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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen
als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen (ureasekatalysierten)
Harnstoff-Hydrolyse sowie zur Vermeidung von Stickstoffverlusten
bei der Anwendung harnstoffbasierter Düngemittel sowie zur Reduzierung
der Ammoniaklast in Tierställen
infolge einer weitestgehenden Ausschaltung der Harnstoff-Hydrolyse
und als Zusatz zu Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung, speziell
von Wiederkäuern.
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Harnstoff
ist ein ursprünglich
biogenes Stoffwechselprodukt, das durch das Enzym Urease in Ammoniak
und Kohlendioxid gespalten wird. Die Reaktion verläuft außerordentlich
schnell und effektiv und ist somit für N-Verluste bei der Anwendung
von harnstoffbasierten Düngemitteln
verantwortlich, zumal dann, wenn der Boden nicht über eine
ausreichende Sorptionskraft verfügt,
um das frei gewordene Ammoniak in Form von Ammoniumionen zu binden.
Dadurch gehen der Landwirtschaft jährlich beträchtliche Mengen an Stickstoff
verloren, die auf diese Weise zur Umweltbelastung beitragen und
einen erhöhten
Düngemittelbedarf
erfordern.
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Andererseits
können
unter ungünstigen
Klimabedingungen und/oder bei Ausbringung auf leichte Böden spontan
hohe Ammoniakkonzentrationen im Boden auftreten, die dann zusätzlich die
Keimung und das Auflaufen der Jungpflanzen negativ beeinträchtigen.
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Da
Harnstoff das Stickstoffdüngemittel
mit dem prozentual größten N-Gehalt
und der weltweit mit Abstand dominierende N-Dünger ist, macht es die Suche
nach praktikablen Lösungen
zur Reduzierung der ureasebedingten N-Verluste verständlich.
Um dieses Ziel zu erreichen, ist eine Vielzahl von Lösungen vorgeschlagen
worden. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang die saure Umhüllung von
Harnstoffprills oder -granalien, um auf diese Weise entstehenden
Ammoniak durch Salzbildung abfangen zu können, oder das Coating mit
Substanzen, wodurch Harnstoff verlangsamt freigesetzt wird und somit
das entstehende Ammoniak problemlos »abgepuffert« werden
kann.
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Im
gleichen Sinne verursacht die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse
durch Spaltung des in Kot und vor allem in Harn befindlichen Harnstoffs
in Tierställen
zum Teil erhebliche Ammoniaklasten, die – abgesehen von einer Geruchsbelästigung
bei entsprechend hoher Konzentration – die Entwicklung und das Wachstum
der Tiere negativ beeinflussen.
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Die
N-Verluste aus der ureasekatalysierten Hydrolyse des Harnstoffs
und der Nitrifikation können
unter ungünstigen
Bedingungen, besonders in tropischen und subtropischen Klimaten,
bis zu 50% betragen. Um dieses Verlustpotenzial zu minimieren, werden
bedarfsgerecht mehrfach geteilte Düngergaben empfohlen, die jedoch
für den
Landwirt infolge zusätzlicher
Applikationskosten mit erheblichen arbeitswirtschaftlichen Nachteilen
und entsprechenden Mehraufwendungen verbunden sind.
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Möglichkeiten
zur Einschränkung
der Stickstoffverluste bestehen in der gezielten Hemmung der ureasekatalysierten
Harnstoff-Hydrolyse auf der einen und der Nitrifikationshemmung
auf der anderen Seite. Dabei erscheint im ersten Fall der Einsatz
solcher Substanzen aussichtsreich, die zu einer Ureasehemmung führen, wobei
sich neben der Anwendung für
Düngungszwecke
selbstverständlich
auch die Anwendung zur Minimierung der Ammoniakbelastung in Tierställen oder
deren Zusatz zu Futterharnstoff anbietet. Der Einsatz von Ureaseinhibitoren
bietet eine effektive Möglichkeit,
die unter Normalbedingungen außerordentlich
schnell verlaufende enzymatische Harnstoff-Hydrolyse deutlich zu
verlangsamen. Durch die Verzögerung
dieser Enzymreaktion kann der Düngeharnstoff
unzersetzt in tiefere Bodenschichten penetrieren.
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Damit
sind Ammoniakverluste durch das Sorptionspotenzial der darüber befindlichen
Bodenschichten, anders als an der Bodenoberfläche, nahezu ausgeschlossen.
Außerdem
gelingt es auf diesem Wege, Harnstoff und harnstoffhaltige Dünger für leichte
Bodenstandorte verlustfrei zur Anwendung zu bringen.
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In
Tierställen
kann die Emission von Ammoniak aus Dung und tierischen Exkrementen
durch Zusatz eines Ureaseinhibitors auf effektive Weise eingeschränkt werden.
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Aus
der Sicht der verlustfreien und damit umweltentlastenden Lagerung
und Ausbringung von organischen Düngern wie Mist oder Gülle ist
der Einsatz von Ureaseinhibitoren, gegebenenfalls auch in Kombination mit
Nitrifikationsinhibitoren, gleichfalls eine empfehlenswerte Maßnahme,
um die Dünger-
und damit Düngungseffizienz
von Wirtschaftsdüngern
zu erhöhen.
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Es
ist bekannt, dass speziell in der Tierfütterung von Wiederkäuern die
Versorgung der Tiere mit proteinreicher und damit leistungsfördernder
Nahrung teilweise ein finanzielles Problem für den Landwirt darstellt, in
einigen Regionen der Erde jedoch auch aus klimatischen Gründen ein über das
volle Jahr unlösbares
Problem ist. Aus heutiger Sicht ist die Substitution pflanzlichen
Eiweißes
durch Tiermehl in der Wiederkäuerernährung gesundheitspolitisch
nicht zu vertreten. Um dieser Situation gerecht zu werden, bietet
sich eine teilweise Substitution der hochwertigen proteinreichen
pflanzlichen Ernährung
der Tiere durch sogenannte »non-Protein-nitrogen-Verbindungen« (NPN-Verbindungen)
an. Diese Rolle kann der Harnstoff übernehmen, wenn es gelingt,
die im Pansen der Tiere ablaufende ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse
so zu kontrollieren, dass die freigesetzten Ammoniakraten durch
anwesende Mikroorganismen sofort zu mikrobiellem Protein verarbeitet werden
und demzufolge keine toxischen Effekte auslösen können. Hier bietet sich gleichfalls
der Einsatz geeigneter Ureaseinhibitoren an.
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Mit
der Entdeckung der Phosphorsäureesterdiamide
(
DD 122 177 ) sind Verbindungen
gefunden worden, die äußerst effektive
Ureaseinhibitoren darstellen. Ähnlich
wirksam ist eine Reihe von Derivaten des Phosphorsäuretriamids
einschließlich
des Grundkörpers
(vgl. bspw.
US 4,540,428 ,
US 4,676,822 ,
US 4,696,693 ,
US 4,537,614 ,
US 4,517,004 ,
EP 0 119 487 ), von denen das N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT)
als einziger Vertreter bisher kommerzialisiert wurde (IMC AGRICO
Corp., Produktbezeichnung Agrotain
®).
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Aus
der Literatur ist bekannt, dass bestimmte organische, aber auch
anorganische Verbindungen die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse
zu hemmen vermögen
(vgl. S. Kiss, M. Simihaian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers
by Inhibition of Soil Urease Activity, Kluwer Academic Publishers
(2002)).
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Heterocyclische
Verbindungen stellen eine Minderheit in den bisher aufgefundenen
Strukturen mit ureasehemmenden Eigenschaften dar. Von schwefelhaltigen
Fünfringheterocyclen
wurden bisher nur 1,3,4-Thiadiazole (
DD
121 457 ) als Ureasehemmer patentiert.
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Die
ureaseinhibierende und nitrifikationsinhibierende Wirkung der erfindungsgemäß eingesetzten 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen
(im Folgenden auch kurz 1,2,4-Thiadiazole) der Formeln (I) bzw.
(II) ist bisher nicht bekannt gewesen, und einige der in den Beispielen
beschriebenen Vertreter wurden erstmalig erfindungsgemäß synthetisiert.
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Neben
den N-Verlusten durch unkontrollierte ureasekatalysierte Hydrolyse
des Harnstoffs geht Stickstoff in Form von Nitrat verloren, das
durch Auswaschung oder Verlagerung in tiefere Bodenschichten der Pflanzenernährung entzogen
wird. Darüber
hinaus können
diese N-Verluste noch erhöht
werden, wenn im Verlaufe der raschen Nitrifikation von Ammoniumionen
relativ große
Mengen an Nitrat gebildet werden, die ihrerseits durch einsetzende
Denitrifikation in molekularen Stickstoff überführt werden können und
damit gleichfalls für
die pflanzliche Ernährung
nicht mehr verfügbar
sind.
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Als
Nitrifikationsinhibitoren sind beispielsweise substituierte Pyrazole
(
DD 131 063 ,
US 3,635,690 ), Triazole
(
DE-OS 18 04 994 ,
US 3,697,244 ,
US 3,701,645 ) aber auch Wirkstoffkombinationen
auf der Basis von Pyrazolverbindungen und Dicyandiamid (
DD 227 957 ) oder von Triazolderivaten
und Dicyandiamid (
WO 95/22 515 )
vorge schlagen worden. Weiterhin werden in
US 5,364,438 neue flüssige Stickstoffdünger beschrieben, die
neben gelöstem
Stickstoff in Form von Harnstoff und anderen Stickstoffnährformen
auch Anteile von N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) und Dicyandiamid
(DCD) enthalten.
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Verbindungen
vom Typ (I) mit einem abweichenden Substituentenmuster in R
2 wurden als Nitrifikationsinhibitoren identifiziert
(
DD 229 396 ). Die erfindungsgemäß beanspruchten
1,2,4-Thiadiazole weisen ebenfalls (neben der ureasehemmenden Wirkung)
eine nitrifikationshemmende Wirkung auf.
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Der
vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe
zur Hemmung bzw. Steuerung der Harnstoff-Hydrolyse zu entwickeln.
Sie sollten aufgrund ihrer Nichtflüchtigkeit und ihrer Hydrolysestabilität alle Applikationsverfahren,
aber auch alle Möglichkeiten
zur Einarbeitung in oder Aufbringung auf mineralische stickstoffhaltige
Dünger
zulassen und außerdem
eine ausgezeichnete Residualwirkung aufweisen.
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Diese
Aufgabe wird erfindungsgemäß durch
die Verwendung der 1,2,4-Thiadiazole oder deren Tautomeren mit den
in Anspruch 1 definierten Strukturen gelöst. Die 1,2,4-Thiadiazole haben
die allgemeinen Formeln (I) oder (II)
in denen n = 0, 1 oder 2,
R
1 = Wasserstoff, C
1-C
8-Alkyl oder C
6-C
10-Aryl und R
2 =
Wasserstoff, C
1-C
8-Alkyl/Heteroalkyl,
C
2-C
8-Alkenyl/Heteroalkenyl,
C
2-C
8-Alkinyl/Heteroalkinyl,
C
3-C
8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C
3-C
8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl,
C
6- C
10-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl,
Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio,
Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy,
Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor,
Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy,
Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, wobei die Reste R
1 und/oder
R
2 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander
mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert
sein können.
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Außerdem umfasst
die Erfindung die Verwendung von Salzen von Verbindungen der allgemeinen
Formeln (I) und (II), die ureaseinhibierende Wirkung haben.
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Die
Erfindung betrifft ferner die in den Ansprüchen 12 bis 14 definierten
Verwendungen.
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Weitere
vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
sind Gegenstand der Unteransprüche
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Die
im Folgenden erwähnten
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit der entsprechenden Kohlenstoffanzahl
können
geradkettig oder verzweigt und einfach oder mehrfach ungesättigt sein.
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Im
Folgenden wird zwar zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch gelegentlich
der Einfachheit halber nur der Begriff »Alkyl-Gruppe«, »Heteroalkyl-Gruppe« oder »Cycloalkyl-Gruppe« etc. verwendet,
jedoch sollen jeweils die entsprechenden ungesättigten Gruppen umfasst sein.
Dem Fachmann ist klar, daß Alkenyl- oder
Alkinyl-Gruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome und cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen
mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen müssen.
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Der
Begriff »Alkyl« bezieht
sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen,
insbesondere auf eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome
aufweist, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-
oder n-Octyl-Gruppe.
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Der
Begriff »Alkenyl« bezieht
sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere
auf eine Alkenyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,
z. B. eine Ethenyl-, n-Propenyl-, Isopropenyl-, n-Butenyl-, Isobutenyl-,
tert-Butenyl, n-Hexenyl-, 2,2-Dimethylbutenyl-, n-Octenyl-, Allyl-,
Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.
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Der
Begriff »Alkenyl« bezieht
sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere
auf eine Alkinyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,
z. B. eine Ethinyl-, n-Propinyl-, Isopropinyl-, n-Butinyl-, Isobutinyl-,
tert-Butinyl, n-Hexinyl-, 2,2-Dimethylbutinyl- oder n-Octinyl-Gruppe.
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Der
Begriff »Heteroalkyl« bezieht
sich bzgl. des Alkylteils auf eine oben definierte Alkyl-Gruppe, soll aber
auch eine entsprechende Heteroalkenyl- oder Heteroalkinyl-Gruppe
umfassen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens
ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt
sind.
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Es
ist klar, daß sämtliche
der oben definierten Gruppen mit sich selbst oder anderen der oben
definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende
Wirkung und die nitrifikationsinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
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Der
Begriff »Aryl« bezieht
sich auf eine aromatische cyclische, ggf. verzweigte Gruppe, die
einen oder mehrere Ringe aufweist, und durch ein Gerüst gebildet
wird, das 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Selbstverständlich können im
Falle von mehreren Ringen einer der Ringe oder auch mehrere Ringe
ganz oder teilweise hydriert sein (ein Beispiel dafür ist die
1,2,3,4,-Tetrahydro-naphthalen-1-yl-Gruppe). Außerdem kann eine Aryl-Gruppe
durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen (jeweils wie oben definiert)
substituiert sein. Beispiele sind eine Phenyl-, Naphthyl-, Inden-,
2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl-
oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
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Die
Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« beziehen
sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen bzw. folgenden Definitionen
sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- (weiter unten definiert) wie auch
Alkyl- und/oder Heteroalkyl- (auch die entsprechenden Alkylen/Heteroalkylen-
und Alkinyl/Heteroalkinyl-Gruppen) und/oder carbocyclische Gruppen
(weiter unten definiert) und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme (weiter
unten definiert) umfassen, z. B. eine Tetrahydroisochinolinyl-,
Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
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Die
Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« sollen
zur Vermeidung unnötiger
Redundanz auch die Begriffe »Alkaryl« bzw. »Alkheteroaryl« umfassen.
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Der
Begriff »Cycloalkyl« bzw. »carbocyclisch« bezieht
sich auf eine gesättigte
oder teilweise ungesättigte,
cyclische, ggf. verzweigte Gruppe, die einen oder mehrere Ringe
aufweist, die ein Gerüst
bilden, welches 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z. B. eine Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetralin-, Cyclopentenyl-
oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
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Der
Begriff »Heterocycloalkyl« bezieht
sich auf die oben definierten Cycloalkyl- bzw. carbocylischen Gruppen,
bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere
Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatome ersetzt sind.
Konkrete Beispiele sind Aziridin-, Furan-, Pyrrolidin-, Piperidin-,
Morpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, N-Methylpiperazino oder N-Phenylpiperazin-Gruppen.
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Der
Begriff »Heteroaryl« bezieht
sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch
ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt
sind. Beispiele sind Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Isoxazol-,
Isothiazol-, Imidazol-, Oxazol-, Thiazol-, 1,2,4-Triazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-,
1,3,4-Oxadiazol-, 1,3,4- Thiadiazol-,
1,2,5-Oxadiazol-, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin-, Pyridazin-,
Pyrimidin-, Pyrazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-
und Indol-Gruppen.
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Es
sei nochmal darauf hingewiesen, dass sämtliche der oben definierten
Gruppen sowohl mit sich selbst als auch mit anderen der oben definierten
Gruppen substituiert sein können,
sofern die ureaseinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
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Die
erfindungsgemäß eingesetzten
Verbindungen der Formeln (I) bzw. (II) sind nach bekannten Verfahren
zugänglich.
Als Synthesevarianten bieten sich an:
- a) Die
Umsetzung von 5-Halogen-1,2,4-thiadiazolen (J. Goerdeler, H. Groschopp,
U. Sommerlad, Chem. Ber. 90, 182 (1957); Y. Yoshida et. al., Bioorg.
Med. Chem. 8, 2317 (2000)) mit gegebenenfalls äquimolaren Mengen, Thioharnstoff
(SC(NH2)2), gegebenenfalls
in einem inerten organischen Lösemittel,
gegebenenfalls bei 0 bis 120°C,
entsprechend Gleichung (1) zu Verbindungen des Typs (II), die man über Alkylierungs- und
Oxidationsreaktion mit organischen und/oder anorganischen Oxidationsmitteln
weiter zu Verbindungen vom Typ (I) aufbauen kann oder
- b) Die Umsetzung von 5-Halogen-1,2,4-thiadiazolen mit Natriummethylsulfinat
(CH3SO2Na), gegebenenfalls
in einem inerten organischen Lösemittel,
gegebenenfalls bei 0 bis 150°C,
entsprechend Gleichung (2) direkt zu den Methylderivaten (R1 = CH3) des Typs
(I) ( DE 2242185 ) oder
- c) Die Substitution eines Schwefelatoms in Dikalium-N-cyandithioimidocarbonat
mit einem in Anspruch 1 definierten Rest R1 und
anschließend
die Cyclisierung in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wobei der Rest
R2 eingeführt wird ( DE 2450815 A1 ).
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Die
erfindungsgemäß verwendeten
1,2,4-Thiadiazole, deren Salze oder Tautomere weisen eine für praktische
Belange ausreichende Dauerwirkung hinsichtlich ihres Inhibitorpotenzials
auf, wodurch sie befähigt sind,
die enzymatische Harnstoff-Hydrolyse so zu verlangsamen oder vorübergehend
auszuschalten, dass Ammoniakverluste im Rahmen von Düngungsmaßnahmen
unter Verwendung organischer und/oder mineralischer harnstoffhaltiger
Stickstoffdünger
auf ein Minimum reduziert werden bzw. das Auftreten schädlicher
oder lästiger
Ammoniakkonzentrationen in der Tierhaltung ausgeschlossen wird.
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Dabei
ist es unerheblich, ob sich die Wirkung der erfindungsgemäßen 1,2,4-Thiadiazole
oder der diese enthaltenden Zusammensetzungen auf Düngungsmaßnahmen
oder auf vorbeugende Maßnahmen
zur Vermeidung hoher Ammoniakkonzentrationen in Tierställen erstreckt
oder aber für
den Einsatz von Futterharnstoff im Rahmen der Wiederkäuerernährung genutzt
wird.
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Die
erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen werden vorzugsweise gemeinsam mit harnstoffbasierten
Düngemitteln,
vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-% bezogen auf das
Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels,
ausgebracht oder dem Futterharnstoff bzw. den in Tierställen anfallenden
tierischen Ausscheidungen zugesetzt. Dabei ist es unwesentlich,
ob sie oberflächig
vorher auf den Dünger
aufgebracht, darin inkorporiert oder gemeinsam oder in vertretbarem
Zeitraum getrennt von harnstoffhaltigen Düngemitteln ausgebracht werden.
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Die
erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen können
zur gleichzeitigen Verhinderung bzw. Einschränkung der ureasekatalysierten
Harnstoff-Hydrolyse sowie der Nitrifikation auf die oben beschriebene Weise
zusätzlich
mit einer oder mehreren der folgenden Verbindung(en), bei denen
es sich um Nitrifikationsinhibitoren handelt, in einer Menge von
0,01 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels,
kombiniert werden:
- a) Pyrazol-Derivate der
allgemeinen Formel (II), deren Salze oder Komplexverbindungen in der
R3,
R4, R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen oder C1-C8-Alkyl
und
A
den Rest H
oder den Rest mit Y = H, Na, K, NH4
oder den Rest R8 = H odermit Z = C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylamino, C6-C10-Arylamino
oder
den Rest mit R9 =
C1-C20-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
C6-C10-Aryl oder
Alkylaryl mit C1-C4-Alkyl-
und C6-C10-Arylgruppen, wobei
die Alkyl- und Arylreste von R9 durch eine
Halogen-, Hydroxyl-, Trimethylsilyl-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carbonyl-,
Carboxyl- oder eine
Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können,
bedeuten,
- b) 1H-1,2,4-Triazole, deren Salze oder Komplexverbindungen
- c) Dicyandiamid.
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Zur
Verwendung als Ureaseinhibitoren, beispielsweise zur Senkung der
Stickstoffverluste bei der Düngung
mit Düngeharnstoff
oder harnstoffbasierten Düngern
oder zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den
tie rischen Exkrementen in Tierställen
oder zur Vermeidung toxischer Effekte beim Einsatz von Futterharnstoff
können,
die erfindungsgemäß geeigneten
Verbindungen oder Zusammensetzungen auf verschiedene Art und Weise
ausgebracht bzw. aufgebracht werden.
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Die
erfindungsgemäßen verwendeten
Verbindungen können
in den Harnstoff oder in harnstoffhaltige Düngemittel vor oder während der
Granulation aus der schmelzflüssigen
Phase eingearbeitet werden. Weiterhin können sie auf die Oberfläche der
Harnstoff- bzw. Düngemittelgranalien
aufgebracht oder flüssigen
harnstoffhaltigen Düngemitteln
zugesetzt werden. Schließlich
ist die Zugabe der Verbindungen zu organischen harnstoffhaltigen
Düngern
wie Dung oder Gülle
möglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
dabei in reiner Form als pulverfömiger
Stoff, Granulat oder Schmelze oder als spezielle Formulierung, versetzt
mit den üblichen
und dem Fachmann bekannten Hilfs-, Träger- und Streckstoffen oder
einer Kombination dieser Mittel, eingesetzt werden. Dabei ist es
unerheblich, ob der wirksame Inhaltsstoff in flüssiger Form, z. B. als Lösung, Emulsion
oder Supension, oder in fester Form als stäub- oder dispergierbares Pulver
formuliert wird. Benetzbare Pulver, emulgierbare Konzentrate und
Suspensionskonzentrate enthalten gewöhnlich, aber nicht notwendigerweise,
oberflächenaktive
Mittel, z. B. ein Benetzungs-, Dispersions-, Emulgierungs- oder
Suspensionsmittel. Die jeweiligen Formulierungsverfahren entsprechen
dem Stand der Technik und sind dem Fachmann bekannt.
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Die
vorliegende Erfindung soll mm anhand der folgenden Beispiele ohne
Beschränkung
und somit lediglich zur Veranschaulichung erläutert werden.
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Die
nachfolgend beschriebenen Synthesen repräsentativer Verbindungen sind
ebenfalls lediglich beispielhaft und nicht als Beschränkung zu
verstehen.
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Beispiel 1
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3-substituierte 1,2,4-Thiadiazol-5-thione
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(Allgemeine Vorschrift)
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In
einem Dreihalskolben werden 0,05 mol des Amidinhydrochlorids in
50 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,45 mol Perchlormethylmercaptan
bei Raumtemperatur kräftig
gerührt.
Man kühlt
das Gemisch auf –10°C und lässt eine
wässrige
NaOH-Lösung
(0,25 mol in 20 ml Wasser) so zutropfen, dass die Temperatur –8°C nicht übersteigt.
Die gelborange Suspension wird abgesaugt, der Niederschlag mit Dichlormethan
gewaschen und dieses zum Filtrat gegeben.
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Man
trennt die wässrige
von der organischen Phase, wäscht
mit Dichlormethan und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck.
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Die
gebildeten 5-Chlor-1,2,4-thiadiazole wurden destillativ gereinigt
und fielen als farblose oder blassgelbe Flüssigkeiten an.
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Man
löst 0,01
mol der Chlorverbindung in 3 ml Ethanol, gibt 0,01 mol Thioharnstoff
dazu und erhitzt alles für
90 min auf dem Ölbad,
bis sich der Thioharnstoff vollständig gelöst hat.
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Man
lasst abkühlen,
gibt 2 ml einer 33%-gen (G/G) Kalilauge zu und erhitzt nochmals
unter Rückfluss. Anschließend filtriert
man vom Ungelösten,
säuert
das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mehrmals
mit Diethylether. Die Etherphase wird getrocknet, nach dem Abdampfen
verbleibt das gewünschte Thion.
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Beispiel 2
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3-substituierte 5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazole
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(Allgemeine Vorschrift)
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0,15
mol der nach Beispiel 1 erhaltenen 5-Chlor-1,2,4-thiadiazole werden
mit äquimolaren
Mengen Natriummethylsulfinat (CH3SO2Na) in 10 ml Ethylenglycolmonomethylether
unter Rühren
auf 100°C
erwärmt und
1 h bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird
mit wenig Wasser gemischt und mit Dichlormethan extrahiert. Die
Dichlormethanphase wird mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
enthält
die gesuchten 5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazole, deren weitere
Reinigung bei den einzelnen Verbindungen beschrieben wird.
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Beispiel 3
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3-Methyl-4H[1,2,4]thiadiazol-5-thion (Verbindung
1)
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- Herstellung nach Beispiel 1, blassgelbe Kristalle
- 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol Ausbeute: 40%; 32°C/10 mbar
- Ausbeute: 68%, Fp. 147–149°C (Wasser/Aktivkohle)
- 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 15,9;
160,7; 200,8
- 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 14,0-13,0
(s, b, 1H); 2,31 (s, 3H)
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Beispiel 4
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3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-kaliumthiolat
(Verbindung 2)
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3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thion
wird in einer verdünnten
ethanolischen KOH weitgehend gelöst,
vom Ungelösten
filtriert und mit Diethylether gefällt.
- Ausbeute: 95%,
Fp. 247–250°C;
- 13C-NMR (D2O): δ[ppm] = 17,6;
172,7; 201,6
- 1H-NMR (D2O): δ[ppm] = 2,41
(s, 3H)
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Beispiel 5
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3-Methyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol
(Verbindung 3)
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Herstellung
nach Beispiel 2, das Rohprodukt war ein rotbrauner Sirup, der beim
Stehen langsam kristallisierte. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatografie
an Kieselgel mit Chloroform. Der erhaltene Sirup wurde bei 100°C und vermindertem
Druck von flüchtigen
Verbindungen befreit.
- Ausbeute: 46%; gelber Sirup
- 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 18,7;
42,5; 174,7; 186,2
- 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 3,30
(s, 3H); 2,70 (s, 3H)
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Beispiel 6
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1,2,4-Thiadiazol-5-kaliumthiolat (Verbindung
4)
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0,038
mol 5-Amino-1,2,4-thiadiazol werden in 50 ml Wasser und 64 ml 47%
HBr mit etwas Kupferpulver vorgelegt. Man kühlt das Gemisch auf –15°C und tropft
bei dieser Temperatur eine wässrige
Natriumnitritlösung
vorsichtig zu, rührt
150 min bei maximal –10°C nach, um
dann vorsichtig auf 40°C
zu erwärmen.
Mit 3 N NaOH wird auf pH = 6,2 eingestellt und mit Ether extrahiert.
Die Etherphase wird mit wässriger
Natriumhydrogensulfitlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand
ist das 5-Brom-1,2,4-thiadiazol
und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
-
Das
5-Brom-1,2,4-thiadiazol wird in einem Wasser/THF-Gemisch vorgelegt, äquimolare
Mengen an Thioharnstoff zugegeben und 1 h bei 65°C gehalten. Tetrahydrofuran
wird ab destilliert, der Rückstand
in Ether aufgenommen, mit NaHCO3 auf pH
7 eingestellt und die wässrige
Phase abgetrennt. Diese wird dann mittels 1 N HCl auf pH 3 gebracht
und mit Diethylether extrahiert. Der nach dem Verdampfen der getrockneten
Etherphase verbleibende Rückstand
wird in wenig Ethanol aufgenommen, in einer IN ethanolischen KOH
gelöst
und durch Etherzugabe das Kaliumsatz gefällt.
- Ausbeute: 31%,
Fp. 190–200°C (Zers.);
- 13C-NMR (HDO): δ[ppm] = 201,6; 162,2
- 1H-NMR (HDO): δ[ppm] = 8,23 (s, 1H);
-
Beispiel 7
-
5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol (Verbindung
5)
-
Ausgehend
vom 5-Amino-1,2,4-thiadiazol wird, wie bei Verbindung 4 beschrieben,
das 5-Brom-1,2,4-thiadiazol
hergestellt. Die Umsetzung zum 5-Methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol
erfolgte analog Beispiel 2. Man erhält eine blassgelbe Flüssigkeit,
die nach 3 Tagen komplett kristallisiert war.
- Ausbeute:
38%, Fp. 60–62°C;
- 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 42,6;
163,3; 187,1
- 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 8,84
(s, 1H); 3,39 (s, 3H);
-
Beispiel 8
-
3-Chlormethyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol
(Verbindung 6)
-
Das
nach Beispiel 1 synthetisierte 3-Chlormethyl-5-chlor-1,2,4-thiadiazol
wurde ohne weitere destillative Reinigung als Rohprodukt eingesetzt.
Nach der Umsetzung gemäß Beispiel
2 erhielt man eine rotbraune viskose Lösung, die bei Zugabe von Methanol
zum Teil kri stallisierte. Der abgesaugte Feststoff war Verbindung 7,
die gesuchte Verbindung verblieb nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
als viskose Flüssigkeit.
- Ausbeute: 32%, Öl
- 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 39,4;
42,5; 172,3; 187,7
- 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 4,80
(s, 2H); 3,35 (s, 3H)
- 3-Methylsulfonylmethyl 5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol
(Verbindung 7)
- Ausbeute: 7%, Fp. 150–152°C;
- 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 40,8;
42,4; 56,5; 166,5; 188,0
- 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 5,12
(s, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,18 (s, 3H);
-
Beispiel 9
-
3-tert-Butyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol
(Verbindung 8)
-
Herstellung
nach Beispiel 2, das Rohprodukt war ein gelber Sirup, der beim Abkühlen kristallisierte. Die
Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Ethanol, gelbe Kristalle.
- Ausbeute: 40%, Fp. 83–84°C;
- 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm} = 29,4;
37,8; 42,5; 186,2
- 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 3,36
(s, 3H); 1,45 (s, 9H)
-
Beispiel 10
-
3-Cyclopropyl-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-thion
(Verbindung 9)
-
Herstellung
nach Beispiel 1, Chlorverbindung wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt,
weiße Kristalle
- 5-Chlor-3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol Ausbeute: 35%; 74°C/11 mbar
- Ausbeute: 22%, Fp. 139°C;
- 13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm]
= 8,8; 10,3; 164,5; 201,6
- 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm]
= 13,7 (s, b, 1H); 1,92 (sept, 1H); 1,07-1,01 (m, 3H); 1,0-0,91
(m, 3H)
-
Beispiel 11
-
3-Isopropyl-4H[1,2,4]thiadiazol-5-thion
(Verbindung 10)
-
Herstellung
nach Beispiel 1, nach NaOH Zugabe nur 30 min bei Raumtemperatur
gerührt 5-Chlor-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol
Ausbeute: 42%; 53°C/8
mbar
- Ausbeute: 25%, Fp. 88°C; (Methanol)
- 13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm]
= 19,9; 30,1; 167,7; 201,9
- 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm]
= 13,7 (s, b, 1H); 2,87 (sept, 1H); 1,24-1,13 (m, 6H)
-
Beispiel 12
-
3-Isopropyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazol
(Verbindung 11)
-
Herstellung
nach Beispiel 2, das Rohprodukt war eine gelbliche Suspension mit
geringem Feststoffanteil. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatografie
an Kieselgel mit Chloroform.
- Ausbeute: 64%, Öl
- 13C-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 21,3;
33,0; 42,5; 183,5; 186,3
- 1H-NMR (CDCl3): δ[ppm] = 3,37
(q, 1H); 3,35 (s, 3H); 1,39 (d, 6H)
-
Beispiel 13
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3-Hydroxy-5-methylthio-1,2,4-thiadiazol
(Verbindung 12)
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0,041
mol Dikalium-N-cyanidithioimidocarbonat werden mit 50 ml Wasser
und 0,04 mol Dimethylsulfat über
2 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert gegebenen falls
vom Ungelösten
und tropft dann 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu. Mit konz. HCl
stellt man einen pH-Wert zwischen 2 und 3 ein, rührt 30 min nach und saugt ab,
wäscht
mit Wasser und isoliert die gesuchte Verbindung als gelbe Kristalle.
- Ausbeute: 40%, Fp. 158°C
- 13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm]
= 15,3; 170,0; 187,8
- 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm]
= 10,4 (s, b, 1H); 2,50 (s, 3H)
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Beispiel 14
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Prüfung auf ureasehemmende Wirkung
-
30
g auf 40% der maximalen Wasserkapazität eingestellter Boden werden
mit 1 ml Harnstofflösung entsprechend
50 mg Harnstoff versetzt. Gleichzeitig erfolgt die Applikation des
Wirkstoffes, vorzugsweise in der Harnstofflösung gelöst. Die Konzentrationsangaben
für die
einzelnen geprüften
Wirkstoffe in der nachfolgenden Tabelle beziehen sich auf die im
Test verwendete Menge an Carbamidstickstoff. Der Boden, auf dessen
Oberfläche
die Harnstofflösung
(mit und ohne Wirkstoff) aufgebracht wird, befindet sich in einem
luftdicht verschlossenen Gefäß, in das
gleichzeitig eine Vorlage eingebracht wird, die den aus dem Harnstoff
freigesetzten Ammoniak als Ammonium auffängt. Durch tägliches Überspülen der
Vorlage und Analyse der enthaltenen NH4-N-Mengen
wird die NH3-N-Freisetzung aus dem Harnstoff bestimmt.
-
Aus
der Summation der Ammonium-Mengen in der Vorlage wird die prozentuale
Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse in Abhängigkeit von der Zeit berechnet
bzw. aus diesen Werten der t50-Wert rechnerisch
ermittelt.
-
Als
t
50-Wert wird der Zeitpunkt in Tagen nach
Versuchsbeginn verstanden, zu dem die Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse
noch 50% beträgt. Tabelle
1: Ureasehemmung (t
50-Wert) nach Tagen durch
1,2,4-Thiadiazole der allgemeinen Formel (I) oder (II)
- a)Konz. % HS-N-bez.:
Konzentration in Prozent bezogen auf die verwendete Menge an Harnstoffstickstoff