WO2005007636A1 - 1,2,4- thiadiazol-5-thioverbindungen und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als urease- und nitrifikationsinhibitoren - Google Patents

1,2,4- thiadiazol-5-thioverbindungen und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als urease- und nitrifikationsinhibitoren Download PDF

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WO2005007636A1
WO2005007636A1 PCT/EP2004/006269 EP2004006269W WO2005007636A1 WO 2005007636 A1 WO2005007636 A1 WO 2005007636A1 EP 2004006269 W EP2004006269 W EP 2004006269W WO 2005007636 A1 WO2005007636 A1 WO 2005007636A1
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urea
compounds
thiadiazole
alkyl
nitrification
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Thomas Palmer
Hans-Joachim Niclas
Carola Schuster
Hans-Jürgen Michel
Margrit Grabarse
André HUCKE
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Skw Stickstoffwerke Piesteritz Gmbh
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Definitions

  • 1,2,4-Thiadiazol-5-thio compounds and their derivatives processes for their preparation and their use as urease and nitrification inhibitors. description
  • the present invention relates to 1,2,4-thiadiazole-5-thio compounds, processes for their preparation, compositions containing them and the use of these 1,2,4-thiadiazole-5-thio compounds or compositions containing them as agents for regulation or inhibition enzymatic (urease-catalyzed) urea hydrolysis and nitrification (also in combination with other agents to inhibit nitrification) to avoid nitrogen losses when using urea-based fertilizers and to reduce the ammonia load in animal houses as a result of the extensive deactivation of urea hydrolysis and as an additive to feed urea as part of animal nutrition, especially from ruminants.
  • the invention further relates to compositions which contain 1,2,4-thiadiazole-5-thio compounds and a urea-based fertilizer.
  • Urea is an originally biogenic metabolite that is broken down into ammonia and carbon dioxide by the enzyme urease.
  • the reaction is extremely fast and effective and is therefore responsible for N losses when using urea-based fertilizers, especially if the soil does not have sufficient sorption power to bind the released ammonia in the form of ammonium ions.
  • fertilizer loses considerable amounts of nitrogen each year, which in turn contributes to environmental pollution and requires more fertilizer.
  • NPN compounds non-protein nitrogen compounds
  • Urea can assume this role if it is possible to control the urease-catalyzed urea hydrolysis that occurs in the rumen of the animals in such a way that the released ammonia crates are immediately processed into microbial protein by microorganisms present and consequently cannot trigger any toxic effects.
  • suitable urease inhibitors also lends itself here.
  • Heterocyclic compounds represent a minority in the structures found so far with urease-inhibiting properties.
  • sulfur-containing five-membered heterocycles only 1,3,4-thiadiazoles (DD 121 457) have been patented as urease inhibitors.
  • N losses due to uncontrolled urease-catalyzed hydrolysis of the urea nitrogen is lost in the form of nitrate, which is removed from plant nutrition by washing out or shifting into deeper soil layers.
  • these N losses can be increased if relatively large amounts of nitrate are formed in the course of the rapid nitrification of ammonium ions, which in turn can be converted into molecular nitrogen by the onset of denitrification and are therefore also no longer available for plant nutrition.
  • nitrification inhibitors Compounds of type (I) with a different substituent pattern in R 2 have been identified as nitrification inhibitors (DD 229 396).
  • the 1,2,4-thiadiazoles claimed according to the invention also (besides the urease-inhibiting action) have a nitrification-inhibiting action.
  • the present invention was based on the object of developing new active substances for inhibiting or controlling urea hydrolysis which at the same time influence the nitrification of ammonium nitrogen. Because of their non-volatility and their hydrolysis stability, they should allow all application methods, but also all possibilities for incorporation into or application to mineral nitrogenous fertilizers and should also have an excellent residual effect.
  • the 1,2,4-thiadiazoles have the general formulas (I) or (II)
  • n 0, 1 or 2
  • R 1 hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or C 6 -C 8 aryl
  • R 2 hydrogen, C 1 -C 8 alkyl / heteroalkyl, C 2 -C 8 alkenyl / heteroalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl / heteroalkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl heterocycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl / heterocycloalkenyl, C 6 - Cio-Aryl / Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbony
  • the invention comprises salts of compounds of the general formulas (I) and (II) which have urease-inhibiting and nitrification-inhibiting activity.
  • the invention further relates to new 1,2,4-thiadiazoles according to claim 3, a process for the preparation of the new 1,2,4-thiadiazoles according to the invention as defined in claim 4, compositions containing these 1,2,4-thiadiazoles as defined in claims 5 to 7, fertilizer compositions as defined in claims 8 to 10 and the uses defined in claims 11 to 14.
  • alkyl, alkenyl or alkynyl groups mentioned below with the corresponding number of carbon atoms can be straight-chain or branched and mono- or polyunsaturated.
  • alkyl group “heteroalkyl group” or “cycloalkyl group” etc. is sometimes used below for the sake of simplicity, but the corresponding unsaturated groups should be included in each case. It is clear to the person skilled in the art that alkenyl or alkynyl groups must have at least 2 carbon atoms and cyclic hydrocarbon groups must have at least 3 carbon atoms.
  • alkyl refers, in any combination with any other group, in particular to an alkyl group which has 1 to 8 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.
  • alkenyl refers, in any combination with any other group, in particular to an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, e.g. an ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, tert-butenyl, n-hexenyl, 2,2-dimethylbutenyl, n-octenyl, allyl, isoprenyl or hex-2 enyl group.
  • alkynyl refers, in any combination with any other group, in particular to an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, e.g. an ethynyl, n-propynyl, isopropynyl, n-butynyl, isobutynyl, tert-butynyl, n-hexynyl, 2,2-dimethylbutinyl or n-octynyl group.
  • heteroalkyl refers to an alkyl group as defined above, but is also intended to include a corresponding heteroalkenyl or heteroalkynyl group in which one or more carbon atoms is substituted by at least one oxygen, nitrogen, phosphorus or Sulfur atom are replaced.
  • aryl refers to an aromatic cyclic, optionally branched group, which has one or more rings and is formed by a skeleton which contains 6 to 10 carbon atoms. Of course, in the case of several rings, one or more of the rings can be fully or partially hydrogenated (an example of this is the 1,2,3,4, tetrahydro-naphthalene-l-yl group).
  • An aryl group may also be substituted by alkyl or heteroalkyl groups (each as defined above). Examples are a phenyl, naphthyl, indene, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.
  • aralkyl or “heteroarylalkyl” refer to groups which, in accordance with the above and following definitions, both aryl and heteroaryl (defined below) and alkyl and / or heteroalkyl (also the corresponding ones) Alkylene / - heteroalkylene and alkynyl / heteroalkynyl groups) and / or carbocyclic groups (defined below) and / or heterocycloalkyl ring systems (defined below) include, for example a tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethylindolyl or 4-methylpyridino group.
  • aralkyl and “heteroarylalkyl” should also include the terms “alkaryl” and “alkheteroaryl” to avoid unnecessary redundancy.
  • cycloalkyl or “carbocyclic” refers to a saturated or partially unsaturated, cyclic, optionally branched group that has one or more rings that form a skeleton that contains 3 to 8 carbon atoms, e.g. a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetralin, cyclopentenyl or cyclohex-2-enyl group.
  • heterocycloalkyl refers to the cycloalkyl or carbocyclic groups defined above in which one or more carbon atoms have been replaced by one or more oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atoms.
  • specific examples are aziridine, furan, pyrrolidine, piperidine, morpholine, oxazolidine, thiazideidine, N-methylpiperazino or N-phenylpiperazine groups.
  • heteroaryl refers to an aryl group in which one or more carbon atoms have been replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom.
  • examples are pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadiazole, 1 , 2,4-thiadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4- Thiadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,2,5-thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine -, 1,3,5-triazine and indole groups.
  • the compounds of the formulas (I) or (II) used according to the invention are accessible by known processes.
  • the following synthesis variants are available: a) The conversion of 5-halo-l, 2,4-thiadiazoles (J. Goerdeler, H. Groschopp, U. Sommerlad, Chem. Ber. 90, 182 (1957); Y. Yoshida et . al., Bioorg. Med. Chem.
  • the 1,2,4-thiadiazoles proposed according to the invention have a sufficient long-term effect with regard to their inhibitory potential for practical purposes, which enables them to slow down or temporarily switch off the enzymatic urea hydrolysis that ammonia losses as part of fertilization measures using organic and / or mineral urea-containing nitrogen fertilizers are reduced to a minimum or that harmful or troublesome ammonia concentrations in animal husbandry are excluded. They also advantageously additionally inhibit nitrification.
  • the compounds according to the invention are preferably obtained together with urea-based fertilizers, preferably in an amount of 0.01 to 30% by weight on the weight of the urea-based fertilizer, applied or added to the feed urea or to the animal excretions occurring in animal houses. It is immaterial whether they are applied to the surface of the fertilizer beforehand, incorporated into it, or applied together or separately within a reasonable period of time from fertilizer containing urea.
  • compositions which contain the 1,2,4-thiadiazoles used according to the invention, their salts or tautomers and a urea-based mineral and / or organic fertilizer.
  • the compounds proposed according to the invention can additionally be combined with one or more of the following compound (s), which are nitrification inhibitors, in an amount of 0, 01 to 10% by weight based on the weight of the urea-based fertilizer can be combined:
  • 1,2,4-thiadiazoles according to the invention in addition to their urease-inhibiting action, also themselves have an nitrification-inhibiting action.
  • the latter can, however, be further enhanced by the additional nitrification inhibitors defined above, advantageously with greater effectiveness.
  • urease inhibitors or nitrification inhibitors for example for
  • the compounds or compositions suitable according to the invention can be applied or applied in various ways.
  • the compounds according to the invention can be incorporated into the urea or into urea-containing fertilizers before or during the granulation from the molten phase. Furthermore, they can be applied to the surface of the urea or fertilizer granules or added to liquid urea-containing fertilizers. Finally, the compounds can be added to organic urea-containing fertilizers such as manure or liquid manure.
  • the compounds according to the invention can be used in pure form as powdery material, granules or melt or as a special formulation, mixed with the customary auxiliaries, excipients and extenders known to those skilled in the art or a combination of these agents. It is irrelevant whether the active ingredient in liquid form, e.g. B.
  • Wettable powders, emulsifiable concentrates and suspension concentrates usually, but not necessarily, contain surfactants, e.g. B. a wetting, dispersing, emulsifying or suspending agent.
  • surfactants e.g. B. a wetting, dispersing, emulsifying or suspending agent.
  • the aqueous phase is separated from the organic phase, washed with dichloromethane and the solvent is removed under reduced pressure.
  • the 5-chloro-l, 2,4-thiadiazoles formed were purified by distillation and were obtained as colorless or pale yellow liquids.
  • the 5-bromo-l, 2,4-thiadiazole is placed in a water / THF mixture, equimolar amounts of thiourea are added and the mixture is kept at 65 ° C. for 1 hour.
  • Tetrahydro furan is distilled off, the residue is taken up in ether, adjusted to pH 7 with NaHCO 3 and the aqueous phase is separated off. This is then brought to pH 3 using IN HC1 and extracted with diethyl ether.
  • the residue remaining after evaporation of the dried ether phase is taken up in a little ethanol, dissolved in 1N ethanolic KOH and the potassium salt is precipitated by adding ether.
  • the crude product was a yellowish suspension with a low solids content.
  • the purification was carried out by column chromatography on silica gel with chloroform.
  • urea solution corresponding to 50 mg of urea.
  • the active ingredient is applied, preferably dissolved in the urea solution.
  • concentration data for the individual active ingredients tested in the table below relate to the amount of carbamide nitrogen used in the test.
  • the NH3-N release from the urea is determined by daily flushing the template and analyzing the NH-jN amounts contained.
  • the percentage inhibition of urea hydrolysis as a function of time is calculated from the summation of the ammonium amounts in the template, or the t 50 value is calculated from these values.
  • the t 5 o value is the point in days after the start of the test at which the inhibition of urea hydrolysis is still 50%.
  • the 1,2,4-thiadiazoles according to the invention were tested in the concentrations shown in Table 1.
  • the nitrification-inhibiting effect was determined by setting 100 g of air-dry soil to 50% of the maximum water capacity. For this purpose, 10 mg of urea-N and the specified amount of active ingredient were added, with the most homogeneous possible distribution.
  • the vessels prepared in this way are then stored under standardized conditions at 20 ° C in a dark climate room.
  • the percentage inhibition at day X is determined from the time-dependent determination of the conversion of ammonium-N to nitrate nitrogen in comparison to the variant without inhibitor.
  • the K value used below embodies a value that is independent of the biological fluctuations in soil activity, since it is related to the effect of a standard, in this case 3-methylpyrazole with an inhibitor concentration of 0.2% N-based, by forming quotients.
  • the determination of the K value is preceded by the calculation of the t 50 value. This value expresses the point in days at which the nitrification inhibition for a single substance has decreased to 50%.
  • Table 1 gives an overview of the inhibition data determined according to Examples 14 and 15 of some selected compounds according to the invention.

Abstract

Es werden Verfahren zur Herstellung und die Verwendung neuer 1,2,4-Thiadiazole der allgemeinen Formel (I) oder (II) als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse beschrieben, in der R1 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C6-C10-Aryl und R2 = Wasserstoff, C1-C8- Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8 ­Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8 -Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8- Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8 ­Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6-C10 -Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, wobei die Reste R1 und/oder R2 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert sein können. Mit eingeschränktem Substituentenspektrum in R2 werden die Verbindungen als Nitrifikationsinhibitoren beansprucht. Die erfindungsgemäß eingesetzten 1,2,4-Thiadiazole stellen effektive Ureaseinhibitoren mit einer guten Hydrolysebeständigkeit dar und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie wirken ebenfalls als Nitrifikationsinhibitoren und können die Ammoniumumwandlung verzögern. Sie sind somit die ersten Inhibitoren, die die beiden Hauptverlustquellen bei der Düngeranwendung, die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse und die Nitrifikation von Ammoniumstickstoff wirksam beseitigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind darüber hinaus problemlos mit potenteren Nitrifikationsinhibitoren kombinierbar, wodurch eine zusätzliche Verminderung der Stickstoffverluste erzielt werden kann.

Description

1,2,4- Thiadiazol-5-thioverbindungen und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Urease- und Nitrifikationsinhibitoren. Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2,4- Thiadiazol-5-thioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendung dieser 1,2,4- Thiadiazol-5-thioverbindungen oder diese enthaltender Zusammensetzungen als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen (ureasekatalysierten) Harnstoff-Hydrolyse sowie der Nitrifikation (auch in Kombination mit weiteren Mitteln zur Inhibition der Nitrifikation) zur Vermeidung von Stickstoffverlusten bei der Anwendung harnstoffbasierter Düngemittel sowie zur Reduzierung der Ammoniaklast in Tierställen infolge einer wei- testgehenden Ausschaltung der Harnstoff-Hydrolyse und als Zusatz zu Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung, speziell von Wiederkäuern. Die Erfindung betrifft weiterhin Zusammensetzungen, welche 1 ,2,4- Thiadiazol-5-thioverbindungen und ein harnstoffbasiertes Düngemittel enthalten.
Harnstoff ist ein ursprünglich biogenes Stoffwechselprodukt, das durch das Enzym Urease in Ammoniak und Kohlendioxid gespalten wird. Die Reaktion verläuft außerordentlich schnell und effektiv und ist somit für N-Verluste bei der Anwendung von harnstoffbasierten Düngemitteln verantwortlich, zumal dann, wenn der Boden nicht über eine ausreichende Sorptionskraft verfugt, um das frei gewordene Ammoniak in Form von Ammoniumionen zu binden. Dadurch gehen der Landwirtschaft jährlich beträchtliche Mengen an Stickstoff verloren, die auf diese Weise zur Umweltbelastung beitragen und einen erhöhten Düngemittelbedarf erfordern.
Andererseits können unter ungünstigen Klimabedingungen und/oder bei Ausbringung auf leichte Böden spontan hohe Ammoniakkonzentrationen im Boden auftreten, die dann zu- sätzlich die Keimung und das Auflaufen der Jungpflanzen negativ beeinträchtigen. Da Harnstoff das Stickstoffdüngemittel mit dem prozentual größten N-Gehalt und der weltweit mit Abstand dominierende N-Dünger ist, macht es die Suche nach praktikablen Lösungen zur Reduzierung der ureasebedingten N-Verluste verständlich. Um dieses Ziel zu erreichen, ist eine Vielzahl von Lösungen vorgeschlagen worden. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang die saure Umhüllung von Harnstoffprills oder -granalien, um auf diese Weise entstehenden Ammoniak durch Salzbildung abfangen zu können, oder das Co- ating mit Substanzen, wodurch Harnstoff verlangsamt freigesetzt wird und somit das entstehende Ammoniak problemlos »abgepuffert« werden kann.
Im gleichen Sinne verursacht die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse durch Spaltung des in Kot und vor allem in Harn befindlichen Harnstoffs in Tierställen zum Teil erhebliche Ammoniaklasten, die - abgesehen von einer Geruchsbelästigung bei entsprechend hoher Konzentration - die Entwicklung und das Wachstum der Tiere negativ beeinflussen.
Die N-Verluste aus der ureasekatalysierten Hydrolyse des Harnstoffs und der Nitrifikation können unter ungünstigen Bedingungen, besonders in tropischen und subtropischen Klima- ten, bis zu 50 % betragen. Um dieses Verlustpotenzial zu minimieren, werden bedarfsgerecht mehrfach geteilte Düngergaben empfohlen, die jedoch für den Landwirt infolge zusätzlicher Applikationskosten mit erheblichen arbeitswirtschaftlichen Nachteilen und entsprechenden Mehraufwendungen verbunden sind.
Möglichkeiten zur Einschränkung der Stickstoffverluste bestehen in der gezielten Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse auf der einen und der Nitrifikations- hemmung auf der anderen Seite. Dabei erscheint im ersten Fall der Einsatz solcher Sub- stanzen aussichtsreich, die zu einer Ureasehemmung fuhren, wobei sich neben der Anwendung für Düngungszwecke selbstverständlich auch die Anwendung zur Minimierung der Ammoniakbelastung in Tierställen oder deren Zusatz zu Futterharnstoff anbietet. Der Einsatz von Ureaseinhibitoren bietet eine effektive Möglichkeit, die unter Normalbedingungen außerordentlich schnell verlaufende enzymatische Harnstoff-Hydrolyse deutlich zu ver- langsamen. Durch die Verzögerung dieser Enzymreaktion kann der Düngeharnstoff unzer- setzt in tiefere Bodenschichten penetrieren. Damit sind Ammoniakverluste durch das Sorptionspotenzial der darüber befindlichen Bodenschichten, anders als an der Bodenoberfläche, nahezu ausgeschlossen. Außerdem gelingt es auf diesem Wege, Harnstoff und harnstoff altige Dünger für leichte Bodenstandorte verlustfrei zur Anwendung zu bringen.
In Tierställen kann die Emission von Ammoniak aus Dung und tierischen Exkrementen durch Zusatz eines Ureaseinhibitors auf effektive Weise eingeschränkt werden.
Aus der Sicht der verlustfreien und damit umweltentlastenden Lagerung und Ausbringung von organischen Düngern wie Mist oder Gülle ist der Einsatz von Ureaseinhibitoren, gegebenenfalls auch in Kombination mit Nitrifikationsinhibitoren, gleichfalls eine empfehlenswerte Maßnahme, um die Dünger- und damit Düngungseffizienz von Wirtschaftsdüngern zu erhöhen.
Es ist bekannt, dass speziell in der Tierfütterung von Wiederkäuern die Versorgung der Tiere mit proteinreicher und damit leistungsfordernder Nahrung teilweise ein finanzielles Problem für den Landwirt darstellt, in einigen Regionen der Erde jedoch auch aus klimatischen Gründen ein über das volle Jahr unlösbares Problem ist. Aus heutiger Sicht ist die Substitution pflanzlichen Eiweißes durch Tiermehl in der Wiederkäuerernährung gesund- heitspolitisch nicht zu vertreten. Um dieser Situation gerecht zu werden, bietet sich eine teilweise Substitution der hochwertigen proteinreichen pflanzlichen Ernährung der Tiere durch sogenannte »non-protein-nitrogen- Verbindungen« (NPN- Verbindungen) an. Diese Rolle kann der Harnstoff übernehmen, wenn es gelingt, die im Pansen der Tiere ablaufende ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse so zu kontrollieren, dass die freigesetzten Ammo- niakraten durch anwesende Mikroorganismen sofort zu mikrobiellem Protein verarbeitet werden und demzufolge keine toxischen Effekte auslösen können. Hier bietet sich gleichfalls der Einsatz geeigneter Ureaseinhibitoren an.
Mit der Entdeckung der Phosphorsäureesterdiamide (DD 122 177) sind Verbindungen ge- funden worden, die äußerst effektive Ureaseinhibitoren darstellen. Ähnlich wirksam ist eine Reihe von Derivaten des Phosphorsäuretriamids einschließlich des Grundkörpers (vgl. bspw. US 4,540,428, US 4,676,822, US 4,696,693, US 4,537,614, US 4,517,004, EP 0 1 19 487), von denen das N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) als einziger Vertreter bisher kommerzialisiert wurde (IMC AGRICO Corp., Produktbezeichnung Agro- tain®).
Aus der Literatur ist bekannt, dass bestimmte organische, aber auch anorganische Verbindungen die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse zu hemmen vermögen (vgl. S. Kiss, M. Simihaian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers by Inhibition of Soil Urease Acti- vity, Kluwer Academic Publishers (2002)).
Heterocyclische Verbindungen stellen eine Minderheit in den bisher aufgefundenen Strukturen mit ureasehemmenden Eigenschaften dar. Von schwefelhaltigen Fünfringheterocyc- len wurden bisher nur 1,3,4-Thiadiazole (DD 121 457) als Ureasehemmer patentiert.
Die ureaseinhibierende und nitrifikationsinhibierende Wirkung der erfindungsgemäß eingesetzten l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen (im Folgenden auch kurz 1,2,4-Thiadia- zole) der Formeln (I) bzw. (II) ist bisher nicht bekannt gewesen, und einige der in den Beispielen beschriebenen Vertreter wurden erstmalig erfindungsgemäß synthetisiert.
Neben den N-Verlusten durch unkontrollierte ureasekatalysierte Hydrolyse des Harnstoffs geht Stickstoff in Form von Nitrat verloren, das durch Auswaschung oder Verlagerung in tiefere Bodenschichten der Pflanzenernährung entzogen wird. Darüber hinaus können diese N-Verluste noch erhöht werden, wenn im Verlaufe der raschen Nitrifikation von Ammoniumionen relativ große Mengen an Nitrat gebildet werden, die ihrerseits durch einsetzende Denitrifikation in molekularen Stickstoff überführt werden können und damit gleichfalls für die pflanzliche Ernährung nicht mehr verfügbar sind.
Als Nitrifikationsinhibitoren sind beispielsweise substituierte Pyrazole (DD 131 063,
US 3,635,690), Triazole (DE-OS 18 04 994, US 3,697,244, US 3,701,645) aber auch Wirk- Stoffkombinationen auf der Basis von Pyrazolverbindungen und Dicyandiamid
(DD 227 957) oder von Triazolderivaten und Dicyandiamid (WO 95/22 515) vorge- schlagen worden. Weiterhin werden in US 5,364,438 neue flüssige Stickstoffdünger beschrieben, die neben gelöstem Stickstoff in Form von Harnstoff und anderen Stick- stoffnährformen auch Anteile von N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) und Dicyandiamid (DCD) enthalten.
Verbindungen vom Typ (I) mit einem abweichenden Substituentenmuster in R2 wurden als Nitrifikationsinhibitoren identifiziert (DD 229 396). Die erfindungsgemäß beanspruchten 1,2,4-Thiadiazole weisen ebenfalls (neben der ureasehemmenden Wirkung) eine nitrifika- tionshemmende Wirkung auf.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe zur Hemmung bzw. Steuerung der Harnstoff-Hydrolyse zu entwickeln, die gleichzeitig die Nitrifikation von Ammoniumstickstoff beeinflussen. Sie sollten aufgrund ihrer Nichtflüchtigkeit und ihrer Hydrolysestabilität alle Applikationsverfahren, aber auch alle Möglichkeiten zur Ein- arbeitung in oder Aufbringung auf mineralische stickstoffhaltige Dünger zulassen und außerdem eine ausgezeichnete Residualwirkung aufweisen.
Durch Anwendung dieser Verbindungen in Kombination mit einem weiteren (vorteilhafterweise stärkeren) Nitrifikationsinhibitor soll eine weitere Verbesserung der N-Ausnutzung in harnstoffbasierten Düngemitteln erreicht werden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung und die Verwendung der 1,2,4-Thiadiazole oder deren Tautomeren mit den in Anspruch 1 definierten Strukturen gelöst. Die 1,2,4-Thiadiazole haben die allgemeinen Formeln (I) oder (II)
Figure imgf000007_0001
( ~ ) ( II ) in denen n = 0, 1 oder 2, R1 = Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl oder C6-Cιo-Aryl und R2 = Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Hetero- alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl HeterocycloaIkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6- Cio-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, wobei die Reste R1 und/oder R2 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert sein können.
Außerdem umfasst die Erfindung Salze von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), die ureaseinhibierende und nitrifikationsinhibierende Wirkung haben.
Die Erfindung betrifft ferner neue 1,2,4-Thiadiazole nach Anspruch 3, ein Verfahren zur Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen 1,2,4-Thiadiazole, wie in Anspruch 4 definiert, Zusammensetzungen, die diese 1,2,4-Thiadiazole enthalten, wie in den Ansprüchen 5 bis 7 definiert, Düngemittelzusammensetzungen, wie in den Ansprüchen 8 bis 10 definiert sowie die in den Ansprüchen 11 bis 14 definierten Verwendungen.
Weitere vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche
Die im Folgenden erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit der entsprechenden Kohlenstoffanzahl können geradkettig oder verzweigt und einfach oder mehrfach ungesättigt sein.
Im Folgenden wird zwar zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch gelegentlich der Einfachheit halber nur der Begriff »Alkyl-Gruppe«, »Heteroalkyl-Gruppe« oder »Cycloalkyl- Gruppe« etc. verwendet, jedoch sollen jeweils die entsprechenden ungesättigten Gruppen umfasst sein. Dem Fachmann ist klar, daß Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome und cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen mindestens 3 Kohlenstoff- atome aufweisen müssen. Der Begriff »Alkyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Der Begriff »Alkenyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkenyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethenyl-, n-Propenyl-, Isopropenyl-, n-Butenyl-, Isobutenyl-, tert-Butenyl, n-Hexenyl-, 2,2-Dimethylbutenyl-, n-Octenyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.
Der Begriff »Alkinyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkinyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethinyl-, n-Propinyl-, Isopropinyl-, n-Butinyl-, Isobutinyl-, tert-Butinyl, n-Hexi- nyl-, 2,2-Dimethylbutinyl- oder n-Octinyl-Gruppe.
Der Begriff »Heteroalkyl« bezieht sich bzgl. des Alkylteils auf eine oben definierte Alkyl- Gruppe, soll aber auch eine entsprechende Heteroalkenyl- oder Heteroalkinyl-Gruppe umfassen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind.
Es ist klar, daß sämtliche der oben definierten Gruppen mit sich selbst oder anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende Wirkung und die nitrifikationsinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
Der Begriff »Aryl« bezieht sich auf eine aromatische cyclische, ggf. verzweigte Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Selbstverständlich können im Falle von mehreren Ringen einer der Ringe oder auch mehrere Ringe ganz oder teilweise hydriert sein (ein Beispiel dafür ist die 1,2,3,4,-Tetrahydro-naphthalen-l-yl-Gruppe). Außerdem kann eine Aryl-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen (jeweils wie oben definiert) substituiert sein. Beispiele sind eine Phenyl-, Naphthyl-, Inden-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxy- phenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« beziehen sich auf Gruppen, die entspre- chend den obigen bzw. folgenden Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- (weiter unten definiert) wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- (auch die entsprechenden Alkylen/- Heteroalkylen- und Alkinyl/Heteroalkinyl-Gruppen) und/oder carbocyclische Gruppen (weiter unten definiert) und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme (weiter unten definiert) umfassen, z.B. eine Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« sollen zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch die Begriffe »Alkaryl« bzw. »Alkheteroaryl« umfassen.
Der Begriff »Cycloalkyl« bzw. »carbocyclisch« bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische, ggf. verzweigte Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Cyclopro- pyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetralin-, Cyclopentenyl- oder Cyclohex-2- enyl-Gruppe.
Der Begriff »Heterocycloalkyl« bezieht sich auf die oben definierten Cycloalkyl- bzw. carbocylischen Gruppen, bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatome ersetzt sind. Konkrete Beispiele sind Aziridin-, Furan-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Oxazolidin-, Thiazo- lidin-, N-Methylpiperazino oder N-Phenylpiperazin-Gruppen.
Der Begriff »Heteroaryl« bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Beispiele sind Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Isoxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Oxa- zol-, Thiazol-, 1,2,4-Triazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,3,4- Thiadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin- und Indol-Gruppen.
Es sei nochmal darauf hingewiesen, dass sämtliche der oben definierten Gruppen sowohl mit sich selbst als auch mit anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende und nitrifikationsinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formeln (I) bzw. (II) sind nach bekannten Verfahren zugänglich. Als Synthesevarianten bieten sich an: a) Die Umsetzung von 5-Halogen-l,2,4-thiadiazolen (J. Goerdeler, H. Groschopp, U. Sommerlad, Chem. Ber. 90, 182 (1957); Y. Yoshida et. al., Bioorg. Med. Chem. 8, 2317 (2000)) mit gegebenenfalls äquimolaren Mengen, Thioharnstoff (SC(NH2)2), gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, gegebenenfalls bei 0 bis 120 °C, entsprechend Gleichung (1) zu Verbindungen des Typs (II), die man über Alkylierungs- und Oxidationsreaktion mit organischen und/oder anorganischen Oxidationsmitteln weiter zu Verbindungen vom Typ (I) aufbauen kann
Figure imgf000011_0001
oder
b) Die Umsetzung von 5-Halogen-l,2,4-thiadiazolen mit Natriummethylsulfinat (CH SO2Na), gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, gegebenenfalls bei 0 bis 150 °C, entsprechend Gleichung (2) direkt zu den Methylderivaten (R1 = CH3) des Typs (I) (DD 2242185)
Figure imgf000012_0001
oder
c) Die Substitution eines Schwefelatoms in Dikalium-N-cyandithioimidocarbonat mit einem in Anspruch 1 definierten Rest R1 und anschließend die Cyclisierung in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wobei der Rest R2 eingeführt wird (DD 2450815 AI).
Figure imgf000012_0002
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen 1,2,4-Thiadiazole, deren Salze oder Tautomere o- der diese enthaltende Zusammensetzungen, weisen eine für praktische Belange ausreichende Dauerwirkung hinsichtlich ihres Inhibitorpotenzials auf, wodurch sie befähigt sind, die enzymatische Harnstoff-Hydrolyse so zu verlangsamen oder vorübergehend auszuschalten, dass Ammoniakverluste im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unter Verwendung organischer und/oder mineralischer harnstoffhaltiger Stickstoffdünger auf ein Minimum reduziert werden bzw. das Auftreten schädlicher oder lästiger Ammoniakkonzentrationen in der Tierhaltung ausgeschlossen wird. Außerdem inhibieren sie vorteilhafterweise zusätzlich die Nitrifikation.
Dabei ist es unerheblich, ob sich die Wirkung der erfindungsgemäßen 1,2,4-Thiadiazole oder der diese enthaltenden Zusammensetzungen auf Düngungsmaßnahmen oder auf vorbeugende Maßnahmen zur Vermeidung hoher Ammoniakkonzentrationen in Tierställen erstreckt oder aber für den Einsatz von Futterharnstoff im Rahmen der Wiederkäuerernährung genutzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise gemeinsam mit harnstoffbasierten Düngemitteln, vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, ausgebracht oder dem Futterharnstoff bzw. den in Tierställen anfallenden tierischen Ausscheidungen zugesetzt. Dabei ist es unwesentlich, ob sie oberflächig vorher auf den Dünger aufgebracht, darin inkorporiert oder gemeinsam oder in vertretbarem Zeitraum getrennt von harnstoffhaltigen Dünge- mittein ausgebracht werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäß eingesetzten 1,2,4-Thiadiazole, deren Salze oder Tautomere und ein harnstoffbasiertes mineralisches und/oder organisches Düngemittel enthalten.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können zur gleichzeitigen Verhinderung bzw. Einschränkung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse sowie der Nitrifikation auf die oben beschriebene Weise zusätzlich mit einer oder mehreren der folgenden Verbindung(en), bei denen es sich um Nitrifikationsinhibitoren handelt, in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, kombiniert werden:
a) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (II), deren Salze oder Komplexverbindungen
Figure imgf000013_0001
in der R3, R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Cι-C8-Alkyl und A den Rest H oder den Rest
Figure imgf000013_0002
oder den Rest
Figure imgf000014_0001
und O II R8 = H oder — C— Z mit Z = Cι-C8-Alkoxy, Cι-C8-Alkylamino, C6-Cιo- Arylamino oder den Rest H O I II 9 — C-O-C— R H I mit R 09 = C C20-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder Al- kylaryl mit Cι-C4-Alkyl- und Cö-Cio-Arylgruppen, wobei die Alkyl- und Arylreste von R9 durch eine Halogen-, Hydroxyl-, Trimethylsilyl-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carbonyl-, Carboxyl- oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können, bedeuten,
b) lH-l,2,4-Triazole, deren Salze oder Komplexverbindungen c) Dicyandiamid.
Es sei an dieser Stelle nochmals darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäßen 1,2,4- Thiadiazole neben ihrer ureaseinhibierenden Wirkung auch selber eine die Nitrifikation inhibierende Wirkung haben. Letztere kann durch die oben definierten zusätzlichen Nitri- fikationsinhibitoren, vorteilhafterweise mit höherer Wirksamkeit, aber noch verstärkt werden.
Zur Verwendung als Ureaseinhibitoren bzw. Nitrifikationsinhibitoren, beispielsweise zur
Senkung der Stickstoffverluste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasier- ten Düngern oder zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tie- rischen Exkrementen in Tierställen oder zur Vermeidung toxischer Effekte beim Einsatz von Futterharnstoff können, die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen oder Zusammensetzungen auf verschiedene Art und Weise ausgebracht bzw. aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Harnstoff oder in harnstoffhaltige Düngemittel vor oder während der Granulation aus der schmelzflüssigen Phase eingearbeitet werden. Weiterhin können sie auf die Oberfläche der Harnstoff- bzw. Düngemittelgranalien aufgebracht oder flüssigen harnstoffhaltigen Düngemitteln zugesetzt werden. Schließlich ist die Zugabe der Verbindungen zu organischen harnstoffhaltigen Dün- gern wie Dung oder Gülle möglich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei in reiner Form als pulverfömiger Stoff, Granulat oder Schmelze oder als spezielle Formulierung, versetzt mit den üblichen und dem Fachmann bekannten Hilfs-, Träger- und Streckstoffen oder einer Kombination dieser Mittel, eingesetzt werden. Dabei ist es unerheblich, ob der wirksame Inhaltsstoff in flüssiger Form, z. B. als Lösung, Emulsion oder Supension, oder in fester Form als stäub- oder dispergierbares Pulver formuliert wird. Benetzbare Pulver, emulgierbare Konzentrate und Suspensionskonzentrate enthalten gewöhnlich, aber nicht notwendigerweise, oberflächenaktive Mittel, z. B. ein Benetzungs-, Dispersions-, Emulgierungs- oder Suspensionsmittel. Die jeweiligen Formulierungsverfahren entsprechen dem Stand der Technik und sind dem Fachmann bekannt.
Die vorliegende Erfindung soll nun anhand der folgenden Beispiele ohne Beschränkung und somit lediglich zur Veranschaulichung erläutert werden.
Die nachfolgend beschriebenen Synthesen repräsentativer Verbindungen sind ebenfalls lediglich beispielhaft und nicht als Beschränkung zu verstehen.
Beispiel 1 3-substituierte 1 ,2,4-Thiadiazol-5-thione (Allgemeine Vorschrift)
In einem Dreihalskolben werden 0,05 mol des Amidinhydrochlorids in 50 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,45 mol Perchlormethylmercaptan bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Man kühlt das Gemisch auf -10 °C und lässt eine wässrige NaOH-Lösung (0,25 mol in 20 ml Wasser) so zutropfen, dass die Temperatur -8 °C nicht übersteigt. Die gelborange Suspension wird abgesaugt, der Niederschlag mit Dichlormethan gewaschen und dieses zum Filtrat gegeben.
Man trennt die wässrige von der organischen Phase, wäscht mit Dichlormethan und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Die gebildeten 5-Chlor-l,2,4-thiadiazole wurden destillativ gereinigt und fielen als farblose oder blassgelbe Flüssigkeiten an.
Man löst 0,01 mol der Chlorverbindung in 3 ml Ethanol, gibt 0,01 mol Thiohamstoff dazu und erhitzt alles für 90 min auf dem Ölbad, bis sich der Thiohamstoff vollständig gelöst hat.
Man lässt abkühlen, gibt 2 ml einer 33%-igen (G/G) Kalilauge zu und erhitzt nochmals unter Rückfluss. Anschließend filtriert man vom Ungelösten, säuert das Filtrat mit kon- zentrierter Salzsäure an und extrahiert mehrmals mit Diethylether. Die Etheφhase wird getrocknet, nach dem Abdampfen verbleibt das gewünschte Thion. Beispiel 2 3 -substituierte 5-Methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazole (Allgemeine Vorschrift)
0,15 mol der nach Beispiel 1 erhaltenen 5-Chlor-l,2,4-thiadiazole werden mit äquimolaren Mengen Natriummethylsulfinat (CH3S02Na) in 10 ml Ethylenglycolmonomethylether unter Rühren auf 100 °C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit wenig Wasser gemischt und mit Dichlormethan extra- hiert. Die Dichlormethanphase wird mit Na SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält die gesuchten 5-Methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazole, deren weitere Reinigung bei den einzelnen Verbindungen beschrieben wird.
Beispiel 3 3-Methyl-4H[l,2,4]thiadiazol-5-thion (Verbindung 1)
Herstellung nach Beispiel 1, blassgelbe Kristalle 5-Chlor-3-methyl-l,2,4-thiadiazol Ausbeute: 40 %; 32 °C / 10 mbar Ausbeute: 68 %, Fp. 147-149 °C (Wasser / Aktivkohle) 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 15,9; 160,7; 200,8
Η-NMR (DMSO-de): δ[ppm] = 14,0-13,0 (s, b, 1H); 2,31 (s, 3H)
Beispiel 4 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-kaliumthiolat (Verbindung 2)
3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thion wird in einer verdünnten ethanolischen KOH weitgehend gelöst, vom Ungelösten filtriert und mit Diethylether gefallt. Ausbeute: 95 %, Fp. 247 - 250 °C; 13C-NMR (D2O): δ[ppm] = 17,6; 172,7; 201,6 Η-NMR (D2O): δ[ppm] = 2,41 (s, 3H) Beispiel 5 3-Methyl-5-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Verbindung 3)
Herstellung nach Beispiel 2, das Rohprodukt war ein rotbrauner Sirup, der beim Stehen langsam kristallisierte. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatografie an Kieselgel mit Chloroform. Der erhaltene Sirup wurde bei 100 °C und vermindertem Druck von flüchtigen Verbindungen befreit. Ausbeute: 46 %; gelber Sirup l3C-NMR (CDC13): δ[ppm] = 18,7; 42,5; 174,7; 186,2 Η-NMR (CDC13): δ[ppm] = 3,30 (s, 3H); 2,70 (s, 3H)
Beispiel 6 l,2,4-Thiadiazol-5-kaliumthiolat (Verbindung 4)
0,038 mol 5-Amino-l,2,4-thiadiazol werden in 50 ml Wasser und 64 ml 47 % HBr mit etwas Kupfeφulver vorgelegt. Man kühlt das Gemisch auf -15 °C und tropft bei dieser Temperatur eine wässrige Natriumnitritlösung vorsichtig zu, rührt 150 min bei maximal -10 °C nach, um dann vorsichtig auf 40 °C zu erwärmen. Mit 3N NaOH wird auf pH = 6,2 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen, über Na2SO getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ist das 5- Brom-l,2,4-thiadiazol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Das 5-Brom-l,2,4-thiadiazol wird in einem Wasser/THF-Gemisch vorgelegt, äquimolare Mengen an Thiohamstoff zugegeben und 1 h bei 65 °C gehalten. Tetrahydro furan wird abdestilliert, der Rückstand in Ether aufgenommen, mit NaHCO3 auf pH 7 eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Diese wird dann mittels IN HC1 auf pH 3 gebracht und mit Diethylether extrahiert. Der nach dem Verdampfen der getrockneten Etheφhase verbleibende Rückstand wird in wenig Ethanol aufgenommen, in einer IN ethanolischen KOH gelöst und durch Etherzugabe das Kaliumsalz gefällt. Ausbeute: 31 %, Fp. 190-200 °C (Zers.); 13C-NMR (HDO): δ[ppm] = 201,6; 162,2 Η-NMR (HDO): δ[ppm] = 8,23 (s, 1H);
Beispiel 7 5-Methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Verbindung 5)
Ausgehend vom 5-Amino-l,2,4-thiadiazol wird, wie bei Verbindung 4 beschrieben, das 5- Brom-l,2,4-thiadiazol hergestellt. Die Umsetzung zum 5-Methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol erfolgte analog Beispiel 2. Man erhält eine blassgelbe Flüssigkeit, die nach 3 Tagen kom- plett kristallisiert war.
Ausbeute: 38 %, Fp. 60 - 62 °C;
13C-NMR (CDCla): δ[ppm] = 42,6; 163,3; 187,1
Η-NMR (CDCb): δ[ppm] = 8,84 (s, 1H); 3,39 (s, 3H); Beispiel 8 3-Chlormethyl-5-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Verbindung 6)
Das nach Beispiel 1 synthetisierte 3-Chlormethyl-5-chlor-l,2,4-thiadiazol wurde ohne weitere destillative Reinigung als Rohprodukt eingesetzt. Nach der Umsetzung gemäß Beispiel 2 erhielt man eine rotbraune viskose Lösung, die bei Zugabe von Methanol zum Teil kristallisierte. Der abgesaugte Feststoff war Verbindung 7, die gesuchte Verbindung verblieb nach dem Verdampfen des Lösungsmittels als viskose Flüssigkeit. Ausbeute: 32 %, Öl l3C-NMR (CDC13): δ[ppm] = 39,4; 42,5; 172,3; 187,7 Η-NMR (CDCb): δ[ppm] = 4,80 (s, 2H); 3,35 (s, 3H)
3-Methylsulfonylmethyl 5-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Verbindung 7) Ausbeute: 7 %, Fp. 150-152 °C; l3C-NMR (DMSO-de): δ[ppm] = 40,8; 42,4; 56,5; 166,5; 188,0 Η-NMR (DMSO-dö): δ[ppm] = 5,12 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); Beispiel 9 3-tert-Butyl-5-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Verbindung 8)
Herstellung nach Beispiel 2, das Rohprodukt war ein gelber Sirup, der beim Abkühlen kristallisierte. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Ethanol, gelbe Kristalle. Ausbeute: 40 %, Fp. 83 - 84 °C; 13C-NMR (CDC13): δ[ppm] = 29,4; 37,8; 42,5; 186,2 Η-NMR (CDC1 ): δ[ppm] = 3,36 (s, 3H); 1,45 (s, 9H) Beispiel 10 3-Cyclopropyl-4H-[l,2,4]thiadiazol-5-thion (Verbindung 9)
Herstellung nach Beispiel 1, Chlorverbindung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, weiße Kristalle 5-Chlor-3- cyclopropyl-l,2,4-thiadiazol Ausbeute: 35 %; 74 °C / 11 mbar Ausbeute: 22 %, Fp. 139 °C;
, 3C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 8,8; 10,3; 164,5; 201,6 Η-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ[ppm] = 13,7 (s, b, 1H); 1,92 (sept, 1H); 1,07 - 1,01 (m,
3H); l,0 - 0,91(m, 3H)
Beispiel 1 1 3-Isopropyl-4H[l,2,4]thiadiazol-5-thion (Verbindung 10)
Herstellung nach Beispiel 1, nach NaOH Zugabe nur 30 min bei Raumtemperatur gerührt 5-Chlor-3-isopropyl-l ,2,4-thiadiazol Ausbeute: 42 %; 53 °C / 8 mbar
Ausbeute: 25 %, Fp. 88 °C; (Methanol)
,3C-NMR (CDCb/DMSO-dö): δ[ppm] = 19,9; 30,1; 167,7; 201,9
Η-NMR (CDC /DMSO-de): δ[ppm] = 13,7 (s, b, 1H); 2,87 (sept, 1H); 1,24 - 1,13 (m,
6H) Beispiel 12 3-Isopropyl-5-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazol (Verbindung 1 1)
Herstellung nach Beispiel 2, das Rohprodukt war eine gelbliche Suspension mit geringem Feststoffanteil. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatografie an Kieselgel mit Chloroform.
Ausbeute: 64 %, Öl
13C-NMR (CDCb): δ[ppm] = 21,3; 33,0; 42,5; 183,5; 186,3 -H-NMR (CDCb): δ[ppm] = 3,37 (q, 1H); 3,35 (s, 3H); 1,39 (d, 6H)
Beispiel 13 3-Hydroxy-5-methylthio-l,2,4-thiadiazol (Verbindung 12)
0,041 mol Dikalium-N-cyandithioimidocarbonat werden mit 50 ml Wasser und 0,04 mol Dimethylsulfat über 2 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert gegebenenfalls vom Ungelösten und tropft dann 5 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zu. Mit konz. HC1 stellt man einen pH-Wert zwischen 2 und 3 ein, rührt 30 min nach und saugt ab, wäscht mit Wasser und isoliert die gesuchte Verbindung als gelbe Kristalle. Ausbeute: 40 %, Fp. 158 °C 13C-NMR (CDC13/DMSO-d6): δ[ppm] = 15,3; 170,0; 187,8
1H-NMR (CDC13/DMSO-d6): δ[ppm] = 10,4 (s, b, 1H); 2,50 (s, 3H)
Beispiel 14 Prüfung auf ureasehemmende Wirkung
30 g auf 40 % der maximalen Wasserkapazität eingestellter Boden werden mit 1 ml Harn- stofflösung entsprechend 50 mg Harnstoff versetzt. Gleichzeitig erfolgt die Applikation des Wirkstoffes, vorzugsweise in der Harnstofflösung gelöst. Die Konzentrationsangaben für die einzelnen geprüften Wirkstoffe in der nachfolgenden Tabelle beziehen sich auf die im Test verwendete Menge an Carbamidstickstoff. Der Boden, auf dessen Oberfläche die Harnstofflösung (mit und ohne Wirkstoff) aufgebracht wird, befindet sich in einem luftdicht verschlossenen Gefäß, in das gleichzeitig eine Vorlage eingebracht wird, die den aus dem Harnstoff freigesetzten Ammoniak als Ammonium auffängt. Durch tägliches Überspülen der Vorlage und Analyse der enthaltenen NH-j-N-Mengen wird die NH3-N- Freisetzung aus dem Harnstoff bestimmt.
Aus der Summation der Ammonium-Mengen in der Vorlage wird die prozentuale Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse in Abhängigkeit von der Zeit berechnet bzw. aus diesen Werten der t50-Wert rechnerisch ermittelt.
Als t5o-Wert wird der Zeitpunkt in Tagen nach Versuchsbeginn verstanden, zu dem die Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse noch 50 % beträgt.
Beispiel 15 Prüfung auf nitrifikationshemmende Wirkung
Die Prüfung der erfindungsgemäßen 1,2,4-Thiadiazole erfolgte in den in Tabelle 1 ausgewiesenen Konzentrationen. Dabei wurde die nitrifikationshemmende Wirkung in der Weise ermittelt, dass 100 g lufttrockener Boden auf 50 % der maximalen Wasserkapazität ein- gestellt wurden. Hierzu wurden jeweils 10 mg Harnstoff-N und die ausgewiesene Wirkstoffmenge unter möglichst homogener Verteilung zugesetzt. Danach werden die so präparierten Gefäße unter standardisierten Bedingungen bei 20 °C im dunklen Klimaraum aufbewahrt. Aus der zeitabhängigen Bestimmung des Umsatzes von Ammonium-N zu Nitratstickstoff im Vergleich zur Variante ohne Inhibitor wird die prozentuale Hemmung zum Tag X ermittelt. Der nachfolgend verwendete K-Wert verkörpert ein von den biologischen Schwankungen der Bodenaktivität unabhängigen Wert, da er auf die Wirkung eines Standards, in diesem Fall 3-Methylpyrazol mit einer Inhibitorkonzentration von 0,2% N-bezogen, durch Quotientenbildung relativiert wird. Der Ermittlung des K- Wertes ist die Berechnung des t50 -Wertes vorangestellt. Dieser Wert drückt den Zeitpunkt in Ta- gen aus, an dem die Nitrifikationshemmung für eine einzelne Substanz auf 50 % zurückgegangen ist. Daraus leitet sich der K-Wert wie folgt ab: K = tso -Wert der Testsubstanz / tso - Wert Standard
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die nach Beispiel 14 und 15 ermittelten Hemmdaten einiger ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen.
Tabelle 1 : Ureasehemmung (tso- Wert) nach Tagen und Nitrifikationshemmung (K- Werte) durch 1,2,4-Thiadiazole der allgemeinen Formel (I) oder (II)
Figure imgf000024_0001
( I ) ( II )
Verbindung Ureasehemmung Nitrifikationshemmung Konz.a) tso-Wert Konz.a) K-Wert
Nr. % HS- % HS-N- R' R2 N-bez. (d) bez.
1 4,9 1 0,53 CH3 2,5 6,9 2,5 0,79
2 2,5 5,9 1 0,45 SK CH3 5 8,3 2,5 0,68
3 SO2CH3 0,5 6,5 1 0,46 CH3 2,5 16,1 2,5 0,75
4 SK H 2,5 5,0 2,5 0,49 5 7,39 5 0,7
5 SO2CH3 H 0,5 6,0 2,5 0,41 2,5 10,7 5 0,55
6 0,5 SO2CH3 CH2C1 6,1 2,5 0,44 2,5 11,2 5 0,69
7 2,5 6,3 5 0,35 SO2CH3 CH2SO2CH3 5 7,92
8 2,5 4,2 0,41 SO2CH3 C4H9 5 4,8 cyclo-
9 2,5 5,0 1 1,15 C3H5 5 5,3 2,5 1,22
10 iso-C3H7 2,5 5,1 1 0,8 5 6,3 2,5 1,01
1 1 SO2CH3 iso-C3H7 2,5 6,7 1 0,62 5 10,3 2,5 1,18
12 OH 2,5 2,87 2,5 0,23 SCH3 5 5,8 5 0,31 Konz. % HS-N-bez.: Konzentration in Prozent bezogen auf die verwendete Menge an Harnstoffstickstoff

Claims

Patentansprüche
1,2,4- Thiadiazol-5-thioverbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Salze und, für den Fall von n = 0 und R1 = H, deren Tautomere (II)
N-S N-S // \ R'- N R2^N^S(O)n-R1 H ( I ) ( II ) in denen n = 0, 1 oder 2, R1 = Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl oder C6-C,0-Aryl und R2 = Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8- Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/- Heterocycloalkenyl, Cö-Cio-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alk- heteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, A- royl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, wobei die Reste R1 und/oder R2 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert sein können, als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse.
2. 1,2,4- Thiadiazol-5-thioverbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel (I), deren Salze und, für den Fall von n = 0 und R1 = H, deren Tautomere (II) in denen n = 0, 1 oder 2, R1 = Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl oder C6-Cιo-Aryl und R2 = Wasserstoff, C,-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8- Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/He- terocycloalkenyl, Cö-Cio-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alk- heteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Hydroxy, Cy- ano, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl bedeuten, wobei die Reste R und/oder R gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben ge nnaannnntteenn GGrruuppppeenn ssuubbssttiittuuiieertrt sseeiinn kköönnnnen und R2 nicht Trichlormethyl ist, als Mittel mit nitrifikationsinhibierender Wirkung
3. l,2,4-Thiadiazol-5-thione der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel (II) oder deren Salze, in denen R2 = C2-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalke- nyl/Heterocycloalkenyl ist und der Rest R2 gegebenenfalls selber mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen substituiert sein kann.
4. Verfahren zur Herstellung der 1,2,4- Thiadiazol-5-thioverbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man
5 -Halogen- 1 ,2,4-thiadiazole mit gegebenenfalls äquimolaren Mengen Thiohamstoff (SC(NH2)2), gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, gegebenenfalls bei 0 bis 120 °C, entsprechend Gleichung (1) zu Verbindungen des Typs (II) umsetzt, die man über Alkylierungs- und Oxidationsreaktion mit organischen und/oder anor- ganischen Oxidationsmitteln weiter zu Verbindungen vom Typ (I) umsetzt:
Figure imgf000026_0001
5. Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine 1,2,4-Thiadia- zol-5-thioverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer zur Ureaseinhibition ausreichenden Menge sowie gegebenenfalls landwirtschaftlich und/oder physiolo- gisch akzeptable bzw. verträgliche oder erwünschte Träger-, Streck- bzw. Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe enthält.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Wirkstoff mindestens ein Nitrifikationsinhibitor in einer zur Nitrifikationsinhibition wirksamen Menge enthalten ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Nitrifikationsinhibitor unter einer oder mehreren der folgenden Verbindungen ausgewählt ist: a) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (II), deren Salze oder Komplexverbindungen
Figure imgf000027_0001
in der R3, R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Cι-C8-Alkyl und A den Rest H oder den Rest
Figure imgf000027_0002
oder den Rest
Figure imgf000027_0003
OR- -CH7 V_. CCIR )66 DR77 mit R6, R7 = H oder Cl und O II R8 = H oder — C— Z mit Z = Cι-C8-Alkoxy, C,-C8- Alkylamino, C6-Cι0- Arylamino oder den Rest H O I II 9 — C-O-C— R H mit R9 = Cι-C20-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl oder Al- kylaryl mit Cι-C4-Alkyl- und Cö-Cio-Arylgruppen, wobei die Alkyl- und Arylreste von R9 durch eine Halogen-, Hydroxyl-, Trimethylsilyl-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carbonyl-, Carboxyl- oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können, bedeuten b) lH-l,2,4-Triazole, deren Salze oder Komplexverbindungen sowie c) Dicyandiamid. kombiniert werden.
8. Düngemittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein harnstoffbasiertes mineralisches und/oder organisches Düngemittel sowie mindestens eine l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7 oder mindestens eine l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen in Anspruch 7 definierten Nitrifikationsinhibitor jeweils in einer zur Ureasein- hibition bzw. Nitrifikationsinhibition ausreichenden Menge enthält.
9. Düngemittelzusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, enthalten ist.
10. Düngemittelzusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der in Anspruch 7 definierten Nitrifikationsinhibitoren in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, enthalten ist.
11. Verwendung der l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Regulierung bzw. Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse und/oder zur Hemmung der Nitrifikation.
12. Verwendung der l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Senkung der Stickstoffverluste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasierten Düngern.
13. Verwendung der l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tierischen Exkrementen in Tierställen.
14. Verwendung der l,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Vermeidung toxischer Effekte bei der Verfütterung von Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung.
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