DE10317895A1

DE10317895A1 - 1,3,4-Oxa-und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse

Info

Publication number: DE10317895A1
Application number: DE10317895A
Authority: DE
Inventors: André Dr. Hucke; Hans-Joachim Prof. Dr. Niclas; Hans-Jürgen Dr. Michel; Carola Dr. Schuster; Michael Dr. Pätzel; Mathias Dr. Kersten
Original assignee: SKW Stickstoffwerke Piesteritz GmbH
Current assignee: SKW Stickstoffwerke Piesteritz GmbH
Priority date: 2003-04-17
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2004-11-11

Abstract

Die Erfindung betrifft 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse DOLLAR F1 DOLLAR A In Formel (I) bedeuten: DOLLAR A X, Y = unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel DOLLAR A R·1·, R·2· = unabhängig voneinander Wasserstoff, C¶1¶-C¶8¶-Alkyl/Heteroalkyl, C¶2¶-C¶8¶-Alkenyl/Heteroalkenyl, C¶2¶-C¶8¶-Alkinyl/Heteroalkinyl, C¶3¶-C¶8¶-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C¶3¶-C¶8¶-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C¶6¶-C¶10¶-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, wobei die Reste R·1· und/oder R·2· gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehrerer der oben genannten Gruppen substituiert sein können. DOLLAR A Außerdem umfaßt die Erfindung Salze und Metallkomplexe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ureaseinhibierende Wirkung haben. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide stellen äußerst effektive Ureaseinhibitoren mit einer guten Hydrolysebeständigkeit dar und können außerdem technisch problemlos und ...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendung dieser 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide oder diese enthaltenden Zusammensetzungen als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen (ureasekatalysierten) Harnstoff-Hydrolyse (auch in Kombination mit Mitteln zur Einschränkung der Nitrifikation) zur Vermeidung von Stickstoffverlusten bei der Anwendung harnstoffbasierter Düngemittel, sowie zur Reduzierung der Ammoniakbelastung in Tierställen infolge einer weitestgehenden Ausschaltung der Harnstoff-Hydrolyse und als Zusatz zu Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung, speziell von Wiederkäuern. Die Erfindung betrifft weiterhin Düngemittelzusammensetzungen, welche 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphsäuretriamide und ein harnstoffbasiertes Düngemittel enthalten.
Harnstoff ist ein ursprünglich biogenes Stoffwechselprodukt, das durch das Enzym Urease in Ammoniak und Kohlendioxid gespalten wird. Die Reaktion verläuft außerordentlich schnell und effektiv und ist somit für N-Verluste bei der Anwendung von harnstoffbasierten Düngemitteln verantwortlich, zumal dann, wenn der Boden nicht über eine ausreichende Sorptionskraft verfügt, um das frei gewordene Ammoniak in Form von Ammoniumionen zu binden. Dadurch gehen der Landwirtschaft jährlich beträchtliche Mengen an Stick stoff verloren, die auf diese Weise zur Umweltbelastung beitragen und andererseits einen erhöhten Düngemittelbedarf erfordern.
Andererseits können unter ungünstigen Klimabedingungen und/oder bei Ausbringung auf leichte Böden spontan hohe Ammoniakkonzentrationen im Boden auftreten, die dann zusätzlich die Keimung und das Auflaufen der Jungpflanzen negativ beeinträchtigen.
Da Harnstoff das Stickstoffdüngemittel mit dem prozentual größten N-Gehalt und der weltweit mit Abstand dominierende N-Dünger ist, ist die Suche nach praktikablen Lösungen zur Reduzierung der ureasebedingten N-Verluste verständlich. Um dieses Ziel zu erreichen, ist eine Vielzahl von Lösungen vorgeschlagen worden. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang die saure Umhüllung von Harnstoffprills oder -granalien, um auf diese Weise entstehenden Ammoniak durch Salzbildung abfangen zu können oder das Coating mit Substanzen, wodurch Harnstoff verlangsamt freigesetzt wird, so dass das entstehende Ammoniak problemlos »abgepuffert« werden kann.
Im gleichen Sinne verursacht die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse durch Spaltung des in Kot und vor allem in Harn befindlichen Harnstoffs in Tierställen zum Teil erhebliche Ammoniaklasten, die – abgesehen von einer Geruchsbelästigung bei entsprechend hoher Konzentration – die Entwicklung und das Wachstum der Tiere negativ beeinflussen.
Die N-Verluste aus der ureasekatalysierten Hydrolyse des Harnstoffs und der Nitrifikation können unter ungünstigen Bedingungen, besonders in tropischen und subtropischen Klimaten, bis zu 50% betragen. Um dieses Verlustpotenzial zu minimieren, werden bedarfsgerecht mehrfach geteilte Düngergaben empfohlen, die jedoch für den Landwirt infolge zusätzlicher Applikationskosten mit erheblichen arbeitswirtschaftlichen Nachteilen und entsprechenden Mehraufwendungen verbunden sind.
Möglichkeiten zur Einschränkung der Stickstoffverluste bestehen in der gezielten Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse auf der einen und der Nitrifikationshemmung auf der anderen Seite. Dabei erscheint im ersten Fall der Einsatz solcher Sub stanzen aussichtsreich, die zu einer Ureasehemmung führen, wobei sich neben der Anwendung für Düngungszwecke selbstverständlich auch die Anwendung zur Minimierung der Ammoniakbelastung in Tierställen oder deren Zusatz zu Futterharnstoff anbietet. Der Einsatz von Ureaseinhibitoren bietet eine effektive Möglichkeit, die unter Normalbedingungen außerordentlich schnell verlaufende enzymatische Harnstoff-Hydrolyse deutlich zu verlangsamen. Durch die Verzögerung dieser Enzymreaktion kann der Düngeharnstoff unzersetzt in tiefere Bodenschichten penetrieren.
Damit sind Ammoniakverluste durch das Sorptionspotential der darüber befindlichen Bodenschichten, anders als an der Bodenoberfläche nahezu ausgeschlossen. Außerdem gelingt es auf diesem Wege, Harnstoff und harnstoffhaltige Dünger für leichte Bodenstandorte verlustfrei zur Anwendung zu bringen.
In Tierställen kann die Emission von Ammoniak aus Dung und tierischen Exkrementen durch Zusatz eines Ureaseinhibitors auf effektive Weise eingeschränkt werden.
Aus der Sicht der verlustfreien und damit umweltentlastenden Lagerung und Ausbringung von organischen Düngern wie Mist oder Gülle ist der Einsatz von Ureaseinhibitoren, gegebenenfalls auch in Kombination mit Nitrifikationsinhibitoren, gleichfalls eine empfehlenswerte Maßnahme, um die Dünger- und damit Düngungseffizienz von Wirtschaftsdüngern zu erhöhen.
Es ist bekannt, dass speziell in der Tierfütterung von Wiederkäuern die Versorgung der Tiere mit proteinreicher und damit leistungsfördernder Nahrung teilweise ein finanzielles Problem für den Landwirt darstellt, in einigen Regionen der Erde jedoch auch aus klimatischen Gründen ein über das volle Jahr unlösbares Problem ist. Aus heutiger Sicht ist die Substitution pflanzlichen Eiweißes durch Tiermehl in der Wiederkäuerernährung gesundheitspolitisch nicht zu vertreten. Um dieser Situation gerecht zu werden, bietet sich eine teilweise Substitution der hochwertigen proteinreichen pflanzlichen Ernährung der Tiere durch sogenannte »non-protein-nitrogen-Verbindungen« (NPN-Verbindungen) an. Diese Rolle kann der Harnstoff übernehmen, wenn es gelingt, die im Pansen der Tiere ablaufende ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse so zu kontrollieren, dass die freigesetzten Ammoniakraten durch anwesende Mikroorganismen sofort zu mikrobiellem Protein verarbeitet werden und demzufolge keine toxischen Effekte auslösen können. Hier bietet sich gleichfalls der Einsatz geeigneter Ureaseinhibitoren an.
Aus der Literatur ist bekannt, dass bestimmte organische, aber auch anorganische Verbindungen die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse zu hemmen vermögen (vgl. Pharmazie 35, 63–68, (1980)).
Mit der Entdeckung der Phosphorsäureesterdiamide (DD 122 177) sind Verbindungen gefunden worden, die äußerst effektive Ureaseinhibitoren darstellen. Ähnlich wirksam ist eine Reihe von Derivaten des Phosphorsäuretriamids einschließlich des Grundkörpers (vgl. bspw. US 4,540,428 , US 4,676,822 , US 4,696,693 , US 4,537,614 , US 4,517,004 , EP 0 119 487 ), von denen das N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) als einziger Vertreter bisher kommerzialisiert wurde (IMC AGRICO Corp., Produktbezeichnung Agrotain^®).
Bei genauer Prüfung dieser Substanzen zeigt es sich, dass einige relativ hydrolyseanfällig sind, wodurch vor allem ihre Wirkungsdauer und somit ihre Anwendbarkeit erheblich eingeschränkt ist. Zum anderen sind sie teilweise nur in geringer Ausbeute oder mittels aufwendiger Herstellungsverfahren erhältlich, so dass eine vertretbare Ökonomie nicht gegeben ist, oder sie besitzen wie das N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) einen äußerst unangenehmen Geruch. Aufgrund der Hydrolyseanfälligkeit des NBTPT und dessen Instabilität in Kombination mit harnstoffbasierten Düngemitteln kommt dieser Wirkstoff als Flüssigformulierung zum Einsatz, wobei die Formulierung unmittelbar vor der Düngerapplikation mit dem harnstoffbasierte Düngemittel gemischt wird, was äußerst unökonomisch ist, weil eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung auf den Düngergranalien kaum gewährleistet werden kann. Darüber hinaus versagt NBTPT unter anaeroben Bedingungen im Reisanbau, also gerade dort, wo die höchsten Stickstoffverluste und Ammoniakemissionen zu verzeichnen sind, da die Bildung des Sauerstoffanalogons des NBTPT und damit des eigentlichen Ureaseinhibitors nicht oder nur langsam möglich ist (vgl. Fertilizer Research 42, 251 (1995)).
Weitere, die Anwendung der erwähnten Verbindungen beeinflussende Nachteile sind, dass sie ein anderes Migrationsverhalten als Harnstoff haben. Dadurch wird der Inhibitor vom Substrat Harnstoff getrennt, was zur Beeinträchtigung der Enzymhemmung führen kann. Möglich ist aber auch, dass ursprünglich wirksame Ureaseinhibitoren, wenn sie mit Boden in Kontakt kommen, ihre Inhibitorwirkung durch Reaktion mit Bodenbestandteilen oder Fixierung an diese verlieren.
Neben den N-Verlusten durch unkontrollierte ureasekatalysierte Hydrolyse des Harnstoffs geht Stickstoff in Form von Nitrat verloren, das durch Auswaschung oder Verlagerung in tiefere Bodenschichten der Pflanzenernährung entzogen wird. Darüber hinaus können diese N-Verluste noch erhöht werden, wenn im Verlaufe der raschen Nitrifikation von Ammoniumionen relativ große Mengen an Nitrat gebildet werden, die ihrerseits durch einsetzende Denitrifikation in molekularen Stickstoff überführt werden können und damit gleichfalls für die pflanzliche Ernährung nicht mehr verfügbar sind.
Als Nitrifikationsinhibitoren sind beispielsweise substituierte Pyrazole ( DD 131 063 , US 3,635,690 ), Triazole ( DE-OS 18 04 994 , US 3,697,244 , US 3,701,645 ) aber auch Wirkstoffkombinationen auf der Basis von Pyrazolverbindungen und Dicyandiamid ( DD 227 957 ) oder von Triazolderivaten und Dicyandiamid (WO 95/22 515) vorgeschlagen worden. Weiterhin werden in US 5,364,438 neue flüssige Stickstoffdünger beschrieben, die neben gelöstem Stickstoff in Form von Harnstoff und anderen Stickstoffnährformen auch Anteile von N-(n-Butyl)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) und Dicyandiamid (DCD) enthalten.
Inzwischen vorliegende Untersuchungsergebnisse zur gleichzeitigen Anwendung von harnstoffbasierten Düngemitteln mit NBTPT und einem Nitrifikationsinhibitor zeigen jedoch, dass die beabsichtigte Senkung der Ammoniakverluste nahezu aufgehoben wird, wenn e in Nitrifikationsinhibitor in Kombination mit einem Ureasehemmstoff eingesetzt wird (NBTPT/DCD: Fresenius Envir. Bull. 4, 475 (1995), J. Plant Nutr. 21, 245 (1998)). Dieser Befund spiegelt sich auch in den Erträgen wider, die teilweise noch unter dem Niveau der als Vergleich herangezogenen alleinigen Harnstoffdüngung lagen (NBTPT/Carbid: Biol. Fertil. Soils 22, 89, (1996)).
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, solche Ureaseinhibitoren für die Praxis zur Verfügung zu stellen, die bei der Anwendung mit Düngeharnstoff oder anderen harnstoffbasierten Düngern in der Lage sind, die enzymkatalysierte Harnstoff-Hydrolyse auf ein solches Maß zu beschränken, dass daraus resultierende Stickstoffverluste in Form von Ammoniak nahezu auszuschließen sind bzw. die Ammoniaklast in Tierställen durch spontane Zersetzung des Harnstoffs deutlich reduziert wird. Die neuen Ureaseinhibitoren sollen ohne Wirkungseinbußen mit Nitrifikationsinhibitoren kombinierbar sein, um eine weitere Verbesserung der N-Ausnutzung in harnstoffbasierten Düngemitteln zu erreichen.
Gleichermaßen sollen diese Ureaseinhibitoren die im Pansen von Wiederkäuern ablaufende Harnstoffspaltung bei Einsatz von Harnstoff im Rahmen der Tierfütterung so verlangsamen, dass die Tiere durch sonst erfolgende Ammoniak-Intoxikationen keine Schäden erleiden und andererseits den auf diese Weise angebotenen Stickstoff für die körpereigene Proteinbiosynthese verwerten können.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch die Bereitstellung und Verwendung der 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide mit der in Anspruch 1 definierten Struktur gelöst.
Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäß bereitgestellten und eingesetzten 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide äußerst effektive Ureaseinhibitoren mit einer ausreichenden Hydrolysebeständigkeit darstellen und außerdem technisch problemlos und kostengünstig aus einfachen Ausgangsstoffen herstellbar sind. Die erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide sind außerdem mit gebräuchlichen Verfahren leicht in Harnstoff oder harnstoffbasierte Düngemitteln einarbeitbar, womit eine effiziente Ausbringung zusammen mit dem Düngemittel bzw. Verfütterung an Wiederkäuer möglich ist. Sie sind ausreichend wasserlöslich und toxikologisch unbedenklich, was ebenfalls nicht vorhersehbar war. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide ist deren problemlose Kombinierbarkeit mit Nitrifikationsinhibitoren.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxa-und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide wie in Anspruch 2 definiert, Zusammensetzungen, die diese 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide enthalten, wie in den Ansprüchen 3-5 definiert, eine Düngemittelzusammensetzung wie in den Ansprüchen 6–8 definiert sowie die in den Ansprüchen 9 bis 12 definierten Verwendungen.
Weitere vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Die erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide als Ureaseinhibitoren besitzen die allgemeine Formel (I):
in der bedeuten:
X, Y = unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel
R¹, R² = unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl/Heteroalkyl, C₂-C₈-Alkenyl/Heteroalkenyl, C₂-C₈-Alkinyl/Heteroalkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sul famoyl, wobei die Reste R¹ und/oder R² gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehrerer der oben genannten Gruppen substituiert sein können.
Außerdem umfaßt die Erfindung Salze und Metallkomplexe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ureaseinhibierende Wirkung haben.
Selbstverständlich wird der Fachmann die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Reste bzw. Gruppen so auswählen, dass keine unmöglichen Moleküle entstehen, z.B. chemisch oder sterisch unmögliche.
Die im folgenden erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit der entsprechenden Kohlenstoffanzahl können geradkettig oder verzweigt und einfach oder mehrfach ungesättigt sein.
Im folgenden wird zwar zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch gelegentlich der Einfachheit halber nur der Begriff »Alkyl-Gruppe«, »Heteroalkyl-Gruppe« oder »Cycloalkyl-Gruppe« etc. verwendet, jedoch sollen jeweils die entsprechenden ungesättigten Gruppen umfaßt sein. Dem Fachmann ist klar, daß Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome und cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen müssen.
Der Begriff »Alkyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Der Begriff »Alkenyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkenyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethenyl-, n-Propenyl-, Isopropenyl-, n-Butenyl-, Isobutenyl-, tert-Butenyl-, n-Hexenyl-, 2,2-Dimethylbutenyl-, n-Octenyl-, Allyl-, Isoprepyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.
Der Begriff »Alkinyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere auf eine Alkinyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethinyl-, n-Propinyl-, Isopropinyl-, n-Butinyl-, Isobutinyl-, tert-Butinyl-, n-Hexinyl-, 2,2-Dimethylbutinyl- oder n-Octinyl-Gruppe.
Der Begriff »Heteroalkyl« bezieht sich bzgl. des Alkylteils auf eine oben definierte Alkyl-Gruppe, soll aber auch eine entsprechende Heteroalkenyl- oder Heteroalkinyl-Gruppe umfassen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind.
Es ist klar, daß sämtliche der oben definierten Gruppen mit sich selbst oder anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
Der Begriff »Aryl« bezieht sich auf eine aromatische cyclische, ggf. verzweigte, Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Selbstverständlich kann im Falle von mehreren Ringen einer der oder auch mehrere Ringe ganz oder teilweise hydriert sein (ein Beispiel dafür ist die 1,2,3,4,-Tetrahydro-naphthalen-1-yl-Gruppe). Außerdem kann eine Aryl-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen (jeweils wie oben definiert) substituiert sein. Beispiele sind eine Phenyl-, Naphthyl-, Inden-, 2-, 3- oder 4-Methoxypphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen bzw. folgenden Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- (weiter unten definiert) wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- (auch die entsprechenden Alkylen/Heteroalkylen- und Alkinyl/Heteroalkinyl-Gruppen) und/oder carbocyclische Gruppen (weiter unten definiert) und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme (weiter unten definiert) umfassen, z.B. eine Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyl« sollen, zur Vermeidung unnötiger Redundanz, auch die Begriffe »Alkaryl« bzw. »Alkheteroaryl« umfassen.
Der Begriff »Cycloalkyl« bzw. »carbocyclisch« bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische, ggf. verzweigte, Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetralin-, Cyclopentenyl- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Begriff »Heterocycloalkyl« bezieht sich auf die oben definierten Cycloalkyl- bzw. carbocylischen Gruppen, bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatome ersetzt sind. Konkrete Beispiele sind Aziridin-, Furan-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazin-Gruppen.
Der Begriff »Heteroaryl« bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Beispiele sind Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Pyrazol-, Isoxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Oxazol-, Thiazol-, 1,2,4-Triazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, 1,2,5-Thiadiazol-, Tetrazol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin- und Indol-Gruppen.
Es sei nochmal darauf hingewiesen, daß sämtliche der oben definierten Gruppen sowohl mit sich selbst als auch mit anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind durch analoge Anwendung bekannter Verfahren zugänglich, wobei X, Y, R¹und R²die oben beschriebene Bedeutung besitzen (vgl. J. Heteroc. Chem. 16, 1097 (1979); Liebigs Ann. Chem. 625, 92 (1959); Zh. Obshch. Khim. 31, 1628 (1961)). Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der (Thio)Phosphorsäuretriamide in der Weise, dass man

a₁) Phosphorpentachlorid (PCl₅) mit einem 2-Amino-1,3,4-oxadiazol bzw. 2-Amino-1,3,4-thiadiazol, gegebenenfalls in annähernd äquimolarem Verhältnis, in einem inerten organischen Lösemittel und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre bei 0 bis 120°C entsprechend Gleichung (1) zu Verbindungen des Typs (A) reagieren lässt, welche, gegebenenfalls ohne weitere Isolation, mit Ameisensäure, gegebenenfalls in einer annähernd äquimolaren Menge, und gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfid, zu (Thio)Phosphorsäureamiddichloriden des Typs (B) umgesetzt werden
oder
a₂) 2-Amino-1,3,4-oxadiazole bzw. 2-Amino-1,3,4-thiadiazole oder deren Hydrochloride mit Phosphorylchlorid (POCl₃) oder Thiophosphorylchlorid (PSCl₃), gegebenenfalls im Überschuss, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels und einer tertiären Base, bei Temperaturen von 0 bis 120°C, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre, zu (Thio)Phosphorsäureamiddichloriden des Typs (B) umsetzt
und anschließend
b) die in Stufe a1) oder a2) gebildeten Verbindungen des Typs B mit Ammoniak, gegebenenfalls in einem organischen Lösemittel, bei Temperaturen von –80 bis 20°C entsprechend Gleichung (3) zum gewünschten Endprodukt reagieren lässt.

Schwefelhaltige Verbindungen erhält man durch Umsetzung von Thiophosphorylchlorid (PSCl₃) mit dem entsprechenden 2-Amino-1,3,4-oxadiazol bzw. 2-Amino-1,3,4-thiadiazol oder durch Schwefelung der Phosphorsäureamiddichloride (B) mit Phosphorpentasulfid (Umwandlung der O=P-Bindung in eine S=P-Bindung).
Die erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide weisen eine für praktische Belange ausreichend anhaltende Inhibitionswirkung auf, wodurch sie die enzymatische Harnstoff-Hydrolyse so verlangsamen oder vorübergehend ausschalten können, dass Ammoniakverluste im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unter Verwendung organischer und/oder mineralischer harnstoffhaltiger Stickstoffdünger auf ein Minimum reduziert werden bzw. das Auftreten schädlicher oder lästiger Ammoniakkonzentrationen in der Tierhaltung ausgeschlossen wird, beispielsweise durch Harnstoffabbau in tierischen Exkrementen oder durch den Abbau von Futterharnstoff im Pansen im Rahmen der Wiederkäuerernährung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise gemeinsam mit harnstoffbasierten Düngemitteln, vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, ausgebracht oder dem Futterharnstoff bzw. den in Tierställen anfallenden tierischen Ausscheidungen zugesetzt. Dabei ist es beispielsweise im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unwesentlich, ob sie oberflächig vorher auf den Dünger aufgebracht, darin inkorporiert oder gemeinsam oder in vertretbarem Zeitraum getrennt von harnstoffhaltigen Düngemitteln ausgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur gleichzeitigen Verhinderung bzw. Einschränkung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse sowie der Nitrifikation auf die oben beschriebene Weise mit einer oder mehreren der folgenden Verbindungen, bei denen es sich um Nitrifikationsinhibitoren handelt, beispielsweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, kombiniert werden:

a) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (II), oder Salze oder Komplexverbindungen davon:
in der R³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₈-Alkyl und A den Rest H oder den Rest
oder den Rest
oder den Rest
und
mit Z = C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkylamino, C₆-C₁₀-Arylamino oder den Rest
bedeuten,
b) 1H-1,2,4-Triazole, oder deren Salze oder Komplexverbindungen,
c) Dicyandiamid.

Zur Verwendung als Ureaseinhibitoren, beispielsweise zur Senkung der Stickstoffverluste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasierten Düngern oder zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tierischen Exkrementen in Tierställen oder zur Vermeidung toxischer Effekte beim Einsatz von Futterharnstoff können die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen auf verschiedene Art und Weise ausgebracht bzw. aufgebracht werden.
Die Ureaseinhibitoren können in den Harnstoff oder in harnstoffhaltige Düngemittel vor oder während der Granulation aus der schmelzflüssigen Phase eingearbeitet werden. Weiterhin können sie auf die Oberfläche der Harnstoff- bzw. Düngemittelgranalien aufgebracht oder flüssigen harnstoffhaltigen Düngemitteln zugesetzt werden. Schließlich ist die Zugabe der Ureaseinhibitoren zu organischen harnstoffhaltigen Düngern wie Dung oder Gülle möglich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei in reiner Form als pulverfömiger Stoff, Granulat oder Schmelze oder als spezielle Formulierung, versetzt mit den üblichen und dem Fachmann bekannten Hilfs-, Träger- und Streckstoffen oder einer Kombination dieser Mittel, eingesetzt werden. Dabei ist es unerheblich, ob der wirksame Inhaltsstoff in flüssiger Form als z. B. Lösung, Emulsion oder Supension oder in fester Form als stäub- oder dispergierbares Pulver formuliert wird. Benetzbare Pulver, emulgierbare Konzentrate und Suspensionskonzentrate enthalten gewöhnlich, aber nicht notwendigerweise, oberflächenaktive Mittel, z. B. ein Benetzungs-, Dispersions-, Emulgierungs oder Suspensionsmittel. Die jeweiligen Formulierungsverfahren entsprechen dem Stand der Technik und sind dem Fachmann bekannt.
Die vorliegende Erfindung soll nun anhand der folgenden Beispiele ohne Beschränkung und somit lediglich zur Veranschaulichung erläutert werden.
Beispiele
BEISPIEL 1
N-(1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-(thio)phosphorsäuretriamide (Allgemeine Vorschrift)
Variante A
Unter Inertgas werden 0,02 mol des betreffenden 2-Amino-1,3,4-oxa/thiadiazols in 15 ml getrocknetem Chloroform suspendiert und dann unter Eiskühlung 0,02 mol PCl₅ zugegeben. Anschließend entfernt man das Kühlbad, lässt 20 min bei Raumtemperatur rühren und erhitzt danach 5 h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 5–10°C abgekühlt und 0,02 mol wasserfreie Ameisensäure zugetropft. Man lässt 60 min nachrühren, entfernt drei Viertel des Lösungsmittels im Vakuum und gibt zum Rückstand 20 ml Petrolether. Der abgeschiedene weiße Feststoff wird über eine Schutzgasfritte abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man das entsprechende N-(1,3,4-Oxa/Thiadiazol-2-yl)-phosphorsäureamiddichlorid mit etwa 95% Ausbeute. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung ammonolysiert.
Dazu suspendiert man 0,019 mol des N-(1,3,4-Oxa/Thiadiazol-2-yl)-phosphorsäureamiddichlorides in 15 ml getrocknetem Chloroform, kühlt unter Rühren auf –50°C und gibt unter Inertgas 50 ml einer 80 %igen Lösung von Ammoniak in getrocknetem Chloroform zu, die zuvor ebenfalls auf –50°C gekühlt wurde. Nach 2 h bei –35°C lässt man über Nacht bei Raumtemperatur den Ammoniak abdampfen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit wenig Chloroform gewaschen.
Zur Abtrennung des entsprechenden N-(1,3,4-Oxa/Thiadiazol-2-yl)-(thio)phosphorsäuretriamids aus dem Rohprodukt wird mit Eiswasser gewaschen oder mit CHCl₃/Diethylamin ausgekocht.
Variante B
Unter Inertgas werden 0,02 mol des betreffenden 2-Amino-1,3,4-oxalthiadiazols vorsichtig in 40 ml auf 0°C vorgekühltes POCl₃ eingetragen. Man lässt 15 min rühren und kocht dann 5 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges POCl₃ im Vakuum destillativ entfernt und der Rückstand mit Petrolether gewaschen. Das abgetrennte N-(1,3,4-Oxa/Thiadiazol-2-yl)-phosphorsäureamiddichlorid (ca. 92%) wird ohne weitere Reinigung ammonolysiert.
Man suspendiert ca. 0,018 mol N-(1,3,4-Oxa/Thiadiazol-2-yl)-phosphorsäureamiddichlorid in 15 ml getrocknetem Chloroform, kühlt unter Rühren auf –50°C und gibt unter Inertgas 50 ml einer 80%igen Lösung von Ammoniak in getrocknetem Chloroform zu, die zuvor ebenfalls auf –50°C gekühlt wurde. Nach 2 h bei –35°C lässt man über Nacht bei Raumtemperatur den Ammoniak abdampfen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Chloroform nachgewaschen und getrocknet.
Zur Abtrennung des entsprechenden N-(1,3,4-Oxa/Thiadiazol-2-yl)-(thio)phosphorsäuretriamids aus dem Rohprodukt wird mit Eiswasser gewaschen oder mit CHCl₃/Diethylamin ausgekocht.
BEISPIEL 2
N-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.1)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit 5 ml Diethylamin in 20 ml Chloroform 1 h unter Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Triamid abgesaugt, mehrfach mit Chloroform gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 21%, Fp. 193–195 °C; ¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 149,1; 160,1 (d, 2J = 4,1 Hz); ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 8,63 (s, 1H); 4,23 (s, 4H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 8,5; EA: ber. C 14,73%; H 3,71%; N 42,95%; P 18,99%; gef. C 14,75%; H 3,67%; N 42,89%; P 16,42%
BEISPIEL 3
N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.2)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit 5 ml Diethylamin in 20 ml Chloroform 1 h unter Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Triamid abgesaugt, mehrfach mit Chloroform gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 41%, Fp. 148–151°C; ¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 10,5; 157,7; 160,0 (d, 2J = 4,1 Hz); ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 8,51 (s, 1H); 4,28 (s, 4H); 2,11 (s, 3H); P-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 10,4; EA: ber. C 20,35%; H 4,55%; N 39,54%; P 17,49%; gef. C 19,75%; H 4,67%; N 40,39%; P 16,92%
BEISPIEL 4
N-[5-(2-Furanyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.3)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante B), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit 5 ml Diethylamin in 20 ml Chloroform 1 h unter Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Triamid abgesaugt, mehrfach mit Chloroform gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 78%, F p. 212–215 °C; ¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 112,2; 112,3; 139,1; 145,8; 151,9; 159,9 (d, 2J = 3,7 Hz); ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 8,1–7,8 (m, br, 2H); 7,1 (d, 1H); 6,7 (d, 3H); 4,34 (s, br, 4H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 8,5; EA: ber. C 31,45%; H 3,52%; N 30,56%; P 13,52%; gef. C 30,17%; H 3,41%; N 29,91%; P 12,76%
BEISPIEL 5
N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.4)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante B), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit Eiswasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 73%, Fp. 184°C; ¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 146,1; 164,8 (d, 2J = 4,3 Hz); ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ[ppm] = 8,78 (s, 1H); 8,42 (s, br, 1H); 4,28–4,25 (m, 4H); DMSO-d₆): δ[ppm] = 10,8; EA: ber. C 13,41%; H 3,38%; N 39,09%; P 17,29%; S 17,90% gef. C 13,51%; H 3,37%; N 39,30%; P 17,18%; S 17,81%
BEISPIEL 6
N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.5)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit 5 ml Diethylamin in 20 ml Chloroform 1 h unter Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Triamid abgesaugt, mehrfach mit Chloroform gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 50%, Fp. 220°C (Zers.); 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 15,1; 156,6; 164,8 (d, 2J = 4 Hz); 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 8,59 (s, br, 1H); 4,32 (s, 4H); 2,60 (s, 1H); 31P-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 12,4; EA: ber. C 18,65%; H 4,17%; N 36,26%; P 16,04%; S 16,60% gef. C 18,39%; H 4,09%; N 35,02%; P 16,42%; S 16,47%
BEISPIEL 7
N-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.6)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit Eiswasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 78%, Fp. 192°C; 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 14,1; 23,0; 163,0; 164,4 (d, 2J = 4,2 Hz); 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 7,8 (s, br, 1H); 4,48-4,35 (m, 4H); 3,07 (q, 2H); 1,45 (t, 3H); 31P-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 10,8; EA: ber. C 23,19%; H 4,86%; N 33,80%; P 14,95%; S 15,48% gef. C 22,74%; H 4,73%; N 32,94%; P 13,77%; S 14,91%
BEISPIEL 8
N-(5-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.7)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit Eiswasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 86%, Fp. 199°C; 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 16,3; 156,4; 165,2 (d, 2J = 4,6 Hz); 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 8,9 (s, br, 1H); 4,35-4,15 (m, 4H); 2,07 (s, 3H); 31P-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 11,0; EA: ber. C 16,00%; H 3,58%; N 31,09%; P 13,75%; S 28,47% gef. C 16,02%; H 3,82%; N 30,82%; P 13,42%; S 29,03
BEISPIEL 9
N-(5-Ethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.8)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit Eiswasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 79%, Fp. 153°C; 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 15,0; 28,5; 154,6; 165,8 (d, 2J = 4,5 Hz); 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 9,07 (s, br, 1H); 4,33-4,30 (m, 4H); 3,06 (q, 2H); 1,27 (t, 3H); 31P-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 11,0; EA: ber. C 20,08%; H 4,21%; N 29,27%; P 12,95%; S 26,80% gef. C 20,12%; H 4,29%; N 29,25%; P 12,72%; S 27,08%
Beispiel 10
N-(5-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.9)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit Eiswasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 88%, Fp. 183°C; 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 126,4; 129,3; 130,0; 130,9; 159,6; 165,1 (d, 2J = 4,1 Hz); 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 9,0 (s, br, 1H); 7,6-7,4 (m, 2H); 7,35-7,1 (m, 3 H); 4,30-4,05 (m, 4 H); 3 1P-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 10,9; E A: ber. C 37,65%; H 3,95%; N 27,44%; P 12,14%; S 12,56% gef. C 37,16%; H 4,11%; N 27,05%; P 11,78%; S 12,41%
BEISPIEL 11
N-(5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-phosphorsäuretriamid (Verbindung Nr.10)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit Eiswasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 77%, Fp. 174°C; 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 120,2 (q, 1J(C,F) = 271,3 Hz); 148,0 (q, 2J(C,F) = 36,5 Hz); 168,9 (d, 2J = 5,1 Hz); 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 8,1 (s, br, 1H); 4,49 (s, 4H); 31P-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 11,3; EA: ber. C 14,58%; H 2,04%; N 28,34%; S 12,97% gef. C 14,79%; H 2,04%; N 27,51%; S 13,30%
BEISPIEL 12
Diethylammonium-5-[(diaminophosphoryl)amino]-1,3,4-thiadiazol-2-thiolat (Verbindung Nr.11)
Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 (Variante A), wobei das nach der Ammonolyse erhaltene Rohprodukt zur Entfernung des Ammoniumchlorids mit 10 ml Diethylamin in 20 ml Chloroform 1 h unter Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Thiolat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen, aus Ethanol umkristallisiert und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 39%, Fp. 148–150°C; 13C-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 11,6; 41,6; 159,5 (d, 2J = 3,2 Hz); 176,5; 1H-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 7,5-5,5 (s, br, 2H); 4,25 (s, 4H); 3,03 (q, 4H); 1,32 (t, 3H); 31P-NMR (DMSO-d6): δ[ppm] = 11,2; EA: ber. C 25,34%; H 6,03%; N 29,56%; S 22,55% gef. C 24,49%; H 5,81%; N 29,34%; S 22,41%
BEISPIEL 13
Prüfung auf ureasehemmende Wirkung
30 g auf 40% der maximalen Wasserkapazität eingestellter Boden werden mit 1 ml Harnstofflösung entsprechend 50 mg Harnstoff versetzt. Gleichzeitig erfolgt die Applikation des Wirkstoffes, vorzugsweise in der Harnstofflösung gelöst. Die Konzentrationsangaben für die einzelnen geprüften Wirkstoffe in der nachfolgenden Tabelle beziehen sich auf die im Test verwendete Menge an Carbamidstickstoff. Der Boden, auf dessen Oberfläche die Harnstofflösung (mit und ohne Wirkstoff) aufgebracht wird, befindet sich in einem luftdicht verschlossenen Gefäß, in das gleichzeitig eine Vorlage eingebracht wird, die den aus dem Harnstoff freigesetzten Ammoniak als Ammonium auffängt. Durch tägliches Überspülen der Vorlage und Analyse der enthaltenen NH₄-N-Mengen wird die NH₃-N-Freisetzung aus dem Harnstoff bestimmt.
Aus der Summation der Ammonium-Mengen in der Vorlage wird die prozentuale Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse in Abhängigkeit von der Zeit berechnet bzw. aus diesen Werten der t₅₀-Wert rechnerisch ermittelt.
Als t₅₀-Wert wird der Zeitpunkt in Tagen nach Versuchsbeginn verstanden, zu dem die Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse noch 50% beträgt.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die nach dieser Methode ermittelten Hemmdaten einiger ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen.
Tabelle 1: Ureasehemmung (t₅₀-Wert) nach Tagen durch 1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-ylphosphorsäuretriamide der allgemeinen Formel (I) mit R¹ = H und X = O

Claims

1,3,4-Oxa- und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide als Ureaseinhibitoren der allgemeinen Formel (I):

in der bedeuten: X, Y = unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel R¹, R² = unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl/Heteroalkyl, C₂-C₈-Alkenyl/Heteroalkenyl, C₂-C₈-Alkinyl/Heteroalkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl/Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, wobei die Reste R¹ und/oder R² gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehrerer der oben genannten Gruppen substituiert sein können, und Salze und Metallkomplexe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ureaseinhibierende Wirkung haben.

Verfahren zur Herstellung der (Thio)Phosphorsäuretriamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a₁) Phosphorpentachlorid (PCl₅) mit einem 2-Amino-1,3,4-oxadiazol bzw. 2-Amino-1,3,4-thiadiazol, gegebenenfalls in annähernd äquimolarem Verhältnis, in einem inerten organischen Lösemittel und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre bei 0 bis 120°C entsprechend Gleichung (1) zu Verbindungen des Typs (A) reagieren lässt, welche, gegebenenfalls ohne weitere Isolation, mit Ameisensäure, gegebe nenfalls in einer annähernd äquimolaren Menge, und gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfid, zu (Thio)Phosphorsäureamiddichloriden des Typs (B) umgesetzt werden

oder a₂) 2-Amino-1,3,4-oxadiazole bzw. 2-Amino-1,3,4-thiadiazole oder deren Hydrochloride mit Phosphorylchlorid (POCl₃) oder Thiophosphorylchlorid (PSCl₃), gegebenenfalls im Überschuss, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels und einer tertiären Base, bei Temperaturen von 0 bis 120°C, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre, zu (Thio)Phosphorsäureamiddichloriden des Typs (B) umsetzt

und anschließend b) die in Stufe a1) oder a2) gebildeten Verbindungen des Typs B mit Ammoniak, gegebenenfalls in einem organischen Lösemittel, bei Temperaturen von –80 bis 20°C entsprechend Gleichung (3) zum gewünschten Endprodukt reagieren lässt.

Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamid nach Anspruch 1 in einer zur Ureaseinhibition ausreichenden Menge sowie gegebenenfalls landwirtschaftlich und/oder physiologisch akzeptable bzw. verträgliche oder erwünschte Träger-, Streck- bzw. Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe enthält.

Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das als weiterer Wirkstoff mindestens ein Nitrifikationsinhibitor in einer zur Nitrifikationsinhibition wirksamen Menge enthalten ist.

Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, das der Nitrifikationsinhibitor unter einer oder mehreren der folgenden Verbindungen ausgewählt ist: a) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (II), oder Salze oder Komplexverbindungen davon:

in der R³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₈-Alkyl und A den Rest H oder den Rest

oder den Rest -CH₂-B mit B = (Di)alkylamino,

oder den Rest

und R⁸ = H oder

mit Z = C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkylamino, C₆-C₁₀-Arylamino oder den Rest

bedeuten, b) 1H-1,2,4-Triazole, oder deren Salze oder Komplexverbindungen, c) Dicyandiamid.

Düngemittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein harnstoffbasiertes mineralisches und/oder organisches Düngemittel sowie mindestens ein 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamid nach Anspruch 1 und/oder eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 5 oder mindestens ein 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamid nach Anspruch 1 und mindestens einen in Anspruch 5 definierten Nitrifikationsinhibitor jeweils in einer zur Ureaseinhibition bzw. Nitrifikationsinhibition ausreichenden Menge enthält.

Düngemittelzusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamid nach Anspruch 1 in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, enthalten ist.

Düngemittelzusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der in Anspruch 5 definierten Nitrifikationsinhibitoren in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, enthalten ist.

Verwendung der 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide nach Anspruch 1 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5 zur Regulierung bzw. Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoffhydrolyse.

Verwendung der 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide nach Anspruch 1 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5 zur Senkung der Stickstoffverluste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasierten Düngern.

Verwendung der 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide nach Anspruch 1 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5 zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tierischen Exkrementen in Tierställen.

Verwendung der 1,3,4-Oxa- und/oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl(thio)phosphorsäuretriamide nach Anspruch 1 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5 zur Vermeidung toxischer Effekte bei der Verfütterung von Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung.