JPH0713073B2 - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物
およびその塩は抗菌活性を有し、医薬として有用であ
る。

「従来の技術」 セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物は知られてい
ない。

「発明が解決しようとする問題点」 抗菌作用を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。

「問題点を解決するための手段」 この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。
更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩に関する。

目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、
下記の一般式（Ｉ）で表わすことができる。

［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ基、 R²はハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基、 R³はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 R⁴は式： ｛式中、R⁵は低級アルケニル基、ヒドロキシ（低級）ア
ルケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アル
コキシ（低級）アルキル基または低級アルキルチオ（低
級）アルキル基を意味する｝で示される基または式： （式中、R⁶は低級アルキル基、 R⁷は保護されたカルボキシ基を意味する）で示される基
を意味する］。

この発明に従って、目的化合物（Ｉ）は下記製造法によ
って製造することができる。

製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ （式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 ▲Ｒ¹ _a▼は保護されたアミノ基、 ▲Ｒ³ _a▼は保護されたカルボキシ基、 Ｙは酸残基を意味する）。

原料化合物（II）、および原料化合物（Ｖ）の数種は新
規化合物であり、下記製造法により製造することができ
る。

製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ 製造法Ｄ 製造法Ｅ 製造法Ｆ 製造法Ｇ 製造法Ｈ ［式中、R³、R⁴、R⁵およびＹはそれぞれ前と同じ意味で
あり、 X₁はハロゲン、 X₂はハロゲン Ａは低級アルキレン基、 R⁸は低級アルキル基、 R⁹は低級アルキル基、 R¹⁰はアリール基、 R¹¹は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R¹²は保護されたヒドロキシ（低級）アルケニル基、 ▲Ｒ⁵ _a▼はヒドロキシ（低級）アルケニル基を意味す
る］。

化合物（Ｉ）、（I a）、（I b）、（I c）、（I d）、
（III）および（IV）については、これらの化合物には
シン異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含ま
れるものとする。

例えば目的化合物（Ｉ）については、シン異性体とは、
下記式： （式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アンチ
異性体とは、下記式： （式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する別の幾何異性体を意味する。

目的化合物（Ｉ）の好適な塩は常用の無毒性塩であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩お
よび例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベン
ジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

好適な「保護されたアミノ基」としては、アシルアミノ
基、または例えばベンジル、トリチル等の少なくとも１
個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル
キル基のような常用の保護基によって置換されたアミノ
基が挙げられる。

「アシルアミノ基」の好適なアシル部分としては脂肪族
アシル基、および芳香環または複素環を含むアシル基が
挙げられる。そして、それらのアシル基の好適な例とし
ては例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリ
ル、スクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基； 例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低
級アルカンスルホニル基； 例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル基； 例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基； 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のア
ル（低級）アルカノイル基； 例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。

上記アシル部分は塩素、臭素、フッ素および沃素のよう
なハロゲン等のような適当な置換基少なくとも１個を有
していてもよい。

好適な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基等が挙げられ、これらのエステル化
されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例として
は、適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい例
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル、その例として、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエス
テル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステルまたは例えば２
−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロロエチルエ
ステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級
ブチルベンジルエステル等の適当な置換基少なくとも１
個を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル； 例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、
キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル等の適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい
アリールエステル等のようなものが挙げられる。

好適な「低級アルキル基」ならびに、「ヒドロキシ（低
級）アルキル基」、「低級アルコキシ（低級）アルキル
基」、「低級アルキルチオ（低級）アルキル基」および
「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適な
「低級アルキル」部分としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フッ素および
沃素が挙げられる。

好適な「低級アルケニル基」ならびに、「ヒドロキシ
（低級）アルケニル基」および「保護されたヒドロキシ
（低級）アルケニル基」の好適な「低級アルケニル」部
分としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、１（ま
たは２または３）−ブテニル、１（または２または３ま
たは４）−ペンテニル、１（または２または３または４
または５）−ヘキセニル等が挙げられる。

「低級アルコキシ（低級）アルキル基」の好適な「低級
アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

好適な「酸残基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素
または沃素のようなハロゲン、アシル部分が前に例示し
たようなものであるアシルオキシ基等が挙げられる。

好適な「低級アルキレン基」としてはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等が挙げられる。

好適な「アリール基」としてはフェニル基等が挙げられ
る。

「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」および
「保護されたヒドロキシ（低級）アルケニル基」の好適
な「ヒドロキシ保護基」としては、テトラヒドロピラニ
ル基等が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は下記のとおりで
ある。

R¹の好ましい実施態様はアミノ基、アル（低級）アルキ
ルアミノ基［さらに好ましくはトリフェニル（低級）ア
ルキルアミノ基、最も好ましくはトリチルアミノ基］ま
たはアシルアミノ基［さらに好ましくは低級アルカノイ
ルアミノ基、最も好ましくはホルミルアミノ基］、 R²の好ましい実施態様は低級アルキル基［さらに好まし
くはメチル基］またはジハロ（低級）アルキル基［さら
に好ましくはジフルオロ（低級）アルキル基、最も好ま
しくはジフルオロメチル基］、 R³の好ましい実施態様はカルボキシ基またはエステル化
されたカルボキシ基［さらに好ましくはジフェニル（低
級）アルコキシカルボニル基、最も好ましくはベンズヒ
ドリルオキシカルボニル基］、 R⁵の好ましい実施態様は低級アルケニル基［さらに好ま
しくはビニル基］、ヒドロキシ（低級）アルケニル基
［さらに好ましくはヒドロキシプロペニル基、最も好ま
しくは３−ヒドロキシ−１−プロペニル基］、ヒドロキ
シ（低級）アルキル基［さらに好ましくはヒドロキシメ
チル基］、低級アルコキシ（低級）アルキル基［さらに
好ましくは低級アルコキシメチル基、最も好ましくはメ
トキシメチル基］または低級アルキルチオ（低級）アル
キル基［さらに好ましくは低級アルキルチオメチル基、
最も好ましくはメチルチオメチル基］、 R⁶の好ましい実施態様は低級アルキル基［さらに好まし
くはメチル基］、 R⁷の好ましい実施態様はエステル化されたカルボキシ基
［さらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基、最も
好ましくはエトキシカルボニル基］である。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物
（III）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩と反応させることにより製造することがで
きる。

化合物（II）のアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物（II）とアルデヒド、ケトン等のような
カルボニル化合物との反応によって生成するシッフの塩
基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物
（II）とN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合
物（II）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって生
成する誘導体等が挙げられる。

化合物（II）および（III）の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。

化合物（III）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例とし
ては酸塩化物、酸アジド；例えばジアルキル燐酸、フェ
ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫
酸、チオ硫酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等のアルカンスルホン酸、硫酸、アルキル炭酸、例
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸ま
たは例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、 ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、ト
リクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエス
テル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニル
エステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニル
チオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
等の活性化エステル、または例えばN,N−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられる。

これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（III）の種
類によってそれらの中から任意に選択することができ
る。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさないものであればその他のいかなる
有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用
の溶媒は水との混合物として使用してもよい。

化合物（III）を遊離酸の形または塩の形で反応に使用
する場合には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド;N,N′−ジエチル
カルボジイミド;N,N′−ジイソプロピルカルボジイミ
ド;N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド;N,N−ビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン;1−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イ
ソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化
燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホス
フィン;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾ
リウム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
オキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩;1−（ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応によって調整
したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

この反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っても
よい。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

製造法２ 化合物（I b）またはその塩は、化合物（I a）またはそ
の塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることができる。

化合物（I a）および（I b）の好適な塩類としては、化
合物（Ｉ）について例示したようなものを挙げることが
できる。

脱離反応は加水分解；還元：▲Ｒ¹ _a▼の保護されたアミ
ノ基がアシルアミノ基である化合物（I a）をイミノハ
ロゲン化剤、イミノエーテル化剤で処理し、次いで必要
に応じて生成物を加水分解する方法等のような常法に従
って行われる。加水分解としては酸または塩基またはヒ
ドラジン等を使用する方法が挙げられる。これらの方法
は脱離すべき保護基の種類によって選択すればよい。

これらの方法中酸を使用する加水分解は、置換されたま
たは非置換アルコキシカルボニル基、その例として、第
三ペンチルオキシカルボニル基、例えばホルミル、アセ
チル等の低級アルカノイル基、シクロアルコキシカルボ
ニル基、置換されたまたは非置換アラルコキシカルボニ
ル基、例えばトリチル等のアラルキル基、置換されたフ
ェニルチオ基、置換されたアラルキリデン基、置換され
たアルキリデン基、置換されたシクロアルキリデン基等
のような保護基に最も共通した好ましい方法の一つであ
る。

好適な酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等のような
有機酸または無機酸が挙げられるが、最も適当な酸は反
応混合物から減圧蒸留のような常法により容易に回収さ
れうる酸、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が
挙げられる。酸は脱離すべき保護基の種類に応じて選択
することができる。脱離反応を酸で行う場合には、溶媒
の存在下または存在させずに反応を行うことができる。

好適な溶媒としては、水、塩化メチレン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン
が挙げられるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ、
またそれらの混合物中で反応を行ってもよい。

トリフルオロ酢酸を用いる脱離反応はアニソールの存在
下に行ってもよい。

ヒドラジンを使用する加水分解はフタロイル、スクシニ
ル型アミノ保護基の脱離に共通して適用される。

塩基を使用する脱離反応はトリフルオロアセチル基のよ
うなアシル基の脱離に用いられる。好適な塩基としては
無機塩基および有機塩基が挙げられる。

還元による脱離は一般的に、例えばトリクロロエトキシ
カルボニル等のハロアルコキシカルボニル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル等の置換されたまたは非置換ア
ラルコキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボ
ニル基等がその例として挙げられるような保護基の脱離
に適用される。好適な還元法としては、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属による還
元；例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属、またはこれらの金
属と例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等の金属塩
化合物と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸
または無機酸との組合わせによる還元；および接触還元
がその例として挙げられる。好適な触媒としては、例え
ばラネーニッケル、酸化白金、パラジウム一炭素等の常
用のものが挙げられる。

保護基中、アシル基は通常加水分解によって脱離するこ
とができる。特に、ハロゲン置換アルコキシカルボニル
基および８−キノリルオキシカルボニル基は通常、銅、
亜鉛等のような重金属処理によって脱離される。

保護基の中でアシル基はまた、例えばオキシ塩化燐等の
イミノハロゲン化剤および例えばメタノール、エタノー
ル等の低級アルコールのようなイミノエーテル化剤で処
理し、要すれば引続いて加水分解することによっても脱
離することができる。

反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種類および
上記脱離法の種類によって選択すればよいが、通常は冷
却下または若干加温する程度の温和な条件下に反応が行
われる。

この反応においては、R³のカルボキシ保護基が上記脱離
反応過程中または、反応混合物または反応生成物の後処
理工程中に遊離カルボキシ基に変化する場合もその範囲
内に包含される。

製造法３ 化合物（I d）またはその塩は、化合物（I c）またはそ
の塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。

化合物（I c）および（I d）の好適な塩類としては、化
合物（Ｉ）について例示したようなものを挙げることが
できる。

この反応は加水分解、還元等の常法によって行うことが
できる。

保護基がエステルである場合には、保護基は加水分解に
より脱離することができる。加水分解は塩基または酸の
存在下に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグ
ネシウム、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの金
属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばト
リメチルアミン、トリエチレアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−
５−エン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,
8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７等のような
無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸および、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等
のような無機酸が挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、ジオキサンまたはそれらの混
合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことがで
きる。液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。

還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、2,2,2
−トリクロロエチル等のような保護基の脱離に適用する
のが好ましい。この脱離反応に適用されうる還元法とし
ては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例え
ば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物の
塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸また
は無機酸との組合わせを用いる還元；および例えばパラ
ジウム一炭素等の常用の金属触媒の存在下における接触
還元法が挙げられる。

製造法４ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）またはその
塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることにより
製造することができる。

化合物（Ｖ）の好適な塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等のような金属塩が
挙げられる。

この反応は水、緩衝液、アセトン、トリフルオロ酢酸、
ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、N,N−
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリルのような溶媒中で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒
中でも反応を行うことができる。これらの溶媒中親水性
溶媒は水との混合物として使用してもよい。

反応は中性付近の媒質中で行うのが好ましい。化合物
（Ｖ）を遊離の形で使用する場合には、例えば、アルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭
酸水素塩のような無機塩基、トリアルキルアミンのよう
な有機塩基等のような塩基の存在下に反応を行うのが好
ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは若干加熱する程度の温度範囲で反応が行われる。

この発明の原料化合物の製造法を以下に説明する。

製造法Ａ 化合物（VIII a）は化合物（VI）を化合物（VII）また
はその塩と反応させることにより製造することができ
る。

反応条件については後記製造例５（１）の条件を参照す
ればよい。

製造法Ｂ− 化合物（XI）またはその塩は、化合物（IX）またはその
塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させることにより
製造することができる。

反応条件については後記製造例４（１）の条件を参照す
ればよい。

製造法Ｂ− 化合物（VIII b）は化合物（XI）またはその塩をハロゲ
ン化反応に付すことにより製造することができる。

反応条件については後記製造例４（２）の条件を参照す
ればよい。

製造法Ｃ− 化合物（XIII）は化合物（VI a）を化合物（XII）と反
応させることにより製造することができる。

反応条件については後記製造例１（１）の条件を参照す
ればよい。

製造法Ｃ− 化合物（VIII c）は化合物（XIII）をホルムアルデヒド
と反応させることにより製造することができる。

反応条件については後記製造例１（２）の条件を参照す
ればよい。

製造法Ｄ 化合物（VIII d）またはその塩は、化合物（VIII c）を
オゾン処理し、次いで生成する化合物を還元に付すこと
により製造することができる。

反応条件については後記製造例２（１）の条件を参照す
ればよい。

製造法Ｅ− 化合物（X V）は化合物（X III）を化合物（X IV）と反
応させることにより製造することができる。

反応条件については後記製造例３（１）の条件を参照す
ればよい。

製造法Ｅ− 化合物（X VI）またはその塩は化合物（X V）を、ハロ
ゲン原子をメルカプト基によって置換しうる置換剤と反
応させることにより製造することができる。

好適な「置換剤」としては、例えば硫化水素ナトリウ
ム、硫化水素カリウム等の硫化水素アルカリ金属、チオ
尿素等が挙げられる。

反応は通常、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドのような常用の溶媒
中で行われるが反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。

製造法Ｆ 化合物（Va）またはその塩は、化合物（X VII）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

脱離反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。

これらの方法は脱離すべき保護基の種類によって選択す
ればよい。

製造法Ｇ 化合物（Vb）またはその塩は、化合物（VIII）またはそ
の塩を、ハロゲン原子をメルカプト基によって置換しう
る置換剤と反応させることにより製造することができ
る。

この反応は製造法Ｅ−の反応と実質的に同じである。

製造法Ｈ 化合物（II）またはその塩は、化合物（X VIII）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。

この反応は製造法４の反応と実質的に同じである。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩は、高い抗菌
活性を示し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む多
種の病原菌の発育を阻止する新規の化合物であり、抗菌
剤として有用である。治療の目的には、この発明の化合
物は、経口投与、非経口投与または外用に適した有機ま
たは無機の固体状もしくは液状賦形剤のような医薬とし
て許容される担体と混合して、該化合物を有効成分とし
て含有する医薬製剤の形で使用することができる。医薬
製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、軟膏剤または坐
剤、液剤、懸濁剤、乳剤等であってよい。所望によって
は、上記製剤に助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、
緩衝液および通常使用されるその他の添加剤が含まれて
いてもよい。

化合物の投与量は、患者の年令および容態によって変化
するが、この発明の化合物は、平均１回投与量約10mg、
50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgで、病原菌に
起因する感染症に有効である。一般的には、１日当り1m
g〜6000mgまたはそれ以上の量を投与してもよい。

目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的な
化合物の抗菌活性を以下に示す。

［１］試験化合物： ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
ヒドロキシメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム（シン異性体）［以下化合物（Ｉ）と略称］ ［２］試験法： 下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

試験菌株をトリプトケース ソイブロス中、−夜培養し
てその１白金耳（生菌性10⁸個/ml）を各濃度段階の試験
化合物を含むハート インフュージョン寒天（HI寒天）
に接種し、37℃で20時間培養した後、最小発育阻止濃度
（MIC）をμg/mlで表わした。

［３］試験結果： 以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。

製造例１ （１）３−クロロメチル−５−クロロ−1,2,4−チアジ
アゾール（40.0g）のアセトン（１）溶液に、沃化ナ
トリウム（70.5g）を氷冷下に加える。10〜15℃で２時
間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。残渣を水と酢酸エチ
ルとの混合物に溶解する。有機層を分取し、まず５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで５％塩化
ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、有機層の溶媒を減圧下に留去して粗製５−クロロ−
３−ヨードメチル−1,2,4−チアジアゾール（60g）を得
る。この粗製化合物を酢酸エチル（0.6）に溶解し、
この溶液にトリフェニルホスフィン（61.6g）を加え
る。常温で撹拌後、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄、
乾燥して、（５−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−３
−イル）メチルトリフェニルホスホニウム・沃化物（9
7.6g）を得る。

NMR（DMSO−d₆,δ）:5.75（2H,d,J＝15Hz）,7.6−8.0
（15H,m） （２）（５−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウム・沃化物（97.6
g）の塩化メチレン（1.0）溶液に、36％ホルムアルデ
ヒド水溶液（400ml）を加える。混合物を1N水酸化ナト
リウムでpH10.0に調整し、25〜30℃で２時間激しく撹拌
する。この混合物を10％塩酸で酸性にしてpH3.0とす
る。有機層を分取し、３回水洗して減圧濃縮する。残渣
をｎ−ヘキサン中で粉砕して不溶物を濾去する。瀘液の
溶媒を減圧下に留去し、油状残渣を蒸留（bp42.5〜43℃
/5mmHg）して、５−クロロ−３−ビニル−1,2,4−チア
ジアゾール（19.36g）を得る。

IR（フィルム）:1465,1310,1068cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:5.75（1H,dd,J＝10.5Hz,2Hz）,6.40
（1H,ABqのd,2Hz,18Hz）,6.76（1H,ABqのd,10.5Hz,18H
z） （３）５−クロロ−３−ビニル−1,2,4−チアジアゾー
ル（68g）のN,N−ジメチルホルムアミド（340ml）溶液
に、硫化水素ナトリウム（54.9g）を分割して加える。
混合物を25〜30℃で30分間撹拌し、氷水中に注ぎ、10％
塩酸でpH3.0に調整して酢酸エチルで抽出する。有機層
を分取して３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、
濾取して、５−メルカプト−３−ビニル−1,2,4−チア
ジアゾール（22.75g）を得る。

IR（ヌジョール）:1550,1432,1200cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:5.7−5.9（1H,m）,6.25−6.80（2H,
m） 製造例２ （１）５−クロロ−３−ビニル−1,2,4−チアジアゾー
ル（16.0g）のメタノール（300ml）溶液を−70〜−60℃
でオゾン処理する。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（4.16g）を−30℃で加える。混合物を常温で１時間撹
拌する。10％塩酸でpH6.0に調整し、溶液を減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルで抽出して有機層を分取し、水洗
して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
て、５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−1,2,4−チア
ジアゾール（11.27g）を得る。

IR（フィルム）:3350（br）,1628,1477,1442cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:4.86（2H,s）,3.67（1H,br s） （２）５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−1,2,4−チ
アジアゾール（10.0g）のエタノール（100ml）溶液に、
チオ尿素（5.05g）を65℃で加える。65〜75℃で50分間
撹拌後、混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分取して５％塩化ナトリウム水溶液で３回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。生
成する沈殿を濾取、乾燥して、３−ヒドロキシメチル−
５−メルカプト−1,2,4−チアジアゾール（1.98g）を得
る。

IR（ヌジョール）:3350,1630,1475cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:4.40（2H,s） 製造例３ （１）（５−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウム・沃化物（32.0
g）および（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アセト
アルデヒド（11.0g）の塩化メチレン（320ml）溶液に、
1N水酸化ナトリウムを加えてpH10.2〜10.4に調整する。
混合物を常温で１時間撹拌する。2N塩酸でpH3.0に調整
後、有機層を水洗する。有機層を分取して硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（300g）
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（6:1）で溶出、精製して、３−
［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−１−プロペニル］−５−クロロ−1,2,4−チア
ジアゾール（14.5g）を得る。

IR（フィルム）:1660,1467,1310,1118cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:1.4−2.0（6H,m）,3.4−4.1（2H,m）,
4.6−4.9（3H,m）,6.1−7.0（2H,m） （２）３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−クロロ−1,
2,4−チアジアゾール（14.0g）のメタノール（310ml）
溶液に、硫化水素ナトリウム（7.0g）を氷冷、撹拌下に
加える。同温で1.5時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチ
ルとの混合物中に注ぎ、10％塩酸でpH3.0に調整する。
有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲル（260g）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（3:1）で溶出して、３−［（ＥおよびＺ）−３
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロペニ
ル］−５−メルカプト−1,2,4、−チアジアゾール（10.
44g）を得る。

IR（フィルム）:1700,1655,1540,1440cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:1.4−2.0（6H,m）,3.3−4.2（2H,m）,
4.3−4.9（3H,m）,6.2−6.8（2H,m） （３）３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−メルカプト
−1,2,4−チアジアゾール（9.60g）およびピリジニウム
＝ｐ−トルエンスルホナート（1.0g）のエタノール（12
0ml）溶液を55℃で15時間撹拌し、水中に注いで酢酸エ
チルで３回抽出する。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイ
ソプロピルエーテルで粉砕して、３−［（ＥおよびＺ）
−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−５−メルカプト
−1,2,4−チアジアゾール（5.48g）を得る。

mp:108−110℃ IR（ヌジョール）:1550,1530,1290cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:4.1−4.6（2H,m）,6.0−7.2（2H,
m） 製造例４ （１）５−アミノ−３−クロロメチル−1,2,4−チアジ
アゾール（30.0g）のメタノール（200ml）溶液に、ナト
リウムメトキシド（21.7g）のメタノール（50ml）の溶
液を撹拌還流下に1.5時間かけて滴下し、混合物を還流
下に30分間撹拌する。溶液を冷却し、濃塩酸でpH8に調
整して溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルとテトラヒド
ロフランとの混合物（1:1）に溶解し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（3:1）で溶出して、５−アミノ−３−メトキ
シメチル−1,2,4−チアジアゾール（5.89g）を得る。

IR（ヌジョール）:3370,3250,3100,1680,1610,1530,149
0cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.33（3H,s）,4.26（2H,s）,7.84
（2H,ブロードｓ） （２）５−アミノ−３−メトキシメチル−1,2,4−チア
ジアゾール（9.0g）の水（86.8ml）溶液に48％臭化水素
酸（103.5ml）および銅粉（62mg）を室温で加える。混
合物を−10℃に冷却し、これに亜硝酸ナトリウム（8.6
g）の水（12.4ml）溶液を滴下する。混合物を−10℃で
１時間、40℃で１時間撹拌する。溶液を冷却し、1N水酸
化ナトリウムでpH6.2に調整し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、５−ブ
ロモ−３−メトキシメチル−1,2,4−チアジアゾール（1
0.5g）を得る。

IR（フィルム）:1480,1390,1310cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:3.56（3H,s）,4.76（2H,s） （３）５−ブロモ−３−メトキシメチル−1,2,4−チア
ジアゾール（10.0g）のメタノール（190ml）溶液に、硫
化水素ナトリウム（5.6g）を氷冷下に加える。混合物を
氷冷下に1.5時間撹拌し、酢酸エチル（500ml）と水（50
0ml）との混合物中に注ぎ、6N塩酸でpH3.0に調整する。
酢酸エチル層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮する。残渣にメタノール（100ml）を加え、不溶
物を濾去する。瀘液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混合物（2:1）で溶出、精製し
て、５−メルカプト−３−メトキシメチル−1,2,4−チ
アジアゾール（3.55g）を得る。

IR（フィルム）:1450,1420,1190cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:3.48（3H,s）,4.48（2H,s）,11.5（1
H,ブロードｓ） 製造例５ （１）３−ヨードメチル−５−クロロ−1,2,4−チアジ
アゾール（32.1g）のテトラヒドロフラン（360ml）溶液
に、ナトリウム＝メタンチオラート（12.9g）を氷冷下
に加える。氷冷下に１時間撹拌後、溶液を水と酢酸エチ
ルとの混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液
（20:1）で溶出して、３−メチルチオメチル−５−クロ
ロ−1,2,4−チアジアゾール（14.2g）を得る。

IR（フィルム）:1480,1395,1310,1070cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:2.17（3H,s）,3.86（2H,s） （２）製造例４（３）と同様にして、５−クロロ−３−
メチルチオメチル−1,2,4−チアジアゾールを処理する
ことにより、５−メルカプト−３−メチルチオメチル−
1,2,4−チアジアゾールを得る。

IR（ヌジョール）:1565,1330,1220,1085cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:2.13（3H,s）,3.67（2H,s） 製造例６ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（1.0g）および５−メルカプト−３−ビニ
ル−1,2,4−チアジアゾール（0.68g）の燐酸−クエン酸
緩衝液（12ml）中混合物を炭酸水素ナトリウム（800m
g）でpH6.9に調整する。溶液を60〜63℃、pH6.9〜7.2の
範囲内で２時間撹拌する。この溶液を水（12ml）で希釈
し、10％塩酸でpH3.8に調整する。沈殿を濾取、水洗（2
0ml、３回）し、次いでアセトンで洗浄し、乾燥して、
７−アミノ−３−（３−ビニル−1,2,4−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（0.90g）を得る。

IR（ヌジョール）:3400,3180,1810,1628,1550cm^-1 NMR（D₂O−NaHCO₃,δ）:3.40,3.70（2H,ABq,J＝18Hz）,
4.12,4.56（2H,ABq,J＝14Hz）,5.02（1H,d,J＝5Hz）,5.
45（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,dd,J＝10.5Hz,2Hz）,6.30
（1H,dd,J＝18Hz,2Hz）,6.78（1H,dd,J＝10.5Hz,18Hz） 製造例７ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（5.7g）を、５−メルカプト−３−メトキ
シメチル−1,2,4−チアジアゾール（3.4g）のトリフル
オロ酢酸（98ml）溶液に加え、混合物を数分間撹拌し、
三フッ化ホウ素・エーテル付加物（8.9g）をこれに加え
る。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去
する。残渣を28％水酸化アンモニウムにより氷冷下pH3.
9に調整する。沈殿を濾取して水、アセトンおよびジイ
ソプロピルエーテルで順次洗浄し、乾燥して、粗製目的
化合物を得る。この粗生成物を濃塩酸（40ml）中に懸濁
し、混合物を室温で30分間撹拌する。不溶物を濾去後、
溶液を28％水酸化アンモニウムで氷冷下にpH3.9に調整
する。生成する沈殿を濾取し、氷冷、アセトンおよびジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、７−アミノ
−３−（３−メトキシメチル−1,2,4−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（6.1g）を得る。

IR（ヌジョール）:1780,1605,1500cm^-1 NMR（D₂O−NaHCO₃,δ）:3.51（3H,s）,3.13,3.83（2H,A
Bq,J＝18Hz）,4.17,4.59（2H,ABq,J＝14Hz）,4.68（2H,
s）,5.08（1H,d,J＝5Hz）,5.48（1H,d,J＝5Hz） 製造例８ 製造例６および７と同様にして下記化合物を得る。

（１）７−アミノ−３−（３−ヒドロキシメチル−1,2,
4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸。

IR（ヌジョール）:3350（ブロード）,1800,1620cm^-1 NMR（NaHCO₃−D₂O,δ）:3.40,3.80（2H,ABq,J＝18Hz）,
4.07,4.65（2H,ABq,J＝14Hz）,4.55（2H,s）,4.9−5.3
（2H,m） （２）７−アミノ−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−
ヒドロキシ−１−プロペニル｝−1,2,4−チアジアゾー
ル−５−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸。

IR（ヌジョール）:3360,1796,1613cm^-1 NMR（D₂O−NaHCO₃,δ）:3.43,3.79（2H,ABq,J＝18Hz）,
4.0−5.2（4H,m）,5.08（1H,d,J＝5Hz）,5.55（1H,d,J
＝5Hz）,6.1−7.2（2H,m） 製造例９ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（2.4
g）およびジイソプロピルエチルアミン（1.29g）のN,N
−ジメチルホルムアミド（35ml）中混合物を−30℃に冷
却し、これに塩化メシル（1.15g）を滴下する。混合物
を−20〜−30℃で撹拌して活性化酸溶液を得る。一方別
に７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（2.18g）およびＮ−トリメ
チルシリルアセトアミド（5.25g）の塩化メチレン（20m
l）中混合物を室温で30分間撹拌して透明溶液とし、次
いで−20℃に冷却する。この溶液に上記で得られる活性
化酸溶液を一挙に加える。混合物を−15〜−10℃で30分
間撹拌し、水中に注いで酢酸エチルで抽出する。抽出液
を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮す
る。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕して、７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（シン異性体）（4.64g）を得る。

IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1590,1520cm^-1 実施例１ N,N−ジメチルホルムアミド（0.13ml）および塩化ホス
ホリル（0.154ml）から調製したビルスマイヤー試薬の
テトラヒドロフラン（5ml）溶液に、２−メトキシイミ
ノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢
酸（シン異性体）（0.32g）を氷冷下に加える。混合物
を同温で１時間撹拌して活性化酸溶液を製造する。７−
アミノ−３−（３−ビニル−1,2,4−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（0.50g）およびＮ−トリメチルシリルアセトアミド
（1.5g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液に、上記で
製造した活性化酸溶液を−20℃で加える。同温で30分間
撹拌後、混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分取して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残る沈殿をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕し、濾取して、７−［２−メトキシイ
ミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（３−ビニル−1,2,4−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（0.70g）を得る。

IR（ヌジョール）:3200,1770,1690（sh）,1675（sh）,1
653cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.53,3.80（2H,ABq,J＝18Hz）,3.8
7（3H,s）,4.28,4.67（2H,ABq,J＝13.5Hz）,5.15（1H,
d,J＝5Hz）,5.80（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5.77（1H,dd,J
＝10.5Hz,2Hz）,6.33（1H,dd,J＝18Hz,2Hz）,6.80（1H,
dd,J＝18Hz,10.5Hz）,7.39（1H,s）,8.17（1H,s）,9.65
（1H,d,J＝8Hz） 実施例２ ２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（1.01
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（21ml）溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.54g）および塩化メシル
（0.48g）を加え、混合物を同温で30分間撹拌して活性
化酸溶液を得る。７−アミノ−３−（３−メトキシメチ
ル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（0.87g）およびＮ−ト
リメチルシリルアセトアミド（4.6g）のテトラヒドロフ
ラン（21ml）溶液に、活性化酸溶液を−40℃で加える。
反応溶液を−５℃で１時間撹拌し、水（100ml）と酢酸
エチル（100ml）との混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕して、７−［２−ジフルオロメトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−メトキシメチル−1,2,
4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.87g）を得
る。

IR（ヌジョール）:1770,1675,1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.33（3H,s）,3.50,3.73（2H,ABq,
J＝18Hz）,4.26,4.58（2H,ABq,J＝14Hz）,4.54（2H,
s）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.68（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,
6.92（1H,s）,7.03（1H,t,J＝72Hz）,7.30（15H,m）,8.
92（1H,s）,9.87（1H,d,J＝8Hz） 実施例３ 実施例１および２と同様にして下記化合物を得る。

（１）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３
−ヒドロキシメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。

IR（ヌジョール）:3250,1768,1653（br）cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.60（2H,br,s）,3.86（3H,s）,4.
23,4.60（2H,ABq,J＝14Hz）,4.58（2H,s）,5.13（1H,d,
J＝5Hz）,5.78（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.37（1H,s）,8.4
5（1H,s）,9.60（1H,d,J＝8Hz）,12.53（1H,br,s） （２）７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（３−ヒドロキシメチル−1,2,4−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:3300（br）,1775,1680cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.6（2H,m）,4.23,4.60（2H,ABq,J
＝12Hz）,4.60（2H,s）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.73（1
H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.93（1H,s）,7.2−7.5（15H,m）,
7.10（1H,t,J＝72Hz）,8.87（1H,s）,9.81（1H,d,J＝8H
z） （３）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３
−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル｝−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1780,1670,1545cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.66（2H,s）,3.89（3H,s）,4.18
（2H,d,J＝5Hz）,4.2−4.8（2H,m）,5.13（1H,d,J＝5H
z）,5.79（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.1−7.0（2H,m）,7.40
（1H,s）,8.50（1H,s）,9.59（1H,d,J＝8Hz） （４）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３
−メトキシメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。

IR（ヌジョール）:1780,1675,1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.33（3H,s）,3.58,3.76（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.86（3H,s）,4.26,4.58（2H,ABq,J＝14H
z）,4.56（2H,s）,5.15（1H,d,J＝5Hz）,5.79（1H,dd,J
＝5Hz,8Hz）,7.40（1H,s）,8.51（1H,s）,9.67（1H,d,J
＝8Hz） （５）７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−アセトアミ
ド］−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−
１−プロペニル｝−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。

IR（ヌジョール）:1780,1675,1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.66（2H,m）,4.0−4.9（4H,m）,
5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.75（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5.9−
7.1（2H,m）,6.92（1H,s）,7.00（1H,t,J＝72Hz）,7.30
（15H,m）,8.86（1H,s）,9.86（1H,d,J＝8Hz） 実施例４ ２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（0.60
g）を、テトラヒドロフラン（5ml）中N,N−ジメチルホ
ルムアミド（0.12ml）および塩化ホスホリル（0.133m
l）から調製したビルスマイヤー試薬により活性化す
る。７−アミノ−３−（３−ビニル−1,2,4−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（0.45g）およびＮ−トリメチルシリルセトア
ミド（1.3g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、上
記で製造した活性化酸溶液を−25℃で加える。同温で１
時間撹拌後、混合物を氷水中に注ぐ。混合物を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH2.0に調整し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を分取し、５％塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に
留去する。残渣に水（3ml）とギ酸（10ml）との混合物
を加え、混合物を５〜10℃で３時間撹拌する。ギ酸を減
圧下に留去し、残渣を２％炭酸水素ナトリウム水溶液
（15ml）に溶解する。酢酸エチルで洗浄後、水層を10％
塩酸で酸性にしてpH3.2とし、テトラヒドロフラン（20m
l）と酢酸エチル（10ml）との混合物で抽出する。有機
層を分取し、できるだけ少量の水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をジイソプロピル
エーテルで粉砕し、濾取、乾燥して、７−［２−ジフル
オロメトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（３−ビニル−1,2,4−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４カルボン酸（シン異性体）（0.16g）を得る。

IR（ヌジョール）:3250,1770,1672,1628,1532cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.57,3.84（2H,ABq,J＝18Hz）,4.3
0,4.67（2H,ABq,J＝13,5Hz）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.7
8（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5.75（1H,dd,J＝10.5Hz,2Hz）,
6.35（1H,dd,J＝2Hz,18Hz）,6.80（1H,dd,J＝10.5Hz,18
Hz）,6.98（1H,s）,7.08（1H,t,J＝66Hz）,9.89（1H,d,
J＝8Hz） 実施例５ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ビニ
ル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.65
g）のメタノール（25ml）中懸濁液に、濃塩酸（0.40m
l）を加える。混合物を常温で１時間撹拌し、この溶液
を炭酸水素ナトリウムで中和する。メタノールを減圧下
に留去後、残渣を２％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
する。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで10％塩酸で
氷冷下に酸性にしてpH2.5とする。同温で１時間撹拌
後、沈殿を濾取、水洗、乾燥して、７−［２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（３−ビニル−1,2,4−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（0.34g）を得る。

IR（ヌジョール）:3300,1775,1663,1620,1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.53,3.80（2H,ABq,J＝18Hz）,3.8
3（3H,s）,4.29,4.63（2H,ABq,J＝12.5Hz）,5.12（1H,
d,J＝5Hz）,5.80（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5.78（1H,dd,J
＝10.5Hz,2Hz）,6.30（1H,dd,J＝18Hz,2Hz）,6.72（1H,
s）,6.77（1H,dd,J＝18Hz,10.5Hz）,9.52（1H,d,J＝8H
z） 実施例６ 実施例５と同様にして下記化合物を得る。

（１）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ヒド
ロキシメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。

IR（ヌジョール）:3300（ブロード）,1770,1665（ブロ
ード）cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.51,3.78（2H,ABq,J＝18Hz）,3.8
2（3H,s）,4.27,4.56（2H,ABq,J＝12Hz）,4.60（2H,
s）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.76（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,
6.71（1H,s）,7.15（2H,ブロードｓ）,9.53（1H,d,J＝8
Hz） （２）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３−
｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝
−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1775,1660,1050cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.56,3.79（2H,ABq,J＝18Hz）,3.8
4（3H,s）,4.1−4.8（4H,m）,5.17（1H,d,J＝5Hs）,5.7
9（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.0−7.1（2H,m）,6.76（1H,
s）,7.20（2H,s）,9.58（1H,d,J＝8Hz） （３）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メト
キシメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。

IR（ヌジョール）:1770,1660,1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.35（3H,s）,3.53,3.76（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.83（3H,s）,4.28,4.56（2H,ABq,J＝14H
z）,4.56（2H,s）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.74（1H,dd,J
＝5Hz,8Hz）,6.71（1H,s）,7.13（2H,ブロードｓ）,9.5
1（1H,d,J＝8Hz） （４）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メチ
ルチオメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1525cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:2.10（3H,s）,3.30（3H,s）,3.66,
3.83（2H,Abq,J＝18Hz）,3.84（2H,s）,4.20,4.46（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.84（1H,dd,J＝5
Hz,9Hz）,6.73（1H,s）,6.95（1H,s）,7.36（10H,m）,
9.56（1H,d,J＝9Hz） （５）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−エト
キシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1775,1700,1520cm^-1 実施例７ ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（３−ヒドロキシメチル−1,2,4−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（0.95g）、水（3ml）およびギ酸（10m
l）の混合物を氷冷下に３時間撹拌する。炭酸水素ナト
リウムで中和後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３
回洗浄する。水層を10％塩酸でpH4.5に調整し、大孔非
イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商標：三菱
化成社製）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
す。カラムを水洗して30％イソプロピルアルコール水溶
液で溶出する。目的化合物を含む画分を凍結乾燥して、
７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
ヒドロキシメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム（シン異性体）（0.28g）を得る。

IR（ヌジョール）:3250（ブロード）,1775,1672（ブロ
ード）cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.30,3.63（2H,ABq,J＝18Hz）,4.3
8,4.69（2H,ABq,J＝12Hz）,4.57（2H,s）,5.03（1H,d,J
＝5Hz）,5.60（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.95（1H,s）,7.07
（1H,t,J＝72Hz）,7.35（2H,ブロードｓ）,9.85（1H,d,
J＝8Hz） 実施例８ 実施例７と同様にして下記化合物を得る。

７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メトキシメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。

IR（ヌジョール）:1770,1670,1525cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.35（3H,s）,3.53,3.79（2H,ABq,
J＝18Hz）,4.26,4.58（2H,ABq,J＝14Hz）,4.56（2H,
s）,5.16（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,
6.96（1H,s）,7.07（1H,t,J＝71Hz）,7.28（2H,ブロー
ドｓ）,9.86（1H,d,J＝8Hz） 実施例９ ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル｝−1,2,4−チアジアゾール−５−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（2.1g）、アニソール（2ml）および塩化メチレン（6m
l）の混合物に、トリフルオロ酢酸（4ml）を氷冷撹拌下
に加える。同温で２時間撹拌後、混合物をジイソプロピ
ルエーテル（50ml）中に注ぐ。生成する沈殿を濾取して
酢酸エチル（50ml）との混合物に溶解する。有機層を分
取して炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH7.2で抽出す
る。酢酸エチルで２回洗浄後、水層を1N塩酸で酸性にし
てpH2.8にする。生成する沈殿を濾取、水洗し、五酸化
燐で減圧乾燥して、７−［２−ジフルオロメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ
−１−プロペニル｝−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）を得る。

mp:160℃（分解） IR（ヌジョール）:1770,1680,1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.56,3.83（2H,Abq,J＝18Hz）,4.1
−5.0（4H,m）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,dd,J＝5
Hz,8Hz）,6.1−7.0（2H,m）,7.03（1H,s）,7.13（1H,t,
J＝72Hz）,7.35（2H,s）,9.96（1H,d,J＝8Hz） 実施例10 実施例９と同様にして、７−［２−ジフルオロメトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−メチルチオメチル−1,
2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
を処理することにより下記化合物を得る。

７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メチルチオメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。

IR（ヌジョール）:1770,1675,1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:2.10（3H,s）,3.56,3.76（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.86（2Hz,s）,4.26,4.56（2H,ABq,J＝14H
z）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.71（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,
6.96（1H,s）,7.08（1H,t,J＝71Hz）,7.30（2H,S）,9.8
7（1H,d,J＝9Hz） 実施例11 実施例９と同様にして、７−［２−ジフルオロメトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（５−エトキシカルボニル−
４−メチルチアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
を処理することにより下記化合物を得る。

７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５−
エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。

IR（ヌジョール）:1775,1680,1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:1.26（3H,t,J＝7Hz）,2.59（3H,
S）,3.20,3.78（2H,ABq,J＝18Hz）,4.26（2H,q,J＝7H
z）,4.18,4.63（2H,ABq,J＝14Hz）,5.17（1H,d,J＝5H
z）,5.79（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,7.00（1H,s）,7.10（1
H,t,J＝70Hz）,7.33（2H,ブロードｓ）,9.92（1H,d,J＝
9Hz） 実施例12 実施例９と同様にして、７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−メチルチオメチル−1,2,4−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）を処理することによ
り下記化合物を得る。

７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メチルチオ
メチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1770,1660,1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:2.10（3H,s）,3.56,3.78（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.83（3H,s）,3.86（2H,s）,4.26,4.56（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.76（1H,dd,J＝5
Hz,9Hz）,6.73（1H,s）,7.18（2H,ブロードｓ）,8.54
（1H,d,J＝9Hz） 実施例13 実施例９と同様にして、７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）を処理することによ
り下記化合物を得る。

７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（５−エトキシカ
ルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1775,1710,1650,1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:1.24（3H,t,J＝7Hz）,2.58（3H,
s）,3.51,3.73（2H,ABq,J＝18Hz）,4.25（2H,q,J＝7H
z）,4.18,4.61（2H,ABq,J＝14Hz）,5.13（1H,d,J＝5H
z）,5.76（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,6.73（1H,s）,7.18（2
H,ブロードｓ）,9.54（1H,d,J＝9Hz） 実施例14 ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（7.01g）のアセトニトリル（4
0ml）溶液に、沃化ナトリウム（3.6g）を室温で加え
る。30分間撹拌後、この溶液に５−メルカプト−３−メ
チルチオメチル−1,2,4−チアジアゾール（2.86g）を加
える。この溶液を室温で1.5時間撹拌し、水と酢酸エチ
ルとの混合物中に注ぐ。酢酸エチル溶液を水洗して不溶
物を除去し、次いで有機溶媒溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混液（10:1）で溶出して、７−［２−ジフルオ
ロメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メチルチオ
メチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）（4.13g）を得る。

IR（ヌジョール）:1770,1675,1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:2.10（3H,s）,3.66,3.89（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.69（2H,s）,4.20,4.50（2H,ABq,J＝14H
z）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.74（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,
6.92（1H,s）,6.96（1H,s）,7.03（1H,t,J＝70Hz）,8.8
9（1H,s）,9.86（1H,d,J＝9Hz）,7.36（25H,m） 実施例15 実施例14と同様にして下記化合物を得る。

（１）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３
−メチルチオメチル−1,2,4−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）。

IR（ヌジョール:1780,1670,1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:2.10（3H,s）,3.69,3.92（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.83（2H,s）,3.89（3H,s）,4.20,4.46（2H,
ABq,J＝14Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.92（1H,dd,J＝5
Hz,9Hz）,6.97（1H,s）,7.36（10H,m）,7.43（1H,s）,
8.50（1H,s）,9.68（1H,d,J＝9Hz） （２）７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（５−エトキシカウボニル−４−メチルチア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1780,1700,1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,2.52（3H,
s）,3.49,3.76（2H,ABq,J＝18Hz）,4.20（2H,q,J＝7H
z）,4.17,4.45（2H,ABq,J＝14Hz）,5.17（1H,d,J＝5H
z）,5.71（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,6.89（1H,s）,6.94（1
H,S）,7.00（1H,t,J＝70Hz）,7.30（25H,m）,8.86（1H,
s）,9.81（1H,d,J＝9Hz） （３）７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５
−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）。

IR（ヌジョール）:1785,1700,1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:1.26（3H,t,J＝7Hz）,2.57（3H,
s）,3.73（2H,d,J＝2Hz）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,4.17,
4.50（2H,ABq,J＝14Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.92（1
H,dd,J＝5Hz,9Hz）,6.93（1H,s）,7.35（11H,m）,8.52
（1H,s）,9.69（1H,d,J＝9Hz）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ基、 R²はハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基、 R³はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 R⁴は式： ｛式中、R⁵は低級アルケニル基、ヒドロキシ（低級）ア
   ルケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アル
   コキシ（低級）アルキル基または低級アルキルチオ（低
   級）アルキル基を意味する｝で示される基または式： （式中、R⁶は低級アルキル基、 R⁷は保護されたカルボキシ基を意味する）で示される基
   を意味する］ で示される新規セフェム化合物およびその塩。