DE10332288B4 - Verwendung von 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen und deren Derivate als Ureaseinhibitoren - Google Patents

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Abstract

Verwendung von 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Salze und, für den Fall von n = 0 und R1 = H, deren Tautomere (II)
Figure 00000001
in denen
n = 0, 1 oder 2,
R1 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C6-C10-Aryl
und
R2 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6-C10-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, wobei die Reste R1 und/oder R2 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert sein können, als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen (ureasekatalysierten) Harnstoff-Hydrolyse sowie zur Vermeidung von Stickstoffverlusten bei der Anwendung harnstoffbasierter Düngemittel sowie zur Reduzierung der Ammoniaklast in Tierställen infolge einer weitestgehenden Ausschaltung der Harnstoff-Hydrolyse und als Zusatz zu Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung, speziell von Wiederkäuern.
  • Harnstoff ist ein ursprünglich biogenes Stoffwechselprodukt, das durch das Enzym Urease in Ammoniak und Kohlendioxid gespalten wird. Die Reaktion verläuft außerordentlich schnell und effektiv und ist somit für N-Verluste bei der Anwendung von harnstoffbasierten Düngemitteln verantwortlich, zumal dann, wenn der Boden nicht über eine ausreichende Sorptionskraft verfügt, um das frei gewordene Ammoniak in Form von Ammoniumionen zu binden. Dadurch gehen der Landwirtschaft jährlich beträchtliche Mengen an Stickstoff verloren, die auf diese Weise zur Umweltbelastung beitragen und einen erhöhten Düngemittelbedarf erfordern.
  • Andererseits können unter ungünstigen Klimabedingungen und/oder bei Ausbringung auf leichte Böden spontan hohe Ammoniakkonzentrationen im Boden auftreten, die dann zusätzlich die Keimung und das Auflaufen der Jungpflanzen negativ beeinträchtigen.
  • Da Harnstoff das Stickstoffdüngemittel mit dem prozentual größten N-Gehalt und der weltweit mit Abstand dominierende N-Dünger ist, macht es die Suche nach praktikablen Lösungen zur Reduzierung der ureasebedingten N-Verluste verständlich. Um dieses Ziel zu erreichen, ist eine Vielzahl von Lösungen vorgeschlagen worden. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang die saure Umhüllung von Harnstoffprills oder -granalien, um auf diese Weise entstehenden Ammoniak durch Salzbildung abfangen zu können, oder das Coating mit Substanzen, wodurch Harnstoff verlangsamt freigesetzt wird und somit das entstehende Ammoniak problemlos »abgepuffert« werden kann.
  • Im gleichen Sinne verursacht die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse durch Spaltung des in Kot und vor allem in Harn befindlichen Harnstoffs in Tierställen zum Teil erhebliche Ammoniaklasten, die – abgesehen von einer Geruchsbelästigung bei entsprechend hoher Konzentration – die Entwicklung und das Wachstum der Tiere negativ beeinflussen.
  • Die N-Verluste aus der ureasekatalysierten Hydrolyse des Harnstoffs und der Nitrifikation können unter ungünstigen Bedingungen, besonders in tropischen und subtropischen Klimaten, bis zu 50% betragen. Um dieses Verlustpotenzial zu minimieren, werden bedarfsgerecht mehrfach geteilte Düngergaben empfohlen, die jedoch für den Landwirt infolge zusätzlicher Applikationskosten mit erheblichen arbeitswirtschaftlichen Nachteilen und entsprechenden Mehraufwendungen verbunden sind.
  • Möglichkeiten zur Einschränkung der Stickstoffverluste bestehen in der gezielten Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse auf der einen und der Nitrifikationshemmung auf der anderen Seite. Dabei erscheint im ersten Fall der Einsatz solcher Substanzen aussichtsreich, die zu einer Ureasehemmung führen, wobei sich neben der Anwendung für Düngungszwecke selbstverständlich auch die Anwendung zur Minimierung der Ammoniakbelastung in Tierställen oder deren Zusatz zu Futterharnstoff anbietet. Der Einsatz von Ureaseinhibitoren bietet eine effektive Möglichkeit, die unter Normalbedingungen außerordentlich schnell verlaufende enzymatische Harnstoff-Hydrolyse deutlich zu verlangsamen. Durch die Verzögerung dieser Enzymreaktion kann der Düngeharnstoff unzersetzt in tiefere Bodenschichten penetrieren.
  • Damit sind Ammoniakverluste durch das Sorptionspotenzial der darüber befindlichen Bodenschichten, anders als an der Bodenoberfläche, nahezu ausgeschlossen. Außerdem gelingt es auf diesem Wege, Harnstoff und harnstoffhaltige Dünger für leichte Bodenstandorte verlustfrei zur Anwendung zu bringen.
  • In Tierställen kann die Emission von Ammoniak aus Dung und tierischen Exkrementen durch Zusatz eines Ureaseinhibitors auf effektive Weise eingeschränkt werden.
  • Aus der Sicht der verlustfreien und damit umweltentlastenden Lagerung und Ausbringung von organischen Düngern wie Mist oder Gülle ist der Einsatz von Ureaseinhibitoren, gegebenenfalls auch in Kombination mit Nitrifikationsinhibitoren, gleichfalls eine empfehlenswerte Maßnahme, um die Dünger- und damit Düngungseffizienz von Wirtschaftsdüngern zu erhöhen.
  • Es ist bekannt, dass speziell in der Tierfütterung von Wiederkäuern die Versorgung der Tiere mit proteinreicher und damit leistungsfördernder Nahrung teilweise ein finanzielles Problem für den Landwirt darstellt, in einigen Regionen der Erde jedoch auch aus klimatischen Gründen ein über das volle Jahr unlösbares Problem ist. Aus heutiger Sicht ist die Substitution pflanzlichen Eiweißes durch Tiermehl in der Wiederkäuerernährung gesundheitspolitisch nicht zu vertreten. Um dieser Situation gerecht zu werden, bietet sich eine teilweise Substitution der hochwertigen proteinreichen pflanzlichen Ernährung der Tiere durch sogenannte »non-Protein-nitrogen-Verbindungen« (NPN-Verbindungen) an. Diese Rolle kann der Harnstoff übernehmen, wenn es gelingt, die im Pansen der Tiere ablaufende ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse so zu kontrollieren, dass die freigesetzten Ammoniakraten durch anwesende Mikroorganismen sofort zu mikrobiellem Protein verarbeitet werden und demzufolge keine toxischen Effekte auslösen können. Hier bietet sich gleichfalls der Einsatz geeigneter Ureaseinhibitoren an.
  • Mit der Entdeckung der Phosphorsäureesterdiamide ( DD 122 177 ) sind Verbindungen gefunden worden, die äußerst effektive Ureaseinhibitoren darstellen. Ähnlich wirksam ist eine Reihe von Derivaten des Phosphorsäuretriamids einschließlich des Grundkörpers (vgl. bspw. US 4,540,428 , US 4,676,822 , US 4,696,693 , US 4,537,614 , US 4,517,004 , EP 0 119 487 ), von denen das N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) als einziger Vertreter bisher kommerzialisiert wurde (IMC AGRICO Corp., Produktbezeichnung Agrotain®).
  • Aus der Literatur ist bekannt, dass bestimmte organische, aber auch anorganische Verbindungen die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse zu hemmen vermögen (vgl. S. Kiss, M. Simihaian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers by Inhibition of Soil Urease Activity, Kluwer Academic Publishers (2002)).
  • Heterocyclische Verbindungen stellen eine Minderheit in den bisher aufgefundenen Strukturen mit ureasehemmenden Eigenschaften dar. Von schwefelhaltigen Fünfringheterocyclen wurden bisher nur 1,3,4-Thiadiazole ( DD 121 457 ) als Ureasehemmer patentiert.
  • Die ureaseinhibierende und nitrifikationsinhibierende Wirkung der erfindungsgemäß eingesetzten 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen (im Folgenden auch kurz 1,2,4-Thiadiazole) der Formeln (I) bzw. (II) ist bisher nicht bekannt gewesen, und einige der in den Beispielen beschriebenen Vertreter wurden erstmalig erfindungsgemäß synthetisiert.
  • Neben den N-Verlusten durch unkontrollierte ureasekatalysierte Hydrolyse des Harnstoffs geht Stickstoff in Form von Nitrat verloren, das durch Auswaschung oder Verlagerung in tiefere Bodenschichten der Pflanzenernährung entzogen wird. Darüber hinaus können diese N-Verluste noch erhöht werden, wenn im Verlaufe der raschen Nitrifikation von Ammoniumionen relativ große Mengen an Nitrat gebildet werden, die ihrerseits durch einsetzende Denitrifikation in molekularen Stickstoff überführt werden können und damit gleichfalls für die pflanzliche Ernährung nicht mehr verfügbar sind.
  • Als Nitrifikationsinhibitoren sind beispielsweise substituierte Pyrazole ( DD 131 063 , US 3,635,690 ), Triazole ( DE-OS 18 04 994 , US 3,697,244 , US 3,701,645 ) aber auch Wirkstoffkombinationen auf der Basis von Pyrazolverbindungen und Dicyandiamid ( DD 227 957 ) oder von Triazolderivaten und Dicyandiamid ( WO 95/22 515 ) vorge schlagen worden. Weiterhin werden in US 5,364,438 neue flüssige Stickstoffdünger beschrieben, die neben gelöstem Stickstoff in Form von Harnstoff und anderen Stickstoffnährformen auch Anteile von N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) und Dicyandiamid (DCD) enthalten.
  • Verbindungen vom Typ (I) mit einem abweichenden Substituentenmuster in R2 wurden als Nitrifikationsinhibitoren identifiziert ( DD 229 396 ). Die erfindungsgemäß beanspruchten 1,2,4-Thiadiazole weisen ebenfalls (neben der ureasehemmenden Wirkung) eine nitrifikationshemmende Wirkung auf.
  • Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe zur Hemmung bzw. Steuerung der Harnstoff-Hydrolyse zu entwickeln. Sie sollten aufgrund ihrer Nichtflüchtigkeit und ihrer Hydrolysestabilität alle Applikationsverfahren, aber auch alle Möglichkeiten zur Einarbeitung in oder Aufbringung auf mineralische stickstoffhaltige Dünger zulassen und außerdem eine ausgezeichnete Residualwirkung aufweisen.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung der 1,2,4-Thiadiazole oder deren Tautomeren mit den in Anspruch 1 definierten Strukturen gelöst. Die 1,2,4-Thiadiazole haben die allgemeinen Formeln (I) oder (II)
    Figure 00050001
    in denen n = 0, 1 oder 2, R1 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C6-C10-Aryl und R2 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6- C10-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, wobei die Reste R1 und/oder R2 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert sein können.
  • Außerdem umfasst die Erfindung die Verwendung von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), die ureaseinhibierende Wirkung haben.
  • Die Erfindung betrifft ferner die in den Ansprüchen 12 bis 14 definierten Verwendungen.
  • Weitere vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche
  • Die im Folgenden erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit der entsprechenden Kohlenstoffanzahl können geradkettig oder verzweigt und einfach oder mehrfach ungesättigt sein.
  • Im Folgenden wird zwar zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch gelegentlich der Einfachheit halber nur der Begriff »Alkyl-Gruppe«, »Heteroalkyl-Gruppe« oder »Cycloalkyl-Gruppe« etc. verwendet, jedoch sollen jeweils die entsprechenden ungesättigten Gruppen umfasst sein. Dem Fachmann ist klar, daß Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome und cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen müssen.
  • Der Begriff »Alkyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
  • Der Begriff »Alkenyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkenyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. eine Ethenyl-, n-Propenyl-, Isopropenyl-, n-Butenyl-, Isobutenyl-, tert-Butenyl, n-Hexenyl-, 2,2-Dimethylbutenyl-, n-Octenyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.
  • Der Begriff »Alkenyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkinyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. eine Ethinyl-, n-Propinyl-, Isopropinyl-, n-Butinyl-, Isobutinyl-, tert-Butinyl, n-Hexinyl-, 2,2-Dimethylbutinyl- oder n-Octinyl-Gruppe.
  • Der Begriff »Heteroalkyl« bezieht sich bzgl. des Alkylteils auf eine oben definierte Alkyl-Gruppe, soll aber auch eine entsprechende Heteroalkenyl- oder Heteroalkinyl-Gruppe umfassen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind.
  • Es ist klar, daß sämtliche der oben definierten Gruppen mit sich selbst oder anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende Wirkung und die nitrifikationsinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
  • Der Begriff »Aryl« bezieht sich auf eine aromatische cyclische, ggf. verzweigte Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Selbstverständlich können im Falle von mehreren Ringen einer der Ringe oder auch mehrere Ringe ganz oder teilweise hydriert sein (ein Beispiel dafür ist die 1,2,3,4,-Tetrahydro-naphthalen-1-yl-Gruppe). Außerdem kann eine Aryl-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen (jeweils wie oben definiert) substituiert sein. Beispiele sind eine Phenyl-, Naphthyl-, Inden-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
  • Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen bzw. folgenden Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- (weiter unten definiert) wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- (auch die entsprechenden Alkylen/Heteroalkylen- und Alkinyl/Heteroalkinyl-Gruppen) und/oder carbocyclische Gruppen (weiter unten definiert) und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme (weiter unten definiert) umfassen, z. B. eine Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
  • Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« sollen zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch die Begriffe »Alkaryl« bzw. »Alkheteroaryl« umfassen.
  • Der Begriff »Cycloalkyl« bzw. »carbocyclisch« bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische, ggf. verzweigte Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetralin-, Cyclopentenyl- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
  • Der Begriff »Heterocycloalkyl« bezieht sich auf die oben definierten Cycloalkyl- bzw. carbocylischen Gruppen, bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatome ersetzt sind. Konkrete Beispiele sind Aziridin-, Furan-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, N-Methylpiperazino oder N-Phenylpiperazin-Gruppen.
  • Der Begriff »Heteroaryl« bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Beispiele sind Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Isoxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Oxazol-, Thiazol-, 1,2,4-Triazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,3,4- Thiadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin- und Indol-Gruppen.
  • Es sei nochmal darauf hingewiesen, dass sämtliche der oben definierten Gruppen sowohl mit sich selbst als auch mit anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
  • Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formeln (I) bzw. (II) sind nach bekannten Verfahren zugänglich. Als Synthesevarianten bieten sich an:
    • a) Die Umsetzung von 5-Halogen-1,2,4-thiadiazolen (J. Goerdeler, H. Groschopp, U. Sommerlad, Chem. Ber. 90, 182 (1957); Y. Yoshida et. al., Bioorg. Med. Chem. 8, 2317 (2000)) mit gegebenenfalls äquimolaren Mengen, Thioharnstoff (SC(NH2)2), gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, gegebenenfalls bei 0 bis 120°C, entsprechend Gleichung (1) zu Verbindungen des Typs (II), die man über Alkylierungs- und Oxidationsreaktion mit organischen und/oder anorganischen Oxidationsmitteln weiter zu Verbindungen vom Typ (I) aufbauen kann
      Figure 00090001
      oder
    • b) Die Umsetzung von 5-Halogen-1,2,4-thiadiazolen mit Natriummethylsulfinat (CH3SO2Na), gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, gegebenenfalls bei 0 bis 150°C, entsprechend Gleichung (2) direkt zu den Methylderivaten (R1 = CH3) des Typs (I) ( DE 2242185 )
      Figure 00100001
      oder
    • c) Die Substitution eines Schwefelatoms in Dikalium-N-cyandithioimidocarbonat mit einem in Anspruch 1 definierten Rest R1 und anschließend die Cyclisierung in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wobei der Rest R2 eingeführt wird ( DE 2450815 A1 ).
      Figure 00100002
  • Die erfindungsgemäß verwendeten 1,2,4-Thiadiazole, deren Salze oder Tautomere weisen eine für praktische Belange ausreichende Dauerwirkung hinsichtlich ihres Inhibitorpotenzials auf, wodurch sie befähigt sind, die enzymatische Harnstoff-Hydrolyse so zu verlangsamen oder vorübergehend auszuschalten, dass Ammoniakverluste im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unter Verwendung organischer und/oder mineralischer harnstoffhaltiger Stickstoffdünger auf ein Minimum reduziert werden bzw. das Auftreten schädlicher oder lästiger Ammoniakkonzentrationen in der Tierhaltung ausgeschlossen wird.
  • Dabei ist es unerheblich, ob sich die Wirkung der erfindungsgemäßen 1,2,4-Thiadiazole oder der diese enthaltenden Zusammensetzungen auf Düngungsmaßnahmen oder auf vorbeugende Maßnahmen zur Vermeidung hoher Ammoniakkonzentrationen in Tierställen erstreckt oder aber für den Einsatz von Futterharnstoff im Rahmen der Wiederkäuerernährung genutzt wird.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden vorzugsweise gemeinsam mit harnstoffbasierten Düngemitteln, vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, ausgebracht oder dem Futterharnstoff bzw. den in Tierställen anfallenden tierischen Ausscheidungen zugesetzt. Dabei ist es unwesentlich, ob sie oberflächig vorher auf den Dünger aufgebracht, darin inkorporiert oder gemeinsam oder in vertretbarem Zeitraum getrennt von harnstoffhaltigen Düngemitteln ausgebracht werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können zur gleichzeitigen Verhinderung bzw. Einschränkung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse sowie der Nitrifikation auf die oben beschriebene Weise zusätzlich mit einer oder mehreren der folgenden Verbindung(en), bei denen es sich um Nitrifikationsinhibitoren handelt, in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, kombiniert werden:
    • a) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (II), deren Salze oder Komplexverbindungen
      Figure 00110001
      in der R3, R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder C1-C8-Alkyl und A den Rest H oder den Rest
      Figure 00110002
      mit Y = H, Na, K, NH4 oder den Rest
      Figure 00120001
      R8 = H oder
      Figure 00120002
      mit Z = C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylamino, C6-C10-Arylamino oder den Rest
      Figure 00120003
      mit R9 = C1-C20-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder Alkylaryl mit C1-C4-Alkyl- und C6-C10-Arylgruppen, wobei die Alkyl- und Arylreste von R9 durch eine Halogen-, Hydroxyl-, Trimethylsilyl-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carbonyl-, Carboxyl- oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können, bedeuten,
    • b) 1H-1,2,4-Triazole, deren Salze oder Komplexverbindungen
    • c) Dicyandiamid.
  • Zur Verwendung als Ureaseinhibitoren, beispielsweise zur Senkung der Stickstoffverluste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasierten Düngern oder zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tie rischen Exkrementen in Tierställen oder zur Vermeidung toxischer Effekte beim Einsatz von Futterharnstoff können, die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen oder Zusammensetzungen auf verschiedene Art und Weise ausgebracht bzw. aufgebracht werden.
  • Die erfindungsgemäßen verwendeten Verbindungen können in den Harnstoff oder in harnstoffhaltige Düngemittel vor oder während der Granulation aus der schmelzflüssigen Phase eingearbeitet werden. Weiterhin können sie auf die Oberfläche der Harnstoff- bzw. Düngemittelgranalien aufgebracht oder flüssigen harnstoffhaltigen Düngemitteln zugesetzt werden. Schließlich ist die Zugabe der Verbindungen zu organischen harnstoffhaltigen Düngern wie Dung oder Gülle möglich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei in reiner Form als pulverfömiger Stoff, Granulat oder Schmelze oder als spezielle Formulierung, versetzt mit den üblichen und dem Fachmann bekannten Hilfs-, Träger- und Streckstoffen oder einer Kombination dieser Mittel, eingesetzt werden. Dabei ist es unerheblich, ob der wirksame Inhaltsstoff in flüssiger Form, z. B. als Lösung, Emulsion oder Supension, oder in fester Form als stäub- oder dispergierbares Pulver formuliert wird. Benetzbare Pulver, emulgierbare Konzentrate und Suspensionskonzentrate enthalten gewöhnlich, aber nicht notwendigerweise, oberflächenaktive Mittel, z. B. ein Benetzungs-, Dispersions-, Emulgierungs- oder Suspensionsmittel. Die jeweiligen Formulierungsverfahren entsprechen dem Stand der Technik und sind dem Fachmann bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung soll mm anhand der folgenden Beispiele ohne Beschränkung und somit lediglich zur Veranschaulichung erläutert werden.
  • Die nachfolgend beschriebenen Synthesen repräsentativer Verbindungen sind ebenfalls lediglich beispielhaft und nicht als Beschränkung zu verstehen.
  • Beispiel 1
  • 3-substituierte 1,2,4-Thiadiazol-5-thione
  • (Allgemeine Vorschrift)
  • In einem Dreihalskolben werden 0,05 mol des Amidinhydrochlorids in 50 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,45 mol Perchlormethylmercaptan bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Man kühlt das Gemisch auf –10°C und lässt eine wässrige NaOH-Lösung (0,25 mol in 20 ml Wasser) so zutropfen, dass die Temperatur –8°C nicht übersteigt. Die gelborange Suspension wird abgesaugt, der Niederschlag mit Dichlormethan gewaschen und dieses zum Filtrat gegeben.
  • Man trennt die wässrige von der organischen Phase, wäscht mit Dichlormethan und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
  • Die gebildeten 5-Chlor-1,2,4-thiadiazole wurden destillativ gereinigt und fielen als farblose oder blassgelbe Flüssigkeiten an.
  • Man löst 0,01 mol der Chlorverbindung in 3 ml Ethanol, gibt 0,01 mol Thioharnstoff dazu und erhitzt alles für 90 min auf dem Ölbad, bis sich der Thioharnstoff vollständig gelöst hat.
  • Man lasst abkühlen, gibt 2 ml einer 33%-gen (G/G) Kalilauge zu und erhitzt nochmals unter Rückfluss. Anschließend filtriert man vom Ungelösten, säuert das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mehrmals mit Diethylether. Die Etherphase wird getrocknet, nach dem Abdampfen verbleibt das gewünschte Thion.
  • Beispiel 2
  • 3-substituierte 5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazole
  • (Allgemeine Vorschrift)
  • 0,15 mol der nach Beispiel 1 erhaltenen 5-Chlor-1,2,4-thiadiazole werden mit äquimolaren Mengen Natriummethylsulfinat (CH3SO2Na) in 10 ml Ethylenglycolmonomethylether unter Rühren auf 100°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit wenig Wasser gemischt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält die gesuchten 5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazole, deren weitere Reinigung bei den einzelnen Verbindungen beschrieben wird.
  • Beispiel 3
  • 3-Methyl-4H[1,2,4]thiadiazol-5-thion (Verbindung 1)
    • Herstellung nach Beispiel 1, blassgelbe Kristalle
    • 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol Ausbeute: 40%; 32°C/10 mbar
    • Ausbeute: 68%, Fp. 147–149°C (Wasser/Aktivkohle)
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 15,9; 160,7; 200,8
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 14,0-13,0 (s, b, 1H); 2,31 (s, 3H)
  • Beispiel 4
  • 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-kaliumthiolat (Verbindung 2)
  • 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thion wird in einer verdünnten ethanolischen KOH weitgehend gelöst, vom Ungelösten filtriert und mit Diethylether gefällt.
    • Ausbeute: 95%, Fp. 247–250°C;
    • 13C-NMR (D2O): δ[ppm] = 17,6; 172,7; 201,6
    • 1H-NMR (D2O): δ[ppm] = 2,41 (s, 3H)
  • Beispiel 5
  • 3-Methyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol (Verbindung 3)
  • Herstellung nach Beispiel 2, das Rohprodukt war ein rotbrauner Sirup, der beim Stehen langsam kristallisierte. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatografie an Kieselgel mit Chloroform. Der erhaltene Sirup wurde bei 100°C und vermindertem Druck von flüchtigen Verbindungen befreit.
    • Ausbeute: 46%; gelber Sirup
    • 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 18,7; 42,5; 174,7; 186,2
    • 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 3,30 (s, 3H); 2,70 (s, 3H)
  • Beispiel 6
  • 1,2,4-Thiadiazol-5-kaliumthiolat (Verbindung 4)
  • 0,038 mol 5-Amino-1,2,4-thiadiazol werden in 50 ml Wasser und 64 ml 47% HBr mit etwas Kupferpulver vorgelegt. Man kühlt das Gemisch auf –15°C und tropft bei dieser Temperatur eine wässrige Natriumnitritlösung vorsichtig zu, rührt 150 min bei maximal –10°C nach, um dann vorsichtig auf 40°C zu erwärmen. Mit 3 N NaOH wird auf pH = 6,2 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ist das 5-Brom-1,2,4-thiadiazol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Das 5-Brom-1,2,4-thiadiazol wird in einem Wasser/THF-Gemisch vorgelegt, äquimolare Mengen an Thioharnstoff zugegeben und 1 h bei 65°C gehalten. Tetrahydrofuran wird ab destilliert, der Rückstand in Ether aufgenommen, mit NaHCO3 auf pH 7 eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Diese wird dann mittels 1 N HCl auf pH 3 gebracht und mit Diethylether extrahiert. Der nach dem Verdampfen der getrockneten Etherphase verbleibende Rückstand wird in wenig Ethanol aufgenommen, in einer IN ethanolischen KOH gelöst und durch Etherzugabe das Kaliumsatz gefällt.
    • Ausbeute: 31%, Fp. 190–200°C (Zers.);
    • 13C-NMR (HDO): δ[ppm] = 201,6; 162,2
    • 1H-NMR (HDO): δ[ppm] = 8,23 (s, 1H);
  • Beispiel 7
  • 5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol (Verbindung 5)
  • Ausgehend vom 5-Amino-1,2,4-thiadiazol wird, wie bei Verbindung 4 beschrieben, das 5-Brom-1,2,4-thiadiazol hergestellt. Die Umsetzung zum 5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol erfolgte analog Beispiel 2. Man erhält eine blassgelbe Flüssigkeit, die nach 3 Tagen komplett kristallisiert war.
    • Ausbeute: 38%, Fp. 60–62°C;
    • 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 42,6; 163,3; 187,1
    • 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8,84 (s, 1H); 3,39 (s, 3H);
  • Beispiel 8
  • 3-Chlormethyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol (Verbindung 6)
  • Das nach Beispiel 1 synthetisierte 3-Chlormethyl-5-chlor-1,2,4-thiadiazol wurde ohne weitere destillative Reinigung als Rohprodukt eingesetzt. Nach der Umsetzung gemäß Beispiel 2 erhielt man eine rotbraune viskose Lösung, die bei Zugabe von Methanol zum Teil kri stallisierte. Der abgesaugte Feststoff war Verbindung 7, die gesuchte Verbindung verblieb nach dem Verdampfen des Lösungsmittels als viskose Flüssigkeit.
    • Ausbeute: 32%, Öl
    • 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 39,4; 42,5; 172,3; 187,7
    • 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 4,80 (s, 2H); 3,35 (s, 3H)
    • 3-Methylsulfonylmethyl 5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol (Verbindung 7)
    • Ausbeute: 7%, Fp. 150–152°C;
    • 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 40,8; 42,4; 56,5; 166,5; 188,0
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 5,12 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,18 (s, 3H);
  • Beispiel 9
  • 3-tert-Butyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol (Verbindung 8)
  • Herstellung nach Beispiel 2, das Rohprodukt war ein gelber Sirup, der beim Abkühlen kristallisierte. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Ethanol, gelbe Kristalle.
    • Ausbeute: 40%, Fp. 83–84°C;
    • 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm} = 29,4; 37,8; 42,5; 186,2
    • 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 3,36 (s, 3H); 1,45 (s, 9H)
  • Beispiel 10
  • 3-Cyclopropyl-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-thion (Verbindung 9)
  • Herstellung nach Beispiel 1, Chlorverbindung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, weiße Kristalle
    • 5-Chlor-3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol Ausbeute: 35%; 74°C/11 mbar
    • Ausbeute: 22%, Fp. 139°C;
    • 13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 8,8; 10,3; 164,5; 201,6
    • 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 13,7 (s, b, 1H); 1,92 (sept, 1H); 1,07-1,01 (m, 3H); 1,0-0,91 (m, 3H)
  • Beispiel 11
  • 3-Isopropyl-4H[1,2,4]thiadiazol-5-thion (Verbindung 10)
  • Herstellung nach Beispiel 1, nach NaOH Zugabe nur 30 min bei Raumtemperatur gerührt 5-Chlor-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol Ausbeute: 42%; 53°C/8 mbar
    • Ausbeute: 25%, Fp. 88°C; (Methanol)
    • 13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 19,9; 30,1; 167,7; 201,9
    • 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 13,7 (s, b, 1H); 2,87 (sept, 1H); 1,24-1,13 (m, 6H)
  • Beispiel 12
  • 3-Isopropyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol (Verbindung 11)
  • Herstellung nach Beispiel 2, das Rohprodukt war eine gelbliche Suspension mit geringem Feststoffanteil. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatografie an Kieselgel mit Chloroform.
    • Ausbeute: 64%, Öl
    • 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 21,3; 33,0; 42,5; 183,5; 186,3
    • 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 3,37 (q, 1H); 3,35 (s, 3H); 1,39 (d, 6H)
  • Beispiel 13
  • 3-Hydroxy-5-methylthio-1,2,4-thiadiazol (Verbindung 12)
  • 0,041 mol Dikalium-N-cyanidithioimidocarbonat werden mit 50 ml Wasser und 0,04 mol Dimethylsulfat über 2 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert gegebenen falls vom Ungelösten und tropft dann 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu. Mit konz. HCl stellt man einen pH-Wert zwischen 2 und 3 ein, rührt 30 min nach und saugt ab, wäscht mit Wasser und isoliert die gesuchte Verbindung als gelbe Kristalle.
    • Ausbeute: 40%, Fp. 158°C
    • 13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 15,3; 170,0; 187,8
    • 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 10,4 (s, b, 1H); 2,50 (s, 3H)
  • Beispiel 14
  • Prüfung auf ureasehemmende Wirkung
  • 30 g auf 40% der maximalen Wasserkapazität eingestellter Boden werden mit 1 ml Harnstofflösung entsprechend 50 mg Harnstoff versetzt. Gleichzeitig erfolgt die Applikation des Wirkstoffes, vorzugsweise in der Harnstofflösung gelöst. Die Konzentrationsangaben für die einzelnen geprüften Wirkstoffe in der nachfolgenden Tabelle beziehen sich auf die im Test verwendete Menge an Carbamidstickstoff. Der Boden, auf dessen Oberfläche die Harnstofflösung (mit und ohne Wirkstoff) aufgebracht wird, befindet sich in einem luftdicht verschlossenen Gefäß, in das gleichzeitig eine Vorlage eingebracht wird, die den aus dem Harnstoff freigesetzten Ammoniak als Ammonium auffängt. Durch tägliches Überspülen der Vorlage und Analyse der enthaltenen NH4-N-Mengen wird die NH3-N-Freisetzung aus dem Harnstoff bestimmt.
  • Aus der Summation der Ammonium-Mengen in der Vorlage wird die prozentuale Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse in Abhängigkeit von der Zeit berechnet bzw. aus diesen Werten der t50-Wert rechnerisch ermittelt.
  • Als t50-Wert wird der Zeitpunkt in Tagen nach Versuchsbeginn verstanden, zu dem die Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse noch 50% beträgt. Tabelle 1: Ureasehemmung (t50-Wert) nach Tagen durch 1,2,4-Thiadiazole der allgemeinen Formel (I) oder (II)
    Figure 00210001
    • a)Konz. % HS-N-bez.: Konzentration in Prozent bezogen auf die verwendete Menge an Harnstoffstickstoff

Claims (4)

  1. Verwendung von 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Salze und, für den Fall von n = 0 und R1 = H, deren Tautomere (II)
    Figure 00220001
    in denen n = 0, 1 oder 2, R1 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C6-C10-Aryl und R2 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6-C10-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, wobei die Reste R1 und/oder R2 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert sein können, als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse.
  2. Verwendung der 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen nach Anspruch 1 zur Senkung der Stickstoffverluste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasierten Düngern.
  3. Verwendung der 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen nach Anspruch 1 zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tierischen Exkrementen in Tierställen.
  4. Verwendung der 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen nach Anspruch 1 zur Vermeidung toxischer Effekte bei der Verfütterung von Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung.
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