目的物之部份。濃縮， 冷凍乾燥可得24ing7/3-[(Z)-2-(2 -胺基-4-¾唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3，4-二羥苯基）甲氣基 ]亞胺基]乙醯 氣基]-3-[(EZ)-2-(2-甲基-1,3,4-« 二唑-5-基）硫乙烯 基]-3-晒盼基-4-羧酸二鈉鹽。 KMR光譜（D 2 0-TMS) δ (ppm)： 2.74(3H, s, Me), 3 . 30 - 3 . 80 ( 2H , n , 於位置2), 5.10(1H, s,於位置6), 5.40(1H, s, OCH) , 5 . 65 -5 . 75 ( 1 H, m. 於位置7), 6.50-7.50(5H, m, —CH=C»-

{請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本页) .裴· ，訂· -71 - 甲 4 (210X 297 公沒） 2093s3 A6 B6 五、發明説明（7〇 ) 質譜 FAB (Neg-) : 734 (Μ，1) 紅外線吸收光譜cni_i : 1 772 (/9 -内醯胺 例12

CH=CHS

N

OAc OAc (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印製 (1)將2.58(1.8〇11!111〇1)7/3-[(乙）-2-(2-三苯甲胺基-4-嗡唑基）-2-[[(1^)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氣策基） 甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-[(E,Z)-2-(對-甲苯磺醛 氧基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸二苯甲酯，0.40s(3.60 mnol)4-硫氫基咐淀及0.62ml (3.60πιβο1)二異丙基乙胺 於5t：下加到80ml二甲基甲醛中，於5=0下攪拌1小時後 再於室溫下}»拌2小時。減壓蒸除溶劑並加入200b1乙 酸乙酯。以水及飽和NaCl洗，再於無水硫酸鎂下乾燥並 減壓蒸除溶剤。通以矽膠柱層析（二氣甲烷-乙酸乙酯 (2:1))可得0.50g7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-嗜唑基） -2-[[(RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基] 亞胺基]乙酷胺基]-3-[(EZ)-2-(4-Bfct啶基）硫乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸二苯甲酯。 -72 •裝. •打· •線· 甲 4 (210X297 公沒） A6 B6 經濟部中央抹準局印裂 五、發明説明（7/ ) NMR光譜（DMSO-d s -TMS) δ (ρριπ)ί 2.24, 2.28(6H, s each, OAc x 2), 3.16-3.40(2H, m,於位置2), 5.10- 5.25UH, η,於位置 6), 5.74(1H, s, OCfO, 5.66-5.86(lH, m,於位置7), 6 . 7 0 - 7 . 7 0 ( 4 5 H , in，三苯甲基， -CJ1 = CH-,於唾唑之位置 5，CH 於二苯甲基），8.35-8.4M2H, π, 吡啶（α>), 8.92UH，s TrUH), 9.64， 9.76(1H, s each, COHH) 質譜 PAB (Pos· ) : 1 329 (M + l ) (2)將0.50g(0,37miD〇l)於（1)所得化合物，4b1苯甲醚 及12ml三氟乙酸加至4ml二氮甲烷，並攪拌4小時。減 壓蒸除溶劑並加入乙醚以産生粉末。過濾可得0.3 8g粗 製 7/3 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氧基]亞胺基]乙酵胺基] -3-[(EZ)-2-(4-吡啶硫基）乙烯基]-3-哂盼基-4-羧酸。 N M R 光譜（D M S 0 - d b - T M S ) δ (ppm)： 2.26(6Η, s, OAc x 2), 3.60-3.80 (2H, m,於位置2), 5.15-5.30(1H， 於位置6), 5,50-5.65(lH, m, OCH ), 5.80-5.88(lH, m,於位置7), 6.00- -73-

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •線· 甲 4(210X297 公沒) A6 B6

)Ac 五、發明説明（7之） 6.95(3H, in, -C]L=C]L-，於噻唑之位置 5), 7 . 0 5 - 7 . 5 0 ( 1 8 H , b .三苯甲基， 7.6〇-7.80(2H, m，吡啶（yS)>, 8.58 (2H. d， 5Hz，吡啶（α )), 9.60， 9.70 (1H, d each , CONH) 質譜 FAB (Pos . ) : 996 (M + l ) (3)將0.38g於（2)所得化合物加到lOinl 80!K乙酸，並於 40 υ下機拌7小時再於室溫下掇拌3天。減壓蒸除溶劑 並加入乙醚以生成粉末。過濂可得〇.34g粗製7/3 - [(Ζ)-2-(2-胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氣 苯基）甲氧基]亞肢基]乙醛胺基]-3-[(EZ)-2-(4 -吡啶硫 基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸。 NMR光薄（DMSO-d s -TMS) δ (ppm)： 2.30(6H, s, OAc x 2), 3.60-3.80 (2H, m,於位置2), 5·20-5·30(1Η, m, 於位置6), 5.50-5.65(lH， ra, 0CH), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .R· •打. •線. 經濟部中央揉準局印裝 5·80-5·90(1Η, m,位置 7>, 6.70-7.00

74- 甲4(210Χ 297公沒） 209323 A6 B6 五、發明説明（73) -8.65(2Η, π,吡啶（α))，9.58 (1Η, d each, 5Hz, C0MJj_) 質譜 FAB (Pos · ) : 755 (M + l) 紅外線吸收光譜cm·1 : 1762(/9-内醯胺） 例13 .74 N-

H2N

H=CH-S

(請先閲讀背面之注惫事項再填寫本页) •装· 經濟部中央揉準局印裝 將 0.2g7yS - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基] -3-[(EZ)-2-(4-Btt啶硫基）乙烯基]-3 -哂盼基-4-羧酸加 至30ml飽和磺酸氫鈉溶液中，再加入〇.l〇g磺酸氫納。於 室溫下攙拌4小時。加入30m丨水。將此溶液以DIAI0N HP20吸附後再以水及水-甲醇溶離。收集含目的物之部 份。濃縮及冷凍乾燥可得90mg(50.8i!)7/9 - [(Z)-2-(2-胺基-4-唾唑基）-2-[[(RS)_(菝基）（3,4-二羥苯基）甲氣 基]亞胺基]乙醛胺基]-3-[(EZ)-2-(4-Hft啶硫基）乙烯基] -3 -哂吩基-4 -羧酸二納鹽。 NMR光譜（DMS〇-d B -TMS) 75 •打· •線· 甲 4 (210X297 公尨） 209^^3 A6 B6

五、發明説明（7夺） S (ppm): 3.40-3.80(2Η, Π1，於位置 2)，5.0 4, 5.08UH, d each, 5Hz,於位置 6), 5.20, 5.26(1H, s each, OCH), 5.30, 5.70 (1H, m,於位置 7), 6.30-7.00(5H, m, -CH = CH-) , 7.20 (2H， s , OH, x 2), 7.28-7.40(2H, m，吡啶（y3)), 8.30-8.45(2H, u,吡啶（a)), 9.00(2H, br, NH 2 ) . 10. 70 (1H , br , CONH) 質譜 FAB (Pos · ) : 692 , 76 1，714 紅外線A光譜cm·1: 1 766 (/9-内醯胺） 例14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装·

——N ’訂. •綠· 經濟部中央揉準局印製 (1)於 下，將 2.5g(1.8〇Bmol)7-[(Z)-2-(2-三苯甲 胺基-4-嗛唑基）-2-[[(1^)-(二苯甲氧羰基）（3,4-二乙 醯氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[(EZ)-2-(對-甲苯磺醸氣基）乙烯基]-3-哂盼基-4-羧酸二苯甲酯， 76 甲 4(210X297公沒） A6 B6 209223 五、發明說明（7>) 0.428(3.551»!11〇1)5-硫氫基-1，2,3-噻二唑及0.62|111 (3.60mniol)二異丙基乙胺加至60ml二甲基甲醯胺。於室 溫下攪拌3小時，減壓蒸除溶劑並加入150ml乙酸乙酯 。依序以水，0.1H HC1,飽和硪酸氫納水溶液及飽和 NaCl洗，再於無水硫酸鎂下乾燥且減壓蒸除溶劑。通以 矽膠柱層析（二氰甲烷-乙酸乙酯（10:1))可得2.20g (91.7!ϋ)7/3 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[ (RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺 基]乙醛胺基]-3-[(ΕΖ)-2-(1,2,3-噻二唑-5-基）硫乙烯 基]-3-哂吩基-4-羧酸二苯甲酯。 NMR光譜（DMS〇-d e -TMS) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· δ (ppm)： 2 . 24 ,2 ，28 (6H , s each, 0 A c x 2), 3 . 40 -3 . 80 (2H , m , 於位置2),5.12- 5 . 24 (1H ,m ,於 位 置 6)，5 . 68-5 . 84 (1 H， m , 於位置 7) ,5.85, 5.88 ( 1 Η , s e a c h , 0CH<C〇°- ),6.80 -7.70 ( 45H, m , 三苯 甲基， (H jpX r\^〇Ac OAc 於 噻 唑之位置5 ) » 二苯甲基），8 · 90 (1H , s , TrNH)， 8 .98 , 9 . 00 ( 1 Η , s •訂· •線· 經濟部中央揉準局印裝 each,於噻二唑之位置4), 9.65, 9 . 72 (1 H , d each , 4Hz, CONH) _ 7 7 - 甲 4(210X297 公沒） 209223 A6 B6 五、發明説明（7έ>) 質譜 FAB (Pos . ) : 1 336 (2)將2,2g(1.65minol)於（1)所得化合物，20ml苯甲醚 及80ml三氟乙酸加至20ml二氣甲烷，並攪拌5小時。減 壓蒸除溶剤並加入乙醚以生成粉末。過濾可得1.3〇g粗 製 7/8 - [(Z>-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醛氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基] -3-[(ΕΖ)-2-(1,2,3-^ 唑-5-基）硫乙烯基]-3-哂吩基-4 -羧酸。 NMR光譜（DMSO-d b -TMS) δ (ppm): 2.22， 2.26(6H, s each ， OAc X 2)， 3.40-3.80(2H, in,於位置 2), 5.13， 5.17UH, d each, 5Hz，於位置 6), 5.56 (1H, s, OCH), 5.65-5.74UH, in,於位 置 7), 6·70-7.10(3Η, π, -Cjj = CJL-,於噻 唑之位置5), 7.30(18H, m,三苯甲基

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· •訂… •1 經濟部中央揉準局印裝 9.00UH，s,於噻二唑之位置5), 9.50， 9.65(1H, d each, CONH) 質譜 FAB(Pos·): 1004 (3) 1.3g(1.29mmol)於（2)所得化合物加至60m丨80¾乙 酸中，並於401C下攪拌8小時，再於室溫下攪拌36天。 -7 8 ~ •線· 甲4(210Χ 297公沒） A6 B6 五、發明説明（77) 減壓蒸除溶劑並加入乙醚以生成粉末。過濾可得〇.97g 粗製 7/S - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)_ (羧基） (3,4-二乙醯氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-[(EZ) -2-(1,2,3-1¾唑-5-基）硫乙嫌基]-3-哂粉基-4-矮酸。 NMR光讀（DMSO-d s -TMS) 2 . 24, 2,26 (6H , s each, 0A c x 2) % 3 . 56- 4 , .00 (2H , IB , 於位置2 ) , 5 . 1 8 9 5 . 21 ( 1Η， d each, 5Hz , 於位置6 ). 5 . 60(11 i, s，0CH< COO), 5 . 78-5.85 (1H, πι ,於位置7 ), 6.77, 6 . 82 (1H , S e a c h ，於噻唑之 位置5 )，6 .96-7 . 20 (2H , SI ,-CJj[=CH-) ,7.20 -7 . 50 (3H， 丄 A 9 • 00 (1H ,s each, ·(»> v © I 〇Y^ ), ps γ^ΟΑο OAc 於 唾唑 之位置5 ), 9 . 56 , 9.71 (1H , d each , 5Hz, COHH) 質譜 PAB (Pos. ) : 762 (M + l) 紅外線吸收光譜cb] : 1776(/3-内醯胺） 例15 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本页) 裝· •訂· r ，綠. 經濟部中央橾準局印裂 79 肀 4(210X297公濩） 五、發明説明（7发） A6 B6

H=CH-S

經濟部中央橾準局印裂 將0.2(^(0.26|»1»〇丨）7)3-[(2)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2[[(RS)-(羧基>(3,4-二乙醛氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙 醯胺基]-3-[(EZ)-2-(l,2,3-^ 二唑-5-基）硫乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸加至30ib1飽和硪酸氫納水溶液中，並加 入0.10s磺酸氫納且於室溫下攪拌4小時。加人30b1水。 將溶液以DIAION HP20吸附並以水及水-甲醇溶離。收集 含目的物之部份。減壓濃縮並冷凍乾燥可得7/3-[(Z)-2 -(2-胺基-4-噬唑基）-2-[[(1?5)-(羧基）（3,4-二羥苯基） 甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[(ΕΖ)-2-(1,2,3-噻二唑-5 -基）硫乙烯基]-3 -哂盼基-4-羧酸二納鹽（143mg)(産率 :79 . 4SO 〇 NMR光譜（DMSO-d s -TMS) 5(ppm): 3.40-3·70(2Η, m,於位置2), 5.00- 5. 10(1H, m,於位置6 ), 5.08-5.12 (1 Η , in , 0 C H <C0° ), 5.65-5.80(lH,m, 於位置 J)' ^^0-7.00 (5H,^ 8.86UM, -〇i=CH~>(

-80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) -¾. •訂. •綠· 甲 4(210X 297公潘） 五、發明説明（；7f ) A6 B6 s,於噻二唑之位置4) 質譜 PAB(Pos.): 700(lNa-salt) 红外線吸收光譜（KBr)(cm-i ): 1772(/3 -内醯胺 例16 U- 11HZH^5

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 經濟部中央搮準局印裝 (1) 將2-(3 -噻嗯基）-2 -溴乙酸二苯甲酯（20 Obs)溶於二 甲基甲醯胺（22b1),並於冰冷卻下加入N-羥基酞醯亞胺 鉀鹽（104mg),攪拌1.5小時。加入水並以乙酸乙酯萃取 3次。將有機層以飽和鹽水洗，於無水硫酸鎂下乾燥並 蒸除溶劑。將所得油狀物通以矽膠柱層析（苯）可得2-( 3-噻嗯基）-2 -酞醛亞胺氧乙酸二苯甲酯（240mg)。 NMR 光譜（CDC 1 3 ) δ (ppm) ： 6.08(1 Η , s) , 6.92 (1H, s) , 7.04-7.38 (12H, a)，7.48(1H, t) , 7.62-7.74 (4H, m) 質譜 FAB (Pos . ) ; 470 (M + H) (2) 將2-(3-噻噍基）-2-酞亞胺氧乙酸二笨甲酯（21〇Bg) 溶於二氨甲烷（4nl)。冷卻至-60C後加人甲肼（0.023nl) 8 1 - •打· •線· 甲 4(210X 297公沒） A6 B6 五、發明説明（界） ,回溫至ου並攪拌1小時。濾除反應液並蒸除溶劑可 得2-(3 -嗛If基）-2 -胺氧乙酸二苯甲酯<150mg)之焦糖。 NMR光譜（CDC丨3 ) δ (ppm)： 5.38(1H, s), 5.50 - 6.05 ( 2 Η , brs), 6 . 95 (1H , s) , 7.03 -7.46 ( 1 3H , m) 質譜 FAB (Pos . ) : 340 (M + H) (3) 將2-(3-«ng基）-2 -胺氧乙酸二苯甲酯（140ag)溶於 甲醇（14ml),並加人2-(2-三苯甲胺噻睡-4-基）-2-氣乙 酸（1 7 1 m g )。於室溫下攛拌1小時後再於冰冷卻下攪3 0 分可得一結晶，過濾可得（Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑 基）-2-[(二苯甲氧羰基）（3-噻嗯基）甲基]氣亞胺乙酸 (2 1 0 in g ) 〇 NMR光譜（DMSO-d b ) δ (ppm) ： 2.98 -3 . 70 ( 1 H , brs ) , 5.90 (1 H , s ), 6.84 (2H , s) , 6.86-7.62 (28H , m ), 8.82(1H , s) 質譜 FAB (Pos · ) : 736 (M + H) (4) 於冰冷卻下將（Z)-2-)2 -三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[(二苯甲氣羰基）（3-噻嗯基）甲基]氣亞胺乙酸（1.90g, 2.58bbo1)及五氣化磷（0.564g，2.7lBiB〇l)加至二氛甲烷 (11ml)並攪拌30分。於-60=〇下將此溶液加至7 -胺基- 3- 經 濟 部 X 央 搮 準 局 印 裝 甲 4(210X297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) •裝. •線. 氛甲基-3-晒盼基-4-羧酸4-甲氣笨酯（1.046g,2.58BB〇l) 及含吡啶（1.04b丨，12.9bb〇1)之二氩甲烷（30ml)。靜置 -82- A6 B6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（沒/) 於- 2〇υ下40分。冷卻至- 401並加入lN-HCl(12.9ml)。 加入水並以二氛甲烷萃取3次，將有機層以飽和鹽水洗 ,於無水硫酸鎂下乾燥並蒸除溶劑可得焦糖（3.50g)。 通以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）可得7yS - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(二苯甲氧羰基）（3-噻嗯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-氛甲基-3-哂吩基 -4-羧酸4-甲氣笨酯（2.62g>。 NMR 光譜（CDC I 3 ) Η δ (ρρβ) ： 3.21,3.46(2H,C ), 3.84(3H, s. CH3), \ — H 4.44，4.50(2H, each of q, -C]j_2Cl), 4.89, 4.94(1H, each of d, CH於位置 6), 5.22，5.24(2H, each of s , CO 2 -CH 2 ), 5.84, 5.86(1H, each of dd, C生於位置 7), 6.14, 6 . 18 (1 Η , each of s , H-O-CH), 6 . 75 (1 H , s. -CO 2 -CH 2 ), 6.82-7.04 (3H, br), 7.06 -7.54 (3 1 H, br), 8.10, 8.3H1H, each of d. C0NH_) * 質譜 PAB (Pos . ) : 1 086 (M + H) (5)將硫酸氫四丁銨馥（375ag)及3-羥基-5-硫氫異噻唑 基-4 -羧酸三鉀鹽（161»g)溶於水（5ml)及二氛甲烷（5b1>, 於室溫下加入7/9 - [(Z)-2 -三苯甲胺基-4-嗜唑基）-2-[[ (RS)-(二苯甲氧羰基）（3-噻嗯基）甲氣基]亞胺基]乙醛 *83" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂. •線· 甲 4(210X 297 公沒）

公〇你3 AS B6 五、發明説明（p) 胺基]-3-氛甲基-3 -哂吩基-4-羧酸鹽（500mg)及碘化押 (7.6mg)並攪拌23小時。將溶液分為有機層及水層，將 有機層以水及飽和鹽水洗，於硫酸鎂下乾燥，蒸除溶劑 可得7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)_ 二苯甲氣羰基）（3-噻噍基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3 -[[(4-羧基-3-羥基-5-異·€唑基）硫基]甲基-3-哂吩基-4-羧酸4-甲氧苯酯四丁銨鹽（80〇mg)之粗製結晶。 (6)將 7/9 - [(Z)-2-(2-三笨甲胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS) -二苯甲氣羰基）（3-噻嗯基）甲氣基]亞胺基]乙_胺基]-3 -[[(4-羧基-3-羥基-5-異嗛唑基）硫基]甲基-3-晒吩基-4-羧酸4 -甲氧苯酯（500®g)溶於二氱甲烷（5bU及苯甲醚 中（2 m 1 ),於冰冷卻下加入三氟乙酸（8 a 1 )後攙拌1小時 45分。減壓蒸除三氟乙酸。將所得殘留物以乙酸乙酯碾 製，過濾可得粉末。於冰冷卻下加三氣乙酸（16 ml)至此 粉末。滴加入水（4ml)並攪拌30分，再於室溫下攪拌90 分。減壓蒸除三氟乙酸及溶劑。加入乙酸乙酯以碾製。 過濾可得粉末（129ral)。加入水（100ml)及破酸氫納以溶 解，並以DIAION HP20吸附，再溶於水-甲醇中。收集含 目的物之部份，濃縮並親水化可得7/8-[(Z>-2-(2-胺基 -4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧酸鹽）（3-唾嗯基）甲氧基]亞 胺基]乙醯胺基]-3-[[(4-羧酸鹽-3-羥基-5-異噻唑基） 經 碕基]甲基]-3 -哂吩基-4-羧酸三納鹽（142mg)。 濟

X 央 搮 局 - 8 4 - 裝 甲 4(210X297 公沒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •打* •綠· A6 B6 7.03(1H, s, V, 0 ) , 7.19(1H, d, 五、發明説明（各^) IR 光譜 3456 , 1770，1 682, 1 6 1 8 , max 1506, 1388, 1362, 1206, 700 NMR光譜（D 2 〇) δ ( p p ο ) : 3 · 4 5 (2 Η , d d , - C Η 2 S - ) , 3 . 7 8 - 4 . 3 6 (2 Η，

H m, C2/ ), 5.07(1H, d, CH 於位置 6), \ —

H 5.63(1H, s, -CH-), 5.67, 5.71ΠΗ, each of d, CH於位置 7), H\ . Λ 、5 (請先閲讀背面之注意事項再填3¾本页) .装. 7.4U 1H , dd 52(1H, d λ, 例17 (1)

Ο Ίι \ IIH 人 ς/ { - BaOCN S c ——cooH II Ni o 'chcooch^：

ococHi 0C0^M3 (1)將2-(5 -第三丁氣羰基胺基-1,2 ,4 -噻二唑基-3-基） -2 -氧乙酸（1.49g)溶於甲醇（60b1)，並滴加入含（3,4-二乙醯氧苯基）-2_胺氧乙酸二苯甲酯（2.45g)之甲醇 -85 甲 4(210X 297公沒） .線. 經 濟 ip 中 央 揉 準 局 印 裝 五、發明説明（ A6 B6 (2 5 b丨）。於室溫下墦拌3小時，蒸除溶劑可得（Z ) - 2 -(5-第三丁氧羰胺基-1,2,4-嗛二唑-3-基）-2-[[二苯甲 氧羰基）（3,4-二乙酸氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙酸 (3.84g)〇 N M R 光 If ( D M S 0 - d b ) δ (ppb)· 1.50(9H, s, t-Bu), 2.30(6H, s, CH 3 C0X2) , 6. 18 (1H , s , OCHOO) , 6.87 丨1 _— (1H, s, COOCJ^z), 7.1-7.5(13H, nt, Ar-H) 質譜 PAB(Pos.): 705(M+1)+ (2)

M

C hHII N i!

CoNH

•S C〇〇CH2 ° I '〇oti〇〇〇^H02

〇oH. 經 濟 部 央 橾 -¾ 印 裝 將7/9 -胺基-3-氨甲基-3-晒盼基-4-羧酸對-甲氧苯酯 鹽酸鹽（2.19g)懸浮於二氣甲烷（22ml)。於101C下加入 Ν,Ο -雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（1.33ml)。待溶液澄清 ，將溶液冷卻至-6010以下。將吡啶（2.62m丨）及上述（1) 之（Z)-2-(5-第三丁氣羰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-[[(二苯甲氧羰基）（3,4-二乙酵氣苯基）甲氣基]亞胺基] -86 ................................................裝..............................打......《,..................線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X297 公寒) 五、發明説明（8Γ) A6 B6 乙酸（3.80g)溶於二氣甲烷（38m丨）中並加至上述溶液中， 於冰冷卻至- 2〇υ下加入五氱化磷（1.12H並於-20C下 攪拌1小時。於-20=0下再攪拌2小時後倒入飽和磷酸 二氫鉀及冰水中。分離有機層，將水層以二氱甲烷萃取 二次。將有機靥結合並以鉋和强水洗，於無水硫酸鎂下 乾燥。減壓蒸除溶劑，通以矽膠柱靥析（40-20S!之正己 烷-氛仿）並濃縮可得7/S - [(Z )-2-( 5 -第三丁氣羰基-1,2, 4 -噻二唑-3-基）-2-[[(RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4 -二乙醛 氣苯基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-氯甲基-3-哂吩基 -4-羧酸對甲氣苯酯（3. 15g)。 NMR光譜（DMSO-d b ) 5 (ρρ·)ί 1.50(9H, s, t-Bu), 2.28(6H, s, £J3C0X2), 3.3-3.7(2H, in，-SCH2-於位 置 2)， 3.74， 3.76(3H, each of s， -C0H3 ) 4.48(2H, a, -CHzCl), 5.18(1H, n, -CH-於位置 6), 5.20(2H, br, s, C 0 0 2 -), 5.90(1H, m, -CH-於位置 7), 6.16(1H, s, 0CHC00) , 6 . 8-7 . 0 (3H , a , C00CH^2 ).

OGHJ , 7. 7. δ (15H, m, Ar-H ), (請先閱讀背面之注意事項再填窩本页) •裝· .打· •線· 經 濟 X 央 搮 印 裂 9.80, 9 . 86 ( 1 H , each of d , -00〇-) 質譜 FAB(Neg·)b/z : 1 053 (M-l) 87- 甲 4(210X 297公沒） 五、發明説明（%) (3) 0

1!

七一 baOChK

A6 B6

Wg〇c. c—C〇HH 〇CHC〇〇CH^Z

經 濟 X 央 搮 局 印 製 'oc〇c\i3 OC0CH} 將5 -硫氫基-4 -羧基-3 -羥基異噻唑三鉀鹽（0.32g)溶 於水（7»1)。加入二氣甲烷（7ml)及四-正丁銨硫酸氫鹽 (0.77g)。加入於例2所得7;3-[[(Z)-2-(5-第三丁氧羧 基-1,2,4-嗛二唑-3-基）-2-[[(1^)-(二苯甲氣羰基）（3, 4 -二乙酵氧苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3 -氛甲基-3-晒吩基-4-羧酸對-甲氣苯酯（l.Og),並於室溫下攪拌 過一夜。以二氛甲烷萃取。將有機層以水及飽和鹽水洗 ，並於無水硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。通以矽膠柱 靥析（2-5：ί甲醇-氛仿）並濃縮可得7/9 - [[(Z)-2-(5 -第三 丁氧羰基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-[[(1^)-(二苯甲氣羰 基）（3,4 -二乙醯氣二苯基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺基l· 3 -[[4-羧基-3-羥基-5-異唾唑基）硫基]甲基]-3-晒盼基-4 -羧酸對-甲氧苯酯四-正丁銨邇（〇.88g)。 NMR光辑（DMSO-dB ) δ (ppm)： 1.50(9H, s, t-Bu), 2.26, 2.28(each of 3H· 8, CH 3 , CH 3 C0X2) , 3 . 3-3 . 7 (2H, m, 88- (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· .線· 肀 4(210X297公廣) 五、發明説明（和?） A6 B6

-SCHz-於位置 2), 3.72, 3,73(iH， each of s, - 0 C H 3 )， 4. 15 ( 2 H , b r d d , -CH2S-), 5.；l-5.3(3H, b, -CH-於位置 6, COOyiz-). 5·88(1Η, m, -CH-於位置 7)， 6.06(1H, s, 0CHC00), 6.86(1H, br s,

COOCHiz), 6.87(2H, dd, /H — /F~^ -OCH3), 7.1-7.5(15H, b, Ar-H), 9.78, 9.86 (1H, each of d, -COJLH) 質譜 FAB (Neg . )b/z : 1195 (M-l )- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裟· (4)

Hooc,

〇H

-n—C—CONH-I II ο

I COOH \5〆

CHCOOH OCOCH3 • OCOGHi 將上述（3)所得7y3 - [(Z)-2-(5 -第三丁氣羰基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-[[(1^)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯 氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醒胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥 基-5-異噻唑基）硫基]甲基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣 -89 甲 4 (210X297 公沒） ，線· 經 濟 中 央 橾 準 局 印 裂 2〇9 ⑽ 3 A6 B6 經濟部中先橾準局印製 五、發明説明（δ^) 苯酯四-正丁銨鹽（0.85g)溶於二歲甲烷（1.7b丨）及苯甲 醚（0.5ml)。於冰冷卻下加入三氟乙酸（8.5ml)並於室溫 下反應2小時。減壓蒸除溶劑。以乙醚碾製可得7/?-[ (乙）-2-(5-胺基-1,2,4-4二唑-3-基）-2-[[(!{5)(羧基） (3,4-二乙醛氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]_3-[[( 4-羧基-3-羥基-5-異«唑基）硫基]甲基]-3-哂盼基-4-羧酸三氟乙酸鹽（0. 60g)。 NMR光譜（DMSO-d b ) δ (ppib)： 2.16(6H, s, £H 3 C0X2), 3.3-3.8(2H, 雇，-SCH2-於位置 2), 4.06, 4.24(each of 1H, m, -CH 2 S-) , 5.11, 5.15(1H, each of d, -CH-於位置 6), 5.67(1H, s, -^JCOO), 5.82UH, m, -CH-於位置 7)， 6.4-6.6(3H, m, Ar-H), 9.55, 9.67(1H, each of d, -C0NJ-) 質譜 FAB((Neg.)m/z: 8 08(M-1K IR光譜 v KBr (cm.1 ) : 1774 max 例18 ⑴ ¥~斤「⑽H"J人^叭och-cooC t-duL I «50Η3 t -90- (請先閑讀背面之注意事項再.填寫本页) •裝. .訂· •綠· 甲 4 (210X297 公廣） 2〇9^23 A6 B6 五、發明説明uy) 將2 - ( 5 -第三丁氣羰胺基-1，2,4 -噻二唑-3 -基）_2 -氧乙 酸（3.0g)溶於甲醇（30b1>。滴加入含2-胺氧基- 2-(甲硫 基）乙酸第三丁酯之甲醇（20ml)。於室溫下撅拌1小時， 蒸除溶劑可得（Z)-2-(5 -第三丁氣羰基）（甲硫基 > 甲氣基] 亞胺基]乙酸（2 , 42g)。 NMR光譜（DMS〇-d b ) δ (ppb)： 1.44(9H, s, t~Bu), 1.51(9H, s, t-Bu), 2 . 1 5 (3H , s , SCH 3 ), 5 . 80 (1 H , s , 0C_HC00 ), Ϊ2.60(1Η, br s, -NJC0) 質譜 PAB (Pos,)b/z : 449 (M + l Γ (2)

OcHCoo I 5CH)

c〇〇〇Hz: {請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) ¢1 經濟部中央搮準局印裝 將7/3 -胺基-3-氣甲基-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氣苯酯 鹽酸鹽（2. 12g)懸浮於二氱甲烷（21ml ),並於lOt：下加 入Ν,Ο -雙（三甲基甲矽烷基）乙醏胺（1.3〇1丨）。待溶液澄 清後冷卻至-6〇υ以下。將吡啶（2.62ml)及於例5所得 (Z)-2-(5-第三丁氣羰胺基-1,2,4-¾ 二唑-3-基）-2-[[( 第三丁氣羰基）（甲硫基）甲氣基]亞胺基]乙酸（2.35g)溶 於二氮甲烷（23ml)並加至上述體液中，於冰冷卻至-2〇υ -9 1 甲 4(210X297公簷) ^09223 A6 B6 五、發明説明) 下加入五氣化磷（1.09g)並於- 201C攪拌1小時，再將此 溶液倒入飽和磷酸二氫鉀及冰水中。分離有機層，並將 水靥以二氛甲烷萃取。結合有機層並以飽和鹽水洗，於 無水硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，通以矽膠柱層析 (氣仿）濃縮可得7/9-{(Ζ)-2-(5-第三丁氣羰基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基（甲氣基）甲氧 基]亞胺基]乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氧苯酯（3 . 20g)。 NMR光譜（DMSO-d b ) δ (ppm) - 1 . 4 4 ( 9 Η , s , t - Β u ) , 1.5 2 ( 9 Η , s , t - Β u ), 2·20(3Η，s，-SCH3), 3.52，3.73 (2Η， each of br d, -SCH2 -於位置 2), 3.75 (3H, s, -OCH 3 ), 4.46, 4.54(2H, each of br d, -CH 2 S-) , 5 . 1 -5.3 (3H , m , -CH- 於位置6， COOCH2-), 5.72(1H, s, 0CHC00), 5.93(1H, m, -CH-於位置 7), 6.92(2H, d, Η H , 7.35 ( 2H , d , —^~1 9.75(1H, d, -C0NH-) . _ 質譜 FAB(Neg.)»/z: 797(M-1 广 {請先閑讀背面之注意事項再填駕本页) .装. •打· •綠· 經濟部中央揉準局印裝 甲4(210X 297公沒） 209223 A6 B6 五 發明説明（宁/Μ HOOC- (3)

C

C〇NH 七, OOhCOO Bu- ! Ν γ^' c〇o〇Hz' .5· ιΤ Ν 〇Η

Y.\ ZZZHJ ooH} 經濟部中央搮準局印¾. 將5-硫氬基-4-羧基-3-羥基異咳唑三鉀鹽（1.36g)溶 於水（30nl),並加入二氛甲烷（30ml)及四-正丁銨硫酸 氣鹽（3.16g)。加入含7yS - [(Z)-2-(5-第三丁氣羰基-1, 2,4-噻二唑-3-基）-2-[[(1^)-(第三丁氧羰基）（甲硫基） 甲氧基]亞胺基]乙醯基]-3-氛甲基-3-哂吩基-4-羧酸對 -甲氧苯酯（3.U)之二氱甲烷（20b1),於室溫下攪拌過 一夜。以二氛甲烷萃取，並將有機靥以水；10¾檸檬酸 (x2)及飽和鹽水（xl)洗，於無水硫酸鎂下乾燥且減壓蒸 除溶劑。通以矽膠柱層析（5¾丙酮-氛仿-,3¾甲醇-氛仿） 並濃縮可得7/0-[(2>-2-(5-第三丁氣羰基-1,2,4-嗡二 唑-3-基（-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（甲硫基）甲氣基） 亞胺基]乙醯胺基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異嗜唑基）硫 甲基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯酯（1.40g)。 HMR光譜（DMS〇-d b ) δ ( p p in) ί 1 . 4 3 ( 9 Η , s , t - Β u ) , 1 . 5 6 ( 9 Η , s , t-Bu), 2. 19 (3Η, s, -SCH 3 ) , 3.55, 3 . 77 (2Η , each of br d, -SCHz-於位置 2), 3.76 (3H, s, -0CH3 ), 4.04, 4.15(2H, each -93- (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打· .綠. 甲 4 (210X297 公沒） 209223 A6 B6

五、發明説明（fN of b r d, -C H 2 S- ) , 5.2 0 (1 H , m , - C H - 於位置 &), 5.22(2H, br s, C00£][2-), 5.71 (1 H , s, 0CHC00) , 5.91 (1H, m, -CH- 於位置 7), 6.88(2H, d,

OCH)), 7.32 (2H , d , ·

O6H3) 9. 37 (1H, d, (-C0NH-), 質譜 FAB(Pos.)b/z: 940(M+1>+ (4)-

T

oH t請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· 經濟部中央橾準局印裝 ，Cf,c〇〇H 将上述（3)所得- [[(Z)-2-(5-第三丁氧羰基-1,2, 4-噻二唑- 3-)-2[[(RS)_第三丁氣羰基 >(甲硫基 > 甲氣基] 亞胺基]乙醛胺基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異嗛唑基）硫 甲基]-3-晒吩基-4-羧酸對-甲氣苯_(1.30g)溶於二氛 甲烷（3ml)及苯甲醚（0.6»1)。於冰冷卻攪拌下加入三氟 乙酸U3b1)並於室溫下反應1小時。減壓蒸除溶劑並碾 製可得7/8-[(乙）-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-[[ (RS)-(羧基）（甲硫基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺基]_3-[( 94- •打· •綠. 甲4(210X 297公Λ) A6 B6 2〇9^23 五、發明説明（θ ) 4 -羧基-3 -羥基-5-異噻唑基）硫甲基]-3 -哂吩基-4 -羧酸 三氟乙酸鹽（0 . 85g)。 · NMR光譜（DMSO-d b ) δ (ρρβ) ： 2 . 18 (3H, s， -SCH 3 )， 3 . 53， 3 . 75 (2H， each of br d, -SCH2 於位置 2), 4.08， 4.27(2H, each of br d , -CH 2 S-), 5.20UH, b, -CH-於位置㈠，5.68(1H, s, 0QJC0 0 ), 5.85(1H, b, -CH-於位置 7), 9.63, 9 . 66 (each of d, -C0HH-) 質譜 FAB (Pos.)b/z : 664 (M + l) + IR 光譜 i/ KBp (ciT1 ) : 1780 max (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •疼， 例19 (1)

As- c

OCtij •訂. 將7/9 -胺基-3-氛甲基-3-晒吩基-4-羧酸鹽酸鹽（2.06g) 懸浮於二氛甲烷（20·1>,並於IOC下加入Ν,Ο-雙（三甲 基甲矽烷基）乙酵胺（1.26ml)。待溶液澄清後冷卻至 -60C以下，将丨tt啶（2.47b1)及（Z)-2-U -第三丁氣羰基 乙烯氧亞胺基）-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）乙酸（2.95g) 溶於二氛甲烷（3〇Β1)後加入上述溶液中.並於冷卻至 -20¾下加入五氯化磷（1.09g),於- 20t：下攪拌1小時 95- 肀 4 (210X297公沒） •線· 經 濟 部 央 搮 局 裂 Α6 Β6 2〇93^3 五、發明説明 。於-20它下攪拌1小時後倒入飽和磔酸二氫鉀及冰水 中。分離有機層，並將水層以二氛甲烷萃取二次。將結 合之有機層以飽和蘧水洗，於無水硫酸鎂下乾燥。減壓 蒸除溶_，通以矽膠柱層析（0.5¾丙酾-氣仿）並濃縮可 得7/S - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-嗛挫基）-2-(1-第三丁 氣羰基乙烯氣亞胺基）乙醯胺基]-3-氛甲基-3-晒盼基-4-羧酸對-甲氧苯酯（3 . 55g>。 NMR光譜（DMS〇-d s ) δ (ppm) ： 1 . 45 (9H, s, t-Bu) , 3.48, 3.69 (2H , each of d, -SCHz-於位置 2), 3.74 (3H, s, -0CH 3 ), 4.44. 4.53(2H, each of d, -CH2C1 ) , 5 · 1-5 . 3 (4H , m , -CH- 於位置 6，乙烯-H, C00C!2— ),5.32 (1H, s,乙烯-H), 5.70(1H， dd, -CH- (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .装· .訂· 於位置7), 6.90(2H, d,

0^3 ), 6.91 (1H，s, A • ' H in , A r - H , 5^-H a 7.1-7.3(17H, 8.92 (1 H， s， M-

•線· 經 濟 部 X 央 橾 準 局 印 裂 -NHC^), 9.79(1H, d, -C0KH-) 質譜 FAB(Pos. )m/z : 906 (M + 1 ) 96-甲 4(210X297公沒） 經 濟 部 央 搮 準 局 印 装 2〇9 说 3 A6 B6 五、發明説明（P) (2) 〇Η

Η〇σ乙

ocM^ 將5 -硫氫基-4 -羧基-3-羥基異噻唑三鉀馥（1.32g)溶 於水（30·1),並加入二氛甲烷（30·1)及四-正丁銨硫酸 氫鹽（3.07g)。加入含上述（1)所得7/3 - [(Ζ)-2-(2 -三苯 甲胺基-4-嗛唑基）-2-(1-第三丁氣羰基乙烯氣亞胺基） 乙醛胺基]-3 -氣甲基-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯酯 (3.50g)之二氮甲烷（20ml),並於室溫下攪拌過一夜。 以二氣甲烷萃取，將有機靥以水，10«檸檬酸（x2)及飽 和鹽水（lx)洗，於無水硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。 通以矽膠柱層析（氛仿-10¾丙酮-氛仿）並濃縮可得7/3 -[(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-嗛唑基）-2-(1-第三丁氣羰基 乙烯氣亞胺基]乙醛氣基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻 唑基）硫甲基]-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯酯（2.10g)。 NMR光譜（DMS〇-d b ) δ (ρρβ)： 1.44(9Η, s, t-Bu), 3.51, 3.74(2H, each of d, -SCHz-於位置 2), 3.72 (3H, s, -0CH a ) . 4.04, 4 . 1 5 (2H , each of d, -CH2C1), 5.1-5.2(4H, m, -CH-於位置 6 ,乙烯-H, COOCH2-), -97- (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) _裝· •打. .線· 甲 4(210X 297公讀） 五、發明説明（扑） A6 B6 5.3 2(1H, s,乙烯- H), 5.69UH, dd, -CH-於位置 7), 6.84(2H, d, __,Η Η— ο 1 )» 6 · 93 (1 Η，s ,八5 入 H 7.1-7.3 (7H, m, Ar-H, H,—_

〇乙H) ) I

Hy 8.9Π1Η, s, 9. 77(1H, d, -C0HH-) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .装. 質譜 PAB (Pos . ) »/z : 1 047 (M + l) (3) '

H

_C — Cc? N HII o.

oH .訂· •CooHa 將於（2)所得7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-嗛唑基）-2-(1-第三丁氣羰基乙烯氣亞胺基）乙醛胺基]-3-[(4-羧 基·3·羥基-5 -異·«唑基）硫甲基]-3 -哂吩基-4 -羧酸對-甲 氣苯酯（l.Og)溶於二氛甲烷（3ffll)及苯甲醚（lnl)中，於 冰冷卻攪拌下加入三氟乙酸（1〇1»1>並於室溫下攪拌1小 時。減壓蒸除溶劑並以乙醚碾製。將所得粉末溶於磺酸 氫鈉液中，以Diaion HP20吸附並以水及甲醇溶離之。 98 甲 4(210X 297公沒） .線. 經濟部中央搮準局印製 % Α6 Β6 五、發明説明（9?) 收集含目的物之部份，濃縮及親水化可得7/3-[(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-(1-羧酸鹽乙烯氧亞胺基]乙醯胺 基]- 3- [(4 -羧酸鹽-3 -羥基-5-異噻唑基）硫甲基]-3 -哂 吩基-4-羧酸三納鹽（0. 39g)。 NMR光譖（DMSO-d b ) 8 (ppm): 3.50, 3.68(2H, each of d, -SCH2 - 於位置2)， 3.95, 4.38(2H， each of d, -C_H 2S-), 4.88, 5.17(2H, each of s, 乙烯基- H>，5.03UH, d, -CH-於位置 6)， 5.62(H, br -d，-CH-於位置 7), 6.90(1H， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •沃· s ,

N 10 . 50 (1H, br-s , -C0HH-) max

H 質譜 FAB(Pos.)n/z: 629(M+1)+ IR光譜 v （csr1 ) : 1770 例20 •訂* (1)

TrMH H- Λ 5

.線· 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 裝 將（Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-«唑基）-2-[[(二苯甲氣 99 甲 4 (210X297 公簷） A6 B6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明（卞《?) 玻基）（3,4-二乙醯氧苯基）甲氣基]亞胺基]乙酸（1.70g, 2.01mmol)於氬氣下溶於二氣甲烷（15ml),並於-25Ό下 加入五氛化磷（0.42g, 2.02mmol)。於-20〜-15ΰ下搔 拌2小時可得含二氩甲烷之醣氛。於氬氣下，將7 -胺基 -3-U,3-二嗛戊烷-2-基）-3-哂吩基-4-羧酸三氟乙酸鹽 (0.84g, 2.01iai«ol)溶於二氛甲烷（15ml),並於 101C 下 加入Ν,Ο-雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（1.0ml, 4.09β·ο1) 。待溶液均質後攪拌並冷卻至-65 t：,於同溫下加入吡 啶（0.90ml, 加入上述所得之醻氱。於-40 〜- 3510下攪拌2小時並加入璘酸二氫押之飽和水溶液 (lOOnl)。將有機靥以及飽和食鹽水洗，於硫酸鎂下乾 燥。蒸除溶劑可得焦糖（2. 17g)。通以矽膠柱層析（氨仿 :甲酵：甲酸=90:10:2)可得7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺 基-4-噻唑基）-2-[[(1^)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯 氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-(1,3-二噻戊烷-2-基）-3-哂吩基-4-羧酸（1.371g)。 IR光譜 v KBr> (cm·1 ) : 1774 • max NMR光譜（DMSO-d b ) δ (ppm)： 2.29(6H, s, -〇Ac), 3.34 - 3.72 ( 6H, m, -(^2-於位置2,-5((^2)2 5- ),5.09-5.17(1H， dX2, -CH-於位置 6), 5.58-5.72 (1H, ddX2), CH於位置 7), 5.87UH, s, -100- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •缘· 甲4(210X 297公犮） A6 B6 五、發明説明（ff ) ~〇〇 Η- 6.00, 6.0 2 ( 1 H , each of s , OAc /5

CH ),6.76, 6.7 9 ( 1 H, each of s , π 6.83, 6.86(1H, each iAc^i 丁身 ), of s , -CHPh 2 ), 7.1 7 -7.42 (28H , m . -CHPh 2 Tr- , 8.88,8.93

(1H， each of s, TrNH-), 9.55 -9.73 ( 1 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

CONH-) 1132 (M + H) +

,5 5 .訂· *線. 經 濟 4 中 央 搞 準 局 印 將上述（1)所得7y3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4 -唾唑基） -2-[[(RS)(二苯甲氧羧基）（3,4-二乙醛氣苯基）甲氣基] 亞胺基]乙醯胺基]-3-(1,3:二噻戊烷-2-基>-3-哂盼基- -10卜 甲 4(210X297 公廣） 五、發明説明（l〇P) A6 B6 4 -羧酸（1.33g，l.l?m®ol)溶於二氯甲烷（25ral)。於冰 冷卻下加入苯甲醇（5ιπ1)及三氟乙酸（50η丨）並於室溫下 攪拌90分。減壓蒸發可揮發成份，加入乙醚及正己烷碾 製後濾除之。將濾液溶於三氟乙酸冰水（50ml)中，於低 於15C下滴加入水（25nl)並於室溫下攢拌90分，蒸除溶 劑並加人乙醚及正己烷碾製可得粗製産物（736ng)。將 其溶於水，並加入磺酸氬鈉直到溶液均質化，將産物以 Diaion HP20吸附並以水及甲醇溶離。收集含目的物之 部份，濃縮並親水化可得7>3 - [(Z)-2-(2 -胺基-4-噻唑 基）-2-[[(RS)-(羧酸鹽）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞 胺基]乙醛胺基]-3-(1,3-二·«戊烷-2-基）-3-晒盼基- 4-羧酸二納鹽（74Bg)。 IR 光譜 （cm max NMR 光譜（D 2 〇): ):1772 8 (ppm)： 2.37(6Η, s, -〇Ac), 3.36 - 3.57 ( 6 Η , m, -CH2-於位置 2, -S(CH 2 ) 2 S-), 5.05-5.10UH, b, CH於位置 6), 5.57 (1H ,

—OC H

〇At Ofic 5.66 -5.69 UH， m， CH於位置 7), 5.86, 5.89(1H, eac! .................................c...............¾..............................ir……i .............................^ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟· 部 X 央 搮 準 局 印 裝 ，-CH' • S 5 ),6.94-7.05(4H， 102- 甲 4(210X297公寒） ϊ〇9^3 五、發明説明（丨op )^Υ^-0/Ac + 〇yu 質譜 FAB (Pos) : 724 (M + H) + A6 B6 例 cμλ Ν

cnMM N

s S (請先聞讀背面之注意事項再填珥本百) 將 7/3 - [(Z)-2-(2-胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS)(羧基） •打. (3,4-二乙醛氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(1,3 -二€戊烷-2-基）-3-哂吩基-4-羧酸（550ng)之粗製産物 溶於硝酸氫鈉飽和溶液（3〇1»1)。攪拌45分，以Diaion HP 20吸附並以水及甲醇溶劑。收集含目的物之部份，濃縮 並親水化可得7/3 - [(Z)-2-(2 -胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS) -羧酸鹽基）（3,4-羥苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(1,3-二噻戊烷-2-基）-3-哂盼基-4-羧酸二納鹽U90ng)。 •缘· IR光譜 1/ KBr (cm·1 ) : 1 772 max NMR 光譜（D 2 〇): δ (ppb):3.30-3.67(6H, m, -CH2 -於位置 2, 經 !) 部 中 林 準 局 印 -S (CH 2 ) 2 S-) , 4.99-5. 10(1H, is , CH 於位置6), 5.41, 5.43(1H, each of s, -103-甲 4 (210X297 公簷） 9 ο

A B 五、發明説明（丨〇之）

OCH

.65-5.67ΠΗ, in, CH 於位 置 7), 5.83, 5.86ΠΗ, each of s, -CH： ),6.87 -7 . 04 ( 4H , m, Η 5· 5

質譜 FAB (Pos . ) : 684 (Μ + Η) + 例22 (1)

m 濟 中 林 i 局 印 % 將5-硫氫基-1,2,3-噻二唑納（2.45s)懸浮於甲酵（20·1) ，並滴加入含7-胺基-3-氱甲基-3-晒吩基-4-羧酸對-甲 氣苯酯（5.60g)之二氛甲烷（20nl)。於冰冷卻下攪拌30 分，濾除不溶物，並蒸除溶剤可得粗製産物（6.38g)。 將其通以矽膠柱層析（氱仿-乙酸乙酯）可得7 -胺基- 3- (1 ,2,3 -嚎二唑-5-基）硫甲基-3 -晒吩基-4-羧酸對-甲氧苯 酯（4 . 90g)。 104- .................................()...............¾...............................-f?......产................... (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210X 297公沒） A6 B6 五、發明説明（ IR光譜 (cur1 ) : 1776 質譜 ΡΑΒ (Pos . ) : 451 NMR光譜（DMSO-d 8 ): δ (ppm) : 3.52 , 3.71 (2H 置 2K 3 · 73 (3H (2Η, ΑΒ型， ΑΒ 型，CH2, CH2 於位 s, OCH 3 ), 4.13, 4.19

CHaS 4. 79 (1H , d, CH於位置 6), 5.00(1H, d, CH於位置 7), 5.08(2H, s, _cH /^Λ 6.88， 7.29(4H, AB型，

H Η H -CH.

-吨），

N 8.83 (1H, s, l (2) M Mcnh/x

covcHx och： .................................()...............^....................................A ................... (請先閑讀背面之注竞事項再填寫本页) 絰 濟 X 央 揉 準 局 印 裝 〇 ohc 將（Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-¾唑基）-2-[[(第三丁氣 羰基）（3,4-二乙醯苯硫基）甲氧基]亞胺基]乙酸（2.00g) -105 甲 4(210X 297公；ίί) % Α6 Β6 五、發明説明（|ο(ί) 溶於二氛甲烷（30ml),並於- 20t：下加人五氣化磷（540 rag)。於-20C下攪拌1小時可得含二氱甲烷之醛氣。此 外，將於（1)所得7 -胺基- 3- (1,2,3-唾二唑-5-基）硫甲 基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯酯溶於二氮甲烷<30ml) ，並於- 70TM下加人吡啶（1.06al)。於-701C下加入上 述所得含醯氱之二氯甲烷。回溫至-2〇υ且攢拌10分， 加入過量之乙酸乙酯。將有機層以飽和鹽水洗，於無水 硫酸納下乾燥，並蒸除溶劑可得焦糖（3.08g)。通以矽 膠柱層析（氣仿-乙酸乙酯）可得7乃- [(Z)-2-(2-三苯甲 胺基-4 -嗛唑基-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3,4 -三乙睡 氣苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺基]-3-(1,2,3-噻二唑 -5-基）硫甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯酯（1.92g)。 IR光譜 v KBr (cb·1 ) : 1780 max 質譜 PAB (Pos . ) : 1200 NMR光譜（DMS〇-d b ): δ (ppm)： 1.26(9H, s, t-Bu), 3. 3.8 (2H , b , CH2 於位置2), 3.72(3H, s, 0CH3), ’ ,t-Kn, 4 . 1 -4 . 3 (2H , • 09 {請先閱讀背面之注意事項再堪寫本頁) •C. *裝· ), 經 濟 部 X 央 搮 局 ίρ 製 甲 4(210X297公簷） (2Η , s, -CH〆 —〇ch3)， 5 . 18 9 5.20 (1 Η , each of d , CH於位 置6 ) $ 5 . 68 (1Η , q , CH 於 位置7 ) , 5 . 82 , 5 . 84 (1 Η , 106 A6 B6 五、發明説明（Ι〇ς·)

Η M

7.1- 7.6(18Η, m ,CH5-( U )~〇Ac , Tr ) , 8.81, 8.83(1H, each of s,

,8.88, 8.89(1H (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) each of s, KHTr) , 9.75(1H, d, CONH) .裝·

’訂· 〇 OAc 將於上述（2)所得7/3 - [(Ζ)-2 -三苯甲胺基-4-噻唑基） •綠· -2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3,4-二乙醯氣苯硫基）甲氣 基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(1,2,3-嗛二唑-5-基）硫甲基- 3-哂盼基-4-矮酸對-甲氧苯酯（1.92g)溶於二氣甲烷 @ (10ml>及苯甲醚（lml),於冰冷卻下滴加入三氟乙酸（10 濟 部 ml),並於室溫下攪拌1小時。減壓蒸除三氟乙酸及二

X 央 揉 i 局 -1 〇 7 - 印 製 甲 4 (210X297 公沒） A6 B6 五、發明説明（1乂） 氦甲烷，並懋浮於水（lOnl)中，於冰冷卻下加入三氟乙 酸（20ml)。於室溫攢拌1小時後，減壓蒸除三氟乙酸及 水。加入乙醚以碾製，過濾可得粉末（1.18g)。將此粉 末（250mg)懸浮於水，以Diaion HP-20吸附並以水-甲醇 溶離。收集含目的物之部份，潑縮且親水化可得7/9-[ (Z )-2-( 2 -胺基-4-唾唑基）-2-[[US)-(羧基）（3,4 -二乙醛 氣苯碕基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(1,2,3 -噻二唑 -5-基）硫甲基-3-哂吩基-4-羧酸（540mg)。 IR 光譜 1/ KBr (curl ) : 1776 max 質譜 FAB(Pos.): 782 NMR光譜（DMS〇-d b ): δ (ppm) ： 2 . 26 (6H , s 0 Ac ) , 3 . 4-3 . 8 (2H , m , CH 2 於位置2)， 4.1-4.4(2H, n, -CH2S-), 5.19, 5.21(1H, each of d, CH於位置 6), 5.7-5·9(1Η, n, CH於位置 7), 5.90, 5.92 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .打·

),7.1-7.5 .線. 經濟部中央搮準局印製 each of (3H,m,

-108 甲 4(210X 297 公 *) 五、發明說明（丨〇7) 例23

A6 B6

(請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本页) .ο 經 濟 中 央 搮 準 馬 印 裝 將於例22所得7/8 - [(ZK2-(2 -胺基-4-嗛唑基）-2-[[ (RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氧苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙 醯胺基]-3-(1,2,3 -噻二唑-5-基）硫甲基·3·哂吩基-4 -羧 酸鹽（950ms)懸浮於水（30ml),於室溫下加人飽和硝酸 氫納以調整pH為8 。於室溫下播拌2.5小時後，將水層 以Diaion HP-20吸附並以水-甲醇溶離。收集含目的物 之部份，濃縮且親水化可得7/3 - [(Z)-2-(2 -胺基-4-噻 唑基）-2-[[(RS)_(羧基）（3,4-二羥苯硫基）甲氣基]亞胺 基]乙醛胺基]-3-(1,2,3-噻二唑-5-基）硫甲基-3-哂盼 基-4-羧酸二納鹽（419ag)。 IR 光譜 （cm-1 ) : 1768 max 質譜 FAB(Pos.): 742 NMR光譜（於D2 0): δ (ppm) ： 3.31, 3.6 6 ( 2 Η , -109- ΑΒ型，CHz於位置2), .裝· •訂· •線· 甲4(210X 297公簷） 〇〇9^^ ㈣ A6 B6 五、發明説明（丨 例24 ⑴ 3.92, 4.39 (2H , ΑΒ型， ,-CH_2 s -), 5.11, 5 . 1 2 ( 1 Η , each d , Ci於位置6 >， 5.67, 5.70 ( 1 Η , each d，C H於位置7 ), .82,5.84 ( 1H-，each s， _/(^)\_ 6.33,6.85( 1H, each s, 6.9-7.1(3H, m, 8.69(S,1H,

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S7 H_ H. L·

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COK'H

.................................0...............裝..............................打……(...................線 {請先聞讀背面之注意事項再琪薄本页) 蛆濟部中央揉準局印装 將（Z)-2-(2 -三苯甲胺基- 4- ¾唑基）-2-[[(第三丁氣 110- 甲4(210X 297公簷） % A6 B6

八5 •CH) 經 濟 X 央 揉 準 局 印 裝 五、發明説明 羰基）（3,4 -二乙醯氧苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙酸鹽 (920ing)溶於二氛甲烷（8ml>中，並於-2〇υ下加入塌化磷 (250mg)。攪拌1小時後可得含醛氱之二氰甲烷溶液。 此外，將7-胺基- 3- (5 -甲氧-1,3,4-"!二唑-2-基）硫甲基 -3-哂盼基-4-羧酸對-甲氣笨酯（46 4mg)溶於二氛甲烷 10ml),並於- 60t：下加入吡啶（0.4nl)。於-60C下加入 上述醯氛-二氣甲烷溶液。攢拌10分後回溫至-201C,加 入lN-HCl(5ral)並將以水層以二氣甲烷举取。将有機層 以飽和食馥洗，於無水硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑可 得粗製産物，通以矽膠柱層析（乙酸乙酯-氛仿）可得7/9 -[(Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS)-(第三丁 氣羰基）（3,4-二乙醯氣苯硫基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺 基]-3-(5 -甲基-1,3,4-噻二唑-2-基）硫甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯酯。 IR光譜 v KBp (car1 ) : 1780 max 質譜 F A B (P o s . ) : 1 2 1 3 NMR光譜（於 DMS〇-dB ): d (ppm)： 1.24(9H, s, t-Bu), 2.24(6H, s, OAc) , 2 . 64 (3H , s , / 3 . 5 0 , 3 . 7 4 ( 2 H , A B 型，CJj_2 於位置 2 )， 3.74(s, 3H, 0CH_3 ), 4.10, 4.57(2H, AB型，-CJj_2S-於位置 3), 5.10，5.19 -1 1 1 - 肀4(210X 297公簷） .................................c...............家..............................打……< ........................& (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) I 3 0¾ CM 9op

A B 五、發明説明（丨10) (3H, m, £][於位置6及CH2於苯之位置）， 5.60-5.68(1H, in, CH於位置 7), 5.78,5.79 (lH,each s·, CHS-),

6.78, (1H, s,/Xss /'llκ Ji H 6.88,7. 20-7 . ^18( 22H , Tr, -CHX7 >-〇CKi and-$

,〇Ac

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)

8.86( lH,s, NjHTr) ,9 . 70( 1H, d , CONH ). LOzf^CK J,OCHS

.裝.

i _·— c〇m

n .打· 將於（1)所得7;3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氧羰基）（3,4-二乙醯氣苯硫基）甲氣 基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(5 -甲基-1,3,4-噻二唑-2-基） 硫甲基-3-哂粉基-4-羧酸對-甲氣苯酯（468Bg)溶於二氣 甲烷（2nl)及苯甲醚（0.4ml),於冰冷卻下滴加入三氟乙 酸鹽（6ml)並於室溫下攪拌1小時。減壓蒸除三氟乙酸 -1 1 2 - 甲 4(210X 297公沒） •綠. 經 !Ϊ 部 中 揉 局 i·

I I 2〇9aa3 A6 B6 經濟部中央揉準局印製 五、發明説明（丨丨Μ 鹽及二氛甲烷，加入乙醇以生成粉末並濾除之。加入三 氟乙酸（5ml)及水（2.5nl)以溶解此粉末，並於室溫下攪 拌2小時後減壓蒸除三氟乙酸鹽及水。加入乙醚以生成 粉末並過濾之可得29 7 mg粉末。將其溶於稀磺酸氫納溶 液中，以Diaion HP-20吸附並以水及10«甲醇溶離。收 集含目的物之部份，澳縮並親水化可得7/? - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)(羧基）（3,4-二乙醯氣苯硫基） 甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-(5 -甲基-1,3,4-嗛二唑-2 -基）硫甲基-3-哂盼基-4-羧酸二納鹽（8〇Bg)。 IR 光 I» (C· ):1770 質譜 FAB (Pos . ) : 840 (2Na sa 11) HMR光譜（於 DMSO-d b ): δ (ppm)： 2.24(6H, s, OAc), 2.65(3H, s, )，3.52, 3.70(2H, AB 型， 人5入也 Cj[2 於位置 2)，3.70(s，3H, 0CH3), 4.10, 4·57(2Η, AB型，-C]j_2S於位置 3)，5.13-5.16(1H, m，C且於位置 6 )， 5.70-5.80(lH,m,CH at 7 position), 5.92,5.94(lH,each s, CHS-}, 6.82(lH,s, ), 7.10-7.30(lH,m), 7.42-4.50(1H,m), 7.52-7.60(lH,m), 9.75(lH,d, CONH) -113 .................................ο...............象..............................訂……A...................终 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)〔 甲 4(210X2971'潘） 2〇9·⑽ A6 B6 五、發明説明（丨1之)

COxAf(\ OCKi

〇H on

ίΟΛ,Ή

將於例24所得化合物（76 Bg)溶於鉋和重磷酸納溶液 (1膽1)中並攪拌1.5小時。以Diaion HP-20吸附並以水溶 離7收集含目的物之部份，濃縮且親水化可得7;3-[(Z)-2-(2-胺基- 4-« 唑基）-2-[[(RS)_(羧基）（3,4-二羥苯硫 基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基]-3-(5 -甲基-1,3,4-唾二 唑-2-基）硫甲基-3-哂吩基-4-羧酸二納鹽（22Bg)。 IR光譜 vKB「 （cbT1 ) : 1766 max 質譜 FAB(Pos·): 756(2Na salt) NMR光譜（於 DMSO- dB ): d (ppm) · 2. 8 5 ( 3 H „ s f

/V—A/AX ),3.30, 組 濟 央 橾 準 局 印 裂 甲 4 (210X297 公潘） 3.55(2H, AB型，Clz 於位置 2), 4.27， 4.60(2H, AB型，-CU_2S於位置3),4.95_ 5. 00 (1H, a, C|[於位置 6), 5.42-5.48 (1H, m, CH於位置 7), 5.56(1H, s, CHS-), 114 (請先閱讀背面之注意事項再瑱其本页)

五、發明説明⑴多） 例26 A6 B6 50 - 6 . 7 0 ( 1 H , m) , 6.82 (1H, s ,

7 . 36 -7 . 4 4 ( 1 Η , in), 7 . 4 6 - 7 . 5 6 ( 1 Η , m ), 9.75 (1 Η , d , CONH)

Okc

OAc HC. (◦〇十⑽ .0

ccajH

經 濟 X 央 橾 έρ 裂 oCHj \ 將 7/8 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氣羰基）（3,4-二乙醯氣苯硫基）甲氧基]亞胺基] 乙醛胺基]-3-氣甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯酷1 (1.21g)溶於四氣化磺UOml)及丙酮（16ml)。加入Nal (178rag)並於室溫下攪拌1小時。以冷5¾硫代硫酸納溶 液洗2次，再以飽和食鹽水洗，於無水硫酸鎂下乾燥並 減壓蒸除溶劑。 115 .................................0..............装..............................t……..................^ (請先閱讀背面之注意事項再瑱1«本页) 甲4(210X 297公角） A6 B6 2〇9故3 五、發明説明（u 4) 將殘留物於冰冷卻溶於丙圓（30ml)及含1-(2-(二甲胺 乙基）-5-硫氫基四唑納（252m)之丙酮（8ml).並於0-4υ 下攪拌2小時。加入乙酸乙酯並反覆地以水洗，於無水 硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑可得粗製産物，通以矽膠 柱層析（乙酸乙酯）可得7/3 - [(Ζ)-2-(2 -三苯甲胺基- 4-唾唑基）-2-[[(RS)-(第三丁氧幾基）（3,4-二乙醯氣苯硫 基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺基]-3 - (1-C2-二甲胺乙基> -5-四唑基）硫基-甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯酯 (4 7 8 m g ) 〇 IR光譜 v KB「（c·—1 ) : 1784 max 質譜 FAB (Pos . ) : 1255 NMR光譜（於CDC丨3 ) d (ppm)·* 1.34, 1.40(9H, each s, t-Bu), 2.23, 2 . 29 ( 1 2H，each s , NCp 及 0上£)， 2.7-2.85(4H, n. C_H2CH2, NCH3), 3.6(2H, AB, CJj2 於位置 2), 3.77(3H, S , 0CH_3 ) , 4 . 17-4 . 4 (2H , m , CH2S-於 位置 3 ) , 4 . 9 4 (1 H , d , C_H 於位置 6 ), 5：11-5.34(2H. ABS . _^〇^3 )， 5.74, 5.77(1H, each dd, C jj_於位置 7), 經 5·97, 6.0UH, each s，-0C][，C0(T Bu), 濟 部 央 橾 ά 局 -116- 裂 肀 4(210Χ 297公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線· A6 B6 五、發明説明（Ilf)

(V 6.82(IK ,s , 6.8-7.6(22H,m,Tr

8.02,8.09( 1H, each d, CONH). OAc 一 OAc

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、C。叫 X_a/.

,V .笟·

C〇〇H •打· .綠· 將於（1)所得化合物（467fflg)溶於二氛甲烷（2ml),並 加入8(U乙酸（50b1),再於37t：下攪拌3小時。減壓蒸 除溶劑，加入乙醚以生成粉末並濾除之。將粉末加入二 氯甲烷（2ml),苯甲醚（0.5nl)及三氟乙酸鹽（5ml),於 室溫下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，加入乙醚以生成粉 末並過濾之，於減壓下乾燥可得粗製産物（264mg)。 經 濟 t 央 搮 局 印 装 將此粗製産物（210nig)溶於水（50ral)及1N-HC丨中。以 Diaion HP -2 0吸附並以水及甲醇逐漸增加其份量而溶離 之。收集含目的化合物之部份，濃縮，親水化可得7/9-[(乙）-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[((1?5)-(羧基）（3,4-二 -11 7 - 肀 4(210X 297公潘） A6 B6

5

209223 五、發明説明（丨|么） 乙醯氧苯硫基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[(l-(2 -二 甲胺乙基）-5-四唑基]硫甲基-3-哂吩基-4-羧酸鹽（120 mg ) 〇 IR光譜 v KB「（c*·1 ) : 1772 max 質譜 FAB (Pos . ) : 837 NMR光譜（於 DMS0- dB ): δ (ppm)： 2.26(6H, s, OAc), 2.57, 2.6(6H, each s, NCia), 3.14-3.94(6H, m, -CJj_2 C見2 HCH 2 及- 於位置 2), 4.29-4.6(2H, b, -CJ^2S於位置 3), 5. 14 (1H，d, -C!於位置 6)，5.77, 5.89 (1H，each dd , -CJ_於位置 7)， 5.94, 5.97(1H, each s, -0CHC00H), _ 6.89 ( 1H , s , // ' H 2-7.46(3H,m, 10.71,10·69( IK , each d, CONH) 例27 .................................ο...............珠..............................^!C...................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央搮準局印裝 甲 4(210X297 公沒） 209223 A6 B6 五、發明說明（ii 7)

〇〇λ.>Η

將於例26所得化合物（100ml)懸浮於水（10ml),加入 飽和磺酸氫納溶液5ml並攪拌2小時20分。加入1N-HC1 使pH為2,以Diaion HP-20吸附並以水，甲醇逐漸增加 份量地溶離。收集含目的物之部份，瀵縮並親水化可得 7/Q - [U)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4 -羥苯硫基〉甲氣基]亞胺基]乙酵胺基]-3-[l-(2 -二甲胺 乙基）-5-四唑基]硫甲基-3-晒盼基-4-羧酸鹽（53mg)。 ΚΒι

IR^ m vmax lCB (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打· 經濟部中央橾準局印裝 ):1772 質譜 FAB(Pos.): 753 NMR光譜（於 DMSO-dB ): 5 (ppm): 2.57, 2.6(6H, each S, NC!3 ), 3.1-4.1(6H, m, CJ_22 N 及 CJL 2 於位 置 2)，4.28-4.68(2H, m, C且 2S-於位置 3)，5.13, 5.14ΠΗ, each d, CH於位置 -119- •線· 甲4(210X 297公沒） 五、發明説明（U〇 例28 ⑴ A6 B6 6)，5.62, 5.65 ( 1 Η , each s, -OCHCOOH), 5.77, 5.9H1H, each dd, C]!_於位置 7)， 6.70,6.71(lH,each s, 6.6-7.0(3H,m,

oH 10.6 (1H, d, CONH). 〆 cf^c_

), 經濟部中央搮準局印製 將7/3 -苯乙醛胺基-3-碘甲基-3-哂盼基-4-羧酸對-甲 氣苯酯（2.0g) (3.46mmol)及三苯勝（0.95g) (3.62βιβο1) 溶於二甲基甲醯胺（12ml),於室溫下反應1小時。減壓 濃縮並加入異丙醚以生成粉末。濾集粉末並溶於二氛甲 烷5β丨及5 -甲醛嗛唑0.39g(3.46nmol)中，加入飽和硪酸 氫鈉水溶液（5ml),並於室溫下攪拌24小時。分離二氱 甲烷層並以二氛甲烷萃取水層。結合二氛甲烷靥，以鉋 和食鹽水洗，於無水硫酸鎂下乾燥並蒸除溶劑可得3.4g 焦糖。 120- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

甲 4(210X 297公沒） 2〇92S3 A6 B6 五、發明説明（Hcp 通以矽膠柱層析（氯仿）可得7召-苯乙醯胺基-3 - [ ( 2 -(5-噻唑基）乙烯基]-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氣苯酯 (1.45g) 〇 NMR光譜（於 CDC 1 3 -CD 3 〇D) Η δ (ppm)： 3.20-3.56(2H, m, Cz^ )， \

H 3 . 68-3 . 84 (5H , n , -COCH_2 - + -OHe ), 5.00, 5.08(1H， each d， CH於位置 6)， 5.10, 5.24(2H, each s, COO Cl 2-). 5.76， 5.83(1H, each dd, CH於位置 7), (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •ο .¾. 經濟部中央橾準局印裝

ohe

8.67,8.69(1H,each s, 質譜 FAB (Pos. ) : 548 (M + H) + and i h

OHe.十

IJH •訂， •線.

-121 甲 4(21〇X 297 公廣） % 〇9^3 A6 B6 經濟部中央抹準局印裂 五、發明説明 (2)

將五氱化磷 1.37g(6.58mmol)及吡啶 1.77·丨（21·9ββο1) 溶於二氛甲烷20ral,於- 30¾下加入含7/3-苯乙醯胺基-3-[2-(5-嗡唑基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯 酯1.20s(2.19miaol)之二氱甲烷7ml。於冰冷卻下搔拌3 小時，並於- 50Ό下加入20nl甲醇。於冰冷卻下反應1 小時後加入45ml飽和食鹽水及45ml二氣甲烷並攪拌1小 時。分離反應液，將水層以二氨甲烷萃取。結合二氯甲 烷層，以飽和磺酸氬納溶液洗，再於無水硫酸 鎂下乾 燥，減壓蒸除溶劑可得1.51g焦糖。通以矽膠柱層析（氨 仿-乙酸乙酯）可得430ng7)9-胺基- 3- [2-(5 -噻唑基）乙 烯基]-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氧苯酯。 NMR光譜（於CDC丨3 ): 8 (ppm)： 2.05(2H, brs, -NH 2 ), 3 . 26 - 3 . 66 ( 2H ,

H in, C ), 3.80, 3.82(3H, each s, \

H -OCH3 ), 4.76, 4.82 UH, each d, CH 於 122 甲 4 (210X297公廣） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

3

6 6 A B 五、發明説明 位置 6)，5.01，5·〇8( 1 H, each d., C Η於 位置 7), 5.27, 5.28(2H, each s, C00CH2-) 6.32,6.63 ( each d, C3

,12HX),

H 6.83 , 6.91,7.21,7.3S(4H, each d,

iL 止 1 6.98,7.38 ( each d, 7.72,7.80( 1H, each s

16HZ) 8.69, 8.71(1H,each s質譜 FAB(Pos.): 430(M+H)+

7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •ο. ,裝· (3) Λ

w-— c —COMH-II S' 0 ~o~ S-y〇clf, •線· 經濟部中央揉準局印敢

將（Z)-2-(三苯甲胺基-4-嗡唑基）-2-(二苯甲氧羰基） -123- 甲4(210X 297公廣） A6 B6 2〇9 你 3 五、發明説明（丨之与 (3,4-二乙醯氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙酸鹽199«^(0.235 mmol)及五氛化礎514mg(0.247niinol)於冰冷卻下加至二 氨甲烷lml,並反應30分。於- δ〇Ί〇下加入含7/9-胺基-3-[2-(5_噻唑基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯 酯 101mg(0.235Bmol)及吡啶 0.095ml (1.17ιηβο1)之二氛 甲烷3ml,回溫至- 30t；並使之作用1小時。於- 3〇υ下 加入 1.18ml IN HCl〇 加入水並以二氛甲烷萃取3次，於無水硫酸鎂下乾燥 並蒸除溶劑可得33〇Bg焦糖。通以矽膠柱靥析（氛仿-乙 酸乙酯）可得220mg7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4 -嘍唑 基）-2-[[(RS)-(二苯甲氧羰基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲 氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(5-噻唑基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯酯。 NMR光譜（於 CDC 1 3 ) (p (ppm): 1 . 6 3 ( 1H , brs ) , 2 . 1 6-2 . 30 ( 6H , m ), 2.96-3.60(2H,m) , 3.76-3.80(3H,m), 4.93,4.98,5.03,5.10( 1H,each d), 5.08,5.25{2H, each s), 5.72-5.95(lH,m), 5.98-6.63(2H,m), 6.74-7.51 ( 35H,m), 7.69,7.70,7.80,7.82 (1H, each s), 7.98,8.05,8.11,8.27 (lH.each d), 8.46,8.56,8.66,8.67 ( 111, each s). 質譜 F A B ( P o s . ) : 1 2 5 7 ( M + H ) + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· •訂. 經 濟 中 央 揉 準 局 印 裝 甲4(210X 297公沒） 124- (4)

N — ㈣人. cf^cozH

C — CON'H II N '〇

C^COzH A6 B6

經 濟 部 中 央 揉 準 印 人。-ΟΛ〇0 7 . 將7 /Η⑵-2 - (2 -三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(二 苯甲氧羰基）（3,4-二乙醛氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯 胺基]-3-[2-(5-噻唑基）乙烯基]-3-晒盼基-4-羧酸對-甲氧苯酯δ7 mg(0.69mmol)溶於9al二氣甲烷及4al苯甲 醚中，並於冰冷卻下加入16ml三氟乙酸，反應90分。減 壓蒸除三氟乙酸並加入乙醚-己烷（1:1)使生成粉末。過 濾並使之於冰冷卻下溶於45m丨三氟乙酸，加入11m丨水， 並於室溫下反應3小時。減壓蒸除三氟乙酸及水，並加 入乙W使生成粉末，過濾可得404rag7/3 _[(Z)-2-(2 -胺 基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲 氣基]亞胺基]乙酵胺基]-3-[2-(5-噻唑基）乙烯基]-3-晒吩基-4-羧酸三氟乙酸鹽之粗製産物。 NMR 光譜（於 DMSO-ds ) cf(ppm) ; 2.18-2.30(6H，m)， 3.23-4·30(4H，brm)， 5.18, 5.22, 5.24, 5.27(1H, each d), 5.60(1H, s), 5.75-5.86(lH, m), 6.28-6.84(2H,m) , 7.14-7.50(4H , m),; 7.86 - 7.93(1H, m) , 9.00(1H, s), 9.5Ί-9.77(1H, m), 13.0-13.8(2H , br ). —125 — (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· ’訂…

C •線. 甲4(210Χ 297公沒） A6 B6 五、發明説明（|iV) 質譜 F A B ( P 0 s . ) : 7 2 8 ( Μ+ ) IR 光譜 ν Κβρ (cnr1 ) : 1780 max 例29

Q

(請先閲碛背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印製 將例 28 所得 7/S [(Z)-2-(2 -胺基-4-噻唑基）-2-j[(RS) -(羧基）（3,4-二乙醛氣苯基）甲氧基]亞胺基]乙醛胺基] -3-[2-(5-嗛唑基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸三氟乙酸 鹽200ng於室溫下溶於20ml飽和磺酸氫鈉溶液，並反應 4小時。將反應液以DiaUn HP-20吸附並以水-甲酵溶 離，收集含目的物之部份，濃縮並親水化可得139Bg 7/3 - [(Z)-2-(2-胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS)-(羧酸鹽） (3,4-二羥苯基>甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[“2)-2-(5-噻唑基）乙烯基]-3-晒盼基-4-羧酸二納鹽。 NMR光譜（於Dz 〇) ^(ppm) ； 3.Ο1-3.63(2H,m}, 5.07, 5.10, 5.20f δ.22(1Η, each d), 5.32-5.42 (1H, m), 5.&8-5.78(1H, m), 6.25-7.15 (6H, m) , 7.78-7 . 88( 1H , m), 8.76-8.86 ( 1H, m). 質譜 FAB (Pos. ) : 689 (M + H) + 126 •裝· •綠· 甲 4(210X297公沒） % A6 B6 五、發明説明（1工51 K R r IR光譜％ax (cm—1 ) : 1764 所得 7/S - [(Z)-2-(2 -胺基-4-噻唑基）-2-[[US)-(羧 酸鹽）（3，4_二羥基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[(EZ)-2-(5-噻唑基）乙烯基]-3-晒盼基-4-羧酸二納 鹽由下法可證實為4棰異構物之混合物： 將産物通以高解析液體層析（YMC-PACK A-302 ODS 4.6X 150mia)並以 50mM 〇2 P〇4 /CH3 CN(9:1)溶離可得 A,B,C及D異構物（保留時間：各約10.5分，12分，13.5 分及16.5分）。由含4種異構物之産物500nig可得100呢異構物 A, 35ng異構物B, 109mg異構物C及45.7ng異構物D,濃 縮後加入過量碳酸氫鈉，以D i a i ο η Η P - 2 0處理並冷凍乾 燥。

NMR 異構物 A (DMS〇-d s ) (ppm); 3.14, 3,47 (2H, each d), 5.18-5.21 (2H; m), 5.75 (1H, dd), 6.48, 6.60 (2H, each d), 6.64 (1H, d), 6.78-6.86 (4H, m), 7.23 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.98 (1H, s) 異構物 B; 3.55, 3.64 (2H, each d ), 5.32 (1H, s), 5.71 (1H, s), 6.71-6.91 (4H, m), 6.99, 7.35 (2H, each d), 7.86 (1H, s), 8.91 (1H, s) 異構物 C; 3.20 , 3.45 (2.H·, each d), 5.18 (lH,d), 5.23 (1H, s), 5.69 (1H, dd), 6.44, 6.67 (2H, each d), 6.63-6-88 (5H, m), 7.25 (2H, s), 7.84 jlH, s), 8.98 (1H, s). 異構物 D;. 3.64, 3.83 (2H, each d) , 5·17 (1H, d) 5.36 (1H, s), 5.72 (1H, d), 6.73-6.93 (4H, m), 7.17, 7.33 (2H, each d), 7.92 (1H, s)( 8.96 (1H, s) —127 — 甲 4(210X297 公《) (請先閏讀背面之注意事項再瑱寫本页) ·0 •裝· 五、發明説明（〗d) 例30 (1 ) A6 B6

7>CH2C〇NH

將7/8 -苯乙醯胺基-3-氛甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲 氣苯酯3.0g(6.16inmol)溶於二甲基甲醛胺20ml,並加入 1.70呂（6.481111〇〇1)三苯膦，及0.978(6.4711!111〇1)}<31,於 室溫下攢拌2小時。減壓濃縮並加入10ml二氣甲烷。加 入767mg(6.78mi«ol)3 -甲酸基異噻唑及1 0 m 1飽和磺酸氫鈉， 並於室溫下攪拌5.5小時。分離二氣甲烷層，並將水層 以二氛甲烷萃取之。結合二氱甲烷層，以飽和食鹽水洗 ,於無水硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除溶劑可得6.8g焦糖。 通以矽膠柱層析（氱仿-乙酸乙酯）可得2.48g7/3 -苯乙醯 胺基-3-[2-(異噻唑-3-基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸對 -甲氣苯酯。 N M R 光譜（於 D M S 0 - d b ): /(\ > Ϊ 8 H > )J 0〇 )d ♦( s d 7 3 t·/ I I * Η Η o 8 2 1 * (/\ 7. J 8 2 ) ,07 I 0 )/ · · \)/ m 5 5 m , H } ·» Ϊ —Jo H ) ) H ( 2 s d 3 8 »^ ( 6 8 * I o 6 Η H 9 7 • 31 · oo fv »{· cu I I I 6 6 4 0 0 3 7 2 7 4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· •打. •線· 經濟部中央搮準局印敢 質 FAB(Pos.) : 5 48 (M + H) -128- 甲4(210X 297公沒） 209^3 A6 B6 五 發明説明（丨^7) (2) H./V· 0 }j—ω^Πχ s 〇Mt 經濟部中央橾準局印装 將913m五氦化磷及1.18b丨吡啶溶於13ral二氨甲烷， 並於- 3〇υ下加人含800mg(1.46Bmol)7/3 -苯乙醯胺基-3 -[2-(異噻唑 -3-基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲 氧苯酯之二氱甲烷3.2ml。於冰冷卻下攪拌3小時，並 於-301C下加至13b1甲醇中。於室溫下攪拌1小時後， 於冰冷卻下加入30ml飽和食鹽水及30ml二氮甲烷，並同 溫下攪拌1小時。分離反應液，將水靥以20ml二氛甲烷 萃取之。結合二氣甲烷層，以飽和磺酸氫納溶液洗，再 以無水硫酸鎂下乾燥並蒸除溶劑可得1.15g焦糖。通以 矽膠柱層析（氱仿-乙酸乙酯）可得600mg7/S -胺基- 3- [2-(異嚎唑-3-基）乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯酯。 NMR 光譜（於 DMSO-d s ): » ζ(ppm) ; 2.25 - 2.55(2H, br s), 3.53 (2H, dd), 3.75(3H, s), 4.83 (1H, d), 4.98(2H, s), 5.09 (1H, d), 6.58(4H, dd), . _ 6.88 (1H, d), 7·24(1H, d), 7.31 (1H, d), 9.01(1H, d). 質譜 FAB(Pos. ) : 430 (M + H) + -129- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •綠. 甲 4(210X297 公廣） A6 B6 五、發明説明（Ρ·β) (3)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂… •線· 經濟部中央揉準局印裂 將 788Bg(0.931miB〇l)(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基 )-2-[二苯甲氣餿基（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺 乙酸鹽及204mg(0.980inniol)五氣化磷於冰冷卻下加至 3.5ml二氯甲烷，並攪拌30分。於- 60¾下加入溶有400mg (0.931didio1)7/3 -胺基- 3-[2-(異噻唑-3-基）乙烯基]-3-哂吩基-4 -羧酸對-甲氣苯酯及0.376ml吡啶之二氛甲烷 12ml。回溫至- 3〇υ下1小時。冷卻至- 40C並加入 4.66ml IN HC1。以二氛甲烷萃取3次，將有機層以飽 和食鹽水洗，於無水硫酸鎂下乾燥，並蒸除溶劑可得 l.Og焦糖。通以矽膠柱層析（氛仿-乙酸乙酯）可得〇.76g 7/5 - [(Z)-2-(2-三笨甲胺基-4-噻唑基 >-2-[[(RS)-(二 苯甲氧玻基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醛 胺基]-3-[2-(異噻唑-3-基）乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸 對-甲氣苯酯。 NMR光譜（於 CDC 1 3 ): -130- 甲4(210X 297公沒） Α6 Β6 五、發明説明（丨>7) m p p f( I /ίν f \| / VJ» oo J λ/ t J I IQ d o \y d )) ) d * s d s s d I 5 H h h h h h hi c > c c c c > c ( a9aaaa^~^a4 e9eeee^e4 • · » 4 ) )· ) ϊ i J 7 ,Η Η Η Η Η Η H \/ οώ > ix 1x IX 1x t ♦ Γ /V /l> J{\ /IV /IV oo /V »)/ \J/ b5 S3728(5dd 3 18 6 7 0 0 )*I 秦 _ ♦ ♦ 00 · J I H3H5 566 -8HH 6 3 7 11 /l\ I /IV I I 1 IT M f /-\ fl\ 4 7 6 15 0 4 0 8 14 21718678825 2 3355666777 Η 1Χ each d)， 質譜 FAB (Pos . ) : 1256 (M) +(4)

(請先閲讀背面之注意事項再填駕本頁) .裝· 經濟部中央搮準局印製 將 40〇Bg7/3 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[ (RS)-(二苯甲氧羰基）（3,4 -二乙醯氧苯基）甲氧基]亞胺 基]乙醛胺基]-3-[2-(異噻唑-3-基）乙烯基]-3-哂吩基-4 -羧酸對-甲氧苯酯溶於4ml二氱甲烷及2b1苯甲酿中， 於冰冷卻下加入8nl三氟乙酸鹽，作用90分。蒸除二氣 甲烷及三氣乙酸鹽，加入乙醚以生成粉末。過濂可得粉 末，於冰冷卻下加至24ml三氟乙酸鹽及6οι丨水並反應30 分，再於室溫下反應2小時。減壓蒸除三氟乙酸鹽及水 ,加人乙醚以生成粉末並過濾可得190mg7/? - [(Z)-2-(2 -13 1 ，訂· •線· 甲 4(210X 297公沒） A6 B6 五、發明説明（\V〇) -胺基-4-嗛唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氧苯基） 甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(異噻唑-3-基）乙烯基] -3 -晒吩基-4-羧酸三氟乙酸鹽。 NMR 光譜（於DMS0-D6 ): ^(ppm); 2.16-2.34 (6H, m), 3.52-3.34(2H, m), 3.90-4.10(2H, br), 5.23, 5.25(1H, eachd), 5.61 (lH,s), 5.81, 5.84(1H, each dd), 6.63, 6.65(1H, each s), 6.79(1H, d) 6.83(1H, d), 7.02-7.76(llH, mj, 9.04(1H, d), 9.55, 9.73(1H, each d). 質譜 FAB (Pos · ) : 729 (M + H) + IR光譜 v ΚΒπ (cm·1 ) : 1766 max 例31 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装·

/V 〔一co 人

N \〇

•綠· 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 製 將例 30所得 50〇Bg7/3 - [(Z)-2-(2 -胺基-4-唾唑基）-2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氧苯基）甲氣基]亞胺基]乙 醛胺基]-3-[2-(異€唑-3-基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧 酸三氟乙酸鹽於室溫下溶於5B丨飽和磺酸氫納並使之反 132 肀 4(210X297 公沒) 五、發明説明（β I) A6 B6 應5小時。將溶液以D i a ί ο η Η Ρ - 2 0吸附且以水-甲醇溶 離，收集含目的物之部份，濃縮且親水化可得20nig 7/S - [(Z)-2-(2-胺基- 4-« 唑基 >-2-[[(RS)-(羧酸鹽）（3 ,4-二羥苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(異嗛唑 -3-基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸二納鹽。 NMR光譜（於D 2 〇): cT(ppm)； 3.00-3.68 (2H, ra),. 5.13, 5.15(1H, each d), 5.39, 5.40(1H, each s) 5.67, 5.72(1H, eachd), 6.48-7.16(4H,m), 7.24-7.60(2H, m), 8.77(1H, d), 8.85(1H, d). IR光譜 v KBr (cm·1 ) : 1758 max 例32 (1 )

Bu〇c〇HH-

〇Q\3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :0 •裝. •訂· 經濟部中央揉準局印製 coxCHFh^. 將5.00g(10.1mmol)7-第三丁氧羰胺基-3-羥甲基- 3-哂吩基-4 -羧酸二苯甲酯，7 . 9 3 g ( 3 0 . 2 is m ο 1 )三苯瞵，及 7.28g(60.2uB〇l)對-甲氣酚於氬氣下溶於25m丨四氦呋喃 ，冷卻至-40〜-351C,滴加人4.76ml(30.2mmol)a重磺 酸二乙酯，並於同溫下攪拌6小時。將此溶液加至含 300η丨冰1N-HC1及300ml乙酸乙酯之溶液中，攪拌.分離 ,並將乙酸乙酯以水及飽和食鹽水洗，於無水硫酸鎂下 -133- c •線. 甲 4(210X297 公沒) 209½¾ A6 B6 五、發明説明0¾^) 乾燥。蒸除溶劑，加入苯並濾除不溶物，蒸除苯濾液並 溶於乙醚。以20¾磺酸鉀溶液直到去除未反應對-甲氧酚 ，再以飽和磷酸二氫鉀溶液，水及飽和食鹽水洗，，將乙 醚層於無水硫酸镁下乾燥，並蒸除乙醚可得2.80g焦糖 。通以矽膠柱層析（苯-丙酮（V:V;100:1)),再以乙醚- 己烷生成粉末可得1.29g7 -第三丁氣羰胺基- 3- (4·甲氣 苯氧甲基）-3-晒吩基-4-羰酸二苯甲酯。 IR光譜 1/ KB「（cur1 ) ： 1790 max NMR光譜（於 DMS〇-d b ): δ (ppm)i 1.39(9Η, s, t-Bu), 3.63(2H, s, -CH2-於位置 2), 3.68(3H, s, -0【:H3), 4.66(2H, s, -CHzO-於位置 3), 5.11(1H, d, CH於位置 6), 5.55UH, dd, CH於位置 7>, 6.74(4H, AB型

6.94UH, s, C!Ph2)，7.26-7.44U0H, m，-CHt_h2). 8.03(1H，d, -HH-> 質譜 FAB (Pos . ) : 603 (M + H) + (2) t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •打· •綠· 經濟部中央搞準局印裂 0

cOxW -134 cH^〇

0〇( OTjCOo-H 甲 4 (210X 297 公沒） A6 B6 五、發明説明（丨多5) 將由（1)所得7 -第三丁氧羰胺基-3-(4 -甲氣苯氣甲基） -3 -哂吩基-4-羧酸二苯甲酯1.20g(1.99mmol)溶於lOral 二氯甲烷，並加入2.2b1苯甲醚，再於冰冷卻下加入7.7 ml三氟乙酸鹽，且於室溫下攢拌45分。減壓蒸除可揮發 成份，加入乙醚使之生成粉末可得654ag：7 -胺基-3-(4-甲氣苯氣甲基）-3 -哂盼基-4-羧酸三氟乙酸鹽。 IR光譜 v (cur1 ) : 1808 NMR光譜（於Dz 〇): S(ppb): 3.54(2H, AB型.-CHz-於位置 2)， 3.80(3H, s, -OCH3 ), 4.68-4.96 ( 3H, m, -CH2O-於位置3, CH於位置6), 5.00(1H, d, CH於位置 7), H H 6.97(4H, brs (3) N-X j Tr)jH八〆

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο· •裝. 經濟部中央搮準局印製

•線. 甲 4(210X297 公沒） 經濟部中央揉準局印皱 A6 ___ B6 五、發明説明（|$f) 於氬氣下，將1.235g(1.46mmol)(Z)-2-(2-三苯甲胺 基-4--S唑基）-2-[[二苯甲氧轶基）（3,4-二乙醯氧苯基） 甲氧基]亞胺基]乙酸鹽溶於ΙΟπιΙ二氛甲烷，於- 2IS1C下 加入0.304g(1.46mniol)五氣化磷。於-20--15Ό下攪拌 1小時可得含醯氟之二氱甲烷溶液。此外，將654mg (1.46mmol)於（2)所得7 -胺基- 3- (4 -甲氣苯氣甲基）-3-哂吩基-4-羧酸三氟乙酸鹽於氬氣下溶於10ml二氯甲烷， 並於IOC下加入0.72ml(2.9mmol)H,0-雙（三甲基矽烷基） 乙醯胺，攪拌直至均質化，冷卻至- 65υ,加入0.71b1 (8.78bB〇1)吡啶，並於同溫下加入先前之含酷氣之溶液 。於-40〜-35TC下攢拌2小時後加至50ml冰的飽和礎酸 二氫鉀溶液中。將有機層以飽和磷酸二氫鉀，水及飽和 磷酸二氫鉀溶液中。將有機層以鉋和磷酸二氫鉀，水及 飽和食鹽水洗，於硫酸鎂下乾燥，並蒸除溶劑可得1.74g 焦糖。通以矽膠柱層析（氛仿-甲醇（V:V;90:10))可得 1.075g7-[(Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS)-二苯甲氣羰基）（3,4 -二乙醯氧苯基）甲氣基]亞胺基]乙 醯胺基]-3-(4 -甲氣苯氣甲基）-3-哂盼基-4-羧酸鹽。 IR光譜 y KBr (ca—1 ) : 1774 max NMR 光譜（於 DMSO-ds ): δ (ppib)： 2.26(6H, s, -〇Ac), 3 . 2 8 - 3 . 4 1 ( 2 H , ra, -CH2-於位置 2), 3.67(3H, s, -0(CH3), 4.78-4.87(3H, m, -CH2〇-於位置3, CH於位置6), 5.47- -1 36- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .0 •裝· •訂… c •綠· 甲4(210Χ 297公沒） % A6 B6 五、發明説明（丨多Γ) 5.57UH, m, CH於位置 7)， 5.84, 5.8 5 ( 1 H , each s ccH- 6.72-6.94(6H, m, -CHPh^

TrWH

〇Ui5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页)

•裝. •訂· 7.14-7.44( 28H, m, -CHPh；,., Tr-, 8.64, 8.90(1H, each s, TrNH_-), 9.46, 9.60(1H, each d, -CONH-). 質譜 FAB (Neg · ) : 1162 (M-H) (4) c~ Cc fJ H 11Γ 0 GCHCQt^a. \—OHi〇 —^ 〇cHz

〇Ac •線. 經濟部中央橾準局印裂

Okc 將於（3)所得 1 . 00g (〇.859»mo 1 ) 7 /? - [ U) - 2- (2-三苯甲 胺基-4-喳唑基>-2-[[(1^)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙 醛氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙酷胺基]-3-(4 -甲氧苯氧甲 -137- 甲 4(210X 297 公讀） 五、發明説明（丨各△) A6 B6 基）-3 -哂吩基-4 -羧酸鹽溶於1 5 in丨二氯甲烷，於冰冷卻 下加入0.94ml苯甲醚及3.3ml三氟乙酸鹽，於室溫下攪 拌1小時。減壓蒸除揮發性成份並加入乙醚以生成粉末 ，過濾，並將其溶於15ml冰的三氣乙酸鹽中，於低於15 •〇下滴加入5b1水，並於室溫下佾拌3小時。蒸除溶劑， 並加入乙醚以生成粉末可得627mg粗製産物。將其溶於 5¾磺酸氫納溶液，並以DiaUn HP-20吸附及以水-甲醇 溶離。收集含目的物之部份，濃縮，親水化可得 7召- [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧酸鹽）（3 ,4-二乙醯氣苯基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(4 -甲 氧苯氧甲基）-3-哂吩基-4-羧酸二納馥。 IR光譜 v Λ|5「（cm-l ) ： 1768 KBr iax NMR光譜（於D 2 0): δ (ppm)： 2.27, 2,28, 2.31, 2.32(6H, each s, -0 Ac ) , 3.23-3.48(2H, a, -CHz-於位置 2), 3.82(3H, s, -0CH 3 ), 4.71-5.06 (3H, m, -CHzO-於位置 3, CH於位置 6)， 5.57, 5.57 ( 1H, each s ,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) ο. •裝· •訂… η 經濟部中央揉準局印製

5.67-5.73 ( 1H , each d , CH at 7. position), 6.89-7.06(8H, m,

OCH? -138- 甲 4(210Χ 297公簷） % A6 B6 五、發明説明（丨3> 例33 H-

CH -α 〇ch3 將例 32之 7/9 - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS) (羧酸鹽）（3,4 -二乙醯氣苯基〉甲氣基]亞胺基]乙醯胺基] -3-(4-甲氣苯氧甲基）-3-哂吩基-4-羧酸二納鹽lOOmg (0.125βηι〇1)溶於飽和硝酸氫納溶液中，攪拌1小時後 並以Diaion ΗΡ-20吸附。以水-甲醇吸附並收集含目的 物之部份，湊縮，親水化可得77mg7/S-[(Z)-2-(2 -胺基 -4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧酸鹽）（3,4-二羥苯基）甲氧基] 亞胺基乙醯胺基]-3-(4 -甲氧苯氧甲基）-3-哂吩基-4-羧 酸二納鹽。 )：1768 NMR光譜（於D 2 0): δ (ppnO: 3.22-3.52(2H, m, -CH2 _於位置 2)， 3.8Π3Η, s, -0CH 3 ) , 4 . 7 0 - 5 . 0 2 ( 3 Η , in, -CH2O-於位置3, CH於位置6), K Rr IR光譜 vmax (cm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打* •線· 經濟部中央揉準局印製 甲 4(210X297 公发）

-OCH- 5.41(1H, s, OH -139

OH 五、發明説明（(只） A6 B6 .60-5.71 ΠΗ, each d, CH於位置 7)，

6. 8 2 - 7.02 (8H, m ) N Η,/ Η

ΰ 一 〇Η 'u Η

質譜 FAB (Pos . ) : 716 (Μ + Η) + 例34 (1)

^BuCccuH

Ch%〇 CCzCHPhz Ό-

F 依例32(1)之法，除了以6.78g(60.5nmol)對-氟酚取 代對-甲氧酚，可得1.68g7 -第三丁氣羰胺基- 3- (4 -氟苯 氣甲基）-3-哂盼基-4-羧酸苯甲酯。 NMR 光譜（DMSO- ct b ): 5 (ppm): 1.4U9H, s, t-Bu), 3.65(2Η, ΑΒ 型， -CH2-於位置 2), 4·65(2Η, s, -CH2〇-於位置3), 5.13(1H, d, CH於位置6), 5.57ΠΗ, dd, CH於位置 7) (請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •裝. 經濟部中央揉準局印裝 6/68- 7.09(4H, m, 6.92(1H, s, -CHPhz) 7.24 - 7.44(1 OH, m, • 8.04(1H, d, -NH-) 質譜 FAB (Pos . ) : 591 (M + H) +

•線· -140 甲 4 (210X297公廣） 五 發明説明（丨巧) (2 )

"丄,V

CHd-° F ' C^CC^ C〇上H A6 B6

依例32(2)之法，除了以1.60g(2.71mmol)7 -第三丁氧 羰胺基- 3-(4-氟苯氣甲基）-3-哂吩基-4-羧酸二苯甲酯 和取代7 -第三丁氣羰胺基- 3- (4 -甲氣苯氣甲基）-3 -晒盼 基-4-羧酸二苯甲酯，可得944mg 7 -胺基- 3- (4 -氟苯氣甲 基）-3-哂盼基-4-羧酸三氟乙酸鹽。 NMR 光譜（D 2 〇): δ(ρρπ〇·· 3·55(2Η, AB 型，-CH2-於位置 2)， 4.73-4.94(3H, in, -CHzO-於位置 3, CH 於位置6 ) , 5 . 0 1 (1 Η , d , C Η於位置7 > , Η. 6.96 — 7.13(4H, m, — )— F

Η Η 質譜 FAB(Pos.): 325(Μ+Η)+ (3) τν"" ................................o...............装..............................訂:·:η ·丨線 (請先聞讀背面之注意事項再填茑本页) 經 濟 中 央 揉 準 局 裂 甲 4(210X297 公沒)

、〇-Qr CO^H Cfic. 14 1 A6 B6 五、發明説明（丨#) 依例 32(3)之法，除了以 1.820g(2.15^nιnOl)7-胺基-3-(4-氟苯氧甲基）-3-哂吩基-4-羧酸三氟乙酸鹽取代7-胺基-3-(4-甲氣苯氧甲基）-3-哂吩基-4-羧酸三氟乙酸 鹽，可得1.823g7/3 - [(Z)-2-(2 -三苯甲胺基-4-嗛唑基） -2-[[(RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基] 亞胺基]乙醯胺基]-3-(4-氟苯氣甲基）-3-哂盼基-4-羧 酸 NMR光譜（DMSO-a b ): s ,

δ (ppm)： 2.27(6H, s, -OAc), 3.28-3.44(2H -CH2-於位置 2), 4.87-4.97(3H, m -CH2〇-於位置3, CH於位置6) 5.46 - 5.56(1H, m, CH at 7 position) -CCH -

OAc 0(\c. 5.83, δ.84(1Η, each s , 6.63 - 7.09(6H, m, -CHPh2, Η、 /Ί τ

Of\c (請先聞讀背面之注意事項再填駕本页) 7.16 - 7.40(28H, m, -CHPha, Tr 8,63, 8.89(1H, each s, TrNH-) 9.46, 9.59(1H, each d, -CONH-) 質譜 FAB(Neg. ) : 1150(Μ-ΗΓ 經濟部中央搮準局印裝 142 甲4(210X 297公廣） 209223 A6 B6 五、發明説明（14*1) (4) "― 人5

CHiO "Ο 經 濟 央 搮 準 局 印 裝 仿例34(4)之方法，除了以50〇1^(0.434111111〇1)7;9-[ (Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-€唑基）-2-[[US)-(二苯甲氧 羧基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]_ 3-(4 -氟苯氧甲基）-3 -哂盼基-4-羧酸取代7/3 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(二苯甲氧羰基） (3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(4-甲氣苯氧甲基）-3_哂吩基-4-羧酸，可得101mg7/3-[(Z) -2-(2-胺基-4-=1 唑基）-2-[[(RS)-(羧酸鹽 >(3,4-二乙 醯氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(4-氟苯氣甲基） -3 -哂盼基-4-羧酸鹽。 )：1766 NMR 光譜（D 2 〇): δ (ρρπι)： 2.26, 2.30, 2.31, 2.34(3H, each s, -OAc), 3.23-3.48(2H, b, -CH2-於位 置 2), 4·55-5·05(3Η, m, -CHzO-於位 置3 , C H於位置6 ) IR光譜 -143 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

甲 4(210X 297公沒） Α6 Β6 五、發明説明 5.57(1H, s,

-OCR

敗 OAc 5.66 - 5.73(1H, each d, CH at 7 position) 6.84 - 7 .13(8H, n,

Oflc暖 if H 質譜 F A B ( N e s . ) : 7 4 2 ( m = h )- ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .0· (5)

N——T

c — co II

O <>

•N S_

CHsi. O f •裝· 〇CH C〇i.M(\

C〇2,^(X. •訂， 依例33之方法，除了以74!^(0.0 94181>7/9-[(2)-2-(2-胺基-4-唾唑基）-2-[[(1?5)-(羧酸鹽）（3,4-二乙醯氧苯 基]甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-(4-氟苯氣甲基）-3-哂 吩基-4 -羧酸二納鹽取代7/9-[U)-2-(2 -胺基-4-噻唑基） -2-[[(RS)-(羧酸鹽（-(3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺 基]乙醯胺基]-3-(4 -甲氣苯氣甲基）-3-哂盼基-4-羧酸 二鈉鹽，可得 32mg7yS - [(Z)-2-(2 -胺基-4-噻唑基）-2-[ .綠· 經濟部中央揉準局印裝 基 胺 鹽 酸 羧 基 苯 羥 二 基 甲 氣 苯 氟 酵sao 1-< 基鈉 胺二 亞酸 1 羧 氣T 甲基 —吩 哂 甲4(210Χ 297公沒） 2〇9^3 A6 B6 五、發明説明（Μ·3>) I R 光譜 ν (c m .1 ) ·· 1 7 6 8 ui d X N M R 光譜（D 2 〇 ): δ (ppm): 3.24-3.55(2H, m, -CH2 -於位置 2)， 4.55-5.02(3H, m, -CH2〇-於位置 3, CH 於位置6), 5.38(1H, s,

(1)

Co^pMe ChCOxCH ψχ

OAc OAc .................................Ο...............装..............................訂……C 、：…線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央搮準局印裂 將 1.41g7^9 - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-« 唑基）-2-[[ (RS)-(二苯甲氧羰基）（3,4-二乙醛氧苯基）甲氧亞胺基] 乙醯胺基]-3 -氛甲基-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氧苯酯溶 -1 4 5 - 甲 4(210X297公发） 2〇92»2〇 A6 B6 五、發明説明（ΙΦΨ) 於4 0 m 1四氣化磺及1.6 πι丨丙酮中，加入2U m g H a I並於室溫 下攪拌1小時。 將反應液以4 0 m丨5 硫代硫酸鈉溶液及5 0 m 1 N a C 1洗， 再於硫酸鎂下乾燥。 蒸除溶劑並加入2〇1111丙_及24〇1^2 -羥異嗛唑。於冰 冷卻下，加入261iig磺酸鉀並於同溫下攪拌4小時。反 應完全後，減壓蒸除溶劑並通以矽謬柱層析（苯二乙酸 乙酯（3:1))可得226mg7;S - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻 唑基）-2-[[(RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氧苯基） 甲氧亞胺基]乙醯胺基]-3-(異噻唑-3-基）氧甲基-3-哂 盼基-4-羧酸對-甲氣苯酯。 NMR光譜（CDC 1 3 ): (請先閏讀背面之注意事項再琪寫本頁) ο .裝· <T (ppm) 2.26 and 2.28( each 3H ,

ο OC CHd OCCH^ 〇 3.28 - 3.50(broad, 2H, 3.&0(S, 3H,

CO^CfU- 4.60(s, 2H,

CH^O — 經濟部中央揉準局印裂 2 置 位 於 甲4(210X 297公沒) 2〇9 於 3 A6 B6 五、發明説明（丨+勺 -CH~ 5.10 and 5.16(s x 2, 1H, j jl ) 5 . 2 4 ( s , 2 H , — Ctlzij —〈》~. O CM、 ) 5.6 - 5.9(m, 1H, 於位置7 )

(請先閱讀背面之注意事項再滇寫本页) •装· 打……( •線. 經濟部中央揉準局印皱 質譜（FAD Pos. ) : 1261 (M + l) IR光譜 vKBr (car1 ): 1 784, 1 69 6, 1 5 20 max -147- 甲 4(210X297 公沒） 2〇9^23 Α6 Β6 五、發明說明（1Φέ>) (2 )

c〇hH ο oy

N

Co^PMB 0 CH C〇^CH<px

將216mg7/3 - [(Z)-2-(三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[ (RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醴氣苯基）甲氣亞胺基] 乙醯胺基]-3-(異°S唑-3 -基）氣甲基-3-哂盼基-4-羧酸 對-甲氧苯酯溶於8ml二氰甲烷，加入24ml 80¾乙酸並於 351C下攪拌3小時。 反應完全後，減壓蒸除溶劑，加入25ral乙醚及50ml正 -己烷，攪拌10分。 濾取沈澱，於減壓下以五氧化磷乾燥可得140®s7/3-[ (Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(二苯甲氣»基） (3,4-二乙醯氧苯基）甲氣亞胺基]乙醯胺基]-3-(異噻唑 -3 -基）氧甲基-3-哂盼基-4-羧酸對-甲氣苯酯。 NMR光譜（CDC 1 3 ): ^(ppm) ； 2.24(s, 6H, 3.30 - 3.65(broad, 2H,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打……C- .線. 經 濟 X 央 採 準 局 印 装 甲 4(210X 297公沒） -148- 2〇9^3 A6 B6 3.78(s, 3H, 〇C'H ^ 於位置6

—CH

0AC C-Ac

4.84 - 5.S(m, 7H

-com·

〇cKj, anj

Η H

0-p--H ), 8.40(d, 1H, 5- 質譜 FAB (Pos· ) : 1019 (M + l ) IR 光譜 j/KBr (cm.1 ): 1780, 1692，1618，152 2 max (3)

A

C '— C〇 ΗH H、

O ................................0...............装..............................訂：·：f...................線 (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) 0、 ", 經濟部中央揉準局印裝 甲 4(210X 297公沒）

CHC〇3_H <x OAc

Of^c -149 A6 B6 五、發明説明（k5) 將 1 3 5 m g 7 ;3 - [ ( Z ) - ( 2 -胺基-4 -噻唑基）-2 - [ [ ( R S )-(二 苯甲氧羰基）（3,4 -二乙醯氧苯基）甲氣亞胺基]乙醯胺基 -3-(異噻唑-3-基）氧甲基-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯 酯溶於8b1二氣甲烷及lral笨甲醚，於冰冷卻下滴加人2. ml三氟乙酸，攪拌25分。 反應完金後，冷卻至- 501C,並於-201C〜-ίου下加 40ml正己烷並攪拌15分。 濾集沈澱並於減壓下以五氧化磷乾燥可得104mg7>S -[ (2)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(1^>-(羧基）（3,4-二乙 醒氧苯基）甲氧亞胺基]乙醛胺基]-3-(異唾唑-3-基）氧 甲基-3-哂吩基-4-羧酸。 (請先M讀背面之注意事項再堪.^本页) ·«.· IR光譜 例36 max (cn·1 ): 1 7 78, 1684， 1644

aJ C 11

C〇HH

0 .訂. CHCQxM〇.

•綵· 經濟部中央搮準局印裂 將 83mg7yS - [(Z)-2-(2 -胺基- 4- ¾ 唑基）-2-[[(RS)(羧 基）（3,4 -二乙醯氧苯基）甲氧亞胺基]乙醯胺基]-3-(異 下 -3溫 基室 甲於 氣並 \7 基朽 I 納 ?氫 唑酸 噻磺 基 吩 哂 入 加 酸 竣 及 水 攪 時 小 f 4(210X297 公发) A6 B6 五、發明說明（丨科） 反應完全後，以D i a i ο η Η P - 2 0作柱狀層析（2 0 %甲醇） 結合含目的物之部份，濃縮並親水化可得4 3 m g 7 /S - [ ( Ζ ) -2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(1^)-(羧基）（3,4-二羥基） 甲氣亞胺基]乙醯胺基]-3-(異噻唑-3-基）氧甲基-3-哂 吩基-4-羧酸二納鹽。 NMR光譜（DMSO-d s ): δ (ppm)： 3.4~3.8(broad, 2H, 。

4.94 - 5.68(m, 5H,

Cih〇- 於位置6 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、縦 Η 於位置

Η 0Μ1 ) 〇Τ 84(d, 1Η, IR光譜 vKBr (cm·1 ): 1 764, 1 670, 1 606，1534 max

例37 (1) CpCiUCoNH 經濟部中央搮準局印裝

iiCH2C〇CH -〆 $、 Me -N CC^cH^.-{ \-OOid 將5.08(10.3811001)7/5 -苯乙酵胺基-3-氱甲基-3-晒盼 三 基-4 -羧酸4- 4 -甲氣苯酯及2.84g(10.8mm ο"Γ)Λ溶於3 5 m 1二 —151 — 甲 4(210X297 公尨） 五、發明説明（ΐΓ〇) A6 B6 甲基甲醛胺，於室溫下加入1 . 6 2 g ( 1 0 . 8 HI HI ο 1 ) N a I並攪拌 2小時。過濾並蒸除溶劑，加入異丙醚以生成粉末。濾 集9 . 8 4 g粉末並將7 . 3 1 g粉末溶於7 3 m 1二氛甲烷中，並於 冰冷卻下加入30 . 5ml lN-NaOH, 室溫下攪拌15分，分離 二氮甲烷層。將水層以3 7 in丨二氣甲烷萃取。結合二氮甲 烷層，於冰冷卻下加入含0.97g(7.63mmol)5 -甲醯基- 4-甲噻唑之二氣甲烷20ra丨並於室溫下作用15小時。將反應 液以水及飽和食鹽水洗，蒸除溶劑可得6 . 3 g焦糖。通以 矽膠柱層析（氛 >)可得4 . 2 3 g 7 Θ -苯乙醯胺基-3 - [ 2 - ( 4 -甲基-5-嗦唑基 > 乙烯基]-3 -哂1^-4 -羧酸4 -甲氧苯酯。 NMR 光譜（CDC1 3 ) : HsC. n δ (ppm): 2.40, 2.47 ( 3 Η , each s , J\ ) ) 2,84-3.48(2H, 3.65 (2H, s, -C0CH_2 -), 3.78(3H, s, -0 C H 3 )，5.00, 5.04(2H, each s, -COOCH2-), 5.11, 5.36(1H, each d. C]|_於位置 6)，5.67，5.87(1H, each dd, C H 於位置 7 )，5 . 8 3 , 6 . 4 3 ( e a c h d， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •ο _装· •訂. •線· 經濟部中央搮準局印¾ 甲 4(210X297 公沒） 209223 A6 B6 一 6.76, 6.82, 7.14, 7.22(4K, each d, ^ u - ~ s •\ x- > * 7.20 - 7·74(6Η, ra,^-^>T + -CONH-) and ( c' 8 · 47，8.56 ( 1H , each s，)

H 質譜 FAB (Pos · ) : 562 (M + H) + (2) cpcbuc〇m\

⑽· 0 /1

Me σ-Ό-CMe {請先M讀背面之注意事項再滇坏本页) •ο .«.· •訂· •綠· 經濟部中央搮準局印裝 將 4.76g(22.9minol)五氛化磷及 6.16ml (76.2mniol)吡 啶溶於70ml二氛甲烷，並於-301C下加入含4.28g(7.62 mmol)7/3 -苯乙醯胺基- 3- [2-(4 -甲基-5-噻唑基）乙烯基] -3 -哂盼基-4 -羧酸4 -甲氧苯酯之21ml二氛甲烷。於冰冷 卻下攪拌3小時，並於-5 0 υ下加至7 0 m 1甲醇中。於冰 冷卻下進行1小時並於冰冷卻下加入2 0 0 m 1飽和食鹽水 及200ral二氣甲烷並攪拌1小時。分離二氣甲烷層並將 水層以二氣甲烷萃取之。結合二氣甲烷層，以飽和磺酸 氫納水洗，於無水硫酸鎂下乾燥，並蒸除溶劑可得7 . 0 g 焦糖。通以矽膠柱層析（氣仿）可得626mg7;3 -胺基- 3- [2 -(4 -甲基-5-噻唑基）乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸4 -甲氣 苯酷。 NMR光譜（CDC13 ): 15 3 甲4(210X 297乂簷） A6 B6 五、發明說明（62) δ (ppm): 1 . 6 7 (2 Η , b r s , -NH 2 ) , 2.42, 2. 4 9 ( 3H, each s , .2 2 - 3 . 6 7 ( 2 H , m, ),3.80(3H, s, -0CH 3 ), 4.80- 5 . 3 6 ( 4 H , in , C]j_於位置 6 + C H + - C 0 0 2 - 於位置7 ), 6.31, 6.58(each d, Cs—)> y •T 门 - n_6.75- 6.91, 7.13-7.38(4H, ra , n(>{e ) and j±

Η H ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ο. .裝· 8.50,—8.58(1H, each s, 質譜 FAB(Pos.): 444(M+H)+ (3)

Hi

H

.打. -線. 經 濟 部 t 央 揉 準 局 印 裂 將 1.167g(1.38fflin〇l>(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基） -2-[二苯甲氧羰基（3 ,4-二乙醯氧苯基〉甲氧 -154- 甲4(210X 297公尨） A6 B6 五、發明説明（丨分） 基]亞胺乙酸及3 0 2 m g ( 1 . 4 5 m m 〇丨）五氣化磷於冰冷卻下溶 於5.8ml二氡甲烷，並使反應進行3〇分。將此溶液於_55 X：下加至含 610mg(1.38niB〇l)7/3 -胺基-3_[2_(4_ 甲基-5 -噻唑基）乙烯基]-3 -哂4 -羧酸4-甲氣苯酯及〇.558nl (6.9mmol)吡啶之二氣甲烷18ml,回溫至-3〇<^9〇分以進 行反應。於-30t：下加入6.9ml IN HC1。加入水並以二 氮甲烷萃取3次。結合二氱甲烷靥，以飽和食鹽水洗， 於無水硫酸鎂下乾燥可得2.3g焦糖。通以矽膠柱層析 (氣彷-乙酸乙酯）可得729l"g73 _[(Z)-2-(2 -三苯甲胺基 -4-¾挫基）_2_[[(RS)_-—本甲氧欺基）-(3,4-二乙醒氣 苯基）甲氣基]亞胺基]乙酵胺基]_3-[2_(4 -甲基-5-嘆哩 基）乙烯基]-3 -哂吩基-4 -羧酸4 -甲氣苯酯。 NMR光譜（CDC1 3 ): 多（ppm) ; 2.20, 2.24, 2.26, 2·29(6Η, each s, -OCO-〇h j 2.41, 2.42, 2.51, 2.53(3H, each s, HjC'' 〜* 2·88 - 3·50(2Η, m 5 c，辻）， — 3*78, 3.80(3H, each s, -OCH_5 ), 4,92, 4.99, 5.03, 5.07(1H, each d» CK 5-10 I 5.13(2H, each s, -COOCHx-), 5·75 - 5.93(1H, m, CH 於位 #7 ), 6.01» 6.10(1H, each s, _CH-CQx-), 於位置 (請先閲讀背面之注意事項再填穽本页) 6.25, 6*.31, 6.54, 6.56(each d, Cj. 6.75-7.45(35H, m. H、

H

4. 經 濟 部 x 央 搮 i 局 印 裂

Kc〇-\ -v H ,tL COOCH0U + -〇-οΚί： ) -155- Η 甲 4(210X297 公沒） 五、發明説明（丨外） 7.97, 8.11(1H, each d, -CONH； 8.39, 8.50(1H, each

Hex ΆΗ A6 B6 質譜 FAB (Pos) : 1271 (M 3 (4) Φ CNH 义 s

•c - com I /V Ο. 〇 丫 f^c〇£H^>2

u〇』 kc〇

-C - COUR-S 、 d OFCOzH /5

CH

Me—N (請先閱讀背面之注意事項再填辉本页)

COyH

經 濟 部 中 央 櫺 準 印 裝 H〇 Hi 將 709mg(0.558mmoI)7/S - [(Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4- 噻唑基）-2-[[(RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氧苯基） 甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基）乙 烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸4 -甲氧苯酯溶於7ral二氨甲烷及 2.8al苯甲醚中，於冰冷卻下加入11.2m丨三氟乙酸並使 反應進行90分。減壓蒸除二氣甲烷及三氟乙酸並加入乙 醚-己烷（1:1)以生成粉末。濾集粉末後再於冰冷卻下溶 於40a丨三氟乙酸中，加入10ml水並於室溫下反應2.5小 » 時。減歷蒸除三氟乙酸及水，並加入乙秘以生成粉末， 過濾可得 298ieg7/3 - [(Z)-2-(2 -胺基- 4- ¾ 唑基）-2-[[ (RS)-羧基）（3,4-二乙醯氣苯基）甲氣基]亞胺基]乙醛胺 基]-3-[2-(4 -甲基-5-喳唑基）乙烯基]-3-晒盼基-4-羧 酸三氟乙酸翹。 156 •裝·

C .線· 甲 4(210X297公潘) 2〇9找3 五、發明説明（ι^·) A6 B6 NMR光譜（DMSO-d s ): ^(ppm) 2.20 - 2.44(SH, m, -0C0-CH3,Ac. 3.22 - 3.54( 2l·:, ιπ,Λ /H ),一 Ο "X — ;Η. 於位置6 ),). 5：20 - 5.32( 1Η, m, CH' 5.62(1H, s, :Cg-C0；LH—) 5.78 - 5.90( 1H, m, CH 於位置 7 6.36, 6.40, 6.73,- 6.7*4 (each d, c3 6.80, 6.85( 1H, each s , ),- 7.15 - 7.50( 3H, m, __,-H and ( 0¾

H

8.94, 8.95(1H, eachs, 9.53 - 9.82(1H, m -CONH-) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB(Pos.)： 743(M + H) + IR光譜 v KB「（cm·1 ) : 177 6 max 裝 ⑸

Me

Λ 經濟部中央揉準局印裂 於室溫下，將229.3g7/3 - [(Z>-2-(2-肢基-4-嗛唑基） -2-[[(RS)-(羧基）（3,4-二乙醯氣苯基 > 甲氧基]亞胺基] 乙醛胺基]-3-(2-4 -甲基-5-噻唑基）乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸三氟乙酸鹽溶於23ml飽和磺酸氫納水中，並使反 應進行4小時20分。將反應液以Diaion HP-20吸附並以 水-甲醇溶離，收集含目的物之部份，濃縮並親水化可 得 155mg7/3 - [(Z)-2-(2 -胺基）-4-咳唑基]-2-[[(RS)-( -157- 甲 4(210X297公沒） A6 B6 五、發明說明（丨？6) 羧酸鹽）（3,4-二羥苯基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(4 -甲基-5-噻唑基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸二納 鹽 NMR 光譜（D 2 〇): S (ppm) ; 2.42, 2.44, 2.48 ( 3H, each s , H}Cy-A/ )., H 、 八S》 3.02 -3.60( 2H, m, c^iL ), 5.36 — 5·50(2Η, m, C生 +. hg-COCp 於位置 6 5.70 — 5,82( 1H, m, CH at / 菸位置 7 火 * 34 , 6.48( each d, c3

J t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •ο. .64 - 7.12(4H, m, 8.77, 8.78(1 H, each s, •裝· (1) 質譜 FAB (Pos . ) : 703 (M + HK KBi IR ax icm ):1764 例38 cpCMxCvm

CpCHi.CoUH 0 /S' —N、 ^-H-c4{-

0〇^

C 將5.0g(10.3mm〇n7/S -苯乙醯胺基-3-氛甲基-3-哂盼 基-4-羧酸4-甲氧苯酯及2.84g(10.8ramol)三苯隣溶於35 ml二甲基甲醯胺中，於室溫下加人1.62g(10.8mmol)NaI 並攪拌2小時。過濾，蒸除溶劑並加人乙醚以生成粉末 。過濾可得9.68g粉末，將4.64g粉末溶於44ml二氛甲烷 ，於冰冷卻下加入1 6 m丨1 N N a 0 Η。於室溫下攪拌1 5分後 158- 甲 4 (210X297 公沒） .綠· 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 裂 Α6 Β6 五 發明説明（丨4) ，分離二氛甲烷層，並將水層以5ml二氯甲烷萃取2次 。結合二氨甲烷層，於冰冷卻下加入含4 86 m g ( 4 . 3 4 in m ο 1 ) 2 -甲基-5-甲醯基-四唑之二氯甲烷5ml並反應15小時。將 反應液以20ml水洗二次，再以20ml飽和食鹽水洗1次， 於無水硫酸下乾燥，蒸除溶劑可得3. 98g焦糖。通以矽 膠柱層析（氛仿-乙酸乙酯）可得3.28g7/9 -苯乙醯胺基-3 -[2-(2 -甲基-5-四唑基）乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸4 -甲 氧苯酯。 t請先閲讀背面之注意事項再填艿本页) NMR光譜（DMSO-ds ) j'(ppm) ; 3.5 - 3.7(4H, m, -C〇CH义一〉, •装. 3.74(3H, S, -OCHj , 4.29, 4.31(3H, each s, >NCH_3) 4.96, 5.16(1H, eaclV d, 於位置 6 ), 5.05, 5.1K2H, AB 型 ，-COOqia-)， 5.44, 5.76(1H, each dd, CH 於位置 7 .6.33, 6‘44, 6.85 , 7.1 5 UH, each •訂. 6.11, 6.83, 6.90, 7.28(4H, . each d, K、，匕 7.2 - 7 .7(5H, m, ΰ 9.18(1H, d, -CONH.-*-)

),

〇(1e), •綠· 經 濟部中 央搮 準 印 裂 質譜 FAB (Pos · ) : 5 47 (M + H) + IR光譜 v KB「（cm·1 ) : 1784 max 159 甲 4(210X297公沒） % A6 B6 (2) CpmoNH. (Γ~ Η

CH^ CH Ο

Η·

-S \ Η —^ He..U

CH 汰 cfT OClh 將 3.67s(17.6raffl〇l)五氛化磷及 4.7ral (59mmol)吡啶溶 於50ml二氮甲烷，並於-30t：下加入含3.21g(5.87mmol) 7/3 -苯乙醯胺基- 3-[2-(2 -甲基-5-四唑基）乙烯基]-3-哂吩基-4 -羧酸4 -甲氣苯酯之二氩甲烷10ml。於冰冷卻 下攪拌4小時後，於- 4〇υ下將此溶液加至50ml甲醇中 。於冰冷卻下攪拌1小時後，於冰冷卻下加入1 0 0 m 1飽 和食鹽水及100ml二氨甲烷，並攪拌1小時。分離二氨 甲烷層，將水層以50ml二氣甲烷萃取2次。結合二氛甲 烷層，以50ml飽和磺酸氫鈉水洗1次，於無水硫酸鎂下 乾燥，並蒸除溶劑可得4 . 8g焦糖。將其溶於二氛甲烷並 通以矽膠柱層析（乙酸乙酯）可得〇.6 3g7/3 -胺基- 3- [2-(2 -甲基-5-四唑基）乙烯基]-3 -哂吩基-4-羧酸4-甲氧苯酯 NMR光譜（DMSO-d s ) 5 (ppm)： 2.32(2H, brs, -NHZ), 3.52, 3.65

(2 H , A B 型，C ),3 . 75 (3H , s， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局印製 甲4(210X 297公发） -0C£ 3 ), 4. 30 (3H，s , >NCH^ ), 4.84UH, d，CJ_於位置 6), 5.01，5.08 (2 H，A B 型，-C 0 0 C H 2 - ) , 5 · 0 6 (1 H，d， -160 A6 B6 五、發明説明（丨θ)

Ci於位置7 > 6.57, 6.77(2H, each d,^ 6.89, 7.26(4H, AB 型

K. H

OHe 質譜 FAB(Pos·): 429(M+H)+

If R r I R 光譜 v = x ( c m ―1 :) : 1 7 7 8 Ul d A (3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 0、

KH入H少 cc^-cHjl —^ OMe. c — CchTH

'QIC。工 〇{(^ C〇pu-(^-0Mz •装·

經濟部中央橾準局印裝 rtx〆· ^iCIH 5 "''CHCO^CU<^3_ XJt _产4

A^O ' A^6 將 l,17g(1.38mB〇l) (Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-嗡唑基） -2-[二苯甲氧羰基（3,4-二乙醯氧苯基）甲氣基]亞胺乙 酸溶於15m丨二氨甲烷，並於-5¾下加入287b1(1.38®bo1) 五氣化磷，使之進行30分。於- 701C下將此溶液加至含 590nig(1.38ramol)7>9 -胺基- 3-[2-(2 -甲基-5-四唑基）乙 01加1) 1"X Β 0 ..( 9分水 SE ί 3 鹽 ^應食 56反和 ο 行飽 及進Oil 酯下20 苯 P 及 氣301) 甲·(x - 於 k 4 冰酸 120 中 羧1以 - mιέ 4 5 立 - 1si 基院,5 盼甲乙 晒氣酸 - 乙 3 二 1 ]-之om 基啶40 烯吡入 甲4(210X 297公沒） 五、發明説明（ft〇) A6B6

法，於無水硫酸鎂下乾燥並蒸除溶劑可得U89S焦糖。將 其溶於氮仿中，通以矽膠柱層析（氣彷-乙酸乙酯（4 : 1 .)) 可得1 0 3 g 7 yS - [ ( Z ) - 2 - < 2 -三苯甲胺基-4 -噻唑基）-2 -[[ (RS)-(二苯甲氧羧基）（3,4 -二乙醯氧苯基）甲氧基]亞胺 基]乙醯胺基]-3-[2-(2 -甲基-5-四唑基]乙烯基]-3 -哂吩 盼基-4-羧酸4-甲氧苯酯。 NMR光譜（DMS〇-d s ) (ppm); 2.23, 2.24, 2.25, 2.2S(6H, each s, -0C0C^_^)， 3.3- 3.7( 2H, ra, ), 3.72, 3.73 ( 3H, each s, -OCH^), 4.26(3H, s, ^NCH3), 5.0-5.2(2H, m,-C00CH^), 5.13, 5.17(1H, each d, CK 於位置6 ), 5.68, 5,76( 1H, each dd, C旦 於位置 7 ), 5.86(1H, d, ^CH-COx-), / 5.57, 5.61，5.76，6.79(2H, each ), 、 U k H 十

OHc

U〇

COO 〇ΐφχ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) Ο .装· •打. 8.91(1H, s, ^CNH-), 9.53, 9.76(1H, each d, -CONH-) 質譜 FAB(Pos.): 1256(M+H) 11?光譜 v （cm-1 ) : 178 0 (4) 線 經濟部中央揉準局印裂

【62- 甲 4(210Χ 297公沒） 五、發明説明（丨Μ: A6 B6

將 990mg(0.789inmol)7/3 _[(Ζ)-2-(2-三苯甲胺基- 4-噬唑基）-2-[[(RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4 -二乙醯氣笨基） 甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(2 -甲基-5-四唑基]乙 烯基]-3 -晒盼基-4-羧酸4 -甲氧苯酯溶於ΙΟπιΙ二氱甲烷 及0.7m丨苯甲醚中，於冰冷卻下加入7ml三氟乙酸並於室 溫下作用1小時。減壓蒸除二氛甲烷及三氟乙酸後溶於 10ml三氟乙酸及7ml水中，並於室溫下作用2小時。蒸 除三氟乙酸及水並加入乙_以生成粉末，過濾可得603mg /9 - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(羧基 U3,4 -二乙醯氧苯基 > 甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(2 -甲 基-5-四唑基）乙烯基]-3 -哂盼基-4-羧酸三氣乙酸鹽。 NMR光譜（DMS〇-d b ) (f (ppm) ； 2.23, 2.50, 2.50. 2.51(6H, each s, -OCOCH?), 3.3 - 3.7(2H, m, C^~), 4.32(3H, s, ^NCH3 )",- 5.20, 5.21(1H, each d, Cii 於位置 6 ), 5.55, 5.57(1H, each s, >CH-C0^H), 5.7 - 5.9( 1H, m, CH 於位置 7 ), 6.60, 6.80(2H, each d，)， 6.88, 6.91(1H, each d, PicO

................................c:.·:·· (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) .装· •訂. 7.2 - 7.5(3H, m,

-C0NH-) )， (5) 光譜 y KBr (cm-1) : 1744 9.7 - 10.1(1H, m, 質譜 FAB(P〇e.):728(M+HV max

準 局 印 裝

Pi:

-163 甲4(210Χ 297公沒） 撕辦 ΛΒ B6 將 406|1^7/3-丨（2)-2-(2-胺基-4-€唑基）-2-[[([^)-(羧基）（3,4-二乙酸氧苯基）甲氧基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(2 -甲基-5-四唑基）乙烯基]-3 -晒盼基-4-羧酸三 氟乙酸鹽於室溫下溶於100ml飽和硝酸氫納水中，並於 室溫下作用3小時。將溶液以Diaion HP-20吸附並以水 -甲醇溶離，收集含目的物之部份，濃縮，親水化可得 177mg7)3 - [(Z)-2-(2-胺基- 4-¾ 唑基）-2-[[(RS)-(羧酸 鹽）（3,4-二羥苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-( 2 -甲基-5-四唑基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸二納鹽。 NMR 光譜（D2 0) δ (ppm) ： 3 . 0-3 . 7 (2H , m , 且 .36, 4.37(3H, each s, ^TN C H 3 ) » -mm .18， 5.19(1H, each d, C旦於位置 6), • 42(1H，s, =CH-C00°), 5.70, 5.75(1H, each d， CH於位置 7), 6.5 - ?.1(6H, ra, 4 Cy

H

Η, M

H (請先閲讀背面之注意事項再填贫本页) •装· .打· •綠· 經濟部中央棣準局印裂 質譜 FAB (Pos · ) : 68 8 (M + H) + IR光譜 (era—1 ) : 177 0 max -164 f 4(21〇X 297公沒) 五、發明説明（丨¢3)

COOPHB A6 B6 、C〇mh

混合160ml二氛甲烷及70ml lN-NaOH,並攪拌加入15g [(7yS -苯乙醯胺基-3-哂吩基r4 -羧酸對甲氧苄酯）-3 -基] 甲基碘化三苯瞵。攪拌15分後，分離有機層並於無水硫 酸鎂下乾燥。蒸除乾燥劑，加人含2.00g4 -甲醯基-1,2, 3 -噻二唑之二氯甲烷，並於室溫下作用4小時。減壓濃 縮，通以矽膠柱層析（二氮甲烷：乙酸乙酯=9:1 )。收 集含目的物部份，濃縮，並以正戊烷生成粉末可得7.40g 7召-苯乙醯胺基-3-[2-(Ζ)-(1,2,3-噻唑-4-基）乙烯基] -3 -哂盼基-4-羧酸對-甲氧苯酯。 NMR 光譜（DMSCl-d b ) δ (ppm)： 3.34(2H, s, Φ CH_zC0), 3.4-3.75(2H, in，CH於位置 2), 3.77(3H，s, -OCH3)， 5 . 0 0 ( 2 H , - C00C £2 -), 5 . 20 ( 1 H , d , CH (請先閱讀背面之注音事項再填寫本頁) •c ，裝· •訂· 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 裝 甲 4(210X 297公发） 於位置6)，5.78(1H，dd，C且於位置7 )， 6.69, 6.91( each 1H , each d ,5、 1 )

9.05(1H, s, H 9.20(1H, d, CONH) 一 165 — .綠. % A6 B6 五、發明説明（丨ί»4·) 質譜 F A B ( Ρ 〇 s · ) ·· 5 4 9 ( Μ + Η ) + IR光譜 ι/ KBr (cnr1 ) : 1772 max

Hd、 •夕

’ ‘。—h '^'乂 ccopmb coop Ms 將1.25g五氯化磷及1.58g吡啶溶於15ml二氣甲烷中， 於- 301下加人含1.10g7/3 -苯乙醯胺基- 3- [2-(Ζ)-(1, 2, 3-噻二唑-4-基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯 酯之二氣甲烷5 m 1。於冰冷卻下攪拌4小時後，於-3 0它 下加入15ral甲醇。於41下攪拌30分，加入30ml飽和食 鹽水並攪拌14小時。分離反應液並將有機層以飽和碳酸 氫納水洗，於無水硫酸鎂下乾燥，並蒸除溶劑可得粗製 産物。通以矽膠柱層析（二氮甲烷：乙酸乙酯=3:1)可 得 503mg7；3 -胺基- 3- [2-(Ζ>-(1,2,3-噻唑-4-基）乙烯基] -3 -哂吩基-4-羧酸對-甲氣苯酯。 NMR光譜（CDC 1 3 5' ( Ppm) 1.88(2H,bs, NHj.) S 3.2 3 , 3.62 ( each 1H, d, 'Η) .?2(3H, s, 於位置6 ) 於位置7 ) 5.14(2H, dd, 〇cKx-^J^~〇C'^ ) 4.79(1H, d, CH 5.02(1H, d, CH 5.10 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· .打· •線· 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 裂 6.73, 6.90( each ,1H , d ,

質譜 FAB (Pos . ) : 431 (M + H) + -166 甲 4(210X 297 公沒） A6 B6 五、發明説明（4Γ) (cn- )： 1778 (3) OAc ^OAc 〇

^― COOPMB

σ 、cooBiH co^fi

C〇〇 PM & (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 將931mg(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[二苯甲 氧羰基）（3,4-二乙醯氧苯基）甲氧基]亞胺乙酸及229ng 五氱化磷於- 20t：下溶於4ml二氣甲烷並攪拌30分。將此 溶液於- 701C 下加至含 474mg7/S -胺基- 3- [2-(Ζ)-(1,2,3 -¾唑-4-基）乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸對-甲氧苯酯及 522mg吡啶之二氮甲烷10ml。分離反應液並將有機曆以 1N-HC1,飽和食鹽水洗，於無水硫酸鎂下乾燥。蒸除溶 劑並通以矽膠柱層析（二氱甲烷：乙酸乙酯=9:1)可得 719mg7；S - (Z)-2-(2-三苯甲胺基- 4-。塞唑基〉-2-[[(RS)-(二苯甲氧羰基）（3,4-二乙醛氣苯基甲氣基]亞胺基]乙 醯胺基]-3-[2-(Z)-U,2,3-噻唑-4-基）乙烯基]-3-哂吩 基-4-羧酸對-甲氣苯酯。 NMR光譜（DMSO-d b ) .裝· .打· r •線· 經 濟 部 央 揉 準 局 印 裝 甲 4(210Χ 297公沒） 167- % A6 B6 五、發明説明（丨(JL) ppm) ; 2.25, 2.51 (each 3H, each s, 3.2-3.6(2H, m c,< ^ ) id3.74(3H, s, OCif3 ) 5 · 00，5.01 ( 2H，each s，OCrf3 5.20, 5.25(1H, each a, CH 5,69, 5.77(1H, each dd, CH 5.89, 5.87 ( 1H , each s , ^CHCO〇. 6 7

H · μ -7.0,(36H, m· K

H H H +

於位置6 於位置 ) U

i/ η (請先聞讀背面之注意事項再填窵本頁)

Oftc Oflc u H -f- OOCff φζ •裴· 8.97, 8.99( 1H , each s , po 9.65, 9.77(1H, each d, CONH) 質譜 FAB (Pos . ) : 1 285 (M + H) + IR光譜 v KB「（cm—1 ) : 178 0 max (4) 經濟部中央搮準局印敦 OAc Ti~NH人S'

.綵· 甲4(210X 297公沒） A6 _ B6 五、發明説明（丨0) (a) 將1.70g7召- [(Ζ)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基）-2-[[(RS)-(二苯甲氣羰基）（3,4-二乙醯氧苯基）甲氧基]亞 胺基]乙醯胺基]- 3- [2-(Ζ)-(1,2,3-噻唑-4-基）乙烯基] -3 -哂盼基-4-羧酸對-甲氣苯酯溶於3ml二氛甲烷及1.2ml 苯甲醚，於冰冷卻下加入5 b 1三氟乙酸並使反應進行3 0 分。減壓蒸除三氟乙酸，加人乙醚以生成粉末。濾集粉 末並於冰冷卻下加入9b1三氟乙酸，再於室溫下加入5ml 水並使反應進行45分。減壓蒸除三氟乙酸及水，加人乙 醚可得 930mg7y9 - [(Z)-2-(2 -胺基- 4- ¾ 唑基）-2-[[(RS) -羧基）（3,4-二乙醯氧苯基）甲氣基]亞胺基]乙醯胺基]_ 3-[2-(Ζ)-(1,2,3-噻二唑-4-基〉乙烯基]-3-哂吩基- 4-羧酸三氟乙酸鹽之粗製粉末。 (b) 將900mg a)之粉末懸浮於100ml水，加入飽和磺酸 氫納以調整為PH8。於室溫下進行反應4小時後以Diaion HP-20吸附，並以水-甲醇溶離。收集含目的物之部份，濃 縮，親水化可得158mg7;9 - [(Z)-2-(2 -胺基-4 -噻唑基）-2-[[(RS)_羧酸鹽）（3,4-二羥苯基）甲氣基]亞胺基]乙酸昧 基]-3-[2-(Ζ)-(1,2,3-^ 二唑-4-基）-乙烯基]-3 -哂盼 基-4-羧酸二納鹽。 NMR 光譜（D 2 〇) δ ( p p πι) : 3 · 9 7， 4 . 0 0， 4 . 4 3 , 4 . 4 6 ( 2 H , A B 型， ................................〇................务..............................^…：η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印裝 2

HI c a e d 甲 4(210X297公沒） 五、發明説明（丨 A6 B6 於位置 6 ) , 5 . 4 0， 5 . 4 1 ( 1 H , e a c lv d， 、CHCOO-), 5.70, 5.74 ⑴I， each dd， / — C H於位置7 )， 質譜 F A B ( P o s . ) : 6 9 0 ( 2 鈉鹽 +H ) IR光譜 v KB「（cm—1 ) : 176 8 max (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁)

•線. 經濟部中央搮準局印装 甲4(210Χ 297公沒）

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 第79107833號「新穎頭孢子菌素衍生物」專利案 (8 2年2月修正） 1. 一種如下式（I)化合物或其鹽 N—~[J-C — CONH—p Η工. 〇J~ ^OR1 S. R (I) COOK 式中Ri為-C-COOH或-CH-COOH所示之基 CH B -R (其中B為單鍵或硫：且R3為“ -4烷基，吡啶基，噻 吩基或 -Ο-： R 所示之基（其中R4及R£為 氫或可被Ci - 3烷醯基取代之羥基））；R2為 或-jX-R3 〔其中 X 為-CH2 0-，-CH2 -s-，-CH = CH-或 CH = CH-S- ； R3 ^

   -iN (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 一 Ν—Ν

   s (其中R7為氫或Ci _ *烷基） 矬濟部中央標準局嵙工消费含作汰印货

   本纸張尺度!·4用f國國家律準（CNS>甲'1現烙（2丨(）X 297公贫） 209^3 7 7 7 7 A B c D 六、中a專則範® R II (其中RU為氫，鹵素，羥基或c 院氣基） H〇〇C- - OH 、S- I 如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽，其中B為 單鍵，R3為吡啶基，噻吩基或下式之基

   (其中R4及R5之定義如申請專利範圍第1項）。 如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽，其中Rig -C-C00H或-CH-C00H所示之基，其中B為硫且R3為 CH C B-R 3 烷基，或下式所示之基： (請先閲請背面之注意事項再填1:%本頁 •訂. 虻濟部屮火櫺苹^爲工消贽合作社印製 • -R IT 本紙張R度適用中gs家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） .綠· 2〇9 找 3 A7 B7 C7 D7 Ο 經濟部中央標準局印裝 六、申請專利範圍 (其中R 4及R 5之定義如申請專利範圍第1項i 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為7/3-[(Z)_2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(羧基）（乙硫基）甲氣基]亞 胺基]乙鏟胺基]- 3- [[(4 -羧基-3-羥基-5-異嘍唑基） 硫基]甲基]-3-哂吩基-4-羧酸及其鹽。 5. 如申諝專利範圍第1項之化合物，其為7厶-[(Z)-2-(2 -胺基-4-噻唑基）-2-[[(羧基）（3,4-二羥苯硫基）甲 氣基]亞胺基]乙醛胺基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異 噻唑基）硫基]甲基]-3 -哂吩基-4-羧酸及其鹽。 6. 如申誚專利範圍第1項之化合物，其為7/3 - [(Z)-2-(2-胺基-4-嗛唑基）-2-[[(羧基）（3,4-二》苯基）甲 氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(1,2,3-嗛二唑-5-基） 硫乙烯基]-3-哂吩基-4-羧酸及其鹽。 7. 如申誚專利範圍第1項之化合物，其為7/3 - [(Z)-2- (2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(l-羧乙烯基〉氣基]亞胺基] 乙醛胺基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基）硫甲基] -3 -哂盼基-4-羧酸及其鹽。 - 8. 如申讅專利範園第1項之化合物，其為7/3 - [(Z)-2-(2-胺基-4-¾唑基）-2-[[(羧基）（3,4-二拽苯硫基）甲 氣基]亞胺基]乙醯胺基]-3-[2-(1,2,3-«二唑-5-基） 硫甲基]-3 -哂吩基-4 -羧酸及其鹽。 9. 如申謓專利範圍第1項之化合物，其為7/3 - [(Z)-2-(2-胺基-4-噻唑基）-2-[[(羧基）（3,4-二羥苯基）甲氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •打. 線· 7 4(210X297·^'发） 3 六、申請專利範圍 A 7 B7 C7 D7 基]亞胺基]乙醯胺基]-3 - [ 2 - ( 5 -嘍唑基）乙烯基]-3 -哂吩基-4 -羧酸及其鹽。 10. —種製法，製備下式之化合物或其鹽： ,ς]r COOK HiNAs,cHii N 0 C — COHH

   2 Ό-Η 1 其包含將下式化合物： Η—ip c—COOH R1 5NH^S^h1! HVk1 與下式化合物在溶劑中冷却或室溫下反應： .S.,2 h2n R： €00 R1 其中A, Μ及R2之定義如申請專利範圍第1項， R 為羧基保護基且R15為胺基保護基；若需要可除 去任何保護基。 11. 一種製法，製備下式之化合物或其鹽： Η ~~C — C0NH R ? N - 0, 1 COOK 0-¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂* 經濟部中央標準局印製 其包含將下式化合物： W —C — COKH Ri 5_^人5 一CH " Η ◦ \於1 C00R X-R 甲 4(210X297公尨） % A 7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 與Η-S(或0)-R8之化合物在溶劑中冰冷或室溫下反應，其中R1 ,R2 R s及X之定義如申請專利範圍第1項；R 14為羧基 保護基；R 15為胺基保護基；且R κ為鹵素，h _6醯氣 基或已取代磺醯氧基。 12. —種製法，製備下式之化合物 ：1 ：H=CH-Re N —j]C — CONH ^O-R1

   COOK 其包含（a)將下式化合物： C - CONH—1 ~~f 1 Ac.CH II i-Hv^CH=P RN . 0 i 1 COOR14 R1 5—NH 八5 N \〇r^ 與〇HC - R e之化合物反應；或 (b)將下式之Wittig試劑 (R P=CH-R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) -¾. •訂. 經濟部中央標準局印製 與下式化合物反麻 N—,j-C - COHH—j~[ R1 5 As.chII ^-CHO N 〇 \〇^ι COCR14 其中R1及Re 之定義如申請專利範圍第1項； R 14為羧基保護基，為胺基保護基；且R 17為苯 基在溶劑中冰冷，室溫或加熱下反應；若需要可除去任何保護基 .S. •線· Τ4(210Χ297 公 #) 申請專利範圍 13. 一種如下式（II)化合物或其鹽 Η jp C — COHH 乂 .〇 \〇R1 COOK κ 2 A7 B7 C7 D7 (II) 式中R1為-CH-COOH所示之基 I B-Ra (其中B為單鍵或硫：且R3 SCi - 4烷基，或 -R4所示之基（其中R4及R5為氳或可

   被Ci - e烷醯基取代之羥基））； R 2 為-CH2 -S-R8 〔其中R 6為 H00C -OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂_ Λ： I 缘. 烴濟部中央標竿局MT工消費合作社印製 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 14 一種如下式（I)化合物或其鹽 ^ *—j|— C — COf^H ** II N h、N人S屈丨丨 1 • s. C〇〇'只 κ- (I) 式中R 1為-CH-COOH所示之基 R 〔其中B為單鐽或硫：且R3為 -R 'R*5 所示之基（其中R4及R5為氫或可被Ci - β院 醯基取代之羥基）〕；R2為-X-R6 〔其中X為 -ch2 〇-, -ch2 -s -或-ch = ch-; R6 為 NHC ΝΠΜΝ 8 9 R R Ν· - η t/ 2 Η NIC . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—裝. 訂· 為 η 中 其 c 或 氳 為 9 R 及 β R 數 整 ^3 3 基 烷 ά. Ν. R 2 1 Ν 經濟部中央標準局员工消費合作社印*'1衣 C 或 氫 為 12 R 中 其 基 烷 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X梦）