JPH0262555B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌性物質として有用な一般式
［］： K0338 （式中、R¹はアミノまたは式

【式】［式中R⁵はアミノ基 または保護されたアミノ基、R⁶は低級アルキル
基をそれぞれ意味する］で示される基、R²はカ
ルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒは
式−A₁−COOH［式中A₁はアミノ（低級）アルキ
レン基または保護されたアミノ（低級）アルキレ
ン基を意味する］で示される基または式

【式】［式中A₂はオキソ基を有 していてもよい低級アルキレン基、R^3bは保護さ
れたカルボキシ基、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、フエニル基、フエニル（低級）アルキル
基またはヒドロキシ（低級）アルキル基をそれぞ
れ意味する］で示される基をそれぞれ意味する） で示される新規セフエム化合物に関するものであ
る。 本発明によれば目的とする化合物［］は以下
の図式に示される方法によつて製造されうる。 K0341 K0342 K0343 K0344 K0345 K0346 K0347 K0348 ［式中、R¹、R²、R⁵、R⁶およびＲはそれぞれ
前と同じ意味、Ｙは式

【式】（式中、Ｒ は前と同じ意味） で表わされる基によつて置換されうる基、 R^5aは保護されたアミノ基、 A′₁は保護されたアミノ（低級）アルキレン、 A″₁はアミノ（低級）アルキレン、 をそれぞれ示す。） 本発明の出発化合物中、化合物［］および化
合物［］の一部は新規であり、これらの新規化
合物は製造例に示す方法によつて製造される。 目的とする化合物［］の医薬として許容され
る適当な塩類としては、従来公知の種類の無毒性
の塩が挙げられ、アルカリ金属塩（たとえばナト
リウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩
など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、
コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、
無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩など）あるいはアミノ酸（たとえば
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸な
ど）との塩のような塩類が包含される。 次に上記一般式の定義について説明する。 「低級」という用語は特別な指示のない場合、
炭素原子１〜６を意味する。 R⁵およびR^5aに対する「保護されたアミノ」、
A₁およびA′₁に対する「保護されたアミノ（低
級）アルキレン」における保護されたアミノ基」
の部分の好適な例としては、アシルアミノ基のほ
か、少なくとも１個の適当な置換基を有していて
もよいアリール（低級）アルキル基（例、ベンジ
ル基、トリチル基など）のような慣用の保護基で
置換されたアミノ基なども含まれる。 「アシルアミノ」における「アシル基」の好適
な例としてはカルバモイル基、脂肪族アシル基、
芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられ
る。さらに詳細には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ステアロイ
ル等の低級または高級アルカノイル基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプ
チルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボ
ニル基；メシル、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニル等の低級または高級アルカンスルホニル基
等の脂肪族アシル ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスル
ホニル基；ベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニ
ル等のアロイル基；フエニルアセチル、フエニル
プロピオニル等のアリール（低級）アルカノイル
基；フエノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニル等のアリールオキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のアリール（低級）アルコキシカルボニル
基、フエノキシアセチル、フエノキシプロピオニ
ル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル、フ
エニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロ
イル等のアリールグリオキシロイル等の芳香族ア
シル； テノイル、フロイル、ニコチノイル等の複素環
カルボニル、チエニルアセチル、チアゾリルアセ
チル、チアジアゾリルアセチル、ジチイニルアセ
チル、ピリジルアセチル、ピリミジニルアセチ
ル、トリアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチ
ル、フリルアセチル、オキサゾリルアセチル、チ
アゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルガ
ノイル、チアゾリルグリオキシロイル、チエニル
グリオキシロイル等の複素環グリオキシロイル等
の複素環アシル等が挙げられる。 前記のようなアシルまたはアシル部分は一つま
たはそれ以上の、同一または異なる適当な置換基
を有していてもよく、この置換基としては、後記
の低級アルキル、メトキシ、エトキシ、プロボキ
シ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ
等の低級アルキルチオ；メチルアミノ等の低級ア
ルキルアミノ；塩素、臭素、フツ素またはヨウ素
等のハロゲン；アミノ；前記の保護されたアミノ
基；ヒドロキシ；テトラヒドロピラニルオキシあ
るいはアシル部分が前記のとおりであるアシルオ
キシのような保護されたヒドロキシ；イミノ；オ
キソ；カルボキシ、後記の保護されたカルボキ
シ；＝Ｎ−OR^6aなる式によつて表わされる基
（式中R^6aは低級アルキル基）などが挙げられる。 R⁶およびR^3bに対する「低級アルキル基」の好
適な例としてはたとえば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。 R²およびR^3bに対する「保護されたカルボキシ
基」の好適な例としては、エステル化されたカル
ボキシ基が挙げられ、このエステル化されたカル
ボキシ基のエステル部分の好適な例としては、例
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル；アセトキシメチ
ルエステル、ピロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル等の（低級）アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステル、２−メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、２−ヨードエチルエステ
ル、2.2.2−トリクロロエチルエステル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル等のように、１個以上の適当な置換基
を有するアルキルエステル；ビニルエステル、ア
リルエステル等の低級アルケニルエステル；エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アル
キニルエステル；ベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フエニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニ
ル）メチルエステル、3.4−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−3.5−ジ（第３級ブ
チル）ベンジルエステル等のように、１個以上の
適当な置換基を有していてもよいアリール（低
級）アルキルエステル；フエニルエステル、４−
クロロフエニルエステル、トリルエステル、第３
級ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステル等のよう
に、１個以上の適当な置換基を有していてもよい
アリールエステル等が挙げられる。 上記のエステル化されたカルボキシ基の好まし
い例としては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロプキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニル基ならびにベンジルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニルなどのフエニ
ル（低級）アルコキシカルボニル基が挙げられ
る。 A₁に対する「アミノ（低級）アルキレン」お
よび「保護されたアミノ（低級）アルキレン」、
A′₁に対する「保護されたアミノ（低級）アルキ
レン」、A″₁に対する「アミノ（低級）アルキレ
ン」およびA₂に対する「オキソ基を有していて
もよい低級アルキレン」における「低級アルキレ
ン基」の好適な例としては、直鎖状または分枝状
のアルキレン基を含み、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げら
れる。 R^3bに対する「低級アルケニル」の好適な例と
しては、ビニル、１−ピロペニル、アリル、１−
メチルアリル、１または２または３−ブテニル、
１または２または３または４−ペンテニル、１ま
たは２または３または４または５−ヘキセニル等
が挙げられる。 R^3bに対する「フエニル（低級）アルキル」の
好適な例としては、ベンジル、フエネチル、フエ
ニルプロピル等が挙げられる。 R^3bに対する「ヒドロキシ（低級）アルキル」
の好適な例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブ
チル等が挙げられる。 Ｙの好ましい例としては、アジド、フツ素、塩
素、臭素およびヨウ素であるハロゲン、前記のア
シルオキシ等の酸残基が挙げられる。 目的化合物（）の好ましい例を次に挙げる。 R¹の好ましい例は、アミノまたは式： K0350 （式中、R⁵はアミノ、低級アルカノイルアミノ
またはハロ（低級）アルカノイルアミノ； R⁶は低級アルキルを意味する）で示される基
であり； R²はカルボキシであり； Ｒは 式：−A₁−COOH （式中、 A₁はアミノ（低級）アルキレンまたはアシル
アミノ（低級）アルキレン［さらに好ましくは、
低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキ
レン］で示される基、 または 式： K0351 （式中、 A₂は低級アルキレンまたはオキソ基を有する
低級アルキレン； R^3bはエステル化カルボキシ［さらに好ましく
は低級アルコキシカルボニル］、低級アルキル、
低級アルケニル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
フエニル（低級）アルキル、フエニルを意味す
る）で示される基である。 次にこの発明の目的化合物の製造法について説
明する。 方法 １ 目的化合物（）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類を化合物（）またはその
メルカプト基における反応性誘導体またはその塩
類と反応させることにより製造できる。 化合物（）および（）の好適な塩類として
は、化合物（）に対して例示されたものが挙げ
られる。 化合物（）のメルカプト基における好適な反
応性誘導体には、ナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土金属塩などがある。 反応は通常は、水、アセトン、クロロホルム、
ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー
ル、エーテル、テトラヒドロフランまたはその他
の反応に悪影響を及ぼさない一般溶媒中で行なわ
れる。好ましい溶媒は極性が強いものであつて、
これは水との混合物として使用してもよい。 化合物（）および／または化合物（）を遊
離形態で反応に使用する場合には、たとえばアル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン、ピリジ
ンなどの有機または無機塩基または三ハロ硼素等
のルイス酸の存在下に反応を実施するのが好まし
く、また反応を中性条件の付近で行なうのが好ま
しい。反応温度は特に限定されないが、反応は通
常は室温または加温下に行なわれる。 本発明は、この方法の反応中または後処理工程
の際に保護されたアミノ基および／または保護さ
れたカルボキシ基が相当する遊離アミノ基およ
び／または遊離カルボキシ基に転化される場合を
その範囲内に包含する。 方法 ２ 目的化合物（ａ）またはその塩類は化合物
（ｂ）もしくはそのアミノ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩類に化合物（）また
はそのカルボキシ基における反応性誘体またはそ
の塩類を反応させることにより製造することがで
きる。 化合物（ｂ）のアミノ基における反応性誘導
体として適当なものには、化合物（ｂ）とカル
ボニル化合物（アルデヒド、ケトン等）との反応
により生成するシツフの塩基（イミノ型もしくは
そのエナミン型の異性体）、イソシアネート、化
合物（ｂ）とシリル化合物の反応によつて形成
されるシリル誘導体（例えばビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトア
ミド等）、 化合物（ｂ）と三塩化リンまたはホスゲンな
どの反応によつて形成される誘導体などを挙げる
ことができる。 化合物（ｂ）の塩類としては、化合物（）
の塩類として例示されたものを挙げることができ
る。 化合物（）の反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル
などを挙げることができ、具体例としては、 酸塩化物；酸アジド； 例えば置換されたリン酸（例えばジアルキルリ
ン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアルキ
ル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル
炭酸、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸また
はトリクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物お
よび 対称酸無水物等の酸無水物； イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ト
リアヅールまたはテトラゾールとの活性アミド； 活性エステル［例えばシアノメチルエステル、
エトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［〈CH₃〉₂N＝CH−］エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ
−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル、または
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（1H）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタールイミドまた
は１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾト
リアゾールとのエステル； などが挙げられる。 これら反応性誘導体は使用される化合物（）
の種類に応じて適宜選定される。 化合物（）の塩は無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム
塩）またはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウ
ムまたはマグネシウム塩）、有機塩基（例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン）との塩などが挙げられる。 この反応は通常の溶媒、例えば水、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼすことの
ない他の有機溶媒中で通常行われる。これらの中
で、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。 アシル化剤を遊離酸またはその塩の形態で反応
に使用するときは、通常の縮合剤の存在下に行わ
れるのが好ましい。この縮合剤としては、カルボ
ジイミド化合物［例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等］、Ｎ，N′−カ
ルボニルビス（２−メシルイミダゾール）、ペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、亜リン酸トリアルキルエステル、
ポリリン酸エチルエステル、ポリリン酸イソプロ
ピルエステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニル、塩化オキサリル、トリフエニルホス
フイン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、
Ｎ−エチル−５−フエニル−イソキサゾリウム−
3′−スルホネート、１−（ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリ
アゾール、ビルスマイヤー試薬［例えば（クロロ
メチレン）ジメチルアンモニウムクロリド、オキ
シ塩化リンとジメチルホルムアミドの反応により
形成される化合物等）などを挙げることができ
る。 この反応もまた無機または有機塩基、例えば炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、ジ（低級）
アルキルピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの
存在下に行われてよい。塩基または縮合剤が液体
であるときは、溶媒として使用することもでき
る。この反応温度は特に限定されるものでなく、
通常冷却下または室温において行われることが多
い。 方法 ３ 目的化合物（ｃ）またはその塩類は化合物
（ｄ）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反
応に付することにより製造することができる。 化合物（ｄ）の塩類としては前述の金属塩、
アンモニウム塩、有機アミン塩等が挙げられる。 この脱離反応は慣用される方法に従つて、例え
ば加水分解、還元、ルイス酸を使用する脱離、化
合物（ｄ）（ただし、保護基はアシル基である）
をイミノハロゲン化剤と反応された後イミノエー
テル化剤と反応させ、必要に応じて得られる化合
物を加水分解に付する方法などに従つて行われ
る。 加水分解には酸、塩基またはヒドラジンなどを
使用する方法を含めることができる。これらの方
法は脱離させるべき保護基の種類によつて適宜選
択される。 これらの方法の中で、酸を使用する加水分解が
アシル基を脱離する一般的且つ好ましい方法の１
つである。 適当な酸としては有機酸または無機酸を含み、
例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などが挙げ
られる。特に、減圧蒸留のような慣用法により反
応混合物から除去するのが容易である。例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などが好ましい。反
応に適当な酸は脱離させる保護基の種類によつて
適宜選択される。酸を用いる脱離反応は溶媒の存
在または不存在下に行うことができる。適当な溶
媒としては有機溶媒、水またはその混合溶媒が挙
げられる。トリフルオロ酢酸を使用するときは、
脱離反応をアニソールの存在下に行わせるのが好
ましい。 ヒドラジンを使用する加水分解は一般に保護
基、例えばスクシニルまたはフタロイルを脱離さ
せるために適用される。 塩基を使用する加水分解はアシル基の脱離反応
に適用するのが好ましい。塩基として適当なもの
には例えば水酸化アルカリ金属（例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ
土類金属（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類
金属（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等）、酢酸アルカリ
金属（例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、
リン酸アルカリ土類金属（例えばリン酸マグシウ
ム、リン酸カルシウム等）、リン酸水素アルカリ
金属（リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カ
リウム等）などの無機塩基、 トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチ
ル−ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−２−エ
ン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オク
タン、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウ
ンデセン−５などの有機塩基を挙げることができ
る。塩基を使用する加水分解は水または親水性有
機溶媒またはそれらの混合物中で行われる場合が
多い。 保護基のうちアシル基は一般に上記加水分解ま
たは他の慣用の加水分解により脱離される。アシ
ル基がハロ（低級）アルコキシカルボニルまたは
８−キノリルオキシカルボニルである場合は、こ
れらは銅、亜鉛などの重金属で処理することによ
つて脱離される。 還元的脱離反応は一般に、保護基例えばハロ
（低級または高級）アルコキシカルボニル（例え
ばトリクロロエトキシカルボニル等）、置換また
は非置換アリール（低級）アルコキシカルボニル
（例えばベンジルオキシカルボニル等）などを脱
離させるために適用される。適当な還元方法とし
ては、水素化ホウ素アルカリ金属（例えば水素化
ホウ素ナトリウム等）による還元、金属（例えば
亜鉛、亜鉛アマルガム等）と有機または無機酸
（例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等）を使用す
る還元、接触還元などの方法を挙げることができ
る。 また保護基がアシルである化合物は、イミノハ
ロゲン化剤ついでイミエーテル化剤を作用させた
後、必要に応じて加水分解することにより保護基
を脱離することができる。イミノハロゲン化剤と
しては、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、
五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン等）、オキ
シ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲンなどを挙げ
ることができる。反応温度は特に限定されるもの
でなく、通常、室温または冷却下で反応を行わせ
る。得られる反応生成物と反応させるイミノエー
テル化剤としては、アルコール、金属アルコキシ
ドなどを挙げることができる。アルコールとして
はアルカノール（例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、第３級ブタノール等）を挙げることができ、
アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）により置換
されていてもよい。金属アルコキシドとしてはア
ルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド等）、アルカリ
土類金属アルコキシド（例えばカルシウムアルコ
キシド、バリウムアルコキシド等）などを挙げる
ことができる。 反応温度は特に限定されるものでなく、通常、
冷却下、室温または加温下に反応を行わせる。 方法 ４ 目的化合物（ｅ）またはその塩類は、化合物
（ｆ）またはその塩類を、アミノ保護基の脱離
反応に付すことにより製造することが出来る。 化合物（ｆ）の塩類としては、化合物（）
に対して例示されたものが挙げられる。 この脱離反応は方法３と実質的に同様の方法で
行われる。 保護されたアミノ基および／または保護された
カルボキシ基が方法１乃至４の反応の後処理工程
において、各反応条件および各保護基の種類によ
つては対応する遊離アミノ基および／またはカル
ボキシ基に変換されるような場合があるが、その
ような場合もすべてこれらの方法の範囲に包含さ
れる。 本発明方法１乃至４の諸反応の後処理工程にお
いて、前記の幾何異性体および／または互変異性
体は場合により他の幾何異性体および／または互
変異性体に変化することがあるが、そのような場
合もまた本発明の範囲に包含される。 目的化合物（）が遊離のカルボキシ基およ
び／または遊離のアミノ基を有する場合は、前記
のごとくそれ自体公知の方法によつて医薬として
許容される塩に変換することができる。 本発明の目的化合物（）は高い抗菌活性を示
すとともに病原性グラム陽性菌およびグラム陰性
菌を含む多くの微生物の成長を抑制する作用を有
する。 治療の目的で投与するに当つては、本発明に係
るセフアロスポリン化合物は、該化合物に薬理学
的に許容し得る担体、例えば経口、非経口もしく
は外用の有機または無機の固体または液体賦形剤
を加えた医薬製剤の形で投与される。この製剤は
カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐薬等の固体状
製剤、または液剤、懸濁剤または乳剤等の液剤が
ある。さらに必要であれば前記製剤中に補助剤と
して安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、そ
の他汎用添加剤等を含有させることもできる。 化合物の投与量は年令、患者の状態によつて
種々変えることができるが、本発明化合物の約50
mg、100mg、250mgおよび500mgの平均単一投与量
で多数の病原菌により引き起される感染症の治療
に有効であると認められる。一般に、１日当り１
mg〜1000mgまたはそれ以上が投与されうる。 次にこの本発の目的化合物（）のうちの下記
の試験化合物の試験管内抗菌作用のデータを示
す。 試験化合物 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン残（シン異性体、
７位） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−1H−テトラゾール−５−イル］チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体） (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル］
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） 試験方法 トリプチケース−ソーイ・ブロス（菌数10⁶個
１ml）中で一夜培養した各試験菌株の１白金耳量
を抗生物質の含有濃度を段階的に変えたハート・
インフユージヨン・アガー（HI−寒天）に線条
接種した。最小阻止濃度［MIC］を37℃で20時
間培養後に測定した（単位：μg／ml）。 試験結果

【表】 次に、実施例により本発明を説明する。 製造例 １ １−メチル−1H−テトラゾール−５−チオー
ル（23ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（80ml）に
溶解し、この溶液を−15〜−10℃に予じめ冷却し
たｎ−ブチルリチウム（250ml、15％ヘキサン溶
液）の乾燥テトラヒドロフラン（250ml）溶液に、
乾燥チツソ気流中かきまぜながら20分間かけて加
えた。同温度で40分間かきまぜた後、混合物を−
60℃±５℃に冷却し、この溶液にシユウ酸ジエチ
ル（28.95ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（80ml）
溶液を30分間かけて滴下した。 反応混合物を−60℃±５℃で1.5時間かきまぜ
た。さらに10％塩酸（72ml）をかきまぜながら加
え、分離した水層（PH7.5）を10％塩酸でPH2.5に
調整した後、酢酸エチル（200ml×３）で抽出し
た。 抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して１−エトキサリルメチル−1H−
テトラゾール−５−チオール（34.3ｇ）を油状物
として得た。 IR（ヌジヨール）：1730cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 1.43（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.46（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.67（2H，
ｓ） 製造例 ２ １−エトキサリルメチル−1H−テトラゾール
−５−チオール（18.6ｇ）をメタノール（186ml）
に溶解した溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液
（172ml）を室温で加え、この混合物を40分間かき
まぜた。 10％塩酸でPH7.5に調整した後、メタノールを
減圧下に留去し、残つた水溶液を酢酸エチル
（100ml）で洗浄した。水溶液をPH４に調整し、不
純物を除去するために再度酢酸エチルで洗浄し
た。水溶液のPHを2.5に調整して酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチ
ルを留去して淡黄色の粉末として１−オキサロメ
チル−1H−テトラゾール−５−チオール（9.7
ｇ）を得た。融点140〜150℃（分解） IR（ヌジヨール）：1750，1710cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.71（2H，ｓ） 製造例 ３ １−オキサロメチル−1H−テトラゾール−５
−チオール（10.0ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸
塩（4.8ｇ）とを水（100ml）に溶解して2N水酸
化ナトリウム水溶液でPH6.0に調整し、室温で3.5
時間かきまぜた。この溶液を10％塩酸でPH2.0に
調整し、テトラヒドロフランと酢酸との混合溶媒
（１：１）で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して１−（２−カルボキシ−２−
ヒドロキシイミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−チオール（5.61ｇ）を得た。 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.19（2H，ｓ） 製造例 ４ １−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシイミノ
エチル）−1H−テトラゾール−５−チオール
（19.3ｇ）、50％ギ酸（255ml）および亜鉛末
（22.3ｇ）をエタノール（230ml）中に加え、室温
に５時間かきまぜ続けた。トリフルオロ酢酸
（100ml）を加えて混合物を５分間かきまぜた後、
濾過した。濾液を減圧下に溶媒を留去した。残留
物を4N水酸化ナトリウム水溶液でPH13.0とし、
次いで濾過した。ジナトリウム１−（２−カルボ
キシレート−２−アミノエチル）−1H−テトラゾ
ール−５−チオ−レートを含む濾液をPH6.0とし、
これにジオキサン（300ml）、２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシイミノ−２−フエニルアセトニト
リル（35.1ｇ）およびトリエチルアミン（26.2
ｇ）を加えた。この混合物を室温で一夜かきまぜ
続けた。反応混合物をPH7.0とし酢酸エチルで洗
浄した。水層をリン酸でPH2.0に調整し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル
中で粉末化して１−（２−カルボキシ−２−ｔ−
ブトキシカルボキサミド）−1H−テトラゾール−
５−チオール（21.2ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）： 3400，1718，1690cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）： 1.34（9H，ｓ），
4.33−4.80（3H，ｍ），7.27（1H，ブロード
ｓ） 製造例 ５ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（402ｇ）をアセトン（2.5）に溶かし、この
溶液に１−メチルピペラジン（225ｇ）および
炭酸カリウム（415ｇ）を加えた。この混合物
を撹拌下に3.5時間還流した。反応混合物を冷
却し、次いで濾過した。濾過残渣をアセトン
（500ml）で洗浄し、濾液と洗液とを合わせ減圧
蒸留した。油状残留物に残留する出発化合物を
ベンゼンとの共沸によつて除去した。Ｎ−［３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］
フタルイミド（502ｇ）を油状物として得た。
IR（液膜）：1770，1700cm^-1 (2) Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］フタルイミド（502ｇ）をエタノー
ル（3.0）に溶かし、これに100％ヒドラジン
水加物（187.6ｇ）を加えた。この混合物を撹
拌下に1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、
次いで濾過した。濾過残渣をエタノール（１
）で洗浄し、濾液と洗液とを合わせ減圧蒸留
した。油状残留物を減圧蒸留して、３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）プロピルアミン
（146.6ｇ）を得た。沸点34mmＨｇ／127〜128℃ (3) 水酸化カリウム（57.3ｇ）のメタノール
（250ml）溶液に３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）プロピルアミン（146ｇ）を加え、次
いでこの混合物に二硫化炭素（70.6ｇ）を冷却
下に40分間を要して撹拌しながら加えた。この
混合物を氷冷下に3.5時間撹拌した。反応混合
物を減圧蒸留し、油状残留物を水（400ml）に
溶かし、次いでジエチルエーテルで２回洗浄し
た。水層を氷冷し、これにヨウ化メチル
（132.1ｇ）を撹拌下に加えた。この混合物を氷
冷下に２時間撹拌し、酢酸エチル（400ml×３）
およびクロロホルム（400ml×２）で抽出した。
抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで減圧蒸留して、メチル Ｎ−［３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ジチオ
カルバメート（139.3ｇ）を得た。 この様にして得た生成物をそのまま精製する
ことなく次の反応に用いた。 (4) 製造例５(3)で得られたメチル Ｎ−［３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ジチ
オカルバメート（139.3ｇ）を水（420ml）とエ
タノール（280ml）との混液に溶かし、これに
ナトリウムアジド（47.6ｇ）を加えて得られた
混合物を３時間撹拌後減圧濃縮した。濃縮物を
酢酸エチル次いでジエチルエーテルとで順次洗
浄した後、蒸留した。残留物にエタノールを加
え、これを濾過した。濾液を減圧蒸留し、油状
残留物に6N−塩酸を加えた。混合物を減圧蒸
留し、残留物を水を含有するイソプロピルアル
コールから再結晶して、１−［３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラ
ゾール−５−チオール ２塩酸塩（48.1ｇ）を
得た。融点239〜243℃ NMR（D₂O，δ）： 2.3−2.8（2H，ｍ），3.07
（3H，ｓ），3.3−3.7（2H，ｍ），3.75（8H，
ｓ），4.42（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 製造例 ６ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（20.1ｇ）のアセトン（225ml）溶液に１−ベン
ジルピペラジン（19.8ｇ）および炭酸カリウム
（31.1ｇ）を加えて得られる混合物を撹拌下に
３時間還流した。反応液を冷却後、濾過した。
濾過残渣をアセトンで洗浄し、濾液と洗液を合
わせ減圧蒸留して、油状の粗製目的化合物
（36.2ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルの
カラム・クロマトグラフイーにかけ、目的化合
物を含む画分を集めて、Ｎ−［３−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）プロピル］フタルイミ
ド（22.4ｇ）を油状物として得た。 (2) Ｎ−［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］フタルイミド（22.4ｇ）のエタ
ノール（250ml）溶液に100％ヒドラジン水加物
（8.02ｇ）を加えて得られる混合物を撹拌下に
2.5時間還流した。反応液を冷却後、濾過した。
濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液と洗液を
合わせ減圧蒸留した。残留物に５％水酸化カリ
ウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽
出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧蒸留して、３−（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）プロピルアミン（12.4ｇ）
を油状物として得た。 NMR（CDC1₃，δ）： 1.4（2H，ｓ），1.6（2H，
tt，Ｊ＝７Hz），2.4（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.47（8H，ｓ），2.73（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.5（2H，ｓ），7.27（5H，ｓ） (3) 水酸化カリウム（1.3ｇ）のメタノール（９
ml）溶液に３−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン（4.9ｇ）を加え、これ
に二硫化炭素（1.8ｇ）を氷冷下に10分間かけ
て加えた。混合物をさらに氷冷下４時間かきま
ぜた。反応液を減圧蒸留に付し、油状残留物を
水（20ml）に溶解して、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を氷冷し、これに撹拌氷冷下ヨウ
化メチル（3.0ｇ）を10分間かけて添加した。
混合物を氷冷下さらに４時間かきまぜた。反応
液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧蒸留することによつてメチル
Ｎ−［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］ジチオカルバメート（4.6ｇ）
を油状物として得た。 (4) メチル Ｎ−［３−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）プロピル］ジチオカルバメート
（4.6ｇ）を水（12ml）とエタノール（８ml）の
混液に溶かし、ナトリウムアジド（1.2ｇ）を
加えて得られた混合物を撹拌下に３時間還流し
た。反応液を減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチル
次いでジエチルエーテルとで順次洗浄後、蒸留
した。残留物にエタノールを加え、これを濾過
した。濾液を減圧蒸留し、残留物に6N−塩酸
を加えた。混合物を減圧蒸留し、水を含むイソ
プロピルアルコールから残留物を再結晶して、
１−［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオール
２塩酸塩（2.5ｇ）を得た。融点234〜237℃ NMR（DMSO−d₆，δ）： 2.1−3.0（2H，
ｍ），3.1−4.1（10H，ｍ），4.42（2H，ｓ），
4.4（2H，ｔ），7.3−8.0（5H，ｍ） 製造例 ７ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（38.8ｇ）のアセトン（400ml）溶液に１−アリ
ルピペラジン（18.5ｇ）と炭酸カリウム（60.8
ｇ）を加え、混合物を撹拌下５時間還流する。
反応混合物を冷却濾過し、濾過残渣はアセトン
で洗浄する。濾液と洗液を合わせて減圧蒸留す
る。油状残留物をシリカゲルのカラム・クロマ
トグラフイーにかけ、目的化合物を含む画分を
集め減圧蒸留に付してＮ−［３−（４−アリル−
１−ピペラジニル）プロピル］フタルイミド
（35.6ｇ）を油状物として得た。 (2) Ｎ−［３−（４−アリル−１−ピペラジニル）
プロピル］フタルイミド（35.6ｇ）のエタノー
ル（400ml）溶液に100％ヒドラジン水加物
（14.3ｇ）を加え、混合物を撹拌下2.5時間還流
した。反応混合物を冷却・濾過し、濾過残渣は
エタノールで洗浄する。濾液と洗液を合わせ減
圧蒸留する。油状残留物をカラム・クロマトグ
ラフイー（酸化アルミニウム）に対し、クロロ
ホルムとメタノール混液（10：１）で溶出し
た。目的化合物を含む画分を集めて減圧蒸留に
付し、３−（４−アリル−１−ピペラジニル）
プロピルアミン（18.8ｇ）を油状物として得
た。 NMR（CCl₄，δ）： 1.43（2H，ｓ），1.52（2H，
tt，Ｊ＝７Hz），2.4（8H，ブロード ｓ），
2.33（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.67（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），2.92（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.0
−6.0（3H，ｍ） (3) 水酸化カリウム（6.3ｇ）のメタノール（40
ml）溶液に３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）プロピルアミン（18.8ｇ）を加え、さらに
氷冷下10分間かけて二硫化炭素（7.8ｇ）を加
えた。この混合物を冷却下２時間撹きまぜた
後、減圧蒸留に付す。油状残留物を水に溶解し
ジエチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷し、
撹拌下ヨウ化メチル（14.6ｇ）を加えた。混合
物を氷冷下さらに２時間撹きまぜた。反応混合
物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、ついで減圧蒸留することによりメチ
ル Ｎ−［３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］ジチオカルバメート（17.7ｇ）
を油状物として得た。 (4) メチル Ｎ−［３−（４−アリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］ジチオカルバメート（17.7
ｇ）を水（60ml）とエタノール（40ml）の混合
物に溶解し、これにナトリウムアジド（5.5ｇ）
を加えた。混合物を撹拌下３時間還流する。反
応混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物を酢酸エ
チル次いでジエチル・エーテルで順次洗浄し、
蒸留する。残留物にエタノールを加え、これを
濾過した。濾液を減圧蒸留し、残留物に6N塩
酸を加えた。混合物を減圧蒸留する。残留物を
水を含有するメタノールから再結晶して１−
［３−（４−アリル−１−ピペラジニル）プロピ
ル）−1H−テトラゾール−５−チオール ２塩
酸塩（2.5ｇ）を得た。融点211〜215℃（分
解）。 NMR（D₂O，δ）： 2.2−2.8（2H，ｍ）3.78
（8H，ｓ），3.67（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
3.97（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.50（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），5.5−6.5（3H，ｍ） 製造例 ８ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（40.5ｇ）のアセトン（375ml）溶液に１−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン（31.5ｇ）と
炭酸カリウム（63.0ｇ）を加えた。混合物を撹
拌下３時間還流し、反応混合物を濾過、濾液を
蒸留に付す。油状残留物をシリカゲルのカラ
ム・クロマトグラフイに付し、クロロホルムと
メタノールの混液（９：１）で溶出する。目的
化合物を含む画分を集め、蒸留してＮ−［３−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル］フタルイミド（25.5ｇ）を油
状物として得た。 (2) Ｎ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル］プロピル］フタルイミド
（14.4ｇ）のエタノール（145ml）溶液に100％
ヒドラジン水加物（6.6ｇ）を加え、混合物を
撹拌下２時間還流する。反応液を冷却して濾過
した。濾過残渣をエタノールで洗浄した。濾液
と洗液を合わせ減圧蒸留する。油状残留物をカ
ラム・クロマトグラフイー（酸化アルミニウ
ム）に付し、クロロホルムとメタノールの混液
（20：１）で溶出した。目的化合物を含む画分
を集めて蒸留し、３−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル）］プロピルアミン
（5.0ｇ）を油状物として得た。 NMR（DMSO−d₆，δ） 1.48（2H，tt，Ｊ＝７Hz），2.28（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），2.53（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.1−2.7（10H，ｍ），3.03（3H，ｓ），
3.16（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (3) 水酸化カリウム（1.5ｇ）のメタノール（11
ml）溶液に３−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル］プロピルアミン（5.0ｇ）
を加え、さらに冷却下10分間かけて二硫化炭素
（2.0ｇ）を加えた。混合物を氷冷下２時間撹き
ぜた後、反応液を減圧蒸留した。油状残留物を
水（10ml）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を氷冷し、撹拌下ヨウ化メチル
（3.8ｇ）加えた。混合物を氷冷下２時間撹きま
ぜた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸留に付してメチル Ｎ−［３
−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル｝プロピル］ジチオカルバメート（4.8
ｇ）を得た。 (4) メチル Ｎ−［３−｛４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル｝プロピル］ジチオ
カルバメート（4.8ｇ）を水（15ml）とエタノ
ール（10ml）の混液中に溶解し、これにナトリ
ウム・アジド（1.5ｇ）を加えた。混合物を４
時間撹拌還流する。反応液を減圧濃縮した。濃
縮物を水に溶解して、酢酸エチル次いでジエチ
ルエーテルで順次洗浄したのち蒸留した。残留
物にエタノールを加え、濾過し、濾液を減圧蒸
留した。残留物をイソプロピルアルコールから
再結晶することにより、１−［３−｛４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル｝プロ
ピル］−1H−テトラゾール−５−チオール
（1.35ｇ）を得た。 NMR（D₂O，δ）： 2.0−3.0（14H，ｍ），3.79
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.40（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz） 製造例 ９ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（53.0ｇ）アセトン（400ml）溶液に１−エトキ
シカルボニル・ピペラジン（50.0ｇ）と炭酸カ
リウム（82.0ｇ）を加え、混合物を撹拌下15時
間還流した。反応液を冷却し、濾過した。濾過
残渣はアセトンで洗浄し、濾液と洗液を合わせ
て減圧蒸留した。残留物をベンゼンとｎ−ヘキ
サンの混液から再結晶することによりＮ−［３
−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−フタルイミド（65.2ｇ）を得
た。融点77−84℃。 (2) Ｎ−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］フタルイミド（28.9
ｇ）のエタノール（300ml）溶液に100％ヒドラ
ジン水加物（8.4ｇ）を加えて得られた混合物
を撹拌下４時間還流した。反応液を冷却後、濾
過した。濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液
と洗液を合わせ、減圧蒸留した。残留物に水酸
化ナトリウム水溶液を添加後、混合物をクロロ
ホルムで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧蒸留することによつて
３−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン（10.9ｇ）を油状物とし
て得た。 NMR（CDC1₃，δ）： 1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.63（2H，tt，Ｊ＝７Hz），2.3−2.6
（6H，ｍ），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.4
−3.7（4H，ｍ），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） (3) 水酸化カリウム（2.9ｇ）のメタノール（40
ml）溶液に３−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）プロピルアミン（10.9ｇ）を
加え、これに二硫化炭素（3.9ｇ）を氷冷下５
分間かけて添加した。混合物をさらに氷冷下４
時間撹拌した。反応液を減圧蒸留し、油状残留
物を水（40ml）に溶解し、ジエチルエーテルで
洗浄した。水層を氷冷後、これにヨウ化メチル
（7.2ｇ）を撹拌下に加えて得られた混合物を氷
冷下２時間かけてかきまぜた後、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧蒸留することによつてメチル Ｎ−
［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］ジチオカルバメート（11.7
ｇ）を油状物として得た。 (4) メチル Ｎ−［３−（４−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）プロピル］ジチオカルバ
メート（11.7ｇ）を水（40ml）とエタノール
（30ml）との混液に溶かし、ナトリウムアジド
（3.3ｇ）を加えて得られる混合物を撹拌下４時
間還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物に
水を添加後、混合物をジエチルエーテルで洗浄
し、次いでこれを蒸留した。残留物にエタノー
ルを加えて、濾過した。濾液を減圧蒸留し、残
留物に塩酸とエタノールの混合物を加えたのち
減圧蒸留に付した。残留物をアセトンで結晶化
することによつて目的化合物の粗結晶（5.7ｇ）
を得た。これをエタノールから再結晶して、１
−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−
チオール 塩酸塩（2.1ｇ）を得た。融点192〜
197℃（分解） NMR（DMSO−d₆，δ）： 1.22（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），2.1−2.5（2H，ｍ），3.0−3.5
（6H，ｍ），3.5−3.9（4H，ｍ），4.13（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），4.37（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 製造例 10 (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（30.1ｇ）のアセトン（200ml）溶液に１−イソ
プロピルピペラジン（23.0ｇ）および炭酸カリ
ウム（41.4ｇ）を加えて得られた混合物を撹拌
下４時間還流した。反応液を冷却後、濾過し
た。濾過残渣をアセトンで洗浄し、濾液と洗液
を合し、減圧蒸留することによつて、Ｎ−［３
−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］フタルイミド（43.5ｇ）を油状物とし
て得た。 (2) Ｎ−［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］フタルイミド（43.1ｇ）のエ
タノール（350ml）溶液に100％ヒドラジン水加
物（11.2ｇ）を加えて得られた混合物を撹拌下
３時間還流した。反応液を冷却後、濾過した。
濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液と洗液を
合し、減圧濃縮した。油状残留物をクロロホル
ム−メタノール（20：１）を溶離剤としてカラ
ム・クロマトグラフイー（酸化アルミニウム）
に付す。目的化合物を含む画分を集め、減圧蒸
留した。油状残留物を減圧蒸留することによつ
て３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）
プロピルアミン（15.0ｇ）を得た。（沸点45mm
Hg／150℃） (3) 水酸化カリウム（4.9ｇ）のメタノール（40
ml）溶液に３−（４−イソプロピル−１−ピペ
ラジニル）プロピルアミン（14.7ｇ）を加え、
氷冷下に二硫化炭素（6.0ｇ）を20分間かけて
添加して得られた混合物をさらに氷冷下3.5時
間撹拌した。反応液を減圧蒸留し、油状残留物
を水（40ml）に溶解後、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を氷冷後、ヨウ化メチル（11.3
ｇ）を撹拌下約５分間かけて加え、得られた混
合物を氷冷下２時間撹拌後、クロロホルムで抽
出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで蒸留してメチル Ｎ−［３−（４
−イソプロピル−１−ピペラジニル）プロピ
ル］ジチオカルバメート（15.6ｇ）を油状物と
して得た。 (4) メチル Ｎ−［３−（４−イソプロピル−１−
ピペラジニル）プロピル］ジチオカルバメート
（15.1ｇ）を水（50ml）・エタノール（40ml）混
液に溶かし、これにナトリウムアジド（4.6ｇ）
を加え、得られた混合物を撹拌下4.5時間還流
した。反応液を減圧濃縮し、濃縮物をジエチル
エーテル次いで酢酸エチルとで順次洗浄後、蒸
留した。残留物にエタノールを加え、これを濾
過し、濾液を減圧蒸留した。油状残留物に少量
の塩酸とエタノールとの混合物を添加後、メタ
ノールから再結晶することによつて１−［３−
（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−1H−テトラゾール−５−チオール ２
塩酸塩（3.6ｇ）を得た。 NMR（DMSO−d₆，δ）： 1.28（6H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），2.1−2.5（2H，ｍ），3.1−3.8
（3H，ｍ），3.58（8H，ｓ），4.33（2H，ｔ，
Ｊ＝８Hz） 製造例 11 (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（15.6ｇ）のアセトン（150ml）の溶液に１−フ
エニルピペラジン（10.4ｇ）および炭酸カリウ
ム（12.0ｇ）を溶かして、得られた混合物を撹
拌下4.5時間還流した。反応液を冷却後、濾過
した。濾過残渣をアセトンで洗浄し、濾液と洗
液とを合わせ、減圧蒸留した。残留物をエタノ
ールから再結晶することによつてＮ−［３−（４
−フエニル−１−ピペラジニル）プロピル］フ
タルイミド（18.3ｇ）を油状物として得た。融
点129〜134℃ (2) Ｎ−［３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］フタルイミド（18.3ｇ）のエタ
ノール（300ml）溶液に100％ヒドラジン水加物
（5.3ｇ）を加えて、得られた混合物を撹拌下２
時間還流した。反応液を減圧蒸留後、残留物に
希水酸化ナトリウム水溶液を加えて、得られた
混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧蒸留す
ることによつて３−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）プロピルアミン（11.2ｇ）を得た。 NMR（CCl₄，δ）： 1.47（2H，ブロード
ｓ），1.57（2H，tt，Ｊ＝７Hz），2.38（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），2.72（2Ht，Ｊ＝７Hz），
2.4−2.7（4H，ｍ），3.0−3.2（4H，ｍ），
6.6−7.4（5H，ｍ） (3) 水酸化カリウム（2.85ｇ）のメタノール（25
ml）溶液に３−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン（11.1ｇ）を加え、さら
に二硫化炭素（3.85ｇ）を氷冷下10分間かけて
加えて、得られた混合物をさらに氷冷下３時間
撹拌した。反応液を減圧蒸留し、油状残留物を
水（40ml）に溶解後、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を氷冷後、撹拌下ヨウ化メチル
（7.2ｇ）を加えて、得られた混合物を氷冷下２
時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸留する
ことによつてメチル Ｎ−［３−（４−フエニル
−１−ピペラジニル）プロピル］ジチオカルバ
メート（12.9ｇ）を得た。融点75〜79℃ (4) メチル Ｎ−［３−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）プロピル］ジチオカルバメート
（12.9ｇ）を水（20ml）・エタノール（30ml）混
液に溶かし、次いでナトリウムアジド（3.6ｇ）
を加えて、得られた混合物を撹拌下4.5時間還
流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加
えた後、この混合物を酢酸エチル次いでジエチ
ルエーテルとで順次洗浄し、蒸留した。残留物
にエタノール（100ml）を加えて、濾過した。
濾液を減圧蒸留し、残留物をイソプロピルアル
コールから２回再結晶することによつて１−
［３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−４，５−ジヒドロ−1H−テトラゾール
−５−チオン（3.2ｇ）を得た。融点200〜205
℃ IR（ヌジヨール）：3270，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）： 1.8−2.1（2H，
ｍ），3.0−3.2（4H，ｍ），4.17（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），6.8−7.5（5H，ｍ） 上記の精製物を少量の水に溶かし、希塩酸で酸
性とし、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
7.0に調整した。析出物を濾取し、水洗後、乾燥
して１−［３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオー
ルを得た。融点220〜233℃（分解） IR（ヌジヨール）：2350，1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）： 2.0−2.3（2H，
ｍ），4.3（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），6.8−7.5
（5H，ｍ） 製造例 12 製造例５〜11と同様にして次の化合物を製造し
た。 (1) １−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−1H−テトラゾール−５−チオール
臭化水素酸塩、融点216〜222℃ NMR（D₂O，δ）： 2.80（3H，ｓ），2.80（4H，
ｍ），3.04（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.28（4H，
ｍ），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (2) １−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルメチル）−1H−テトラゾール−５−チオ
ール、融点＞250℃ 元素分析 計算値：Ｃ，39.65；Ｈ，5.82；Ｎ，34.69 実験値：Ｃ，39.33；Ｈ，5.68；Ｎ，34.52 製造例 13 (1) ４−（２−ヒドロキシエチル）チオセミカル
バジド（10.3ｇ）、ベンジル・クロリド（10.6
ｇ）、水（30ml）およびメタノール（60ml）の
混合物を室温で20時間撹きまぜて、ベンジルＮ
−（２−ヒドロキシエチル）チオカルバジイミ
デートを含む均一溶液を得た。この溶液を氷冷
し、亜硝酸ナトリウム（5.24ｇ）を撹拌下少量
づつ加え、次いで濃塩酸（3.5）を30分間か
けて滴加した。混合物を氷冷下１時間撹拌し
た。反応液に炭酸カリウム（18ｇ）および水
（30ml）を加え、混合物を撹拌後、減圧濃縮し
た。濃縮物をクロロホルムで抽出し、抽出物を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧蒸留
した。油状残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フイーに付す。目的化合物を含む画分を集め
て、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジ
ルチオ−1H−テトラゾール（12.1ｇ）を得た。 IR（液膜）：3380，1595，1490cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 3.1（1H，ｍ），4.1（2H，ｍ），4.23（2H，
ｍ），4.50（2H，ｓ），7.33（5H，ｓ） (2) １−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジル
チオ−1H−テトラゾール（7.0ｇ）のピリジン
（50ml）溶液ｐ−トルエンスルフオニルクロリ
ド（6.3ｇ）を加え、この混合物を３時間撹拌
した。次いで水を加えて、この反応液を酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。１−（２−ト
シルオキシエチル）−５−ベンジルチオ−1H−
テトラゾールを含む油状残留物に１−メチルピ
ペラジン（12.0ｇ）、炭酸カリウム（12.2ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（55
ml）を加え、この混合物を50℃で５時間撹拌し
た。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧蒸留した。粗製物をシリカゲルのカラ
ム・クロマトグラフイーに付し、目的物を含む
画分を集め、１−［２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）エチル］−５−ベンジルチオ−1H−
テトラゾール（6.5ｇ）を得た。 IR（液膜）： 1600，1498，1460，1164cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）： 2.23（3H，ｓ），2.1−2.7（8H，ｍ），2.7
（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），4.17（2H，ｔ，Ｊ
＝6.0Hz），4.5（2H，ｓ），7.27（5H，ｓ） (3) １−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−５−ベンジルチオ−1H−テトラゾー
ル（5.4ｇ）、酢酸（40ml）および濃臭化水素酸
（40ml）の混合物を70〜80℃で８時間加熱した。
反応液を濃縮し、濃縮物を水で希釈した。混合
物をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧蒸留
した。残留物をメタノールで再結晶した。得ら
れた結晶を少量の水に溶かし、1N−水酸化カ
リウム水溶液でPH6.0に調整し、酢酸エチルで
洗浄後、減圧蒸留した。残留物に熱エタノール
を加え、不溶物を濾去した。濾液を冷却し、析
出する結晶を濾取して、１−［２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）エチル］1H−テトラゾ
ール−５−チオール臭化水素酸塩（1.1ｇ）を
得た。融点216〜222℃ NMR（D₂O，δ）： 2.80（3H，ｓ），2.80（4H，ｍ），3.04
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.28（4H，ｍ），
4.48（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 製造例 14 製造例13に準じて次の化合物を製造した。 (1) １−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオー
ル・ジ塩酸塩、融点239〜243℃。 (2) １−［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオ
ール・ジ塩酸塩、融点234〜237℃。 (3) １−［３−（４−アリル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオー
ル・ジ塩酸塩、融点211〜215℃（分解）。 (4) １−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾー
ル−５−チオール。 NMR（D₂O，δ）： 2.0−3.0（14H，ｍ），3.79（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.40（2H，ｔ，７Hz） (5) １−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−チオール、融点192〜197℃（分解）。 (6) １−［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チ
オール・ジ塩酸塩 NMR（DMSO.d₆）： 1.28（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.1−2.5
（2H，ｍ），3.1−3.8（3H，ｍ），3.58（8H，
ｓ），4.33（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz） (7) １−［３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオ
ール、融点220〜223℃（分解）。 (8) １−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルメチル−1H−テトラゾール−５−チオ
ール、融点＞250℃。 製造例 15 １−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−
５−チオール（3.2ｇ）の乾燥アセトン（60ml）
溶液にトリエチルアミン（4.2ｇ）を加えた。ピ
バレイル・クロリド（4.8ｇ）の乾燥アセトン
（10ml）溶液を撹拌下−15℃で５分間かけて加え
たのち、混合物をさらに同温度で１時間15分撹拌
した。１−メチルピペラジン（4.0ｇ）の乾燥ア
セトン（10ml）溶液を５分間かけて滴加し、混合
物を−15℃で40分間、さらに氷冷下2.5時間撹き
まぜる。反応液を減圧蒸留し、残留物に水を加
え、結晶が溶けるまで4N水酸化ナトリウム水溶
液を加えた。得られた溶液を減圧蒸留し、残留物
を水から晶出させて、１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルメチル−1H−テトラゾ
ール−５−チオール（2.2ｇ）を得た。融点＞250
℃。 元素分析 計算値 C39.65，H5.82，N34.69 実験値 C39.33，H5.68，N34.52 実施例 １ １−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］−1H−テトラゾール−５−チオールジ塩
酸塩（75.32ｇ）を水（６）に溶かし、７−ア
ミノセフアロスポラン酸（60.0ｇ）を加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH5.4に調整したの
ち、64℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.84に調整し
た。この混合物をカラム・クロマトグラフイー
（CM−セフアデツクス、Ｈ型：３）に付し、
水、0.5％塩化ナトリウム水溶液および２％塩化
ナトリウム水溶液で溶出した。目的化合物を含む
画分を集め、混合物（約７）を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH4.5に調整後、カラム・クロ
マトグラフイー（ダイヤイオンHP20、三菱化成
工業株式会社製、非イオン性吸着樹脂：３）に
付し、水、２％イソプロピルアルコールおよび15
％イソプロピルアルコールとで溶出した。目的化
合物を含む画分を集め濃縮し、濃縮物を凍結乾燥
して、７−アミノ−３−｛１−［３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾ
ール−５−イル｝チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（34.6ｇ） IR（KBr）：3400，1760，1600cm^-1 NMR（D₂O，δ）： 2.30（2H，ｍ），2.5−3.5（10H，ｍ），
2.90（3H，ｓ），3.57，3.83（2H，ABq，Ｊ
＝18Hz），4.20，4.40（2H，ABq，Ｊ＝14
Hz），4.52（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.88（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 ２ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）（20.0ｇ）と１−［３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−
1H−テトラゾール−５−チオール・ジ塩酸塩
（16.6ｇ）とを水（１）に溶かし、この溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.0に調整し
た。混合物を５％塩酸でPH6.0〜6.2に保ちなが
ら、63〜65℃で３時間20分撹拌した。反応液を氷
冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.3と
し、次いで冷水（３）を加えた。得られた溶液
をカラム・クロマトグラフイー（CM−セフアデ
ツクス、Ｈ型：１）に付し、水（200ml）、１％
（２）、２％（２）および４％（４）塩化ナ
トリウム水溶液で溶出した。目的化合物を含む画
分を集め、得られた混合物（約２）を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH4.5に調整し、カラ
ム・クロマトグラフイー（ダイヤイオンHP20，
三菱化成工業(株)製、非イオン性吸着樹脂：500ml）
に付し、水（0.5）、５％（１）および15％
（2.5）インプロピルアルコールで溶出した。目
的化合物を含む画分を集めて濃縮した。濃縮物を
凍結乾燥して、７−［２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［１−［３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（9.2ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）： 3300，1760，1660，1600，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）： 2.0（2H，ｍ），2.3−3.0（10H，ｍ），2.55
（3H，ｓ），3.47，3.73（2H，ABq，Ｊ＝18
Hz），3.84（3H，ｓ），4.32（4H，ブロード
ｓ），5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）5.67
（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz）6.75（1H，ｓ）
7.22（2H，ブロKgド ｓ），9.51（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） 実施例 ３ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−
チアゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロ
スポラン酸（シン異性体）（1.2ｇ）、１−［２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−1H
−テトラゾール−５−チオール臭化水素酸塩
（1.2ｇ）およびリン酸緩衝液（PH6.4，100ml）と
の混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでPH6.7に調
整して、65℃で６時間撹拌後、室温まで冷却し、
次いで５％塩酸でPH4.5に調整した。得られた混
合物をカラム・クロマトグラフイー（ダイヤイオ
ンHP20、三菱化成工業(株)製、非イオン性吸着樹
脂：60ml）に付し、水、５％、10％および20％イ
ソプロピルアルコールで溶出した。目的化合物を
含む画分を集めて濃縮した。濃縮物を凍結乾燥し
て、７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−｛１
−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチ
ル］−1H−テトラゾール−５−イル｝チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（0.7ｇ）を粉末として得た。 IR（ヌジヨール）： 3300，1765，1660，1600，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）： 2.5−3.1（10H，ｍ）2.60（3H，ｓ）3.63
（2H，ブロード ｓ），3.87（3H，ｓ），
4.47（4H，ブロード ｓ），5.08（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.70（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz），
6.77（1H，ｓ），7.23（2H，broad ｓ），
9.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）（1.5ｇ）、１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−1H
−テトラゾール−５−チオール（1.03ｇ）リン酸
緩衝液（PH6.4、50ml）および水（50ml）との混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に
調整して、60℃で５時間50分撹拌した。反応液を
冷却後、５％塩酸でPH4.5に調整した。得られた
混合物をカラム・クロマトグラフイー（ダイヤイ
オンHP20、三菱化成工業(株)製、非イオン性吸着
樹脂：75ml）に付し、水、５％および10％イソプ
ロピルアルコールで溶出した。目的化合物を含む
画分を集めて濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、
７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［１−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメ
チル−1H−テトラゾール−５−イル］チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）を粉末として得た。 IR（ヌジヨール）： 3300，1760，1660，1600，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）： 2.5（3H，ｓ），2.5−3.0（4H，ｍ），3.4−
3.9（6H，ｍ），3.82（3H，ｓ），4.27（2H，
ブロード ｓ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.57（2H，ブロード ｓ），5.65（1H，
dd，Ｊ＝5and8Hz），6.75（1H，ｓ），7.17
（2H，broad ｓ），9.55（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 ５ 実施例１〜４と同様にして次の化合物を製造し
た。 (1) ジナトリウム ７−アミノ−３−［１−（２−
カルボキシレート−２−ｔ−ブトキシカルボキ
サミドエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート。 I.R.（ヌジヨール）： 1750，1685，1600cm^-1 N.M.R.（D₂O，δ）： 1.30（9H，ｓ）3.70
（2H，ABq，Ｊ＝17Hz），4.05−4.87（6H，
ｍ），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２，
２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾー
ル−４−イル｝アセトアミド］−３−［１−（２
−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシカルボキサミ
ドエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］−
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体：７位での）、融点189〜196℃（分
解）。 I.R.（ヌジヨール）：1780，1695cm^-1 (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２，
２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾー
ル−４−イル｝アセトアミド］−３−［１−（２
−カルボキシ−２−アミノエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル］チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸・フオルメート（シン異性
体：７位での）。 I.R.（ヌジヨール）：3160，1760，1650cm^-1 (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体：
７位での）。 I.R.（ヌジヨール）：1765，1640cm^-1 (5) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）、粉末。 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1765，1660，1530
cm^-1 N.M.R.（DMSO，d₆）： 1.22（6H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），2.0（2H，ｍ），2.3−3.1（11H，
ｍ），3.87（3H，ｓ），4.37（4H，ブロード
ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.73
（1H，dd，Ｊ＝５＆８Hz），6.77（1H，
ｓ），7.23（2H，ブロード ｓ），9.57（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (6) ナトリウム ７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［１−［３−（４−ベンジル−１−
ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、粉末。 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1760，1660，1600
cm^-1 N.M.R（DMSO−d₆，δ）： 2.0（2H，ｍ），
2.5−2.8（10H，ブロード ｓ），3.60（2H，
ブロード ｓ），3.73（2H，ブロード
ｓ），3.86（3H，ｓ），4.30（4H，ブロード
ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.74
（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz），6.77（1H，ｓ），
7.40（7H，ブロード ｓ），9.56（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）。 (7) ナトリウム ７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［１−［３−（４−アリル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）、粉末。 I.R.（ヌジヨール）： 3350，1770，1670，
1600，1530cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）： 3.83（3H，ｓ）
5.00（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.73（1H，ｓ），
7.20（2H，ブロード ｓ），9.50（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） (8) ナトリウム ７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［１−［３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、粉末。 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1765，1665，
1600，1530cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）： 2.1（2H，ｍ），
2.5−3.4（10H，ｍ），3.63（2H，ブロード
ｓ），3.80（3H，ｓ），4.25（2H，ブロー
ド ｓ）4.33（2H，ブロード ｓ），5.03
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.70（1H，dd，Ｊ
＝５＆８Hz），6.68（1H，ｓ），6.7−7.3
（7H，ｍ），9.48（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (9) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル］プロピル］−1Hテトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）、粉未。 I.R.（ヌジヨール）： 3350，3250，1775，
1670，1610，1540cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）： 1.9−2.1（2H，
ｍ），2.3−3.0（12H，ｍ），3.62（4H，ブロ
ード ｓ），3.80（3H，ｓ），4.30（4H，ブ
ロード ｓ），5.00（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.62（1H，dd，Ｊ＝５＆８Hz），6.70（1H，
ｓ），7.16（2H，ブロード），9.44（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） (10) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）、粉末。 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1770，1670，
1600，1530cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）： 1.17（3H，ｔ，
Ｊ＝6.0Hz），2.0（2H，ｍ），2.3−2.6（6H，
ｍ），3.2−3.5（4H，ｍ），3.67（2H，ブロ
ード ｓ），3.83（3H，ｓ），4.03（2H，ｑ，
Ｊ＝６Hz），4.33（4H，ブロード ｓ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.77（1H，dd，
Ｊ＝５＆８Hz），6.78（1H，ｓ），7.15（2H，
ブロード ｓ）9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２，２，
２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４
−イル｝アセトアミド］−３−［１−（２−カルボ
キシ−２−アミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体：７位）（0.67ｇ）と酢酸ナ
トリウム・3H₂O（1.4ｇ）とを水（６ml）に加え、
室温で一晩撹拌した。この溶液を氷冷下に10％塩
酸でPH3.0に調整し、得られた析出物を濾過、水
洗いして、７−［２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−［１−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）
−1Hーテトラゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体，７
位）（0.25ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1765，1640cm^-1 N.M.R（DMSO−d₆，δ）： 3.72（2H，ｍ），
3.84（3H，ｓ），4.00−4.91（5H，ｍ）5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.75（（1H，dd，Ｊ
＝5and8Hz），6.74（1H，ｓ），9.56（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ 実施例６と同様にして次の化合物を製造した。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体），粉末 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1760，1660，
1600，1530cm^-1 (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］1H−テトラゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体），粉末 Ｉ，Ｒ，（ヌジヨール）： 3300，1765，1660，
1600，1530cm^-1 (3) ナトリウム ７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［１−［３−（４−ベンジル−１−
ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体），粉末 Ｉ，Ｒ，（ヌジヨール）： 3300，1760，1660，
1600cm^-1 (4) ナトリウム ７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［１−［３−（４−アリル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体），粉末 I.R.（ヌジヨール）： 3350，1770，1670，
1600，1530cm^-1 (5) ナトリウム ７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［１−［３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体），粉末 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1765，1665，
1600，1530cm^-1 (6) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾー
ル−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体），粉末 I.R.（ヌジヨール）： 3350，3250，1775，
1670，1610，1540cm^-1 (7) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体），粉末 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1770，1670，
1600，1530cm^-1 (8) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−1H−テトラゾール−５−イル］チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体），粉末 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1765，1660，
1600，1530cm^-1 (9) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル］
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体），粉末 I.R.（ヌジヨール）： 3300，1760，1660，
1600，1530cm^-1 実施例 ８ ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２，２，
２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４
−イル｝アセトアミド］−３−［１−（２−カルボ
キシ−２−｛ｔ−ブトキシカルボキサミドエチル）
−1H−テトラゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体：７
位）（1.1ｇ）のギ酸（11ml）溶液を35〜40℃で３
時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をアセト
ニトリル（25ml）で粉末化し、強く撹きまぜた。
析出物を濾取して、アセトニトリル、次いでジエ
チルエーテルで順次洗浄することによつて７−
［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２，２，２−
トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４−イ
ル｝アセトアミド］−３−［１−（２−カルボキシ
−２−アミノエチル）−1H−テトラゾール−５−
イル］チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・ギ酸塩（シン異性体，７位）を得た。 I.R.（ヌジヨール）： 3160，1760，1650cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）： 3.73（2H，ｍ），
3.88（3H，ｓ）4.00−4.83（5H，ｍ），5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.87（1H，dd，Ｊ
＝5and8Hz），7.33（1H，ｓ），9.68（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ９ 実施例８と同様にして次の化合物を製造した。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［１−
（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−1H−テ
トラゾール−５−イル］チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体，７位） I.R.（ヌジヨール）：1765，1640cm^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K0335 ［式中、R¹はアミノまたは式
   【式】（式中R⁵はアミノ基 または保護されたアミノ基、R⁶は低級アルキル
   基をそれぞれ意味する）で示される基；R²はカ
   ルボキシまたは保護されたカルボキシ基；Ｒは式
   −A₁−COOH（式中、A₁はアミノ（低級）アルキ
   レン基または保護されたアミノ（低級）アルキレ
   ン基、を意味する）または式
   【式】（式中、A₂はオキソ基を 有していてもよい低級アルキレン基、R^3bは保護
   されたカルボキシ基、低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、フエニル基、フエニル（低級）アルキ
   ル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基をそれ
   ぞれ意味する）で示される基をそれぞれ意味す
   る］ で示される新規セフエム化合物および医薬として
   許容されるその塩類。