PT95403A

PT95403A - Processo para a preparacao de novos derivados de cefalosporina

Info

Publication number: PT95403A
Application number: PT95403A
Authority: PT
Inventors: Ryuichiro Hara; Noriaki Nagano; Hideki Anan; Tokuo Koide; Ei-Ichi Nakai; Masaki Yokota; Toru Yoden; Masato Sato; Katsuhiko Hamaguchi; Tetsuya Maeda
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1989-09-26
Filing date: 1990-09-24
Publication date: 1991-05-22
Also published as: US5233035A; IE903455A1; CA2026204A1; AU6314890A; EP0420608A2; NZ235391A; KR910006302A; EP0420608A3; JPH03264590A; CN1050717A; DD298104A5; TW209223B

Description

* 0 Γ crohiana,

Ν cII Ν CONH- NOR1 ipf Η Γ j

ο-COO H

Ail· OS c'Fi Llml ru-j I/StSI í íâds do 11 íVBi i tc (Campo Industrial a ser Aplicado) U prssen Le inVtíi5t.O TSicíCiuna.—a-e uuuí u(Πpus- LD3 CST8.1DE“ porínicas representados pela fórmula geral (I) s seus sais s com processos par a sua. produção

Ç£: ffí Q U. fc: Η

reorssanta CH ou N? NJ LUTí ΰΓΙίΠΟ Γβ D rsSSfí ISO O pnr -C-COOH or -ÇH-COOH Íh2 B-R3 (em que B é uma 1 i.qscâo simples ou lutí átomo eis snKO'fr-si alquilo inferior;, piridilo5 tienilo? ou a fórmula

(em que n - e R- representam um que pode ser pro tegido) 5 R·1” rep

-J

α (em n? ~t—— X representa -UH^O-3 v3~ p R*~ repre H=CH— DLl

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8 9 \ ΐτΠΐϊ QLl1—1 ii %r? U.m i~í lll i ϊ i v“ w l.i; Ό" 1. utí hidrogénio ou alquilo inferior). B. re ρ resentam

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f Μ que Rls é hidroqénxp ou \ jík grupo protector par -a carbosilo CG/Π «ã COndl cão 08 qus ssj a s; ‘icluido o caso que *ΞΌ segues —C· A õ UH r: X é I—· l“*:ô ju - ^ Η t? u-

R R 4 5 B é uma ligação simples, em combinaria* (Técnica Anterior e Assunto a ser Solucionado pelo Invento)

Os compostas do presente invento apresentam actividade antibacteriana contra uma ampla gama de agentes patogénicos (bactérias gram positivas e gram negativas) , e, em particular;, apresentam uma superior actividade sntihacteriana contra Pseudomonas aeruginosa.

De acordo com ss técnicas existentes neste campo, sao conhecidos muitos compostos cefalosporinicos tendo substituintes especificas- nas posiçoas 3 e 7„ tal como é descrita em, por exemplo3 EP 197 409»

Assim5 o presente invento proporciona compostos ceia-losporinicos tendo as seguintes carscteristícass (a) o substi-tuinte na posição 3 é um grupo vinilo heterociclico» um grupo tiovinilo heterocíclicn ou grupo ariloximetílico, e o substi-tuinte na posição 7 é um grupo acetamido substituído por Γ icarbo-xiíarí1Imetoxilimino, ou (b) o substituinte na posição 3 é um grupo tiomstilo heterociclico específico e o substituinte na posição 7 é um grupo acetamido substituído por Eícarboxi)íariltio du alquilo inferior tio ou heteroarilo)metOKilimino= Assim» a estrutura dos presentes compostos difere da estrutura dos compostos das técnicas anteriores»

(Meios para Bolução de Problemas)

Na presente descrição detalhada» o grupo representado pela fórmulas

-QC

é, por exemplo., fenilo, fenilo substituído por um ou dois hitiro-xila(s), ou fenilo substituído par um ou dais hidroxiloCs) protegidoCs)» 0(s) hidroxiloCs) ou hidroxiloCs) protegidoCs) pode(m) estar presenteCs) em qualquer posição do grupo fenilo» Os grupos protectores para o hidroxilo protegido são» por exemplo, acilo inferior, alcoxi inferior carbonllo» alquilo inferior sililoxí »

Quando existem hidroxilos protegidos, em posição adjacente, um em relação ao outro, ambos os grupos protectores podem formar em conjunto um anel» Brupos tipicos para esses grupos são dimetíIsi1iidioxi, oxalxlo, etc» ft expressão “inferior" na presente descrição detalhada significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada tendo la 6 átomos de carbono» Assim exemplos do “alquilo inferior" são metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isobutilo, ierc-butilo, isopropilo, etc»? e exemplos do "acilo inferior” são formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, iso-butanoilc, velerilo, iso-vaierilo, hexanoilo, etc»? s exemplos do "alcoxi inferior” são metoxí, etoxi, propOxi, buioxi, pentiloxi, hexiloxi, isohuto-xi, terc-butoxi, iso-propuxí» etc» "Haiogénio" pare. a definição de K“1 é, por exemplo s fluoro, cloro. bromo ou iodo. Exemplos de "grupo protectar para 1 "ΐ carhoxi" na definição de R-'- são tri alquilai inferior) sililo tal como trimetilsililo, faenzhidrilo, beta-metilsuIfoniXetilo, fenacila, p-metoKibenzi lo, terc-butilo, p-nitrobenzila, etc.

Os sais dos- compostos- do presente invento da fórmula. I são sais não tónicos farmacológicaments aceitáveis dos compostos tais como sais de adição de ácido ou sais de adição de base não tóxicos. Coroo os sais coro ácidos, podem ser referidos sais de ácido inorgânico tais como sais de ácido clorídrico, sulfato, fosfato, etc. e sais de ácidos orgânicos tais coroo acetatos, lactato, tartrato, fumarato, maleatos, metanessulfonatos, etanes-sulfonatos, etc.g e ainsa, como sais das bases, existem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio, sais de metal terroso alcalino tais como sais ds cálcio, sais de magnésio, s sais de bases orgânicas e amino ácidos básicos tais como amónio, triroetilamina, trietilamina, ciclahexilamina, diciciohe-xilamina, dietanolaroina, arainina, lisína, etc.

Os compostos deste invento da fórmula (I) ttro um átomo de carbono assimétrico, uma porção oxima do tipo iminoéter e grupo 2-aminatiazolilas assim os compostos deste invento incluem isómeros épticos. isómeros geométricos e tautómeros. Quando o substituinte na posição 3 inclui um grupo vinilo, existem isóme-ros geométricos tais como cis(Z), transiE). 0 invento inclui todos estes isómeros ópticos R e 3, todos estes isóffieras asainé— tricôs da forma—Z e da forma—E e tautómeros mútuos (de acordo com o substituinte na posição—7) .isalsdamente e em qualquer combinação, e inclui também todos, estes isómeros geométricos da forma— Z e da forma-E (de acordo coro o substituinte na posição-3) isolada-mente ou em qualquer combinação.

H2N -pf

(Π). COOR·'*1) Ν—rr—C -COOH >5 Λ Λ » ν /*· ου seu derivado de reacção

(HO Y h2n

2) (Remoção do grupo protector (se desejado) (I)

(se desejado) (IV)

(VI)

Μ- (KJ.

O-RI

a w stgniTicaoos que toram atras oerimoos§ protiecnor para. o Grupo a.(Bino~ H-* * representa um prupo protsctor

1 L para o grupo carboKilog Ri<J representa um átomo de h&Iogéniog e R I* \J 1' fcfsOí i l-.eã Ufl* G ru OO T ETí 3. 1D= /

tomo de halo génio n B. Qfcit X! i XX[Lj ij9 P' por skstií 3lo? um áto mo de cloro, um áto mo O iodo η etc - Como j-í grupo acilox i inf sr ?KeciípIo5 um grupo acetoacetOKi 3 um ser mencionsaos5 brDffiO 5 LÍÍS átOiTlD podem ser mencionados m g ru nn hi_i 13. rilo s\ À. »j um π rupo xsobut ΐ n _ j. 5J Kl 5 uífi π *'“·*'* 'τ> rupo va 1 e r i 1 o v. i , 'X.C. K w OlíiD O G rupo su. 1 *foi ni •3 * i O X X substi tui do 5 H ’™IUíítíí ser í mencionadas. sjj. r ex smplo 3 u.m arup o e Iqui 1 o inf en DF SU I f on i loxi s um grupo .r xo la rassu 7 i. í onil OXÍ ou i 1 íTi q rupo TS nil Q os quai S DO? dem ser não uos ti tU IdO «s* OU s U.bst i. í»! ui dos nnf Koí log én io5 A 1 ΠΪ c ilo inferior ou nitra.

Uomo o grupo protector para o gr 'UOO CíXr u i UU ft JL lo na definição de KA ’ ? podem ser mencionados. por esemplDj U.ui QfUDO tri alqui lo\xn Ter ior) sililo tal como t rimeti lsiliIo? um grupo benzhidrí 1οη um g rupo beta—meti 1 su 1 foni 1 e tilo? U?Tl QfUDO f en scilo. uu grupo P iíffcíCOH i foen z i 1 q „ g? rupo teri_—OU Li. la? gru po p· -nitrobenzilo isto ώΗ Π rupos protector es que podem ser removi dos fac x 1 íBonto em :uj ld suaves ) . 1 t J , e Π rsrtinc nfn ” 13 ' ' T~ ^ Γ* * — tector • para o QTUpO a.cn i π o n a defini ç 3o de um grupo prot ec tor que pode ser ! removido fac x1men te em Ses suaves» Exe mplos práticos desses gru.pos prot.ec tiores s-ao po tri a1qu i1o( inferi or) silil o tal ϊ xomo trimetiIsIIilo* um gruuij furmilo» um grupo acstilo, um grupo propionilo, um grupo terc-butoKicsrbonlio, um grupo metoκiace t i 1 o, um grupo mstoxipro— piomlOj um qrup-o benziloxicarbonilo5 um grupo p—nitrobenziloxi— carbonxio {grupo protectores do tioo aciIo) um qr-uoo benzido- um grupo osnshidr grupo tritilo (grupos proteotoras da 3* · ^ *_.2.μυ

Processo is

Os compostos Cl) do presente invento podem ser produzidos por meio de um derivado 7-amino-metilo (ou vinilo) substituído em 3-cefsfli—4—carbaxiiato representado pela fórmula geral (XI) ^ ou seu. sal com ácido s-ítiazol) substituído em a-imínoacético representado pela fórmula geral (III) ou um seu derivado reacti— vo, e se desejado, remoção doCs) grupo(s) protector<es)= A reacçSo do composto da fórmula (II) com o composto da -—' fórmula (III) ou. seu derivado reac tivo é geral mente conduzida num solvente com arrefecimento ou à temperatura ambiente. 0 solvente não é particularmente restrito visto não participar na reacçao, mas entre os geralmente utilizados, podem ser mencionados scetona., dioxano, éter, teirahidrofurano, cetona metil etílica, clorofórmio, dicloroetano, díclDrometano (cloreto de metileno),= acetato de etilo, formato de atilo, dimetilformamida, dimetilsul-fóxido, água. etc. Estes solventes podem também ser usados misturados apropriadamente. 0 composto (III) pode ser usado na rsscçso não apenas no estado de ácido carboxílico livre mas também sob a forma de um derivado reactivo do ácido carboxílico. Os apropriados são ésteres activados (por exemplo, ésteres henzotrlazols>, anidridos ácidos misturados, halstos ácidos, amidas activadas, anidridos ácidos, azidas ácidas, etc. Quando o composto (III) é usado no estado de ácido carboxílico livre, é- preferível usar um aqente de condensação tal como N,N -diciclohexilcarbodíimida, W.N -dietil- i c arbodi imida 5 etc.

Além disso, dependendo do género de derivado reactivo do ácido carhoxilico usado, poda acontecer ser preferido, para que a reacção se processe suavemente, utilizar uma base. Como 15

exemplo desta, base = podem ser mencionadas bases tais como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio» carbonato de sódio» carbonato de potássio, etc.? e bases orgânicas tais como trime— tilamina, tristílamina» dimeti 1anilina» piridina, etc. A remoção do grupo protector do produto assim obtido pode ser efectuada fácilmente, por exemplo, fazendo contactar com água na caso do grupo protector ser tri<alquilo inferioJsililo, ou utilizando um ácido tal como ácido térmico, ácido trifluoro-acátieo, uma mistura ácido trifluoroacético—anisole, uma mistura ácido bromídrico-ácido acético, uma mistura ácido clorídrico-dio-«ano, etc. no casa do grupa protector ser ben zhidrilo = p—metoxi— benzilo, tritilo, terc-butilo, formilo, etc»

Além disso, a remoção do grupo protector para o grupo hidroxilo (por exemplo, acilo inferior e outros grupos fácil mente-removíveis) pode ser efectuada -por solvolise usando um solvente aquoso contendo uma base tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de amónio, carbonata de amónio ou carbamato de amónio, etc»

Processo 2; 0 composto da fórmula (!) do presente invento pode ser produzido por reacção de um composto cefalosporina da fórmula (IV) ou de um seu sal com um composto mercapto íau. composto álcool) da fórmula (V) ou um seu sal, e, se desjado, remoção do(s) grupo(s) portector(es) no produto» éter, dioxano, A reacção é geralmente conduzida num solvente tal como água, tampão fosfato, solvente orgânico (por exemplo, dimetilsul-fójiido, dimetii formamida, nitrobenzena» acetona, clorofórmio, d icl Droffieis.no, dicloroetano, metanol, etanol,

cV tetrahidrofurans, etc J s. um solvente de mistura de solvente orgânico hidrofílico e água» Para que a reacçlo se realiza suavesiente, pode-se adicionar uma base ou. vários tipos de sal» Como exemplo desta bsse= podem ser mencionadas bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc. e bases orgânicas tais como trialquilamina, etc» Como exemplo do sal, podem ser mencionados sal de amónio quaternário tal como sal tetraalquilamónic» A reacção pode realizar-se fácilmente com arrefecimento pelo gelo ou à temperatura ambiente» A remoção dois) grupo(s) protectorCes? no produto pode ser efectuada do mesmo modo que foi descrito anteriormente no Processo i =

Processo.. 5i. 0 composto da fórmula (I^> do presente invento pode ser £5i produzido fazendo reagir um composto aldeido da fórmula ^VII) ou (VIII) com um reagente de Wittig representado pela fórmula (VI) ou (IX) ou um seu derivado reactivo» Como exemplo das reacçSes usando um reagente equivalente ao reagente de Wittig, podem ser mencionadas a rsacçao de Harner-Emmons, a reacçlo de Peterson, reacçlo de síntese da olefina de Julia» ^ 0 solvente nao é particularmente restrito na medida em que nlo participa na reacçlo, mas como exemplo dos geralmente utilizados, podem ser mencionados cloreto de metileno, éter díeiiiico, tetrahidrofurano, dimetilfornsamida, diínetiisuifóxido, etc» A dupla ligação D-C formada pode ter a forma cis ou trans, e, se desejado, é possível produzi—las separadamente» Por exemplo, se se utilizar um composto ilefco estável como o reagente de Wittig <111^5 ou se ss adicionar LiBr ao sistema da reacçlo.

oode-se obter preferencialmente um I uf composto da forma trans ρ e, se efectuada em condição acídica ou condição básica* é possível produzir separadamente a forma cis e a forma trans» η 1 em q.issq ê também possível xso.iar o crisxsl de entre apenas uma de ambas as formas* se se adicionar um solvente apropriado à mistura cis-trans obtida; após a reacção» preferível usar o composto (VI) ou (VII) numa quanti- daoe equisnoxa Λ

H O DQOS? 30 r conduzida com arre3: fecimento, s tempera ti x. Sq ubc iinento d e pen d βπ d o da reacçSo usada para lo da dup :1a 1 iqacao Γ;—Π -rr 3 usual mente a tempera ti •l· q GU. iZΓΓί srrstscxnisn *cc 3 8

Os orocsssos ds produçSo para os compostos da fórmula (I) do pr Β59Π tB’ j. Π VSH TI o nao se r es t rin g em pa r ticulsr/BsntB a o s processos n ter ioctTísn te ij uadendc ou.tro proc B55D ds.-_! prodtiçlo conheci. do para a produção dos presen— ?S COÍTíDOSCOS s Uía Θ.X bn- OD'«· L.U-Φ.p\JS CKJuU prBBSnifcf lilVcrfS lO í tsfpr*fc?lsfcffS LcílJUir- praouçSo usando SSD de p rodução formadora de sal i._ 1 · _____ LU i. X V i cr produ- pela fórmula qeral (I) podem ser obtidos pe" préviamente o sal do material de partida no prt descrito -anteriormente, ou -aplicando uma rsacçí ut.il izaoa convencional mente neste campo ao com[ sido pelo processo an ter iorinen te descrito» rste ( 5> ur y w.i ulu t como é 4_ ...__ - — A. —í » ÍÍ ·_ e *_ -=?. sal de amino Aci ror exempio* uih sal de melai alcalino pode ser produzido adicionando uma solução de n—butanol de 2—©tilhexanoato de metal alcalino seguindo-se a adição de so! que tenhaím) uma solubilidade diferente, t-; de etiio, etc=\ um sal de base orgânica ou t básico pode ser produzido adicionando uma quantidade equivalente

0 isolamento e a purificação dos compostos do presente cional5 e utiliza-se a separação e purificação por extracção com solventes orpSniCD5( cristalizaçso, cronsâtociratiâ de coluns, etc» (Efeitos do Invento) sente invento (I) apresentam uma biana contra uma ampla gama de DSC L@riâ S CQfftpQSt -3 g r e m ρ o s i 't i *<d y f síb . C3 5 revelam urna ac ti v i d-ade X Ο Γ contra Pseudo MÍWi !

Us Cí-íitipQS LOis do ur fcí elevada actividade antimicro agentes pacogenicos incluindo negativas* Em particular, este anti bacte ri an a ac entuadament aerugxnosa« A actxvidb.de a= f LibcS.iitsriana dos compos Invento é indicada no Quadra que se seque*

ο -μ β ω 6 Ή ϋ ω <ΰ ο

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tn CS ο icd ο> Ή X) Ή β Η σι ιΗ «J •σ to

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ο a ο Μ α S ω χ Μ IQ ω CS 1 <ο ηη !—1 03 ιη rd ιη cd Α< 1 •Η VD •Η Ο ο •Η 1 ιΗ C Ο Ό W τ) co Ή Η σ\ 3 C Η XX σι ω 0) -Η β ο rd 1 β ο Β U rH ω ο Ρι 2 Pr rH ο β 0 Ρΐ Η •Η Ο Q) a rd Ο m Ε rd U κ Ο Ei • • • Η • [H • O ω « u a Οι Μ Ar 2 • <>'/ χ-.' ^ A preparação das formulações respectivas contendo o composto do presente invento como o ingrediente activo pode ser efeciuada de um modo convencional adicionando excipisntes, preservativos, agentes de estabilização, etc., utilizados na área farmacfutics»

Os compostas do presente invento ou seua sais são administrados araimente sob a forma de comprimidos, pilulas, cápsulas, grSnulos, etc=, ou parentéricamsnte sob a forma de injecçSes tais como injecção intravenosa, injseção intramuscular, supositórios, etc. A dosagem varia dependendo da gravidade da situação, da idade, sexo, etc. dos pacientes, etc,, e varia entre 200 - 4.000 fiiq ρΟΓ dia para adultos, sendo administrada em 1 a 4 porçSes. u processo de produção deste invento será ainda descrita nos exemplos que se seguem.

Referencia Exemplo 1

Cl) CH3SNa + BrCH2C02-t-Bu -:-> CH3SCH2C02-t-Bu

Sob arrefecimento com gelo, ó3,4 g de bromoacetato de terc butilo foram adicionados gradualmente a 8Θ,Θ g de solução aquosa a 15% de metilmercaptan de sódio e a mistura resultante foi feita reagir à temperatura ambiente durante a noite. Quando a reacção se completou, a mistura da reacç-lo foi extraída 4 vezes

- 2Ϊ com acetato de etilc a o extrscta foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio* Depois da camada de acetato de atilo ter sido seca sobre sulfato de magnésio, o acetato de etilo foi separado por destilação para dar origem a 26,8 g de ímetiltio)acstato de terc-butilo=

Espectro de ressonância magnética nuclear <em UDUl^) S < ppm) ?. 1.3 50 < 9H 5 s) 5 2 = 2Θ <3H, s), 3,1Θ <2H, s) (2/ CH3SCH2C02”t_Bu--* CH_SCHCO~-t-Bu I 2

Ci

Depois de 15,2 g de (metiltio)acetato de terc-butilo obtidos em íí) serem dissolvidos em 1Θ& ml de tetracloreto da carbono, 14=9 g de N-cIorosuccinida foram gradualmente adicionados à -solução sob arrefecimento com gelo-.· A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas» Depois de se separarem por filtração as substancias insolúveis, o tetracloreto de carbono foi removido por destilação para dar origem a 2Θ53 g de 2-claro--2-(meti1 tio)acatato de terc-butilo =

Espectro de ressonância magnética nuclear íem CD-C1-») 5 <ppm} 1550 <9H? s), 2,30 (3H= s), 5,28 (1H, s) (3>

CH3SCHCiC02-t-Bu -— CH3S«v^,C02“t-Bu 0

0

Depois ds 15=3 g de N-hidroxxftalimida serem dissolvidos em 9© ml de dimetilformamida, 14=3 g de trietilamina doram adicionados gota a gota à soluçSo sob arrefecimento com galo* Então, 2©,3 g de Ξ-c loro-2--< meti I tio) acetato de tsrc-butilo obtidos em (2) foram adicionados gota a gota è mistura saquindo--ss agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e meia* Após se adicionar acetato da atilo à mistura da rsacçSa, a mistura rssultanta foi lavada com água s em seguida com solução aquosa saturada ds cloreto de sódio» Depois da fase orgânica ser saca sobre sulfato de magnésio, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 32,4 g de 2—(metiltio)—2—ftalimidasiacetata da terc-butilo*

Espectro de ressonância magnética nuclear (em CDC1 5 , -w ó (ppm)s 1,51 C9H, s), 2,35 C3H, s), 5,65 CÍH, s>, 7,5-8,© (4H, m í < 4}

CH3Sv^/C02*-t-Bu Ο CH3SN^C02“t-Bu 0NH2 r P O i *S Li Sr Ο .Ί , *f y dtí 2 ÀO O&t 1QQ EíiTí (3) Si .et i leno, 9,5 ΓΓ-1 O © i Μ Ο ΐ a a cjoca a ” i—‘ JL Li. t,·i •ante 2 horas. 30® ml à mistura da rsacção Π ssriV 2—f talifíiidoKia cetato idos em 37® 1 -J líli Ufef de hidras!na foram tura ambiente» Após * s.mén i a a. 10% f oram a m c r a c r £ o 3 vez as 1oreto de met i 1 sno < Depo is de lava com solução aqu D5S a o a 0 a _ 1 _ U. J. w rato de sódio» a camada de Π {.«4 D reto o e me t x 1 en o T ox sobra sulf ato de maanésia : anidro» 0 clor eto d e met i1eη o *f η ί separado por desti 1 izíCj- •B D μ β. Γ -B d et Γ i/riydii a 1 cr O JL *_J ς / y 2*amÍ!íUi-íKÍ™2· — (meti 11 lo}acetato d-0 terc—hatilo Crú.« Espectro de resson tíffC 1 -B Ifl&Q Π a *t X C B nuclear i am L Γ--—' i \ Λ <ppm)ã ή cr -f / o Li i Π « \ f Π ^ s} 5 ^5 ID \ ·_.«ri ? s) « 4h 77 (1H * s) í D /

c— CO2HII ο ch3s + v^C02~t-Bu Tonh2 Φ3ονη

C— COoH IINk^SCH3 C02-t-Bu

Depois de 3 5 00 g de --2-oxoae ético serem dissolvido ds 3 ^ 00 g de 2-amin o 0 kí—2~(met SíR K 4 } em 10Θ Hl 1 ds metanol solucSo ant&rior« A pás agitsç i f *r* ί n \ 2 i :stato de terc—butila obtido

J

Ululei 1 ιυΓ cá e meia, 0 solvente foi LíflQ^iTÍ tó 9,,23 g de ácido i -~E E \ terc* -butoxicarbonil)ímetilt Espectro de absorção infraverme 1 I"i 40,, 1152=, 7@2 Espec tro ds ressonSnc xa fnsgnébx ò í ppiT·— 5 1»42 í 9Hs s)5 2 510 (3H / ? 0 / ÍJ 0 <15H 5 m> . irado por destilpçSo para dar -(2—triti 1 assino—4—tiaco 1 i X ) —2— í“s nuu 1 sfiv í. triíí DriSu—ϋ , '} 5 s) 5 Zi =, 54 >. IΗ π a í , o =, tíB (1H, :πΗ i ;í í

C02-t-Bu

Depois de 2?2Θ q de ácido (Z)—2-<2-tritilamino-4-tia£D~ I il)--2--Cl < terc-butOKicarfaoni 1) <metil tioímetoxi Uiminalacética serem dissolvidos em 2& ml de cloreto de metileno» 776 mg de pentacloreto de fósforo foram adicionados à solução sob arrefecimento com gelo* ft mistura foi agitada durante 15 minutos sob arrefecimento com gelo para dar origem a uma -solução do cloreto ácido em cloreto de metíleno* Por outro lado* 3.,.19 g de 7-iíisino--3—cl arome ti 1—3—cef siir 4-carbox i 1 ato de p—meto xi bens ilo foram dissolvidos em 20 ml de cloreto de metileno e* 1P66 ml de piridi— na foram adicionados à solução a -4Θ°0= A solução do cloreto

.J

à solução resulta nte a —4©°C» A 0015» S.Q X tacão durante 1Θ m InutDSe a temperatur a foi e levada para - -20 VC foram adicionados á ííiia tufíTí d β rSSCC 3 O ô ml de solução kGU.DSo. de HC1 IN» A eis tura foi 0 X t Γ a i. Q a a \f Q 00- com acetato ds estila Depois da fase O fQSnx c a ser lavada cotn solução aquosa s-a.tura.da de cloreto do sódio e soca destilação par a dar origem a 5?12 q qp ca^ a me 1 o o Este csranr T Ο X SU DiTrS' ΰ Í.UU a cromatograTia em colun a de Q 01 da silica s coluna foi ^ *r t lida o om deo z s?n o— ao e t a .tc? de eti 1 o pa r a d a r o rioem â r. ·«.* / y u 7jl~l (Z) -2·- (2-tri ti lamino- ia z o x x 1 )—2—C C CR S)í terc- toKicarboniI > í meti 11io) metoKi 3 iminoJacetsmido3“-3--C1 crometi 1 ~3~-es-

Espectro de rsss onância magnèt ica nu.olear Cem E?i*1 Pí u---d ) 6 j$" s GDíll} 5 1 - ^ (9H3 s 3 t-Bu5 , 2,11-2,13 C 3H, s cada, 3 ? 2~33 8 (2H3 m5 c% posição 2) , 3,7'4 (s, 3H, QCH—.} , 4 <2H3 padrão AB, -CH^Cl) 33 íiHj CliSCt-L-jj 5327 (2H/-S, CH HO/-OCH-),

vv ff t w Í1H5 ds CH na posição 6)? -5578 Í1H? m* CH na posição 7)? 6574 (IH,= s,=

(1H? cada d, COMH) (ii)

<j>3CNH

JJ

och· ko κ

n-Bui^N*

Depois de 848 mg de sal iripotássico de 5-n»ercapto-4~ —carboxi—3—hidroxiisotiasole serem dissolvidos em 1€* ml de água, 10 ml de cloreto de raetileno, 1,98 g de hidrogensulfato de tetra—n—buti1amónio e 2,28 g de 7&-C(Z)-2-<2-tritilamino~4-tiazo~ 1i1)-2-C£ CR S)-(terc-butoxicarboni1Xmeti1 tio)meloxi 3~imino3 ace-tamido 3-3-c1crometi1-3-cefem-4-carbox i1ato de p-metxi ben 2 i1o obtida em (i) foram adicionados a uma solução à temperatura ambiente» Após agitação â temperatura ambiente durante a noite, a fase de cloreto de metileno foi lavada com 4 ml de solução aquosa de HC1 IN, ó ml de água e em seguida é ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 3,65 g de caramelo. Este caramelo foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica e a coluna foi eluida com clorofórmio-metanol para dar origens a í?99 g de sal tetra-n-butilamónio da 7[3-C<Z)~2·--(2“tritxlasssino—4~tiasolil)—2-C t (R S}~C tsrc-butoKicarbonil ) C meti 1 tio) ma toKijimino lace temido j-3-l íí4-carboxi~3-hidroKÍ~5"isotiâ~ iolil)tiolmstilJ-3-Llí4~carboKÍ~3~hidroxi-5“isotia2olil)tlolme-til3~3“Csfem-4“carbQKÍlato de p—cnstox lhana i lo*

Espectro de ressonância magnética nuclear (em OMbU-cL)

ds4l (ÍH, a 5 CH na posiçãD-6)5 <1H? CH na posiçSo-/), 6?72 Í1H, s> 5

(1Η, d cada, CONH) v_y (ili)

"02C OH

N—C- CONH—pr Φ gCNHAg^ | oJ^\^CH2S- :o2-t-Bu 'N0NpSCH3 C02CH2-^C^0CH3 · n-Bu^N*

COo-t-I

Depois de 1?98 g de sal telra-n-hutilamónio de 7B~~íiI)~ —2”(2-tritilamino—4—tiazoli1(R B)-(terc—hutcoKicarbonil){meti 1 tio) ííieloxiliminiajacetamidai-S-rE C 4---carboxi~3-~hidroNÍ-"-5-iso~ iiazolil)tiolmetil3-3-cefem—4-carboKilato de p-meloKibsnzilo obtidos em íii) serem dissolvidos am 1Θ ml de cloreto de metileno e i ml de anisoIe5 5 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados à solução sob arrefecimento cora gelo» A mistura foi então agitada a temperatura ambiente durante uma hora» Ácido trifluoro-acético e cloreto de meti lena foram separados por destilação e sob pressão reduzida s adicionou~se éter etílico ao resíduo para formar pás» Os pás obtidos por filtração foram depois suspensos em 6 ml de água» Sob arrefecimento com gelo3 9 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados à suspensão» Após agitação à temperatura ambiente, ácida irifluaroacético e água foram removidos por destilação sob pressão reduzida» Adicionou-se éter etílica ao resíduo para formar pás» Por filtração» foram obtidos 555Θ mg de pós» Depois dos pós serem dissolvidos em solução aquosa diluida de carbonato de hidrogénio e sódio» adicionou-se solução aquosa de HC1-1N à solução para ajustar o pH em 3» A solução aquosa foi adsorvida em DIAION ΗΡ2Θ seguindo-se a eluição com água e em seguida com metanol-água» As fracçSes contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concentração, o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 125 mg de ácido 7p—C(Z)-2~\2-amino-4-tíasolil)-2~lL(R Sl-Ccarboxi)(metiltio)meto-kíIiminoJacetamidol—3—C l í4—carboni—'3—hitíroKi—5— isotiazolí 1) tiol — meti 13-3-cefem-4-carbox i1ioo»

Espectro de absorção infravermelho nu (KBr)s 177B Espectro de ressonância magnética nuclear (em DnBO-d^) S (ppm)s 2,17, 2,19 C3H, s cada, SCH^), 3,56, 3,76 <2H, padrão AB, C-Η.-, na posição-2) , 3,74 (s, 3H, 01¾) , 4,12, 4,28 (2H, padrão AB, -CHS-), 5,17-5,22 (1H, CHSCH^), 5,56 C1H, d, CH na posição--6), 6,77, 6,79 <ÍH, s cada,

9,59,9,65 UH, d cada, CQNH)

Refertncia Exemplo 2 CH3CH2SNa + BrCH2CC>2-t-Bu —-** CH3CH2SCH2C02-t-Bu

Sab arrefecimento com geIo;i 4S6 ml de mercaptan ds stilo foram adicionados a 62 ml ds solução aquosa de NaOH ÍN seguindo-se agitação- durante 3ô minutos. Alâm disso5 1 ml de bromoacstato ds terc—butilo foram adicionados gratíualíosnts à mistura sob arrsfecimento com gelo e a mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da reacção ficar completa,. a mistura da rescçSo foi extraída 4 vsses com acetato de etilo e o sxtracto foi lavado com solução aquosa saturada fls cloreto de sódio» Depois da camada de acetato de stilo ser seca sobre sulfata de magnésio5 o -acetato de etilo foi separado por destilação para dar origem a 12g de ístiltio)acetato de terc-butilc? crtu

Espectro de absorsao infravermelho nu <KBr> 36©8„ 1732, í 249 5 Í132

Espectro de massa Eis 176

Espectro ds ressonância maqnética nuclear Cem CDC1-.) S ippmii 1528 í3H- t), ί,5Θ (9H, s), 25è8 C2H, q), 35i6 \2H3 s>

CH3CH2SCH2C02-t-Bu -CH3CH2SCHCjíC02-t-Bu

Depois de !ls? g de íe.iil tio) acetato de terc-butilo obtidos em íí> serem dissolvidos em 100 ml de tetracloreto de carbono, 10,4 g de N-clorosuccinimida foram adicionados gradual-mente à solução sob arrefecimento com gelo» A mistura foi agitada è. temperatura ambiente durante 6 horas» Depois das substâncias insolúveis serem separadas por filtração, o tetracloreto de amónio foi removido por destilação para dar origem a 15,4 g de 2·~εlDra-2-<eti'i.tio)acetato de terc-butilo crú« .144

Espectro de absorção infravermelho nu (!<Br) (cm ~)

maK

Espectro de massa EI? 210

Espectro ressonância magnética nuclear (em CDCl^) 2,80 Í2H, q>, 5,32 UH, s) S < ppm) s 1? 35 < 3H, t >, 1, 50 (9H, (3) 34

CH3CH2Sv^ C02-t-Bu

CH3CH2SCHCJÍC02-t-Bu ->

Depois de 11,1 q de N-hidroKiftalimida serem dissolvidos em 70 ml de dimetilformamida, 11,0 ml de trietilamina foram adicionadas gota a gota à solução sob arrefecimento com gela. Então, í5,1 q de 2-cloro-2-<etiltio}acetafco de terc-butilo obtido iistura sequindo-se em í2) foram adicionadas gota a gota agitação á temperatura ambiente durante 3 horas e meia. Depois de se adicionar acetato de etila à mistura da reacção, a mistura resultante foi lavada com água e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois da fase orgânica ser seca sobre sulfato de magnésio, o solvente foi separado por destilação 3ara dar or: te rc—butilo M i

Espectro de absorção infravermelho nu CKBr) (cm ")s 1/40 iriax

Espectro de massa FAB <Pos.)s 338

Espetro de ressonância magnética nuclear Cem CDCl-?) 5' (ppffi) 5 1,28 <3H, t), í .52 <9H, s) , 2,95 <2H, q), 5,63 (1H, 7,6-δ,β C4H, m)

m·}

CH3ch2S ^^p-OC^-t-Bu ONH2

Depois de 19,5 g de 2~<etiltio>-2~ftalimidoKiacetato de terc-buiílo obtida em <3) serem dissolvidos em 160 ml de cloreto de metileno, adIcionsram~se gota a gota à solução 3,1 ml de hidrazina de metiIo» A temperatura foi então elevada para 0°C„ Após agitação durante uma hora, as substâncias insolúveis foram removidas por filtração» 0 cloreto de metileno foi separado por destilação para dar origem a 12,7 g do produto crtu 0 produto cru foi submetido a crornsiografia de coluna de gel de sílica s a coluna foi eluida com hsKano—acetato de etilo para dar origem a 9,34 g de 2-aminQOKi—2~íetiltio)acetato de tsrc~hutilo=

Espectro de absorção infravermelho nu_.,(! (os-i S; 2992, 1740,, 1154

Espectro de massa FAB íPos*5s 2B8

Espectro de ressonância magnética nuclear Cem CDCI-t) S í ppm)s 1,29 C3H, t) , 1,58 C9H, s), 2,71 C2H, d, q), 5,Φ4 <1H, s), 5,0 C2B, brs)

φ 3 CNH^Ng/ Ο

C— CO2H CH 3 CH 2 S v^-CO 2 - t-B u ONH'

N—π—C— CO,H Φ30ΝΗ

N.

V

Ov^SCH2CH3 C02-t-Bu ψΟΧΒ ds •i S ^ '~-í Li Lf .~í | ί H r~i φΛ. '—1 w ^5_ ζ ~ Ln LIX B.mii ÍU Li δ 2 u 1 — Ix / “** :o s-srom d is só I v i d os s~-m 2©S 1 ml qs íBOxi-snoX ^ τ 5 '2 / 0 do ( E: tl X I ‘fc Í • O .-· δ(ZOt-δX.O u8 *to » * Ί t t » t LiU) uu ί.X-O0 ofTi (4 ) ! Of cifi§ “i"’UAU-àLb: ·_,χ3_ 2-aminooKi—2 adicionados qota -a gota. à sc 1 ucSo = Depois de a πiisçSo s tempere.*·· 'cu.rs ambiente· durante ume hora 0 mexa» o solvente foi separado por destilação par-a dar origem a 25 = 7 g de -ácido (Z > ~2— (2—tri til·· acâtico crú=

Espectro de absorção infravermelho rsu._ íKBr) (cm " ) 5 1/46, 1152, iii-δ K * ? / 5 0ΠτΠΠ} de ressonância maqnÉtií

íh

C2H,

C.KtSHlU i. U 4>3cnh N-rr-ΛΤ -c— co2h

HzN- N. |\^SCH2CH3 C02-t-Bu

O 1 CH2Cí, co2ch2h@)-och:

<j>3CNH

LÍ!SpOÍ~- U S r. X Q Lí i'/ títlOU \ } *£*"" \ £ t r XL X j- :X £?} X í! ú-i -X tiãZu lil 5 ~2~í l (x.erc—but.οxIca.rbcanil } (stil tioliuEitoxi jiniino 1 acético serem dissolvidos am 20' ml de cloreto ds me?tiIenos 5?12 g de pentaclo-rsto de fósforo foram -adicionados a solucSo a ~20°C» A mistura

a uma

Toi aoitaaa durante uma . i _|.. asa fem~4" "C S ’f bu xilato clorohíd ("'"-tc to dos ©íl ft 2Θ ml de _ .___. ,*__ 2 w : w U do ara a —27°L para aar origem solução do cloreto acido em clorsio os mstmeno» Por outr 958i o. de 7-amino-3-clorometi1-3-cefem de p-metoxibenzilo foram disso! meti leno e, ad ic ionaram-se 6, Θ ml de (M,0~bistrifi'ieiilsi li 1) acera— mida è solução = Depois de agitação durante 2Φ minutos, adiciona— rain-ss ainda 1 , 68 ml de piridina â mistura s. -4S°Ca A solução do ácido clorídrico em cloreto de metileno preparado previamsnts Toi adicionada a solução resultante a — 6®°C= fipoós agitação durante í 0 liii.i iLrCO—· 5 S t © itijj©rãtLlf 3. ΓUX fefifep vada rJ Tf§ *“Ό e •”ry-1 ml ds ãgua qel atía a 6 ml de solução aquosa de ; HC1 1 ri fDrsffl 3jd ic lona dos à mis tura da reacçao* h nusuirs τοχ &)< U raids o vbces C wíí; S-í_ E‘ L ata ds st.i 0 u í:?j to T? D is de fase orgânica ser 1avada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 3934 g de caramelo» Este caramelo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica e a coluna foi eluioa com acetato ds benceno-etilo para. dar origem a 15,8 g ds 7B—C CZ>— 2— (2— tritilamino—4—t iasol i 1) —2—L L ΪR S) — í terc—butoxicarbonilo) íetiltioímetOKii — iminij-acetamidoj—3-clorometi 1—3—csfem—4—carboiíilato de p—mstoxi— benzilo»

Espectro rijCS absorção infravermelh o nu_.(K ;Br) (cm *) g i 794 Uspectro de massa ( kds « / § ¥-j4 Espectro ri cs wt w ressonância magnética nuclear i oiti DMSO-d ,) o S (ppm)s •i 1 A 3 i 55 isló <3H, t cada5 SCR-jCri^) _ 1M 4-1 (9H - s, fc-Bu) π õ8 q ki a / L \ 2H 5 s cada , SCH^CH^.) , 3,4-3,8 í 2H, m, Cif-, n a posição MlV f >· Ó O i s, õhUUrW j , 4b4*4·, ã, ζ ÇíLJ í, padrão AB, -CH-bCI ) ΠΓ ·! / CT i_* i. O .>! ϋ ^ •“l*?* * \ 2H, pad rão AB , iQ- --.j, -i iTí 5 L.-Í VH . r? d ;; Q" Í1H,

-CH

OCH3) iii. -5«8

)

TrIMH:

3' sJWri) (ii)

n-Bu^N

Depois de 1 , 68 g de sal tripoté.ssico de 5—mercaptD-4— -carfooKi-o-hidroKiisotiazole serem dissolvidos em 2Θ ml de água, 3,91 g de hidrogensulfato de tetra-n-bulilamónio e 5,όθ g de 7B~C £ Z ') -2- (2—cri ti lamino—4—tissoI i 1)—2—l t CR 8) — C tsrc-buto;<icar bo— nil) Cetil tio)metoKiJiminolacetamidoj-3~-cloroiiietil“3-cefem-4~car“ boKÍlato de p--metoKiber>£ÍIo obtido em Ci) foram adicionados à solução á temperatura ambiente» Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a fase cloreto de meti leno foi lavada com 4 ml de solução aquosa HC1 IN, 6 ml de água e em seguida 6 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 8,08 g de caramelo» Este caramelo foi submetido a cromatografia em colunai de gel de sílica e a coluna foi eluida com clorofórmio-metanol para dar origem a 5? ió

g ds sal tetra—n—butilamónio de 7J3-C (Z>-2-(2—tritilamino-4—tiaso-lil>-2-EEíR S)-íterc-butoxicarbonil){BtiltíoimetoMiliminojacsta-mido J-3--L L í 4- carbax i-3—hid rcx i-S-isotiaso 1 i 1) tiaimetil J-3—cef sm~ -4-carboKÍlato ds p-metoKibençilou

Espectro ds absorção infravermslho nu_ ,.<!<tír) {cm * ) s 1792

Hfêt X

Espectro de massa FAB (Nsq =) s 1.Θ93

Espectro ds ressonância magnética nuclear (em DMSO--d;>

O S (ppfii)s ©,?2 (12H5 t, N<CH2CH^CH2CH^}4), 1,1-1,7 Í16H, m, N<A >, 1 ? 15 = 1,16 Í3H, t cada, SCH^CH^), 1,41 C9H, s, t-Bu), 3,1-3,3 (8H, m, NÍCÍ^CH^CH^CH^} *, 2,67, 2,7® <2H, q cada, SCtUCH-), 3,4-3,8 <2H, m, 8¾ na posição-2}, 3,73 <s, 3H, QCH^), 4,44, 4,54 (2H, padrão AB, -CfcuCI), 5,1-5,3 <3H, m, CH na posi- jC~ ção-6, “CH._ / qY-och3) 5,45 C1H = m, CHSCH^), 5,6—b,8 <ÍH, m, CH na posição—7), 6,73, 6,75 (ÍH, s cada.

), 6,8-7,5 {19H,

m' “CH2-^0^- 0CH3,

Tritil)3 83825 <1H, s, TrNH)= 93595 95é2 (1H, d cada* CONH) 4>3CNH-

N—tt-.XJ C— CONH'

N \ °2qp •CH2S-^S^

H

O-v^^S CH 2 CH 3 C02-t-Bu Ío2CH2H^o)” OCH;

n-ButjN +

Depois de 5?02 g de sal tetra-n-butilamónio de 7B-CC2)---2-(2-íritllamino-4~tiazoI il )~2-CE ÍR S)~( terc-butoxicarbonil )-Csti 1 tio)ifíetoKi 3iminolanetamido j—3—C E (4— carboxi—3— hidroxi—5—iso— tiazolil5tio3flietil3“3—cefem-4—carboxilato ds p-mstoxibenzilo obtido ecn (ii> -serem dissolvidos em 2Φ ml de cloreto de metileno

e 1,5 rol de anisole, 2ô rol de ácido trifluaroacático foram adicionados gota a gota á solução sob arrefecimento com gelo» A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante uma hora» Ac ido trifluoroacético e cloreto de metileno foram separados por destilação sob pressão reduzida para dar origem ao resíduo anisole» 0 resíduo foi suspenso ainda em 10 ml de água» Sob arrefecimento com gelo, 20 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados á suspensão» Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora, ácido trifluoroacético a água foram removidos por destilação sob pressão reduzida» Adicionou-se éter etílico ao resíduo para produzir pós» Por filtração, foram obtidos 2,86 g de pôs» Depois dos pós serem dissolvidos em solução aquosa diluída de carbonato de hidrogénio, a solução aquosa foi adsorvids em D3AI0N seguindo-se eluição com água e em seguida com metanol--água» As fracçBes contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concentração, o concentrado foi congelado para dar origem a 57Ô mg de sal trissódica de ácido 7]1-—t < Z >-2—< 2-amino—4—tiazol i 1 } — -2-lC(R 8)-(carboKÍ)C eti1 tio)metoKi Jiminolacetamidoj-3-r Γ(4-car-hoKi·—3-hidroKÍ-5-isotiazol il > tioImejtil 3—3-cef em~4-carboxí 1 Ico»

Espectro de absorção infravermelho nu íKBr) <cm~~>: 1776

ma.K

Espectro de massa FAB (Nsg=)s 743

Espectro de ressonância maonética nuclear (em D_0> 2 S <ppm)s 1,24 C3H, t cada, SChUCH^J, 2,70, 2,73 (2H, q cada» SCHpCH-^)» 2,47, 3,79 (2H, padrão AB, CHL, na posiçlo-2), 3,92, 4,25 <2H, padrão AB, -CI-Í^Cl), 5,20, 5,22 Í1H, s cada, CHSCH„), na 5,64 (1H, d, CH n posição-ó), 5,79, 5,82 CÍH, d cada, CH posição—7), 7,07, 7,08 (1H, s cada,

Η

- . ' ,'ÍC

íí> Depois de zs6o g de hidróxido de sódio serem dissolvidos em 50 iiil de água5 5r,é5 q ds tiafenal foram adicionados è solução sob arrefecimento com gelo» e a mistura foi agitada durante meia hora -à temperatura ambiente» Sah arrefecimento com gelo, 1®,0 g de bromoacetato de terc-butilo foram adicionados à mistura da reacçãa e a mistura resultante foi reagida à temperatura ambiente durante 3 horas» Depois da. rsscçlo ficar completa* a mistura da reacçãa foi extraída 3 vezes com acetato de etilo e o extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Depois da camada de acetato ds etilo ser seca sobre sulfato de sódio anidro* o acetato de etilo foi separado por destilação para dar origem a 12, tí g de C fenil ticòacetato de terc-butilo»

Espectro de ressonância magnética nuclear Cem CDCl_j.) $ Cppm)l 1,35 C9H, s>, 3,4® C2H, s> , 7,®~7,5 C5H, m) (2) Depois de 14,1 g de (feniltio)acetato de terc-butilo obtida em Cl) serem dissolvidos em 70 ml de tetracloreto da carbono, i@,® g de N-cIorosuccinimida foram gradualmente adicionados á solução sob arrefecimento com gelo* h mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, Depois das substancias insolúveis serem separadas por filtração, o tetracloreto de carbono foi removido por destilação para dar origem a 17,à g de 2~c1oro-2-í feni1tio > acetato de terc-buti1o,

Espectro de ressonância magnética nuclear Cem CDCl^.) 8 C ppm)s 1,47 C9H, s), 5 = 28 C1H, s), 7,1-7,8 <5H, m) (3) Depois de l®,5 g de N-hidroxiftalimida serem dissolvidos em 65 ml da áimetiiformamida, 9,7 ml de tristilamina foram adicionados gota a gota a uma solução sob arrefecimento com gelo. Então, 17,6 g de 2—clara—2—<feniltia)acetato da terc-butilo obtido em C2) foram adicionados gota a gota à mistura seguindo-se agitação ã temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se adicionar acetato de etilo á mistura da reacção, a mistura resultante foi lavada com água e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois da fase orgânica ser seca sobre sulfato de magnésio, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 21,9 g de 2—Cfeniltio)—2—ftalimidoxiacstato de terc-butilo.

Espectro de ressonância magnética nuclear Cem CDC1T> 5 Cppm)s 1,38 í8H, s), 5,97 C1H, s), 7,1-8,© C9H, m)

Depois de 21, V g de 2—f-aπ i 11.io- 2 ~'f ta. 1.1 mitíoiaceta ΙΑ -co oe 1oreto jT 8.5 = 1 ilí .1 x -EtO 0CH Ο ΟιΠ sóqíd r a fa.se de cloreto de ΟΠΒ5ΪΟ ώΠΙΟΤΟβ U C ICíFE CO OS r origem a i®57 g da --------------* ......... - -ff „ cetata de metilenoo o,6 ml de monohidrato de hidrazioa foram adi QQLâ a yul è solucMo» Decais de agitacSo durant® p rod uto crú = C D1 Lin ·5 rf (r y .w tato de terc- espectro os 5’ í ddiTí 5 s 1=41 m) ,nia a 1©% f oram adi > cloreto de jnetileno : saturada de cloreto - -B C Ή s o d r o sulfato de separado po r destllaç 0 produto crú foi de sílica e a coluna dar origem a -> ,44 g sutilo* :5 so n an c s s lTí-S-14ΠΒ LiC.cí (ΘΗ5 s)? 5 :: õ SL \ 1H ς S ?is do 344 g de 2—a ? t x d o soí (4* ) serem di 5 = b = 4 '1.1· III1 amXΠu i_ Xci^:01 · ÍUAtt U-S: íct: io para dar origem a i®57 5 Li D iT: 3 ΤΙ X Ci O 3- C r □ íu ór- t O Q Γ” 3. Y foi eluida com benceno-a

SM í, orei. í ETíii K-, x o} a l. s t d l. u ti o de ácido • *—f í w t V.ii t _1 «. Ufcf ag x taçao à tempera tara -3, o d x en t e ox separado pO‘r“ d E:3-t 1 Ã CÁ Ç iZ:. li pera der origem a 3-57' π de -ácido ¢7)-2-(2—tritilamino-·4—-ti-scolil )--2---lE (terc—butojíicarbonil) (feniltio)metOKí3iinino3acétxco crú»

Espectro de m Espectro de n o (ppm5s 1,24 m)p S 5 76 < 1H, (6 > Dsp 1 i1)—2~CC (ter sonância magnética nuclear íem DMSO—d.-· > “ O ίϋ \ sr Οβ í 1 fj \ Á. d 1 ί i U > *7 -*> Π ^ S3· e a %J 5 w *-· ií i Γ! 3 / p KJ a KJ i \ 1 Π = I n J r, K? (20H g

CÁL.XÚU ‘ Lf iiafnxno~4- i.-f x r *— C Γ0.

serem dissolvidos em lo ml de cloreto de metileno, 1,®5 g de pentaeloreto de fósforo foram adicionados à solução a -2@°C» A mistura foi agitada durante uma hora a -2®°C para dar origem a uma solução do cloreto ácido em cloreto de metileno» Por outro lado, 1,7® g de 7“amino-3~clorofnetil-3-cefem-4-carbo}íilato clorohiderto de p—metaxibenzilo foram suspensos em 15 ml de cloreto de fnetileno e, 1,25 ml de Ν,Ο-bis-trimetilsiliIscetamida foram -adicionados à suspensão» Após agitação durante 1® minutos sob arrefecimento com gelo, l,6á ml de piridina foram ainda adicionados à mistura a -7®°C» A solução do cloreto ácido em cloreto de metileno préviamente preparada foi adicionada á solução resultante a ~7®°C» Após agitação durante 1® minutos, a temperatura foi elevada para ~2®°C s adicionou-se água à mistura da reacção» A mistura foi extraída com cloreto de metileno» Depois da fase orgânica ser lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 4,78 g de caramelo» Este caramelo foi submetido a crom-atoqrafia em coluna, de gel de sílica e a coluna foi eluida com benseno-acetato de etilo par-a dar origem a 2,®3 g de 7B~C<Z)-2-(2—tritilamino-4—tiazolil>—2— -CC CR S> — Cterc-butoxicarbonil> (feni1tio >metoxi jiminoJacetamidoj-—3-clorometil—3—cefem-4—carboxilato de p-metoxibenailo»

Espectro de absorção infravarm-elho nu__tíu<Br} cm 1 > g 1794 ílicí. K Espectro de massa FAB CPos=;s 1®®2 Espectro de ressonância magnética nuclear Cem DMSO-rf .· ) d δ Cppfn> s 1,25 C9H, s, t-Bu) 3,72 Cs, 3H, OCH^J, 4,44, C1H, OH na posição-ó), 5,17' f. -5,4--5,8 C2H, m= CH7 na posição—2) , 4,53 C2H, padrão AB, -CH-Cl) , 5,23 C2H, padrão AB, 9 5,1-5,3 48 -«2Κ Ο)-00^’' ίΙΗ, 5 CSQS.

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Tritil), 85SS (1H, s, NHTr), 9,70, 9,74 <1H, d cada, CONH) (7) Depois de 696 mg de sal tripotássico de 5~-mercapto-4~ -carbQKi-S-hidroxiisotiãCQle sarei dissolvidos em 1© ml de água, 10 ml de cloreto de mstileno, 1,62 g de hidrogensulfato de tetra-n-~but.ilamórsio a 2,0© g da 7(3-~EíZ)-2-(2~tritilamina-4-tiazo-1il)-2-1L(R S)~(terc-butoxicarhonil)(feniltioímetoxiliminolaceta— fflida3-3-clarometi1-3—cefem-4-carboxilato da p-metoxibenzilo obtido em (6) foram adicionados à solução à temperatura ambiente * Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a fase de cloreto de metileno foi separada e a fase aquosa foi extraída com 10 ml de clorato da metilena 3 vexes. As camadas orgânicas foram recolhidas e lavadas com 10 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Após secagem sobre sulfata de sódia anidro, o solvente foi separado por destilação para dar origem a um caramelo» Este caramelo foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica e a coluna foi eluids com clorofórmio-metanol para dar origem a 1,98 g de sal tetra-n-butilamónio de 7jl-C í Z) -2~< 2-tri-tilamíno-4-tiaxolil)-2-CC<R S>-< terc-butoxicarboni1)C fenil ticOme-toxiJirninolacetamido3-3-CC\4-carboxi-3-biuroxi~5~isotiasolil)-tioJmeti 13—3—cefem—4—carboxilato de p-metoxihenzilo.

Espectro de absorção infravermelho nu_ <KBr) ícm_i)s 1790 ísiax

Espectro de massa FAB <Neg=)s 1141

Espectro de ressonância magnética nuclear (em DnSD-d A) S (ppm)ã 0,92 (Í2H, t, N<CH^h^C^CHj)4) s 1,1-1,7 <16H, m, M(CH2CH2CH2CH3)4), 1,25 Í9H, s, t-Bu), 3,1-3,3 (10H, m, -CHg na

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Tritll)? 8s87 (1H, s, NHTr), 9?è65 9?7® UH, d cada? CQNH) (8) Depois de 2s5ò g de sal tetra-n-butílamónio de 7|3~Ε(Ζ>~ -2-(2-tritilamino~4-tiazolí 1)—2-CC (R S)-±erc-butoxicarbonxl) <fe~ nlltio>matoxí Ilimino Jacetamído j-3-Ε t (4- carbaMi-3-hidraKí-5-iso~ tl-asolil)tiojfi>etil1—3—cef em-4~-carboxilato de p~metoxibenzilo obtido em (7) serem dissolvidos em 8 ml de cloreto de metileno e 3 ml de anisols, 1© ml de ácido trifluaroseético foram adicionados gota a gota à solução sob arrefecimento com gelo» A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante uma hora* Ácido trifluoroacético e cloreto de metileno foram separados por destilação sob pressão reduzida» 0 resíduo resultante foi suspenso em 10 ml de água. Sob arrefecimento com galo» 2Θ ml de ácido trif luoroacético foram adicionados à suspensão» Após agitação è. temperatura ambiente durante uma hora» ácido trifluoroacético e água foram removidos por destilação sob pressão reduzida» Adicionou-se éter etílico ao resíduo para se obter pés» Por filtração,; foram obtidos 1s71 g de pós» Depois dos pós serem dissolvidos em solução aquosa diiuida de hidrogencarbonato de sódios adicionou--se solução aquosa de HC1 1M ã solução para se ajustar o pH em 3= A solução aquosa foi adsorvida em D1AI0N HP 2© seguíndo-ss eluição com água e em seguida com metanol~água= As fraeçoes contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concentração» α concentrado foi seco por congelação para dar origem a 14© mg de ácido 7]i—i (2) — 2— C2—amino—4—tiazoli 1)—2—CC CR S) — (carhoxi) Cfsnil — tioJmetoxi jimino3acetamido3-3-CC C4-carhGxi-3~hidroxi-5-isQtiazo~ lil 5 tio jiiisti.1 ]— 3—cefem—·4—carbDKí 1 ico„

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CONH) 'τ' 67, , 71 (ΙΗd cada, CuMH)

Oo OO 3, 0 do de água 15,2 g do ratura ambiente â f "f 0Γ* Γ* 1CX aneto de pot -:¾ Q LU?. TO ram adiei np 26 3 V y OS C*3. ttíCOX ϊ»©£ fcfflR d Í.S soIvid Bva 4¾.¾ ml tioursia foram adicionadas è. soluç <áo èk tampe- im de ~.g G1 S‘s:*U 1 VSΓ st U*Tf%S £n luçao Q0 13Θ ! g de ássia e 2Φ0 g de acetato de SÓd 10 Íj00 ! mX de .dos è. S‘ ?_-1»_,? η ! j .“j ΐΐϋ{Π|ϊ&?ί ss ί -2Ã ambiente TO ram

Slsidd adiul !_ίΠ c*d u‘= agi tsç3o durão te a à mistura 2t?fcí y dS acetato de roC:d 2- λ HiJO' noite à tem pe r a tu r a. ambiente 5 a mistur a* H. rsacçSo foi diss u X V" lO w. tí!l ΐ soluçSo aquosa de HC1 X N bi* a s c i as i n so 1 ú ve i s τ o p am so r saradas ‘por filtrac3o» A soluç· SU.DSuárr tJUuUSO por adicionados 2Θ© g de a; cetato de sódio e 4Θ0 ml Ul=? cl Guiei h a fax agitada -a fim de precipitar o sal. U se. 1 foi ssparad 7 Λ_____.·£=?_ _ _____ ,iLÍ tí^dU fcf bhfLU soo pre· ss-lo reduzida para G ct Γ" Ο Γ igsiTt ci d2.-j q de S~ í 3 3 4~di hid rοκ i f en i1)1soti ourei s,

Uhb‘U“ 8 C ppm)s í 5!

serem

Í2> Depois ds 384 ml de solução aquosa de NaOH xN adicionados s 23,4 g ds acetato ds B”í3,4~dihidroKÍfenil>ísotiou-rsia obtida em íl) à temperatura ambiente para se dissolverem, a mistura foi agitada durante 3Θ minutas. A solução da reacção foram adicionados 15,5 ml ds faromoacetato de terc-butilo, A w'· mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 3 horas,,

Depois da reacção ficar completa, a mistura da reacção foi BKtraida 4 veaes com acetato ds etilo s o entracto foi lavado com solução aquosa saturada ds cloreto tis sódio» Depois da fase acetato de etilo ser seca sobre sulfato de sódio,, o acetato de etilo foi separado por destilação para dar origem ao produto crú„ Q produto crú foi submetido a cromatografia em coluna de gel de silica e a coluna foi eluida com clorofórmio-acetato de etilo para dar origem a 17,7 g de (3,4-dihídroKÍfeniltio)acetato de terc-butilo.

Espectro de absorção infravermslho nu_.s(KBr> (cm *)s 3428, 2992,

Ht “·. 17@6= 16025 1516, 1374=, 1316, 1276, 117Θ, 1134, 76Θ

Espectro de massa Eis 256, 2®θ, 155, 57

Espectro de ressonância magnética nuclear (em DMSO-d^) δ (ppra); 1,33 Í9H, s), 3,46 (2H, s), 0,6-6,9 (3H, m), 9,08 (2H, brs) (3) Depois de 17,7 g de (3,4-di.hidroxifeniItio >acetato de terc-butilo serem dissolvidos em 70 ml de cloreto de meti leno, 11,4 ml de piridina e em seguida 1Θ5<3 ml de cloreto de acetilo foram adicionados a soluçSo sob arrefecimento com gelo» Apés agitação durante 2® minutos, adicionou-se água e a mistura -- resultante foi extraída duas vezes com cloreto de meti leno, Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente foi separado por destilação para dar origem ao produto crú, 0 produto crú foi submetido a cromatografia sobre coluna de gel de sílica e a

coluna foi eluida com hexano—acetato de st.ilo para dar origem a 19f7 g de (3,4-diacetOKÍíeniltiolacetato de terc-butilo.

Espectro de absorção infravermelho nu^^CKBr) (cm i)s 2992, 178@, 17345 1494 ji 12Θ8, 1172, 1014 Ressonância magnética nuclear Cem CDC1_) 5 (ppm)s 1,37 (9H, s), 2,25 (3H, s>, 2,26 <3H, s), 3,61 <2H, s>, 7,Φ—7, 4 (3H 3 m) (4) Depois de 19,7 g de (3,4-diacetoKÍfeniItioJacetato de terc-butilo obtido em (3) serem dissolvidos em 1ΘΘ ml de tetracloreto de carbono, 9,3 g de H-clorosuccinimida foram gradualmente adicionados s. solução sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois das substâncias insolúveis serem separadas por filtração, o tetracloreto de carbono foi removido por destilação para dar origem a 24,5 g de 2-c 1 oro-2-í3,4-diacetQ>:ifen.iltio)acetato de te?—butilo crú.

Espectro de massa Eis 374

Espectro de ressonância magnética nuclear (em CDC1 ) S (ppm)s 1,47 C9H, s), 2,29 <6H, s), 5,41 (ÍH, s), 7,1-7,6 C3H, m> <5> Depois de 11,1 g de N-hidroKiftalimida serem dissolvi dos em 25%? ml de dimetilformamida, 9,5 ml de trietilamina foram adicionados gota a gota à solução sob arrefecimento com gelo. Então, 25,4 g de 2~clQra-2-<3,4-diaceto>:ifsnil tio/acetato de terc-butilo obtido em (4) foram adicionados gota a gota á mistura a -40°C= A temperatura foi qradualmente elevada até à temperatura ambiente. Depois de se adicionar acetato de etilo à solução da raacção, a mistura resultante foi lavada com água e sm seguida com com solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Depois da fase orgânica, ser seca sobre sulfato de magnésio, o solvente foi separado por destilação» Adicionou-se éter etílico ao resíduo s os produtos secundários- precipitados foram removidos- por filtração» O éter etílico no filtrado foi de novo removido por destilação» Foram dissolvidos 72 g do resíduo em 100 ml de cloreto de metileno» Sob arrefecimento com gelo, foram adicionados à solução piridina (5,5 ml) e em seguida cloreto de acetilo <4,8 ml)» Adicionou-se água à mistura com agitação durante 2® minutos» A mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno» Após secagem sobre sulfato de magnésicí, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 35,1 g do produto crú» 0 produto crú foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica e a coluna foi eluida com hexano-acetato de etilo para dar origem a 8,38 g do produto oleoso» Adicionou-se éter etílica sa produto oleoso para fazer pós» Os pós foram filtrados para dar origem a 3,27 y de 2—C3S 4—diacetoxifsnil tio)-2--( f talimidoxi )acetato de tere-hutiio»

Espectro de absorção infravermelho nu x(KBr) ícbí a ) s 3@@@? 1780, 1740, 150®, 1380s 1000, 70®

Espectro de ressonância magnética nuclear Cem CDCl-») 0 í ppm) s í r,35 <6H, s) , 1 = 56 (3H, s), 2,28 <3H5 s) » 2 = 29 Í3H, s), 5?94 <1H, s>, 7,1-7,3 <3H, m), 7,7-7 = 9 C4H, m) íó) Depois de 3»1Θ g de 2-<3,4-diacetoxifeniitio)-2-<ftali- midoKi) de terc-butilo obtido em (5) serem dissolvidos em 5Θ ml de cloreto de metileno, θ,33 ml de metilhidrazina foi adicionado gota a gota -à solução» Após agitação durante 38 minutos- a -é©°C« a agitação foi mantida s 0°C durante mais uma hora» A temperatura foi elevada até è. temperatura ambiente e substâncias insolúveis foram separadas por filtração» 0 solvente foi destilado para dar origem a 26,4 g de 2-aminoQx i-2—C3,4—diace to;-;ifeni 1 tio5acstato de terc-butilo»

Espectro de massa FAB íPos.)s 372

Espectro de ressonância magnética nuclear (em CDCl^) ^ (ppffl)g 1342 (9Hj &), 2s28 <6H, s>, 5,3i (iH, s), 5,7 <2H, hrs>, 6,9-7,6 (3H, m> <7) Depois de 2,58 g de 2-aminooxí-2"-C3,4~diacetoxifenil~ tio)acetato de tsrc-butilo obtido em <6> serem dissolvidas em ΙβΘ ml de metanol, 2,38 g de ácido 2-(2-tcitilamínotia2ol-4~il>-2--oxoacético foram -adicionados- à. solução» Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora» o solvente foi separado por destilação» 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica e a coluna foi sluifla com cloroférmio-axetato de etilo para dar origem a 2,28 g de ácido <2>—2-<2—tritilamino—4— -tiazolil>~2-lC ítere-butoxicarbonil)(3s4~diacetoxifeni1tio/meto-xi 3imino3acético.

Espectro de absorção inf ra verme lho nu „<KBr) (c/n l/i 2992, 2948, 1778, 174Θ, 1494, 1374, 12Θ8, 117®, 1Θ14, 7B2 Espectro de massa FAB <Pos») s 768

Espectro de ressonância magnética nuclear (em DMSO-d,)

O 5 <ppm5 s 1,26 (9H, s), 2,26 <6H, s), 5,96 (1H, s), 6,90 UH, s), 7,1-7,5 (18H, m), 8,86 (1H, s) <8) Depois de 2,75 g de ácido ÍZ)-2-(2~tritilamina-4-tiaso~ lil)-2-Γ Γíterc-butoxicarbonil)<3,4—diacetoxifeniltio)metoxijimi-nolacético serem dissolvidos em 3ô ml de cloreto de metileno, 746 mg de psntacloreto de fósforo foram adicionados- a uma solução a -20°C» A mistura foi agitada durante uma hora a -2Θ°0 para dsr origem a uma solução de cloreto ácido em cloreto de metileno» Por outro lado, 1,45 g de 7-amino-3—cloromstil—3—eefem~4-carhaxilato

clorohidreto.ds ρ—metoxibenzi lo taram suspensos em 2Θ mi da cloreto de meti leno e, ¢3,89 ml de içD-bistrlmstíIsiiilacetamids foi adicionado á suspensão sob arrefecimento com gelo. Após agitação durante lã minutos sob arrefecimento com gelo, adicionou—se ainda 1,5 ml de piridina à mistura a -6@°C» A solução do cloreto ácido em cloreto de metileno práviamente preparada foi adicionada à solução resultante a —6«3*C= Após agitação durante 1Θ minutos, a temperatura foi elevada para ~2©*C e, foi adicionada ãgua à mistura da reacção» A fase aquosa foi extraída com cloreto de meti leno» Depois da fase orgânica ser lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação para dar origem a 4,84 g de 7jl-C < Z ) —2—<2-tritilamino-4-tiazolil >~2~t E CR B)~< terc-hutoxicarbonil)(3,4-diacetoxifeniltio)metoxijiminoiacet-amido3 —3—c 1 orometi 1 -3—cefεΐΒ-4-carboxi 1 ato de ρ-metoxibenzi 1 o =

Espectro de absorção infravermelho nu ..CKBr) (cm 1) s 178Θ ÍB w.

Espectro de massa FAB (Pos.)s 1118

Espectro de ressonância magnética nuclear (em DnBO-d5 8 (ppm) i 1,20 (9H, s, t-Bu) , 2,26 (6H, s5, 3,3-3,7 <2H, m, CH,, na posição—2) , 3,67 (s, 3H, 0¾). 4,39, 4,47 (2H, pqdrão AB, -CHpCl), 5,0-5,2 Í1H, d, CH n posição-6), 5,10, 5,17 <2H, padrão AB, -ChUCI), 5,0-5,2 (1H, d, CH na posição-6), 5,1®, 5,17 Í2H, padrão AB, -CH7 ~(oy och3)/ 5,6-5,/ UH, m, UB na posição 7), 5,77, 5,79 (1H, s cada, CHS-

ο OAc) ,

(4Η, oad rSo fi

/. 7.1· (18H, m»

Trítil> 5 8,80, C1H? s, NHTr)» 9,70» UB, d, CONH) (9) Depois de 1 ?24 -g de sal O—fnerc-apto—4- •carto L i“i3 —hidroKÍ isotiazole de tri pOtá ssio S-Sredi títesoi.vioos ens iTí I Η.0 0i 1 de cloreto de raeti lana ·.= 2388 q de hidrogensu >1fato r*|í^ tetra-n —butilamóni o 0 ít ***y.·*·* tj / / Q -1 y 71¾—C ( Z) ~2~ (2-tri ti laiTiino~4~tiasal i 1) -2--C L < 8 S) - ( terc-fautanicarbani 1) <3,4--diacatQxifenil tio}metoκiIliminDJScetamido;!--3--clorometiI“ -3“cef-^m~4~caΓbo;-:ilâto de p-mstQKibsnzilo obtida em (8) foram adicionados à . solução á temperatura ambiente» Após agitação à temperatura ambiente durante a. noite, a fase de clorato de meti leno foi separada e a fase aquosa foi eKtraida com cloreto de metileno duas vsses» As camadas orgânicas foram recolhidas e lavadas com 1Φ ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Após secagem -sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação para dar origem a caramelo» Este caramelo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica a a coluna foi eluída com clorofórmio-metanol para dar origem a 2,Θ6 y de sal tetra-n-butilamónia de 71¾—C < Z )-2~C 2-tri ti! afflinQ-4~tiazQ™ lil >~2~l l (R B>~< terc-butoKics.rboní 1) (3,4—diacetoKif eni 1 tio)meto— >ii Jirninolacetamido 1-3-E L (4-carbo>;i-3~hidro;-;i-5-isotiazoli 1) tiolme-til3-3~cefem~4-carboKilato de ρ-metoκi hen 2 i ϊ o»

Espectro de absorção infravermelho nu_ . CKBr) (cm X) s 178Φ raax

fc-spectro de massa rAB (Neg»)s 125/, CFos»)i 1259 Espectro de ressonância magnética nuclear Cem DMSO—d,) O

•~CH2S->, 5,1-5,3 (1H, m, CH na posição-6), 5,14, 5,21 (2H, padrão AB,

5,0-5,7 UH, CH na Posiçlo-7), 5,81, 5,B3 CÍH, s cada, V OAc OAc), CHS-(0 &579 )1H5 s,

H 6,,B-h, 7 521 C4H9 padrSo AB,

751—7,5 U8H, m.

t

Trítil)5 8,.86 = (1H, s, NHJr)s 9,72 UHS d, COWH), 13,8 CiH, brs, CQNH) tlw) Dspois de 2,®! g ds sal tetra-n-hutilamónio de 7\s~lil)~ ~2“(2-”tritilafiúnO”-4-;-tiaEolil)—2—CC CR 3>~í tsrc-butoKicarhonil )- (Sp^-diacetoKlfenil tiD)metoKi jirninojacetaniido j-3“ÍI L C4-carboKi~3-“hidroKi-S-isotiazolil) iiojmetil 3-3---csfem--4~carboKilato ds p—metoxibenzilo obtido em cloreto de ml

C9) serem dissolvidos em 1 & ml de de anisole, 10 ml de ácido trifluoro— acético foram adicionados qot-a s gota a. solução sob arrefecimento caiu gelo» A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante uma hora» Acido trifluoroac-ético e cloreto de ínetileno foram S& QS ϊ~ SQ 0t3 ir~ úEí tc- LX1 SÇSO SDb μτ Γ0 d L.l Z X resu 1 tan t© foi. SU.S penso em 5 ml ds água. Sob arre gelo.. 10 ml de àci do t T J. T IU.u irf L X l. ο τ o r a ífí a d 3. cion , 0 resíduo :imento com são * Após agitação i à temperatura ambiente du rdn t.s Luiííd nora, á eido trif 1 uoroacétíco e sDu.o. Toram r βίπον idos por destilação SOb press ão reduzida. Adi c ionou—se ai o resíduo p· "h g r etílico para for. mar 1—r w ΐ» « Por f i 1 tração f oram _X- Λ _f UU L.LU os 1 »1H y 25© mg de pós serem suspen sos em SQLIS. ^ a nt i s t u. r a DIA τ rtf·.· X Ui'l HP2 ® seguindo—se e luíção com águ a isetani © pò~- u i)BpOX (3© contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concantraçSo, o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 65 mg de -ai ácido /{3—[ ( / } —·?— (v—a.!uir'!0"'4— tia.co 1 i 15—2—Γ L (R S)~(car~boxx ) (-5 =a::eto>; i f «ni 1 ti o) metoxi J imi.no Jacetamido3--3-- L C (4—carboκi—o—h i d ro κ i--5-isotiaza 1 i 1) tiojmefcx 1J —3—csíssi-^—*- =>ίΉην ΐ i

Espectro de absorção infravermelho nu _ (K.Br) <cm iiiax Espectro de ma S-la-S. b Píb C POs,)ã 841 Espectro ct s r ta ssonSnci .a magnética ΠU.;_ les*r ( Sífr DM80-d S (ppixi 5 s -*n i * X. ? .£Q CòH, s).. 3,55» 3,74 (2H 5 pad rão Afcs« L-H 1 //6 -2) 5 4»05? 4f 28 (2H, padrão hB5 -814-,3--) - 5,1? = 5.20 (1H, CH na posição-à), 5,7-5,9 <1H» CH n posição-?)» 5,92 ? 5 r, 94 Í1H, caos,

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Depois de 6θβ mg de ácido 7β-Γ í Z>-2-í2-aminD-4-tia2Q·-lil)—2—C CCR SJ-Ccarboxi)(3=4-diacetoxifenil tiolínetoxiJiminalace-tamidol-3-cefem-4-carboxilico obtido no Exempla 4 Cl®) serem suspensos em 2® ml de água, solução aquosa saturada de hidrogen-carbonato de sódio foi adicionada à suspensão à temperatura ambiente para ajustar o p.H para 8= Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a solução aquosa foi adsorvida em DIAION HP'2,0 seguindo-se eluição com água. As fracções contendo o produto desejado foram recolhidas„ Após concentração, o concentrada foi seco por congelação para dar origem a 15® mg de 7'í1~l CZ )-2-C2-amino-4-tia2olil >-2-L L CR £-) -(carboxi> C3?4-dihidroxi-fsni1 tio)metox i1imino3acetamido3-3-L r(4—carboxi-3-hidraxi-5-iso-tiasolil )tio3metil 3-3-cefem-4-carboxilato de trissódio=,

Espectro de absorção infravermelho nu CKBr) Com 1)s í7àè max

Espectro de massa FAB CPos«)s 779, <Neg»)s 777 Espectro de ressonância magnética nuclear Cem D„0)

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8) PH CBS-<0>-QB)

Exemplo ó

dos em 1 00 n-ji de cl ore to do metilencu LO i ano 1 s»Sr!=riii Ú i1V1 — 20,2 n de tristilamina gaio» nados DS DOX5 DS p ~ Π X u Γ D x .1 adicionados yD'C5. a ypt-3. a 5u i υ.ϊτao *ljL· -=! f“í K í S=fuÍíHW! i Llj t-Oiii Então, 3952 q qc bromoace tato de ter c~bu tilo foran? adXCX D"*- mistura ssgtiin ; d ο- rse.CwS.u à temperatura ambiente is hora = Depois α a reacçSo ficar completa, a mistura da reacção T o it 1 avada C Dm vezes HC1 IN e uma vez com solução aquosa s aturati ia do cloreto de sódiou Depois d a ts-se orgânica ser SSljaraLí t-í pLíí~ :ão w seca sobre stt 1Ta Lo de magnésio,; fui cloreto de metileno para d a r cr i g soí a da terc-Dutiio (quanuitsuxvoí

Espectro de ressonSnc ia maqnétic ct nuclear i 0 m CDC1 =5' (ppm) s 1,40 {9H, s} » 3 , 45 í 2H , s), 6,8, 7, 4 U4H, AB> (2) Deροi s de (4-hidroKÍ 1 «*Π Í ,L "£ X w λ* ace tato de terc “buti *í ~~ X u obtido em (1} ser di s s □ 1 v ide s m cloreto de metil eno, 25, 6 g de pxridxna e 25,4 g d e cloreto de ace t i i ti taram ad ic ion ao os .V

solução sob arrefecimento coiíi gelo» A pés agitaçlãG'durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi lavada duas vazes com água» duas vezes com HC1 IN e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Após secagem sobre sulfato de magnésio, o cloreto de metileno foi separado por destilação para dar origem ao produto crú» O produto crú foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica e a coluna foi eiuida com cloreto de meti leno para dar origem a 54,51 g de í 4--acetOKi-feniltiolacetato de terc-butilo»

Espectro de ressonância magnética nuclear (em UDCI^) S (ppm)s 1,50 C9H, s>, 2,4© (3H, s>, 3,6© (2H, s), 7,0, 7,5 (4H, AB) (3) Depois de 54 g de (4-acetoKÍfeniltiolacetato de terc— -butilo obtido era (2) serem dissolvidos em ml de tetracloreto de carbono, 3Ξ,Θ g de M-clorosuccinimida foram adicionados ã solução com arrefecimento com gelo» A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» Depois das substancias insolúveis serem separadas por filtração, o tetracloreto de carbono foi removido por destilação para dar origem a 2—cloro—2— -(4-acetoKifeniltio)acetato de terc-butilo crú (quantitativo)»

Espectro de ressonância magnética nuclear (em CDCl.,.1 S <ppm> s 1,60 Í9H, s), 2,3© <3H, s), 5,4© (1H, s>, 7,25, 7,65 <4H, AB)

Por outro lado, 32,2 g de N—hidroxiftaiimida foram dissolvidos em 32© ml de dimetilformamida e, 2ô,2 g de irieiil-amina foram adicionados gota a gota à solução sob- arrefecimento com gelo» Então» uma solução do 2—cloro—2—(4—acstoxifeniltio)acetato de terc-butilo crú préviamente obtido (quantidade total) em dimetllforraamida foi -adicionado gota a gota â mistura a —4©°C» A temperatura foi gradualmente elevada até è. temperatura ambiente;, Depois da mistura ser reagida à temperatura ambiente durante maís 4 horas» dimetiiformamida foi separada por destilação a de 3Θ a 35 °C sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 250 ml de acetato de atilo» A diluição foi lavada cuidadosamente uma vez com água. e em seguida com solução aquosa diluida de carbonato de potássio s finalmente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Depois da fase orgânica ser seca sobre sulfato de magné— sios o solvente foi separado por destilação para dar origem ao produto crú» Ao produto crú foram adicionados ΙΘΘ ml de éter dietilico,, A N-acetoKiftalimida precipitada foi removida por filtração» 0 líquido mãe foi de novo concentrado e adicionou-se éter dietilico ao resíduo» Adicionando cristais de sementeira padrão do produto desejado» são obtidos 12=57 g de 2-<4-acetoKÍ-feniltio-2-Cftalimiuo>iílacetato de tsrc-butilo»

Espectro de ressonância magnética nuclear íem CDCl^.) 5 Cppm)s í s27 <9HS s>, 6,08 (1H? s), 7 = 205 7,85 Í4H, AB)

Espectro rfe massa FAB CPos=)s 443 (4) Depois de íls53 g de 2~(4~acetoxifeniltia5~2-<Ttaliffii-- doxi>acetato de terc-butilo obtido sm (3) serem dissolvidos em 2@@ ml de cloreto de metileno,, uma solução em cloreto de metileno (15 ml) de 15Ξ® g de meti 1hídrazina foi adicionada gota a gota ã solução a ~70°C* A temperatura foi elevada gradualmente atá à temperatura ambiente e as substâncias insolúveis foram separadas por filtração» 0 solvente foi separado por destilação para dar origem ao 2—aminDOKÍ-2—C4~acstoxifeniitiolacetato de terc-butilo» 0 produto crú foi dissolvido em 2ãw ml de metanol e B32? g de ácido 2—(2-tritilaminotiazol-4—il)—2—oxcacético foram adicionados à solução» Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora e meia? o solvente foi separado por destilação» 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica e a coluna

foi eluida com clorofórmio—metanol para dar origem a 1Θ552 q de ácido (Z )-2~í2“tritilamino-4~tiazolil >-2—L E ( terc-butoxicsrbonil )~ (4-acetoKifeniltio>fljetoKÍliminioãacático=

Espectro de ressonância magnética nuclear íem DilSO-d^} S i ppfn) 2 i a 22 (9H 9 s), 2 5 25 (3H? s) , 6 = 9® íiH, s) 5 75l-754 <15H, m), 7s®35 754B 84H, AB)

Espectro de massa FAB <Pqs«)s 710 (5) Depois de 5S1B g de ácido CZ>—2—(2-tritilamino—4—tiazo— lil)-2-EE(terc-butoxicarbonil)v4-acstoxifeniltiaimetoxijirninaJ-acético obtido em (4) serem dissolvidos em 5Θ ml de cloreto de meti leno » í„52 g ds penfcacloreto de fósforo foram adicionados â solução sob arrefecimento com gelo» A mistura foi agitada durante 50 minutos sob arrefseimento com gelo para dar origem a uma solução do cloreto ácido em cloreto de meti leno. Por outro lado, 2»96 o de 7~afflino~-3--clorometil-3-cefem~4-carbQxilato clorohidreto de p-metoxibenzilo foram suspensos em ΙΘΘ ml de cloreto ds metilena s5 2?5 ml de N50-bistrimetilsiliItrifluoroacetamida foram adicionados á suspensão» Depois da mistura ser agitada á temperatura ambiente até se transformar numa mistura homogénea,, 3546 g de pirídina foram adicionados à solução a -6Θ°8» A solução do cloreto ácido em cloreto de mstileno préviamente preparado foi-lhe adicionada·» Após agitação durante uma hora a de -70°C a -50*05 adicionou-se ácido clorídrico ÍN à mistura» Depois da fase orgânica ser lavada duas vezes com ácido clorídrico 1W e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto ds sódio, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro» 0 solvente foi separado por destilação para dar origem a 8,8 g de 7|3-C(Z)~2~ — (2-tritila.mino—4—tiasolil >— 2— EE (R S>~C terc—butoxicarbonil) C4— -aeetoxifsnil tiolmetoxi 3 imi.no lacetamidol-S-clarome til-3-cefscn-4-—carboxilsto de p—metoxihsnsilo»

'AV / 1 Ι.ΓΟ Q. ra aosarçSo in Travsriisε· 1 ri0 nu____ i KB r > (cm * ) s 17V4 Espectro uS fB3.S'3-S !“HE pQS = ) g ÍQÒ0 Espectro de ressonSne i &. magnética nuclear (em T*£ M pç fj ~~ ri í ò' !·. ρ ρ m) b * ? * £5 Í9H3 5s ‘c Bu.) 5 2»25 Í3H, s;, pus 7Δ rt. oc ;Í|. ezr w na

CH

OCH3) f

-CHS OAc)

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τ; ι •«Μ i it Hl q -^2-0-°¾'

Η H i ritil \ Ο * ? · 3 ·' * © V 5 U0 UH, d cada5 IJUNH) Ò ) Depc ' CJ sJcr? jC. q ili de sal Ό—me rcaρto—4—carbox x —3- -hi d rux 2.·· isotis sole de 'Cl V Í. O O13. 3 S Í D serem di ssolvidos em ί®Φ ml de SQ US : 5% m 1 de cloreto Q£? sTi0tlX 10ΠΟ .-3 5,95 g de hidrogensulfato de -5_ _ trabu·· til-amónio e 8,a q de /15— C (L)— >=~<2”tritilamino—4~ tiazolil)— 2—1 l (R S) -< terc-butoKicarboni 1) (4—acetojíi fsni 1 tio) rastcsxi 3 isminolace tamid— o 3—3—c lorometx I—3""cefem—4~csrbOKi lato de p—me to κ í ben z ,ί I o crá préviamente obtido foram adicionados à solução á temperatura ambiente» Após agitação à temperatura ambiente durante a. noite a fase de cloreto de metilano foi separada e a fase aquosa foi extraida com cloreto de meti leno duas vezes. As- camadas orgânicas foram recolhidas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto _y

-CHS

OAC r Η . H sã5 tAUr u dar origem -3 caramelo ia colun a de -gel tí-i όΓΙΓίΧΟ**" •me· tan ol para da de sódio» Após secagem sobre sulfato de magnésio solvente foi separada por destilação pas Este caramelo foi submetido a cromatooratia sílica e a coluna foi eluida com clor origem a 1 i , Ξ g de sal tetra—n—butilamónio de 713— E (Z)~2—Í2~tri~ ti ΐ a m i η o—4 — fc i a ξ q 111) —2— j Γ r (p; q ) — í terc—outox icarbon i 1)(4-acetox i-feni1tio)metoxi 3 iminolacetamido3—3-r Γ.C4-carbOKi—3—hidroxi-5—iso™ -cefem-4-carboxiIato de p-metoxibenzilo.

°ca3> r b , 0' ÍbC>ti IH, trit il > R cr* * 3 — n · C 1 f~| hr-r % Λ. Π g &»-1 -»*3 NHTr •s 5 9 3 68 e- *7 3 / / í 1H f ii cada 3 L-UrsÍH } (7) De pois de 33 Θ mg de sa 1 tet ra-n—buti L X âtli lèn io de 7B—r {7) - ·-}_ tritil assino—4-ti a 2 0 X x I)- --¾ |“ |~ {R S)~( fcerc » υϋ tlDít ÍCerOOn 1 X f í Í**~0*~* -L"—-Ui UXa£.LJ 3. Ã. i. i Xí"j J iíicr; J " ' õ- ÍS — j 4 u.-di’"" "L .L -Ξ:-- ‘—O be j-J οS:Τ'-C3 X ."L4ÍS:Γ"; cloreto da —âcetoí-íi f ΘΠi 1tio)oetoxi jaroinolsceisfBidoJ~ò~C E C 4·—csrbo"i~3—Hidro~

Sh i. C-v cilo obtido em <6) serem dissolvidos mst.i.ife.'.!uj bi 0,= .5 iTii de anisois, 10 ml de -ácido trif luoro-acêtico

foram adicionados à soJ.ução sob arrefecimento com gelo. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante uma hora» Acido trifluoroacético e cloreto de metileno foram separados por destilação sob pressão reduzida» Adicionou—se éter dietílico ao resíduo para formar pás» Q sólido foi retirada par filtração e dissolvido em S ml de ácido trifluoroacético e 4 ml de água sob arrefecimento com gelo»

Depois da soluçlo ser agitada è temperatura ambiente durante uma hora, ácido trifluoroacético e cloreto de metileno foram separados por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo para formar pás. Por filtração,* foram obtidos 187 mg de pás. 'Depois dos pás serem suspensos em 30 ml de âqua? adicionou-se â suspensão uma solução aquosa diluida de hidrogencarbonato de sódio» A solução homogénea resultante foi sdsorvida em DIAIOM HP 2Θ seguindo-se eluição com água e em seguida com égua-metanol. As fracções contendo o produto desejado foram recolhidas. Após concentraçãos o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 64 mg de 7|s-i (Z)— 2—Í2—amino—4-txszo— lil 5-2-Ll CR S)-(carboKÍ) C4-acetoxifeniltia>meioxijimino3acetami~ do3--3---L L (4—carboKÍ-3-hidroKÍ-5—isotiazol il) tiolmetil 3—3-cefem—4— -carhoxilato de trissádio»

Espectro de absorção infravermelho nu <KBr) (cm 4)s 1764 m sx

Espectro de massa FAB )Pqs.)s 849

Espectro de ressonância magnética nuclear Cem DT1S0 4-d4) 0 ϊϊ pos χ-ΟΗ na S <ppin) s 2322 C3H» s5 CH^C-) , 3582 e 3S80 C2H? AB? 0¾ na çSo-2)3 4,45 e 4,51 í2H, AB? CHg na posição-3}, 53Θ UH, d, posição-6)., 5,82 C1H s cada.

h, X-g-sTi ρ I o /

-CCCR S) — (carboxi) (4-a.cetoxif eni 1 tio) rr-stoKi 3 xmxno 1acsism ido 3~λ— ! m I de água3 B à solução» o ET horas» * 3 A mistura xilato d-s trissódio serem dissolvidos saí 1Θ ml d hidroqencarbonato de sódio foram atíicionadc DIAIOM HP2ô seguindo-~5S eluxçSo com água» As fracçSes contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concentraçãos o concentrado tox seco por congelação para dar origem a 50 mo de 7|s~C (Z)— 2—Í2—amino—4—tiazo— lil )~2—CE ÍR S)-(carboKÍ) (4—hidro;<i—fenil tio)inetD;;iliminolacetami— do3—3—CC (4—carboKl—3—hidroxi-5-isotiasalil) tiojmeti1 j— 3—cefem-4— -carboKilatD»

ispec tro de ahss>_» i..! frdVer malho nu <KBr> (cm ’)s 1/ iti-B. K / 0 ibijJíwL» ~Κ~ 5 ~U de massa FAB (Nsq « 5 s / .V*?' .spec tro de ressonSnc Is maQnÉ tíca nuclear íem DnSO-d.) O S í pp m ΖΠ DOS XO-£aO‘~ H: CH posição·^ $ iri cad 5

I

(1H = í í-=l ò 7.26 (4H, AB, Λ

OH

H

-S OH), d ei

H2N

IjL

S H

Exemplo η

Depois de 6*/ ml fljfnol) de tribrometo ds \ f $. , O itifTiO ι «j í L:F ϋπΐϋ oro serem adicionados i y? q \ V;j 5 i í 57', 6

foi separado c romatografia com diclorosne (436%) de 2~ mmo; agitada a de οθ a 90°C durante uma hora» à temperatura ambienta lo0 ml de dicloro metano foram adx cionados à mistu í a s foram-·lhe ainda adicionados 13,Φ g < 62 5 4 IS1SQ ds) de pentaclor sto de fósforo, A mistura foi agi tada durante u ma L. — — Λ — ! . . ... nur tA tt M' SiJ X Lu_. cá D f 01 ad ic ior:ada gota a gota a de -60 a —70°C a uma . mistura ds 13Θ m1 de di c1oro- me i.a.í iu» ml oe cerc—outanoi e 23 ml d© pírid x π e, úe ρο x s oa temperatura, ser elevada, até â temperatura ambiente, a solução foi lavada? ssqusnci-a I mente, com solução aquosa, de acido clorídrico IN e com solução aquosa saturada, de hidroqencarhonato de sódio·, A solução foi seca sobre sulfato de maqnésio anidro e o solvente por destilação, 0 óleo resultante foi submetido em ce t j, μ · * a dS gel tÍ0 teiilCS S a culUna íui elui u.. tM? /ri ano-m letana il C í Θ s 1) para dar origem a ò ^ 3 q : rosno— i pir idx 1 \ - s — / cã L. feí SÃ L. U U ior i. * . .x, ^ *j _ T — DLltlX 10 «

Espectro de ressonância magnética nuclear <CDClv~!MS) S (ppro)s 1,45 C9HS s?' fcBu), 5,3@ <1HS s, -CHBrCO-ϊ, 7,2©~7S5@ Í1H, Π53 piridina Íf3))? 7,96 íiH, ou piridina (D), 8,50-8,8Θ (2H, m, piridina <«>>

Espectro de massa FAB (Pos.)s 272, 274 <M*í> (2) A 15 iiíl de acetonitrilo adicionou-se ©,5Θ g (1,8 mmol) de Ξ—bromo-2-í3-piridil)acetato de t—butilo e £?,37 g Cl ,8 mmol) de sal de hidrcmiftalimida de potássio. Após aquecimento a 70°C, a mistura foi agitada durante uma hora. 0 solvente foi separado por destilação sob- pressão reduzida sendo adicionados 4ô m 1 de água ao residuo seguindo-se extracção com acetato de etilo. Depois do SKtracto ser seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar origem a ©,72 g do residuo. 0 resíduo foi submetido a croma-fcografia em coluna de gel de sílica e a coluna foi eluida com diclorometano-aceiato de etilo (l©sl) para dar origem a 0,28 g (43%) de 2-(3-piridi1>—2-ftalimidOKiacetato de terc-butilo.

Espectro de ressonância magnética nuclear CCDCl^-TrlB) ê (ppm)s 1,45 C9H, s-, uBu) ? 5,76 (1H. s,

-CH

2 7,20-7,50 C1H, m, piridina ίβ)), 7,77 (4H, s, ftalimida), 7,96- -8,20 (ΪΗ, m, piridina (D), Β,5Θ-8„8Θ (2H, m, piridina («)) Espectro de massa FAB ÍPas»)s 355 (M+l) <3) Depois de @,22g (0,62 mmol) de 2~í3--piridil)-2-ftalimi- do st iace ta to de terc-butilo serem adicionados a 5 ml de

diclarometano, a mistura foi arrefecida até de -7Θ°0 a •~ò0°C,i Depois de 0,032 ml (0,6β mmol > de metiIhidrazina serem adicionados à mistura, a temperatura foi elevada para ô°C seguindo-se agitaçio durante 2 horas= Ds cristais precipitados foram removidos por filtração. 0 solvente foi separado por destilação para dar origem a €>,17 g do resíduo. 0 resíduo foi submetido a croma-tografia em coluna de gel ds sílica s a coluna foi eluida com diclorometano-acetato ds etilo Í2si> para dar origem a β,θ8 g (57,1%) de 2-<3-piridil}-2-aminooxiaeetato de terc-butila.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CBCl^-TriS) S (ppm) ϊ 1 s4Θ Í9H, s, ^5, 5,04 C1H, s, -CH)s 5,65 (2H, br, NH-,), 7, l@-7,30 ílH, m, piridina íjl)), 7=ό@~7,8Θ <1H, m, piridi-na) <D), 8,40—8,70 C2H, m, piridina Ca))

Espectro ds massa FAB (Pos.)ã 225 <M+1) C7> Depois de ©,3© g <1,34 mmol > de 2~C3-piridíl)-2~amino~ oxiacetato de terc-butila ε 0,55 g (1,33 mraal) de ácido 2-<2—tri— tilaminotiazol-4-il)-2-oxoacético serem adicionados a 25 ml de metanol, a mistura foi agitada durante 3 horas. Os cristais-precipitados foram separados por filtração para dar origem a ©,25 g da produto. 0 filtrado foi depois separado por destilação sob pressão reduzida. Após a adição de éter ao resíduo, os cristais precipitados foram separados por filtração s lavados com éter para dar origem a 0,31 g de ácido CZ)-2~C2~tritilaminotiazol-4-—i1>—C C <tere-butoKicartaonil)í3-piridil)metoxi]imino3acético (rendimento totais =0,56 g <68,3%))=

Espectro de ressonância magnética nuclear <CDCl-.-THS) S < ppm) s 1 , 39 < 9H, s, T'Bu), 5=81 (1H, s, í!

-OCHCCt,) s 6379 (IHj s, posição-5 na tiazai) 5 7?I4-75ò© (16HS piridina /|2>, Tr>, 7,91 <1H, d, 8Hs, piridina CD), 8*57 (iH, d, 4Hs5 piridina <α>>5 8,82 (IH, s, piridina («}}

Espectro de massa FAB (Pos.ls 621 (FK-1) (5) Depois de 13Φ g (1*6 msnol) de ácido <Z>-2—(2-tritil- aminotiazoÍ-4“iI'-C t (ierc-hutoxicarbanii > (3-piridil ImeloxiJirninol-acêtico e Θ,37 g (1, 77 mmol > de pentacioreto de fósforo serem adicionados a 25 ml de diclorometano¥ a mistura foi agitada a 5°C durante 3Θ minutos» A solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução contendo 0,6-5 g (1,6 mmol) de 7—amino-3—cio— rorn5etil-3-cefem-4--carboxilato clorohi-dreto de p-inetoxibencilo e 1 £í3 ml de piridina em 3Θ ml de diclorometano» Após agitação durante uma hora abaixo de -2β°85 a solução foi arrefecida até —40°CS Após a adição de 5© ml ds ácido clorídrico 114, a temperatura voltou à temperatura ambiente» A camada de diclorometano foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro» 0 solvente foi separado por destilação s o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica» A coluna foi eluida coai diclcrometano--metanol (I®sl) para dar origem a ©,9© g (57,7%) de 7β-Γ(Z)-2-(2--trítilamino”4~tiazol-i1)-2-EC<R S)-(terc-butoxicarbonil>(3-piridil Jmetoxiliminoxacetamidoj-3-clorometi 1-3-cefem-4-carbOfíilato de p~metox iben silo»

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCte-TMS) ó (ppm)s 1,36, 1,44 Í9H? s cada, ^Bu), 3,3θ-3?65 (2H, m, CH^ na posição-2)3 3382 <3H, s3 OMe), 4,40-4360 (2H, m» S-CH^Cl), 5,Θ2 (1H 3 OCH<)s 5,22-5,26 C1H, m, posição-6), 5,3© (2H , 5,

cada5 posição- -5 no tia2oI« a \ Lt Q C'- (ÍHS d3 r\t ΟΠ£ tf piriuina '53Θ ÍÍ9H3 íSj Ί Γ r* i t X ! p I CH2-(oVoMe), ' ® ® K £j ) Depois de 0S1S g (0P6 ΙΠίΤΐ õj 1 *- d S sal tripotássico de 4—carb QX .·. 3~hidroKi —5—me rc a p t o— i so ti asols e Θ .42 y í 1 524 ffiíisa 1) de hxdrog snsu listo de X δ mo π io serem adicionadas s uma mistur B. ÚB r5 ml de dicloroiiietan D e O ?Ti i ti 0 & Q U. 3. L· t 0 ιΤί P 0 Γ -5. t ura róil-. GI8H te n D ?5Θ q (0 5 51 nunes 1) de Vi Ílí -c (7\ trxnxsiBxno 4”**cxa. 20- Ii i)“2 ~Zlí R S)-(te rc-butoMÍcarb fiH •j 1 )(3-pirid i 1) me tox i 3 inti.no la. CS- l-SíTiÍuD j-3- c 1prometi I-3-C S 7 £‘íTí~4'_C ar oo x i I a. t d d 0 ρ·-me to x x bs*n z x1 o f ΟΪ sequenci a 1 iiisn te com.água? ácido cio l·" ^ η ri rp 1 hl e solução aquosa s a. t u. r a o ct de cloreto de sódio o fépò s secagem sobre sulfato de ?Baqn x o 5 ° solvente foi separa do por tíesti1 3.Q *30 SOD ρ Γ 0 S 0 *30

CH

och3) / cr z?r\ \_i tt wO (í H s_ 3 ϋ 3 r, OCH ? 5 .. 60- “w* |J / \ jl ri 9 ÍHp posi çao~ 7), ò?ôé5 657@ C1H, s cada 3 DDSlcSt í-5 no tieaole) ? 6,90 ( IH a Π .. SHs 5 piridxna (B>) ? 7 5 20-7 ? 40 \ 1 8H a fii 3 T Γ Í t Ϊ 1 D is

(7) Depois de Θ=38 g (8,38 mmol) do composto obtido em (és), 2 ml de anisole e 8 ml de ácido trifluoroacético serem adicionados a 3® ml de diclorosnetano sob arrefecimento com gelo, a. mistura foi agitada durante uma hora* a sgitaçSo foi mantida à temperatura ambiente durante mais uma hora» 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e adicionou-se éter ao resíduo para formar pés* Os pés foram filtrados para dar origem a 8P23 g (82* 1%) de ácido 7E-C (Z)-2--<2-tritilamino—4-tia— zolil)-2-l r (R S)-í terc-butoKicarbonil}<3~piridil)metOKÍjimino3- acetamido3-3-C C (4~carhaKÍ-3-hidroKÍ™5~Í5QtiazolIl > tio3meti 13-3--cef effi-4-carbo?? i 1 ico *

Espectro de ressonância magnética nuclear <DMS0-d^-TH8> S (ppm)s 1,40 <9H, s5 rBu>, 335θ-3 = 75 í2By m3 posiçao-2?, 4*85- -453β í2H5 m5 -CrLjS}, 5568 ÍÍH, s, OCH), 5,75-5,85 (1H, m» posição-7), 6*885 6584 (IH5 s cada» posição-5 no tiazol), 7335 (16H, m* piridina (B) = Tritilo), 7,9© Í1H, m, piridina (D), 8,50-8,70 Í2H, m, piridina (a)), 9,60, 9,68 <1H, d cada, CONH) Espectro de massa FAB (pos»)s 749 CM-fl) (8) Depois de 0,22 g do composto obtido no Exemplo 6 (7)

ser adicionado a 25 ml de ácido írifluoroacètico, a mistura foi agitada à. temperatura ambiente durante uma hora» A mistura da reacção foi arrefecida até 5°0 sendo-lhe adicionados 6 ml de água» Após agitação a 5°C, a temperatura voltou à temperatura ambiente seguindo-se agitação durante 2 horas» 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e adicionou-se éter ao resíduo para formar pés» Adicionaram—se aos pós 1ΘΘ ml de água e em·seguida ΘΡ2Θ g de hidrogencarhonato de sódio» A mistura foi adsorvida em DIAION HP28 seguindo—se elu.içSo com água—metanol» As fracçSes contendo o produto desejado farara recolhidas» Após concentração, o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 9Θ mg (52,9%) de 7B-CCZ)—2—{2—amina—4-tiazoli1)-2-Cí<R

S)-ícarbo«i) <3-piridil Imetoxi 3 iminolacetamitío D-3--C E C4~earbaxi~-3-~ hidroKÍ—5—isotiazol í 1) tiojmeti I 3-3—cefesn—4-c.arboKilato de trissé-dÍO„

Espectro de ressonância magnética nuclear <DMSO-d^—IMS) 8 <ppm)s 3,36-3,80 <2H, m, posíçao-2) g 4,24-4,32 Í2H, tn, -CH,, na posiçlo-3)5 5,14-5,20 <1H, ni, posiçSo-6) , 5,76,, 5,78 C1H, s cada, OCH), 558Θ-5,85 <ÍH, m, posiçso-7), 6,82, 6,86 UH, s cada, posição-5 no tlazol) 3 7,50-7,65 í 1H, jns piridina C p > >, 8,00-8=, 1Θ <1H, m, piridina (Γ)>, 8,7® C2H, d, 27Hz, piridina ia)), 9,62, 9,7© í 1H, d cada., 5Hz, CONH)

Espectro de massa FAB <Pos=)£ 693 írH-1)

Espectro de absorção infravermelho cm ~i Í7B& (B-lactãmico) Exempla 9

JCJ

-C— CONH· II N

NlHCOONa COONa

a \1> Depois de 2,3 g (2,37 mmDls) de 7j3-tí Z )-2-(2-tritilami-no-4-tiazoIil)-2-CC(R S>-\terc-butoxicarbonil)(3-piridil>mstoxij-imino3acetamido3-3-clorometil~3~cefem-4—carboKilato ds p-mstoxí-faenzilo, ©,48 g <2,67 meais) de iatísto ds sódio s 1© ml de acetona serem adicionados a 15® ml de tetracloreto de carbono.

(2) Depois de Θ?75 g Cô?7®5 aunol) do composto obtido em (1) e θ511 g C©378 mmol) de sal trissóaico de 5-mercapto-ls2?3-tia-diazole serem adicionados a 8 ml de dimetiiformamida a õ*Cs a mistura foi agitada a 5*0 durante 3© minutos* Após 5ô mi de acetato de etilo lhe serem adicionados* a mistura foi lavada com ácido cloridticD IN e seca sobre sulfato de magnésio anidro* Em seguidaP o solvente foi separado por destilação sob pressão redusida* D resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica e a coluna foi eluida com dicloronjetano-acetata de etilo C4sl> para dar origem a ô?12 g C16?2%) de 7f3-L(7)-2~C2-tri“ tilamino--4~iiacoÍil) -2-C Z (R S) terc-butoMicarbonil) (3-piridi 1 > — metofíiliminolacetamidoj-3-r C15 2 53-tíadia*oI---5-11 ) tiometil J-3~ce~ fem-4-~carhoxiIsto de p-mstoxibensilo*

Espectro de ressonância magnética nuclear CCDCl-^—TMS) ο ίppm) s i,4®, 1,45 (9Η, s cada, !_ku)5 -5,40-3,7® Í2H, m, posição--2), 3585 Í3H, s, OMs) , 4,15 <2H, s, CR-, na posição~3) , 5,00-5,2® ÍlH, m, posiç.3o-6>, 5,15 ílH, s, OCH-), 5,8®-5,95 <1H, m, posição—7) , 6,80 ÍlH, s, posição-5 no tiazole), 6,95 ílH, s, piridina (β)), 7,20-7,50 Í19H, m, Tritilo,

8,45 (1H, s, posição—4 no tiadiazole), 8,7® Í2H, m, piridina ία))

Espectro de massa FAB (Pos.)s 1Θ53 <M+i> Í3) Depois de ®,12 g í®,lí mmol) do composto obtido em (2), i ml de anisole e 3 ml de ácido trifluoroacético serem adicionados a 1 ml de dicloroiaetano sob -arrefecimento com gelo, a mistura foi agitada durante uma hora* 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e adicionou—se éter ao resitíuo para formar pós = Os pós foram filtrados para dar origem a Θ,@9 g de ácido 715-C ί Z)-2-í 2-tri tilamino~4-tiazol i 1) -2-C C (R S)-Í terc-buto-Kicarbonil) (3-piridil )metoKÍ3imino3acetamido3—3—C ί :l ,2,3-tiadia— sol-5-i1 tio > meti13-3-cefem-4-carboKi1ico«

Espectro de ressonância magnética nuclear {DHSO-d^-TMS) 6 ί ppm)s 1,38, 1,4© (9B, s, ~Bu), 3,40-3,8® ί2H, m, posição-2), 5,10-5,2® ÍlH, m, posição—6), 5,64 ÍÍH, s, OCH-), 5,7®-5,8® UH, m, posição—7>5 6,8® ÍlH, posiçao-5 no tiazole>, 7,2®, 7,4® C16H, m, Tritilo, piridina ίβ>>, 7,96 ÍlH, m, piridina (D), 8,ó®-8,7©

<2l·!, ffi? piridina <a))s 8,88 <ÍH, s, posição—4 no tiadiasole), 9» 55 , 9,65 ÍIH5 d cada, 5Hz , CONH)

Espectro de massa FAB <Pos»>: 932 CM-s-i) (4) Depois de 0 = ®7 g do composto obtido em C3) ser adicio nado a 7 mi de ácido trifluoroacético» a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora» A mistura da reacção foi arrefecida até 5*C e adicionaram-se-lhe 1=,5 ml de água» Após agitação durante 4Θ minutoss a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante mais 3 horas» 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e adicionou-se éter ao residuo para formar pés» Os pós foram separados por filtração» Adicionaram-se aos pós 5Θ ml de âgua e em seguida hidrogencarbonato de sódio» Após ajustamento do pH paira 7, a mistura foi adsorvida para DIAION HP2© seguíndo-se eluição com água e em seguida com água-metanol= As fracções contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concentração» o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 9 mg <17,6%) de 7B-C<Z)-2-(2-amino-4-tia-zol-il >—2-EE CR S)-(carboKÍ) C3-piridil }metoxI jiminQJâcetamido3--3~ -t C1 ?2,3~tiadiszol—5—i 1) tio)meti 1 3—3—cefem—4-carfaoxilato de dissódio»

Espectro de ressonância magnética nuclear CDHSD-d^-TMS) S Cmppm) s 3,4®-4,8® C2H- m, posição-2) = 4,20-4,3® C2H, ir, CH^ n ~j£. posiçSo-3) , 5315-532Θ (1H, ffi, posição-6), 5,74, 5,86 (1H, s cada, OCH-)» 5,70-5,85 Í1H, m, posição~7>, 6,80, 6,84 Π.Η, s cada» posíçlo-5 no tiazole), 7,50-7,6® C1H, ir. piridina (¢)), 7,95-8,®5 t!H, m, piridina ίβ)>» 8,6®-8»8® C2H, m, piridina Ca))» 8,88 QH, s, posiçlo-4 no tiadiazole), 9,65, 8,72 UH, s cada» 5Hs, CONH)

Espectro de massa FAB CPos»)s 679 Cn-f-15

Exemplo 10

N \ C— CONH·

COONa !H=CH-S Me \;HCOONa

OAc OAc (i) Depois de í?88 g Í2522 mmols) de ácido (Z)-2-(2-tritil- amino-4-tia2olil)~2~E E (difenilmstiloxicarbonil)C3s4-diacstoxife-nil )metil3oKicnino3acético s Θ =, 51 a (2,45 mraols) de pentacloreto de fósforo serem adicionados a 5°C a 35 mi de diclororaetano» a mistura foi agitada, durante 3 D minutos» A solução foi adicionada, a uraa solução contendo 1=22 -g <2522 ramais) de 7-amino-3--E <E Z)—2—í 4—metiIfenilsulfoniloxi ) vinil J-3-ceíem—4—csrboKÍIato de difenilraetila e i*3 ml (2=23 ramols) de piridina em 30 ml de diclorometano a uraa temperatura inferior a -40°C, A solução foi agitada durante uraa hora a uma temperatura inferior a -26‘“'G» Então* a solução foi arrefecida a uraa temperatura inferior a -46°C e adicionou-se-lhe ácido clorídrico IN» A temperatura foi elevada para a temperatura ambiente e a fase diclorometano foi fraccionada. Após lavagem cora solução aquosa saturada de cloreto de sódioj a fase diclorometano foi seca sobre sulfato de magnésio

λ η „ €51”12ΐ ·. CONH) bspectro de massa FAB (FobJí 1.590 (n-t-í) C2> Depois de 1=50 g <1,08 mmol) do composto obtido em (1), 0529 g <2=19 mmols) de Z-metil-S-mercapto-l,3,4-tIadiâzole e θ,37 ml <2,17 íThTiOxs) de diisopropiletilamina serem adicionados a 5*9 ml ds d i me ti. 1 formamida a 5°C, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3=5 horas e em seguida a 40oC durante uma hora= 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida sendo então adicionados ao resíduo 100 ml de acetato de etilo= Após lavagem sequencial com água5 ácido clorídrico β,Ι N, solução aquosa, saturada, de hidrogencarbonato de sódio e em seguida solução aquosa saturada de cloreto de sódio5 a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar origem a 1,37 g do resíduo» 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica s a coluna foi eluida com diclarofiaetano—acetato de etilo <10sl) para dar origem a 0=32 g <22=0%) de 7β-Ε(2)-2-(2-—tritilamino—4-tiazalil)—2—Cl(R S> —difenilffietiloxicarbon.il5 (3,4— -diacetoKifenil )metoKi3iminojacetamidoj-3--i; <E Z)-2-(2-metil--1=3,4-tiadiazol-5—í1> tiovinil3—3—cefem—4—carbonilato de difεπί1 — mstilo=

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^-TMS) Ó í ppra> s 2 = 20-2 = 40 (6H, ra = OAc x 25 , 2 = 76 <3H5 s, Οψ , 3,20-3,60 <2H, ro, posição-2), 4,9Θ-5, ΦΘ < 1H= m = posição-6), 5 = 80-6,00 <1H, m, posição—7), 6,0Θ~6,14 (1H, s cada, -CH-COO), 6,00-7,80 C43H, m, Tritilo, ~CB=CH-, posição-5 no tiazols, bsnzhidrilo.

S , feífcí—a, 2W C1H P ui p Esoectro de massa CQNH) t** aib> rlos- -- - í x 0 (t'V^" x } <3> Depois de ΘP32 g <©,24 mmol) do composto obtido em (2) ser adicionado a 4 ml de diclorotnetanc, adicionaram—se—lhe ainda agitaçao ΐά Χ,^ιΐί S ambiente dur an Le 3 horas. 0 solvente foi separado por dastx iaç So sob pressão redu sida adicíonando~sa éter ao residu o para formar pés- Os pés f oram filtrados e lavados com éter para l dar origem a Θq 22 o (91,3 %) da ácido 7|3— C í Z )-2-(2- tri- tiIafisino”·4—tiasoli 1)— 2—i t (R S5—(cartaoKi ) (3,4-diacstoxifsnil )fneto~ X X 3 X ÍB X Π Q j -3.C ÊtSlãldo] O C Ibí / ) l .0 ín C C X j. I p -X X- 'CX"\ d X a X €31—o—xl) oxo~ t/i π 1 1 1- ?ssi—4 — c a r bo x í I x c o = ;ÍC a nuclear (Dí-í-éO- Ú e O THS ; da y OAc x 2 >, 2 5 *70 (3H 5 O a r**! i O! i- 5? 10—5 5 2·0 í 1H, m 5 "Z j” ^ J~{ Cj } a 5g SH 5 Íptsi-Cru us; rssiUHdiiLia mayiiêl 5,6Θ <1HS s cada? 0~CH<rn?), 5?èô-5s85 UH, 6,70-7,40 í 21H p m .1 Tri ti lo,

posiçáo-b no txasois,

-CHrCH-)» 9540-9,80 ÍIH, ms CONH) Esoectro ds o asse. FAB íPos»)s 1. § i E L'epui5 tíe ’á,, i ’ά a uO COmDOsto obtido Sã aaiciu- nsda a uma mistura' de 4 ml de acido trif luoroacético e 1 ml de águaa mistura foi agitada èi temperatura duranie te foi separado p or ds rS ti 1 s.Kp lo sob pressão r so u 2X- ·~. q - -lhe éter para forma t*~ F ÓS R Os pós foram sepa ra~ lo e os pás f i 1 tr ados *· s or am ad i cion ados a 7@ ml de água. Adicionou-se hidroqencarbonato ds sódio à mistura para adsorvida sm 01 ê i. UíSi seguir— ida com metan iOl-âgua k π As fracções m recolbidas. Após cone entração, e 1 a ç ã o pa r a dar ori gem a 33 mg (43 ? 4%) de / íi~C í £ ) —2— (2—amino—4—ti-azol—i 1} —2— L L (F; y} — (carboni} — —1.,3,4—tiadia£oI —o— i 1) tiovinill—·;>—cefsm—4~caruOHilato dissódio.

Espectro de ressonância magnética nuclear CuM-BO—d.· — fM;:s)

-carboxílico ser adicionado a ΙΦ ml de solução aquosa saturada ds 95

hidrogencarbonato de sódio = a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas= Adicionaram-se á mistura da reacçSo 100 ml de água» A mistura foi adsorvida sm DIAION HP20 ssguindc-—se sluiçSo com água e em seguida com água—metanol. As fracçõss contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concsntraçao? o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 24 mg de 7{3-E < Σ)-2-(2-amino-4~tiaEoIí 1) -2--L L (R S)-~Ccarho«i ) C3? 4-dihidrojii fenil)metoKÍ3imino3acetamido3-3-i(E Z> —2—(2-metil-l?3?4—tiatíia— ξοΙ-5-íI ) tiavini.lj-3~cefem-4-carhQKi.lato de dissédio»

Espectro de ressonlncia magnética nuclear (D^O-TMS) 5' ( ppsti) s 2=,74 (3HS s5 Me) ? 3,3Θ-3 ,ΒΘ (2HS m, posição-2) , 5,10 (1H5 s5 edsiçSo-ó), 5,40 (ÍH = s3 0CH)5 5s65-5575 <1H? m3 posiçSo--7), 6350—7350 (5H, m5

/5) [oj ^ , -CH=CH-) @r OH ''OH

Espectro de massa FAu {IMeg=>s /34 CM-l)

Espectro de absorção infravermelho cm-*s 1772 <β-lactSmico5

Exemplo 12

C C í R (1) Depois de 2,5 g (15B© mmol > de 7B~C ÍZ>— 2-í2-tritilami-no-4-tiazolil )-2-CC <R,S>“<difenilmefciloxiearboniI) (354-diacetGxi·-f enil> me tox II imi.no iacetamidoJ-S-r CE,Z >~2~íp-toluenessulfoniloxi >-vinil j-3-cefsíií-4-cartjoxilato de dlfenilmsliIoP ®?4Θ g Í356€j mmols) de 4-mercaptopiridina e θ = 62 ml (35é® mmols) de diisopro-piletilamina serem adicionados a 5°C a 8® ml de dimstilformamida5 a mistura foi agitada a 5°C durante uma hora e em seguida á temperatura ambiente durante 2 horas, O solvente foi separado por destilação sob pressão redu.sida e foram adicionados ao resíduo 200 ml ds acetato de etilo* Após lavagem com água e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida* 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel ds sílica e a coluna foi eluida com diclorometano-acetato de etilo (2s1) para dar origem a θ35θ g ds 7β-Ε(Ζ)—2-<2~-tri ti lamino—4—tiazolil )-2-

S>--{ díf snilmetiloxicarbonil) (334-diacetoxifenil jmstoxi Jirninolacs-tamidDJ-3-C (E,Z}-2-(4-piridil) tiovinil 3-3-csf em-á-carhDxiÃatD de difenilmetila.

Espectro de ressonância magnética nuclear <DMSO-d^-TMS> o íppm/s 2?24= 2528 (6H5 s cada, Ofic x 2), 3?lò-3?40 (2HS m, posição-2}, 5« 1Θ-5.25 C1H, m? posição-é>, 5,74 <ÍH? s5 OCH) = 59ó6-5s86 UH, m posiçlo~7>, 6,70-7,70 <45H, a, Tritilo,

posição—5 no tiâsole, UH no benchidrilo)5 8,30—8,48 (2H, m, piridina <α)>, 3,92 <1H, s, TrNH), 9,64, 9,76 {1H5 s cada, C0MH5

Espectro de massa FftH (Pos=}g 1329 (H-U) __ r' (2) Depois de 0,50 g (0,3/ mffiol) do composto obtido em < I), 4 ml de anisole e Ϊ2 ml de ácido trifluoroacético serem adicionados a 4 ml de diclorometano, a mistura foi agitada durante 4 ^ horas, 0 solvente foi separado por destilação sob pressão reduzi da adicionando—se éter ao resídua para formar pás, Os ρά-s foram separados por filtração para dar origem a &,38 g de ácido 7β— C C Z)-2-(2-tritilafiiino-4-tiazol il) -2~l r (RS)-(carbOKÍ) {3j4-dia.ee-tOKifení1)metOKÍ3iminoJacetamidoJ—3—CCE 2)—2™(4-piridiltio)vinil 3--3-csfem~4-carbQKÍ1ico crõ,

Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSU-ti*.-?rltí) 5 (ppm) s 2,2ò Í6H, s, OAc x 2>, 3,6@-3,80 <2H? m, posiçSo-2) , 5,15-5 = 30 UH, m, posiç3o~6);i 5,50-5,65 UH, m, OCH), 5,80-5,88

756Θ-·7?8Θ (2Ηs m5 piridi.na <Β>}, 8=,58 (2Η? ΟώΗζ == piridina (α)) == 9,= 6Θ == 957Θ \ ΐπ, ο

Espectro de massa FAB (Pos=); 996 ÍM+i) (3) uepois de Θ5 •58 y do Luiiipubtu ub nado a i 6 ml de ácido acético a 80%=, a n\i durante / horas s em seguida à temperai dias, 0 so1yente foi s eparado por destila JLUO fcrííi ãCICXDsiânuD SS ÊítBr 3,0 f tr37.ΠLlu pâr«í TcíffRSr* μθ5β Lite uó~- i DrSíii separados por f iltração dando origem a ácido 7B—L (Z)—2-í2—amino·" >er ao JUí cíi I i.fc?

no1acetamido3 —3—L(E Z >-2-(4—piridi11io}viniI3-3—cefeíit—4—car boxí—

Espectro de ressonância maqnética. nuclear (DMSO~d . —}MS) 8 ppm); 253Θ C=6H, s? Oftc x 2), 3=,645-3,80 (2H, sn=, posição- 52© -5, •-A--· \ xíis. ΙΓϊ ? pDS-xÇáD* L·} n ST C7 F ™ ; | _ r-,.—,ι ? *. =jr,<_·5 =3-j ( i.ns hís ul=H/ 3 5 stíô-5s V0 (1H, m , P ~ ~ 3· ^ ? ·' '3 (3H, ο = H no tiazole- CHs =CH~ )5 7., 50 (3H, fli ,=

/ /5à0-/n8® <2H5 ffl9 pi ndiiia H i is) } ? tí 3 30-3 3 65 (2H ? iíí3 D Ca) ) 5 95589 9s74 í iB, d cada, 5Ηξ- COWH) ίΖ'Ώ |J l~:C U i~\J de íhssss r AB (Pos.. ) ξ 7ts5 * CM+1) Εξ-psct.ro de 3.DSQ rç ão in T ravsnns i ho — 1 . _ _ cfii s I/ã2 (js-iac fcíSrnxco

Eksihpio i o

. \

S)-(ca.rboKÍ ) {3,4-diacetoxifenil >metoxi liminolacetamido-í-S-C <E Z}-2-C4-piridiltIo>viniI j-3-cefem--4~carboxIlicD ser adicionado a 3Θ ml de solução aquosa saturada de hidrogencarhonaio de sèdio;! 0?ί© g de hidrogencarbonato de sódio foi adicionado à solução» A mistura foi agitada à temperatura ambiente· durante 4 horas» Adicionaram-se â mistura da reacçSo 3Θ ml de água» A mistura foi adsorvida em DIAION HP2S seguindo—se eluiçSo com água ε em seguida com água-metanol„ As fracçSes contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concentração? o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 9Θ mg ί5Θ»6%) de 7B~ECZ>-2-C2-amino~ -4—tiasol-il)-2~lC(R SJ-ícarboxi)(334~dihidroxifsnil>metoxi3imi~ no3acetamido3—3-E C E Z)-2-í 4-piridi1 tio)vini13-3-cefem-4—carboKi-lato de dissódio»

Espectro de ressonância magnética nuclear (DHóO-d,-íMS) =5' (ppm)s 3»40-338Θ’ (2H? posição—2) 3 5Φ45 5ΡΘ8 ílH» d cada, 5Hz, posiçao-6) ? 5»20? 5,26 (1H, s cada, OCH) , 5;ί3Θ5 5,7® ÍlH, m, posição-7)5 ó 5 3Θ-7 5 00

752Θ (2Hy s5 OH x 2), 7528-7s40 C2N? m, piridina <£)>» 8,30-8,45 \2H5 m» piridina <a) ) s 95ΘΘ (2H5 br? MH2)5 10?70 (IH, br, CONH)

Espectro de massa FAB (Pos3)? 692, 761, 714

Espectro absorção infravermelho cm~“s 1766 Cp-lactSmico)

(1) η 6ô ml de dimetilformamida foram adicionados a 5°C 2,5 g C1 , 8Θ mmol) ’de 7-C <Z)-2“(2-tritila«iino-4-tia2olil >-2-CE <R 8>—(dif©nilmetiloxicarbonil > C354“diacetDKlfenil ímetoxijirninoJaoe-tamido3-3—C (E Z )-2-( p—toluenessulfoniloxi >vinil3-3—cefem—4—carbo— xilato de difenilrnstila, ®542 g <3,55 mmols) de S-mercapto-is2,3--tiadiazole e ®?62 ml (3,6® mmols) de diisopropiietilamina» Depois da mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzi-da sendo adicionados ao resíduo 15® ml de acetato de stiio. Após lavagem sequencial com água, ácido clorídrico €>,! N, solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio e em seguida solução aquosa saturada, de cloreto de sódio, a mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida- 0 resíduo foi submetido a cromaiografia em coluna ds gel de sílica s a coluna foi eluida com tíiclorometano-acetato de etilo í 1®s 1) para dar origem a 2,2® g (91,7%) de 7B~CCZ)-2-(2“tritilamino-4-tiazolil)-2-Cl(R S)-(di-fsni imetiloxicarboni1> < 3,4—diacetoxifeni1)metoxi 3iminolace—

1Θ2 tamisoj-3-C <E £)--2--( i s2?3--tiadiazol~5-il) tiovinil j-3--cefem-4-car~ hoxilato de difenilmetilo.

Espectro de ressonância magnética nuclear (DMSO-d^-IMS) 8 (ppm)s 2.24, 2,28 (6H5 s cada, OAc x 2)5 3.40-3,80 (2H5 m9 posiçgk>-~2> , 5.12-5,24 CÍH, m5 posiclo-fe) , 5,68-5,84 CÍH, m, pasiçSo~7)g 5 = 85, 5,88 CÍH, s cada. OCH<COO_ ) , 6.80-7.70

OAc -CH=CH- / posição-5 no tlazoie, benzhidrilo), 8,9© (1H, s, TrNH), 8,98, 9.©© <1H, s cada, posiçSo-4 no tiadiazole), 9,65, 9,72 C Íl-L d cada, 4Hz, COWH)

Espectro de niassa FAB (POs.):; 1336 r (2) Depois de 2,2 g (1,65 fflmol) do composto obtido bs í1> ? 24 ml de anisole e 8© ml de ácido trifluoroacético serem adicionados a 23 ml de diclorometano, a -mistura foi agitada durante 5 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e adicionou—se éter ao resíduo para formar pés. Os pés separados por filtração deram origem a 1,30 g de ácido 7P-C(Z)-2-(2--tritilamino~4—tiazolil>—2~tL(R S)~ícarboxi)(3,4-diacetoxifenÍl)~ metoxijaminolacetamida3-3-C(E 2)-2-(1,2,3--tiazol~5-ilJtioviniii--3-cefem-4--carboxi 1 ico crú.

Espectro de ressonância magnética nuclear (DMS0-dA~TMS)

i-í Qp MM is 5 \ L Π r, . _ t Λ x Vj ÒO K1H ? d csda» UuNH) ,βΘ (1Η, kspectro de massa FAB ÍPos, ubdoís de q (1,mmcl / do composto obtido s® (2) mistura foi bSrt'lil -5. d icxonados -3. 0-5 ml ds ácido ãí-étxuu a 8Θ7, a mis agitada a 40°C tiur an ie Q horas e em seguida á temperatur ts duran to 36 dias « 0 50 1vente foi separado por destil

5UU pressão reduzida aoicionanoc-ss étsr ao resíouo para formar dós = Us pós toram separados por Tii tração e deram origem a ê 5 °7 g de ' Llcv^Ui "‘*J" ííls Loκ 1.1sii x 1) sTiStijX x j xsti xí iolsoetcunidu 3 —3—L i t •--il) tiovinil3--3-cefem-4-carboKí lico crú„

Esp-síc Lru ijfe; rasbonSfiLi a magnética nuclear - (DM * "fc Thrfn % ! na / 8 <ppm)s 2,24, 2,26 C 6H, s cada, OAc > í a 5 g — 4 _ V'50 (2H, ffl posição-2), 5,18, 5,21 í1H, d cada, 5Ha, D D ΉΞ· 5.! í Ϊ , 5,60 Í1H, s ·~ι,·ηρ OCH<uUj), 5,78-5,85 íi H, sts, posição—7), A _ 77 A PP 5 ~ ? «·**. C1H, s c sd a 3

de hidrogencarbonaio de sódio ? @?1® g de hidrogencarbonato da sódio foi adicionado à solução seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, Adicionarans-se à mistura da reacção 30 ml de água» A mistura foi adsorvida em DIAION ΗΡ2Φ seguindo-se eluição com água e em seguida com àqua-nietanal = As fraceSes contendo o produto desejado foram recolhidas» Após concentração sob pressão reduzida, o concentrado foi seco por congelação para dar origem a 7B-[(Z)-2-(2-araino-4-tiazolil)“2-LEfRS)-<carboKi)-í 3j4-dihidroxifenil )metoxilimino3acetamido3-3~C ÍEZ } -2-( 152, diazol-5-il)tiovini1j-3-cefem-4-carboKilato de dissódio CÍ43 mq> < rendimentos 79 s 4%)

Espectro de ressonância magnética nuclear (DíjSU-d,- í MS)

Cl * (ppm)s 3540-337Θ (2H, m, posiç!o-2í? 5,Θ©-551Θ (l.H5 m, posição--ó)3 5,08-5,12 QH, «ti, 00Η<υϋΟ) 5,65-5,80 UH, m, posição-/), 6 = 30^7300 Í5H, Hl, '

8.386 (IH, s, posição-4 no tiadiazole)

Espectro de massa FAB ÍPOs.ls 7ΘΘ (sal 1Ha)

Espectro de absorção infravermelho (KBr) (cm~J )s 1772 <jl-lactSmi-co) ΕΞ κ w οι ρ 1 q χ Cj Ν· -c~-com II Ν

f οΗ CHCQíHa. COiKa ο i 1) 2—C3— i ien.il>—2—bromoacetato de d i f sn i 1 me ti 1 ο (2ΘΘ mg) fci dissolvido era diroetiiformaida <22 ml)s adicionou-ss-lhe N-hidro— kí ftalimidato Qço pro f" Á 1 Γϊ (1 Ç}£L Rjq) sob arrete* cimento com gelo5 e '~-0;Q Li X G -0. 3. mistura resultanl s toí açitsaa duranb í C1ΟΠDU“SS SQUS. à so l u.c ão da reacçlo e a s* D1 LiÇ-ãO foi e κ traida CQ ífi ·3.0β teto de etilo C X35 » A camada orgân ica foi 1 avad a. d Qui 50 1 líç do sa 1 i rt a saturada5 e seca sobre sulfato Γ1 Sr ifie&QI r, é s i o a π i. fcl ro, 0 o solvente tui ‘5- 0 p 3 j~ 3. G Ο ΟΟΓ f i 11. raç So p-a r-a dar origem -a um óleo* 0 61 EO β.0-0-1 {π obtido foi submetido a cromatogi *r i ps : SS 5 P. C5 em colu.n de gel de — * *! * 'cr-jL X iLd τ azsn d o—se a eiuxçdo c o íí ! oenseno 03-03 s-s o ta te 9” ( ,'v"f ien i 1>-2-ft .aliiTiidoKia.eetato de difen ;ilmetilo (24Θ roq) *

Espectro KliN CCDC1-,) 8 <ppm> i| 6 = 06 < 1H5 S) 5 6·.:-/2 (1H„ s) ç 7j04"~7?38 (12 K, m) 5 / :i 4 B tlH, t), 7562-7574 <4H3 m) Espectro cíe massa F*AI3 \F*Qs« / = 4/¾^ (iv!*rH) UQ í . X- μ. (2) 2-<3~Tieni1)-2-ftaIimidoxiacetato de difenilmetilo <21® TD.i dissolvido em d i e 1 o r o m e t a π o i -4 íij i) = hdós arrefecimento ~6Θ°C5 adicionou-se metil hidrasina (Θ,Θ23 ml) à mistura para aumentar a temperatura até Θ°C, e agitou—se durante i hora» A mistura da rsacclo foi separada por filtração e o solvente foi evaporado para dar origem a 2—(3—tiení1)—2—sminooKiacetato de difenilmetilo sofa a forma de um caramelo»

Espectro EMN CCDCU) V1 $ (ppm)ρ 5j38 Í1H, s>, 5,50-6,05 C2B, brs), 6,95 Í1H, s), 7,03- -7,46 U3H, m)

Espectro de massa FAB <POs»)f 34Θ ÍM+H) (3) 2-í3~Tiení1)~2-aminooxíacetata ds difenilmetilo (Ι4β mg) foi dissolvido em metanol (14 ml), e adicionou—se ácido 2~í2-tritil-aminatiazol~4~iI)-2-oxoacético <171 mg)» Após agitação da mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, e posterior agitação durante 30 minutos sob arrefecimento com gela para se obter um cristal, o cristal assim obtido foi separado por filtração para dar origem a ácido (Z)-2-<2-tritilamino”4-ti-azolil )-2~C (difenil — metiloKlcarbonil)(3- tienil)metilioKiíminoacético (210 mg)»

Espectro RMN (DMSO-d^) S íppm)s 2,98-3,7® (1H, brs), 5,90 (1H, s), 6,84 <2H, s), 6,86- -7,62 <28H, m>, B,82 (1H, s)

Espectro de massa FAB <Pos=)s 736 íγΗΉ)

Cl) 2—(3—Tienil)—2—bromoacetato (20® mg) de difenilmetilo (20® mg> foi dissolvido em dimetilformamida (22 ml), adicionou-se-lhe N~hidroKiftalimidato de pot-ássio (104 mg) sob arrefecimento com gelo, a em seguida a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas» Adicionou—se água è. solução da rsecção, a solução foi extraída com acetato de etiío ÍX3>„ A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro» sendo o solvente separado por filtração para dar origem a um άIεε* = 0 óleo assim obtido foi submetido a cromatogrsfia em coluna de gel de sílica fazendo-se a eluiçao com benzeno para se obter 2-<3-iienil)-2-ftalimidoxiacelata de difenilmstilo (24Θ mg) ,

Espectro de RHN (CDC1X) S (pprní; à30S UH, s), 6,92 Í1H, s>5 7,04-7,38 C12H, m), 7,48 <1H, t), 7562—7,74 (4H, m>

Espectro de massa FAB íPos=)p 47Θ (H+H) (2) 2-C3~TieniI)~2~ftâlimidoKiacetãto de difenilínetz lo (21Θ mg) foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Após arrefecimento até -ò0°C5 adicionou-se metil hidrazina (0,023 ml) à mistura para aumentar a temperatura até Θ°0, s agitou-se durante 1 hora,: A mistura da reacçSo foi separada por filtração e o solvente foi evaporado para dar origem a 2-(3-tisnil)~2~aminooxiacetato de difenilmetilo sob a forma ue um caramelo»

Espectro de EMN (CDCl^.) 5 (ppm) § 5,38 (1H, s), 5,5β-6,ό5 (2H, brs) , 6S95 (ÍHS s-5 , 7,03—7,46 í Í3H, m>

Espectro de massa FAB CPos»>= 34Θ (M+H) (3) 2—(3-Tienil)—2—aminooxiacetato de difenilmetilo (140 mg) foi dissolvido em metanol (Í4 ml), e adicionou-se ácido 2-í2-tritiisiT!ÍnotiazoI-4-il)—2-oKoacético í 171 mg) «Após agitação da mistura durante 1 hora a. temperatura ambiente, e posterior agitação durante 3® minutos sob arrefecimento com gelo para se obter um cristal, o cristal assim obtida foi separado por filtraçlo para dar origem a ácido CZ)-2-(2-tritilamino~4-tiazDlil)-2-“CídifenilmetiloMicarbonil) <3-tienilJmetil3oxiiminascético (210 mg) * 3

Espectro de RHN CDMSO-d^) S <ppm5 5 2,98-3,7® (1H, brs), 5,9® Í1H, s>, 6,84 <2H, s) 6,86-7,62 (28B, m) , 8,82 C1H, s>

Espectro de massa FAB (Pos-)^ 736 Cn-H~f) (4) Acido (Z)-2-(2-trxtilamíno-4-tiazolil> —2—CCdifeniImeíiloxi-carbonil)<3— iienil/ffietilloxiiminoacético (1,9© q, 2,58 mmoi) e pentéxido de fósforo (®,5é4 g, 2=71 mmol) foram adicionados a diclorometa.no (11 ml) sob arrefecimento com gelo5 e sm seguida a mistura resultante foi agitada durante 3® minutos= A solução assim obtida foi. adicionada a -6®°C à soluçlo de 7~amino~3~cloro-metil--3--csfsni--4--carboKÍlatD de 4-metoxibenziIo Cí,®46 g, 2 = 58 mmol) s piridina íl,©4 ml , 12 ,'? mmol 5 em dicloramstãno (3® ml) a ~4®°C= A solução da reacçao foi deixada a ~2®°C durante 4® minutos» A soluçlo da reacçSo foi arrefecida até -4®*0, adicionando—se—lhe ácido clorídrico IN (12,9 ml)=. Adicionou—se água ã solução da reacçlo, a soluçlo foi extraída com dicloromstano (X3>, a camada orgânica foi lavada com uma soluçSo salina saturada s seca sobre sulfato de magnésio anidro, sendo entlo o solvente evaporado para dar origem a um caramelo (3==50 g>= 0 caramelo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica fasendo-—se a eluição com hexano-acetato de etilo para se obter 7B~tíZ>--2“(2“tritilaminQ-4-"tiazolil )-2—ΓΓ (R S)-(tíifsniIraetiloxicarbonil ) — (3—tienil ímetoxi jiminD3acetainido3'"3~ clarDmetil~3-cefem-4-oarbo-xilato de (4—nvatoxibenzilo) (2=.62 q) =

Espectro de RI1N CcDCl-»)

H / S Cppm) j 3,21 , 3,46 CΞΗ, >, 3,84 C3H, s, %)5 4,44, 4,5®

H (2H, cada de q, -CH^Cl>, 4,89, 4,94 (1H, cada de d, CH na posi- çlo-ó), 5,22, 5,24 (2H, cada de s, C02~CH2>, 5,84, 5,86 C1H, cada de dd, CH na posiçSo-7), 6,14, 6,18 (1H, cada de s, N-O-CH), 6,75 br) ;i 7r,06-7554 (31H, br) 5 < 1 Hg s, -C02)-C!iss2)s 6582-75Θ4 C3H, 8»i®» 853í < iH? cada de d, CONH)

Espectro de massa FAB (Pos=)s i®86 Íli+H) (5) Sulfato ds tetrabut.ilamónio e hidrogénio (375 mg) e 3--hidro~-KÍ---5—mercaptoisotiazolil—4-carboxilato de tripotássio (161 mg) foram dissolvidos em água (5 ml) s diclorornstano (5 ml 5 5 e à mistura assim formada foram adicionados à temperatura ambiente 713—C {2>—2—tritilamino—4—tiazolil)--2--CC ÍR S)~(difenilmstila>;icar-bonil) C3“tieníl }ffletoKÍ3iminojacetamido 3-3- c lorometil~3-cefem--4~ -carboKilata (5ΘΘ mg) e iodeto de potássio <73ò mg)5 e em seguida a mistura resultante foi agitada durante 23 horas» A mistura foi separada em camada orgânica e camada squQsss a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada,, seca sobre sulfata de magnésio.» e em seguida o solvente foi evaporado para dar origem a 7{5—C (Z/-2-<2-tritilamino-4-tiazolil >—2—E Z -í R S)—dife— nilmetil-oxicarbonil)(3-tisnil)metaxiliminolacetamidol-S- rr (4·- -carboKÍ~3-hídrOKÍ-5~isotíaEol i 1) tioimeti l-3~-cefem~4"-carbo?íi Isto de tetrabutilamónio (4--metoKibenzilo) (80® mg) sob a forma da um cristal crú» Í6> 7fJ-r í Z>—2—(2-Triiilainino-4—tiazolil >~2-l Z (R S)-difsnilmeti~ lOMÍcarbonil) <3-~tienil hnetoxi jirninolacetamidol-S-C í C4“carboxi--3~-“hidroMi-S-isotiasol i 1) tiolmetil 3-3~cef em-4-carbo;iilatD de í 4-metojíi benzi lo > í 5®õ mg) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e anisois (2 ml>? ácido trifluoroacètico (8 ml) foi adicionado á mistura resultante sob arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada durante 1 hora e 45 minutos» 0 ácido trifluo-roacético foi evaporado sob pressão reduzida para ss obter resíduo» 0 resíduo assim obtido foi triturado com éter etílico» s em seguida separado por filtração para dar origem a pó» 0 pó foi adicionado a ácido trifluoroacètico (16 ml) sob arrefecimento com gelo» A isto adicionou-se água (4 ml) gota a gota,, com agitação

durante 3§9 minutos» a em seguida agitação durante 9Φ minutos à temperatura ambiente» Acido trifluoroacético e α solvente foram evaporados sob pressão reduzida» Ao resíduo assim obtido adicionou-se éter etílico para se realizar a trituração» 0 resíduo foi separado por filtração para se obter pá <129 mg}= A este pá adicionou-se água (1ΦΦ mDe carbonato de sódio e hidrogénio para dissolução5 sendo a solução sdsorvida em Diaion HP—20? e em seguida dissolvida em água-metanol= A fracção contendo o composto desejado foi recolhida a fim de se concentrar, sendo então Ixofilizadâ para dar origem a 7B-L<Z)-2-(2-ãffiino~4-tiazolil)-2--C C(R S í-(carboKÍláto)(3—tieni1)meto«i3 iminojacetamido3-3-1t < 4~ "•carboKilato-3-hxdroKÍ-5-isotiazolil) tioImetil j-3-cefem-4-carbo-Kilato de trissádio (142 mg).

Espectro infravermelho KBr nu (cm”1}s 3456, 177®, 1682, 1618, 1586, 1388, 1362, 12Θ6, 700 íliâft ‘ »

Espectro de RMN (D„0)

H /

(ÍHj d5 CH na posição-6), 5,63 C1H? s, -CH-), 5967, 5„7Í fílH cada de dj CH na posição-?).

H 7.03(1H

7.41(1H f

\hcóocH Φί

OCOCHs

Acido 2-C 5-terc-butiIoKicarhoní lamino-1 ?2?4-tiadia2ol~ -3-il>-2-oxaacética (1,49 g) foi dissolvido em metanol (6Θ ml>? e a esta solução adicionou-se gota a gota uma solução de (3?4~dla~ cetoKifenil)'-2-aminQaKÍacetatQ de difenilmetilo <2,45 g> em metanol (25 ml)* A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado para se obter áolda CZ)-2“(5-tBrc“butiloHÍcarbonilamino-Í ?2 = 4~tiadiasol-3-il)-2-11Cd~ ifenilmetiloKicarbonil) (3,4-diacetoííifenil ímetoKi3imino1acético (3584 g).

Espectro de RMN (DMSO-d, ) C- Õ (ppm)p 1?50 Í9H, s, t-Bu), 2,3© 8éH, s, 04^00X2), 6,18 Í1H, s, 0ÇHC00), 6,87 Í1H, s, CQGQH^), 7,1-7,5 (13H, m, Ar-H)

Espectro de massa FAB çpos=)§ 7Θ5 CM--;-1)

ί

a -otâi

Acido 7 {â-amino-3-c 1 crome til -3—ε e fem~4~c ar uok i 1 i co clorohidrsto de p-metaxibenzila C 2 5 í9 g) fax suspenso em cloreto de metileno (22 ml).*A esta mistura adiciona-se N^O-bisCtrimetil-silil>acstamida <1533 ml) a cerca de Í0°C = Depois da solução se tornar transparente. a solução foi arrefecida até menos de -ó®°C. A esta solução adicionou-se uma solução obtida dissolvendo piridina (2?62 ml) e ácido <Z>-2-(5—terc-butiloxicarbonilaminQ--15234-tiatíiasol-3-il)-2-CC(difsnilmetiloxicarhonii)(354-diacêtQ~ Kifenil)metoKíliminojacético (3,8® g) obtido a partir de Cl) anteriorments referido em cloreto de metileno (38 ml)3 adicionando—se peniseioreto de fósforo (1s12 g> com arrefecimento pelo gelo até menos de -2©°C e -agitando durante 1 hora. Esta solução da reacção foi agitada durante 2 horas a -2Θ°C;; sendo então vertida para a mistura de uma solução saturada de fosfato de potássio s dihidrogénio e gelo. A camada orgânica foi separada, e 3. camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada5 e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduclda? o resíduo foi analisado por cromatografia em coluna de gel de sílica5 e o produto aluído corn

oriqem s "i3.3-2-LE (R ot? ii"ii!íK5isu~c lufuToriaiu ΐ u x concent.rauQ uar-a osr toM i i líTiirso 3 acetaíBido j· o-mstoxibensilD <3,Í5 I OrOíTríst 11—3“~CB"f £-n-{-4“*CSrbOK í 13 to E~spectro de RHW (OnSO~d .í o Õ f·. DptTi } - w 91 £v -t» . ~CH~ na pQsIçSa-é)5 (2H3 . 1 fa f 1 H.. ts. í2H5 m5 -tiUri.-, na posiçSo-k:) 5 .ss/4 <1h· 4,4S Í2H=| m, —CH0C1) s 5?1S C1H, m br ! s s 300CHo-) 3 5 = 9*3 (1H5 m5 ~CH— na posicao—7); aL ” OCHCOO>3 òs8—7?0 (3H, m? COOCH#^» —f \-OGH;) , 7.1 - 7.5(15H, m, Ar-H), ,S0, 9 3 86 (1Hcada ds d = 3pec t ΓΟ d 3 massa FAB Cr 4eq

1€

Cf

S“MercaptQ-4-carboKÍ-3--hidroKÍisDtiaEDle de tripotássio £®,32 g) foi dissolvido sm água <7 ml). A esta solução foram adicionados cloreto de metileno (7 ml) e sulfata de tetra-n-bu-tilamónio e hidrogénio (0,77 g>„ A solução resultante adicionou--se 7—p. CC (Z)-2-(5-terc-butiloxicarhoni 1-1,2,4---tiadiâzol“3-il )-2---ΓΕ (R B)~(difeniliHstiloKÍcarhonil) (3,4—díacetaxlfenil )mstoKÍD — iminQiacstamido3~3~cloroffietil“3~cefeíií~4~carboxilata de p-metoxi-benzilo Cl,® g> obtido a partir do Exemplo 2, agitando-ss , ã temperatura ambiente durante a noite- A solução da reacção rfoi extraída com cloreto de metileno» A camada orgânica foi lavada cos água e uma solução salina, e seca sobre sulfato de magnésio anidro» 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida» 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica, e o produto de eluição com 2-5% de metanol-clorofórmio foi concentrado para se obter 7β—t Γ (Z > -2- (5—terc-buti lox icarbon i. 1-1,2,4-tia--diazol-3-il)-2~CE(R S)-(dífenilmetiIohicarbonil)í3,4~diacetoKi- difenil)metoxijirninoiacetamído1—3—CE4-carboxi—3-hidroxi-5~isotia“ zolil>tiojmetilj—3™cefem—4~carboxilato de tetra-n-butiXamónio p-metoxibenzilo (0,88 g> =

Espectro de KilN (DMyO~dA)s

( 4 } cF3coo\i \ Ν— Λ Λ ίι HahrNS''' Ν

orí cΗcooΗ \

OCOOH3 ococh3 .'CV- 7β-ϋ (Z)-2-(5-terc-butiloKÍearbonil-Í ,2,4—tiadiazol-3--il )-2-l C íR 8>-dIfenil metiloxicarbonii ) C3,4--diacstOKifenil>iuetD-xi3imina3acetamido3-3-C L (4~carbojíi~3-hidrQxi“5-isotIazaliI)tio3~ metii j-3-csfsm“-4~carbDKilato de íetra-n-butílamónio p-mstoxihen·-zilo íΘ585 g) obtido a partir de í-3) referido anteriormente foi dissolvido eis cloreto de metíleno (1,7 ml) s anisols (θ,5 ml>„ A esta mistura adicionou-se ácido trifluoroacática <8,5 ml) sob arref©cimento com gelo, e foi reagida durante 2 horas â temperatura ambiente» 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi triturado com éter para dar origem a trifluoroacstato de ácido 7f3-E ( Z )-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-CC íR S)-<car-uoki) (3, 4—diacetoxif eni 1) me toxi 1 ímino jacetamido3-3-cef em- 4-car-boKilico (©,6® g} =,

Espectro da RMN íd0-DMSQ)s S (ppm) 5 2,16 C6H, s, ÇH^COXS), 3,3-3,8 <2H, m, -SCH,- na posição-2)9 4,06, 4,24 (cada de 1H, m, -CH^S-), 5,11, 5,15~ Í1B, cada de d, ~CH~ na posiçlo-é), 5,67 (1H, s, -ÇHCOO), 5,82 Í1H, m, -CH- na pDsiçSo-7), 6,4-6,6 Í3H, m, Ar-H), 9,55, 9,67 QH, cada de d, -CONB-)

Espectro ds massa FAB (Neg,) m/z s 8Θ8 <H--1)~

Espectro IV KBr nu (cm”1)? 1774 raax

fa.Msmp.lo ÍB l i 5 O N"uHAt-9u.O CN^ C — Oootí \ OCHCOOC t-Ba •5ch3

Acido 2-C5-tsrc-butilDKivarfaonIIafflíno--I s2s4-tiadiazol~ -3~i 1 )~2~oxoacéticQ <3,€? g) foi dissolvido em metanol (3© ml)* A esta soluçlo adicionou-se gota a gota uma soluçSo de 2-aminooKÍ--2-(meti1 tio)acetato de terc-butilo <2,12 g) em metanol <2© ml; = A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, sendo então o solvente evaporada para dar origem a ácido (Z>—2~í5-terc-butiloKicarbonilamino-ls2s4-tiadiazol~3~il)— -2-CC < terc-butoKicarbonil)ímetiltiolmetoxiliminolacética {2,42 g)»

Espectro de RMN C D!430--d, ) s

O β \ppm) ; 1344 C9H, s5 t~Bu), !,5í <9H, s, t-Bu), 2,15' <3H, s, SCH3) , 5?B0 C1H;, s, OCHCOD), i29ò© < 1H, or =., -NHCO)

Espectro de massa FAB (POs=) m/zs 449 (ri-t-if

oohcocf&tl coo^hz r~^ SGtt)

Acido / j3~amino-3—c 1 orometi 1 -3-cef eni-4—carbox i I ico,

clorobidreto de p-metoxibenzilo <2,12 g) foi suspenso em cloreto de metileno (21 ml), e adicionou-se a cerca de lô°C N?0--bis<tri--metilsilillacetamida <1,30 ml). Depois da soluçSo se tornar transparente, a solução foi arrefecida até abaixo de ~6Θ':Ό, A esta soluçSo adicionou-se uma solução obtida dissolvendo piridina <2,62 ml) e ácido (Z ) -2-<5“ierc~butilaxicarbonilamino--l ,2,4—tia-diszol-3-il )-2"~ll (terc-tautonicarbonil) Cmetiltio)metD;<ijiminojacé“ tico <2,35 g-> obtido a partir do Exemplo 5 sm cloreto de emtilfena <23 ml), adicionando pentacloreto de fósforo < i , Θ9 g) com arrefecimento com gelo a menos de -2Θ°C e agitando durante 1 hora . a -20oC5 vertendo em seguida para uma mistura os uma soluçSo saturada de fosfato de potássio e dihidrogénio e gelo, A camada orgânica foi separada, s a camada aquosa foi extraias com cloreto de metileno, A cantada orgânica combinada foi lavada com uma soluçSo salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidra-to, 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi analisado por cromatogratia em coluna de gel de sílica, e o produto eluitío com clorofórmio foi concentrado até se obter 7Í3-E <Z)-2-<5--terC“butiloxicarbonil-l ,2,4~tiadiazoi-3~il >~2~Ll ÍR 120

3) — ( terc-butoxicarbonil) (mstiloxi JSistGMÍ1ifi?Ina3a£©tâíniuo3-3-cioF-~ omsiil-3~cefem~4~cârboKiIato (3,20 g> =

Espectro de RMN <DM80-d,í s Ò 8 ( ppm) s í s44 <9H, s, t-Bu), 1,52 <9H, s, t~Bu>5 2 = 2B (3H, s5 -BCH^}·, 3,52 = 3,73 <2H, cada de br d, -SCH„- na posiçlo-2), 3,75 í3H, s, -CH^), 4,46, 4,54 (2H, cada de br d5 -CH^S-), 5=1-5,3 <3H, m, —CH— na posição-6, CODÇtU-), 5,72 C1H, s, OÇHCOO), 5=93 (1H, m, -CH- na posição-?)= 6,92 <2H, d,

9 =i75 (1H, d, -CONH). Espsctro de massa FAB (Nsg=) m/z s 797 (M-I)

0, > Jl t-BuPCfl s

II

c — CoNH

N //

\ohCOO±BuuI

H 00 C r ,

lT N

oH coocHz—0^ 5~Í1ercaptD~4-cârhoxi--3-nidroHÍisotiazale de tripotéssia (i 53ó g> fcii dissolvido em água C3& ml > 5 adicionando-se-lhe cloreto de metileno <3Θ ml) s sulfato de tetra-n-butxlamónio e hidrogénio C3516 g)„ A esta solução adlclonou-ss uma solução de 7{3-C (Z)~2--í5-terc-butIloKÍcarbonil~l ?2?4~tiadiazol-3-il >-2-tC íR S)-< tsrc-butoxicarbonii) \meti 1tioiroetoxi jimlnojacetaíiíído3-3-clor— ometll-3-cefem--4-carboKllato de p—metoxibenzilo <331 g> obtido ,a partir do Exemplo 6 em cloreto de metileno (2® ml)3 s a mistára foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» A solução da reacção foi extraida com cloreto de metileno5 a camada orgânica foi lavada co?n àqua5 solução de ácido cítrico a 1Φ% (X2> e uma solução salina saturada íXl) e seca sobre sulfato de magnésio anidroj sendo o solvente evaporado sob a pressão reduzida» 0 resíduo foi analisado por cromatografia em coluna de qel de si 1ica5 e o produto da eluição com 5% acetona—clarofórmio—3% metanol-clorofórmio foi concentrado para se obter 7p-t<2>-2-Co~ -terc-butiloxicarhonil-is234-tiadiazol-3-il1-2-Lt<R 3>~(terc-bu-taxicarbanil)Cmeti1 tio/metoxijiminojacetamidoj-3-L(4- carhoxi~3~ —hidroxi-5—isotiazolil)tiometi11—3—cefem—4-carboxilato da p-meto— xibenzilo U =4Θ g) =

9j7-5 (ÍHj tís —CuNH—) J

Espectro de massa. FAB <pos=) m/z s 94Θ íM+i)'T’„ tf

ÀJ c — Η,Ι'Κ'δ «CFtC00l1

H ooc^ HXX

7B~E L < 2 > —2— <5-terc—butiloxicarbonil-l ,2,4—tiadiasol-3— -il )"-2-"Ci (R S)-terc~butoKÍcarboní 1) Cmetiltio)metoxi3iminojacets-· midoJ-3--C í4-carboxi-3—hidroKÍ-5-isotiaEalil) tiomstil 3-3—cefesTi~4~ ““carboKilato de p—metoxibensilo (1,30 g> obtido a partir de (3) referido antsriormsnte foi dissolvido ens cloreto de rnstileno C3 ml) e anisole Cθ,& ml)« ft esta solução adicionou-se ácido tri-fluoro-acética <13 ml) sob agitação arrefecida com gelo, mantendo— —se a reacção durante 1 hora á temperatura ambiente» 0 solvente foi evaporado sob pressão reducids, e o resíduo foi triturado para se obter trif luoroaeetato de ácido 7B~C í Z )-2-<5-amino-l ,2,4--tiadiacol~3~il >-2-CC <R S)-<carhaxi) Cmetíltio)ínetoxi3iminojace~ t am i d o 3-3- l (4-c a r ho κ i -3- h i d r ο x i -5— i so tiasol i 1) ti. ome til 3~3—cef em— ~4~carboxilico \@5S5 g) =

Espectro de RHN íDMSO-d^ís 5 (ppm) ; 2,18 <3H, s, -SCH^), 3,53, 3,75 Í2H, cada de br, d,

•J -SCrL· na posiç3o~2), 4,08, 4=27 <2H, cada de br d, —0HoS—)5 5?2Θ Í1H, m, —CH— na posição-é), 5,68 (1H, s, oCHCOO, 5,85 UHS m, -~CH~ na posição-7) 5 9,63, 9,66 <1H, cada de d, -CONH-)*

Espectro de massa FAB <Pos= ) m/zz 664 CM+i Espectro IV; KBr max nu <cm ") s 1780 faxemplo l¥ (1)

Clorohidr^to de p-meioKibenzilo de ácido 7p--amino-3- clQrQíiistiI-3-“cefeffi--4-~carboKíIicQ <25Θ6 g) foi suspenso em cloreto de metileno HZ& ml), adicionando—se—lhe a cerca de 10°C M?D—bis—

Ctrimstlisilil)acstamida Ci526 ml). Depois da solução ss tornar transpararente, a solução foi arrefecida até uma temperatura inferior a -60*0, e a esta solução adicionou-se uma solução r obtida dissolvendo piridina (2.,-47 ml) e ácido (Zí-Z-íl-terc-buto-xicarbGnilvi.niIOMÍimino)~2-(2---tritilamino-4--tia2olil lacétido (2,95 g) em cloreto de metileno (3Θ ml) = adicionando pentacloreto de fósforo (1,09 g) sab arrsfscimsnta a menos de —2Θ°0 s agitando durante 1 hora a ~2®°C, A solução da reacçlo foi agitada durante 1 hora a ~20°Cg sendo então vertida para a mistura de uma solução saturada de fosfato de potássio e dihídrogénio e gelo, A camada orgânica foi ssparada3 e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno Í2X>» A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada3 e seca sobre sulfato de magnésio anidro, 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel ds sílica? ε o produto

Ντ ), 7.1 • 7.3NHC^j), r f-Hb iras íM+í

ο Ν ςοΝΗ ^—600^ θα.

Hoo c

5-Mercaptc~4~carbaKÍ-"3~hidroKÍisotiazals ds tripotássio (1,32 g) foi dissolvido em água 83© ml > , e foram adicionados cloreto de meti leno (3Θ ml) e sulfata ds tstre.-n~but.il amónia e hidrogénio (3,&7>» ft· esta solução uma solução de 7p-C(Z >-2-í2-~tritilafiiino-4~iiazoliI)-2-<l-terc-hutoxi carbonilviniloxiimino)-acetamitio3-3—c1prometi 1-3-cefeffi—4-carboxi1ato de p—metoxlbenzi lo (3,5Θ g) obtido a partir ds (1) anterioments referido s® cloreto de meti leno í 2© ml) foi adicionada, s agitada â temperatura ambiente durante a noite . ft solução da. reacção foi sxtraida f com cloreto de meti leno, e a camada orgânica foi lavada com água, 1©% de solução ds ácido cítrico (X2) e uma solução salina, saturada (IX) e seca sobrs sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob press-Sa reduzida. 0 resíduo foi submetido a croma— tografia em coluna de gel de sílica, e o produto eluido com ciorofórmio-iôji de acetona-clorofórmio foi concentrado parai se obter 7js-Γ C Z)-2-(2-triti 1 amino-4-tiazol i 1)-2-Cl-terc-butoxicarbo-nilvinilGMiimino)aceta/nido3-3-C C4-carboxi-3-hidroKÍ-5-isotiazo-lil)tiometi13—3—cefem—4—carboxilato de p—metoxifenilo <2,1® g).

Espectro ds RMN (DMSQ-d^)s

ο ίμμιαί ϊ χ , iVHg S5 Z-tSUf, <3H, s, -

B »_S JJ \2H, cada ds d* —3CH.- OCHT)? 451?4? 4515 (2H? cada de d;i :H2CI)s 5,1—5,2 <4H, m,

32 (1H5 s5 vinil—H)5 5só9 (1H= dds —CH— na posição—7)P

sS^H OCfis ) » 8.91 (1H,

6.84(2H, d 7.1 — 7.3(7H XX > i047 í li+ i )

Sj —NHC0.,.) s 9„/7 <1H„ d ? -COUWH) Espectro ds massa FAB {Pog»)m/2 N. RzN"' Uí c—COtttt \

MaOOC.

)—CooHa

Í2B 7(í~l í Z )-2~( 2—tri tilansino-d-tiasol il )-2 —(l-terc-butoxi-carhonilviniloKiimi.no/acetamidQ3-3-Lí4--carboKÍ—3—hldroxi—5—iso— tiazolil) tiometÍi 3—3~cefe{n~4-carboxiiaio de p—metoxibenzi Ια (1?θ g) obtido a partir de (2) referido anteriormente foi dissolvido si» cloreto de snetileno <3 mi) e anisole (1 ml)3 adicionou~se ^ ácido trifluoroacético (1Θ ml) sob agitação arrefecida com gelo, e a mistura foi reagida durante 1 horaf á temperatura ambiente» 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida? e o resíduo foi triturado com éter» 0 pó assim obtido foi dissolvido numa solução aquosa de carbonato de sódio e hidrogénio, adsorvido em Diaion HP-20J sendo então eluido com água e metanol» A fracçao contendo o composto desejado foi recolhitío5 concentrado e liofilizado para se obter 7B~C(Z >-2-í 2-afiiina-4“tiazolil}-2—<1—carfooxilateviniloxi— imino)acetamida3-3-1 (4-carhoxiIato-3-hidroKÍ-5“isQtiazoliI) tiome-til 3~3-csfem~4-carboxilato de trissódio <0;i3? g>„

Espectro de RnW <DM80~d o (ppm)i; 3S50S 3,óS (2H 4=38 C2H5 cada de d, vinil-H), 5S®3 (1H, d3 3S95S de s 5 , cada de d5 -"SCna posiç'ao-2) , -ÇH„S-)? 4?88 = 5,17 Í2H» cada -CH- na posição·-? > 3 (

6.90(1H, s, jí~|p 10.50(1H, br-s, -C0NH-)

Espectro de massa rfítf <Pogc5 m/z ; 629 <n-s-l)'t'

Espectro IV s KBr nu cm'"·1)? 1770 max

hSlíffil£L_2â

Ácido (D—2-(2-tritiIamino-4-tiaHoIil)-2—CC(difenilme-tosicarbonil H3,4-diaceto>iifsnil ImetoKijlminojacètico <1. ,7Θ g, 201 mmol 5 fax dissolvido e® cloreto de meti leno (15 ml) sob atmosfera de angão, sendo-lhe administrada pentacioreto de fósforo <β,42 g, 2,©2 mmol) a —25 °C. A mistura foi agitada durante 2 ’ horas a de ~20°C a ~15°C para se obter solução de cloreto de metileno a partir de cloreto ácido. Entretanto, ácido 7-aminQ“3~<1,3~ditiolan-2-il)-3-cefsm~4-carhoKilico, irifluoro-acetato (0,48 g, 2,0í mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno <15 ml) sob atmosfera de srgao, sendo-lhe adicionado a menos de 10°C Ν,Ο-bisítrimetilsilíl)acetamida <1,0 ml. 4,0? mmol). Até a solução se tornar homogénea, a solução foi agitada e arrefecida até -65°0, adicionando-ss então piridína (Θ,9Θ ml, 11,13 mmol) à mesma temperatura. A esta solução adicionou—se solução ds cloreto ácido obtido tal como foi referido anteriormente. A solução foi agitada durante 2 horas a de -4Θ a -35*C= adicionando-se com agitação uma solução saturada de fosfato de potássio e hidrogénio <100 ml). A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução

magriesiDa 0 siO 1 ven t.e ·. ox 17 q)= Este foi submetido XU ϊ Β.Ζ&’ϊ ; idu ct eluiç lo ( re 1 e.çã’: o 0Π Í-F*fc? volurn 00. o_ (2 -tri ti 1 amino- 4-tias o~~ -d lace tOK i *f 0Π x 1 ) meto;·; i 3. —c ^»ί|·| —-tl --ca ΓΟΟΧχ i. ico w. 1 .1.Γ’-:~l '"--“Λ UiJ. SSuS '::::-OO:r>U. X ia"CQ de evaporado para dar origem a caramelo (2, a croroatografia em coluna de gel de ai 1 com c lorof ó-r-mio— metano I~ác ido fórmico 90si0s2) para se obter ácido 7B~l(Σ)— I i 1 > — 2~ E i (R 3) ·— (d I f en i 1 me to;·; i csrbon i I) -í 3 (1,371 Q)e

Espectro !\ ír nu ( U.UÈ π 17 74 ma;·; Espec tr 0 ds RMN t \ njvicn.-. Lti iíjw dA) s í ppm) 5 -~7 •ώ. q ám «Π f L· / \ Hg s 5 - OAc) 5 -8 í CH 0' -¾ ~IW g W g 09 ·~ g X / CÍH, (1H« d d y v CH n a pos xç cd.Q— / ) ( 3J >f i g ÍFl s? na pG^iuSu" -ooH- 5.87 (1H_s, Γ || ), \^OAc OAc h®2 f 1H, cada de

6.76,

(1Η- aas

i 6.83, 6.86 Cíi-L cada tís s* —CHPfv, -CHPh*Tr-,

), 8.88, 8.93(1H, de s f i r NH- > ? 9 ? ϋ3”7 ,, /3 (1H, dXd! .·= —CUNH~ i~sρsc dI-o de ciiassa r AE= (Pos.) i 1132 íM+H)

Acido ' 7β-Ε (Z >-2-Í2—tritilamino---4-tiszoliI )—2-L t (R S)“(difsriilinetoKÍcarbDniI) í3,4--diaceto;íif enil >metoni ISiminolaceta-midoj-3-ΐ 1 ;,3~diliolan-2-iI) ~3-cefem--4—carboxí lico ( í ,33 g, 1,17 mmol) obtido a partir de (í) referido anteriormente foi dissolvi-do em cloreto de metileno (25 ml), A esta solução, adicionou-se anisole (5 ml), adicionou-se sob arrefecimento com gelo ácido trifluoroacético (5Θ ml)5 e então a mistura foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente* 0 componente volátil foi evaporado sob press-So reduzida para dar origem a um resíduo, sendo-lhe adicionados éter dietílico s n-he^ano a fim de triturar, sendo então a mistura separada por filtração* 0 filtrado foi dissolvido em ácido trifluoroacético arrefecido com gelo (5Θ ml), s a esta solução adic.ionou.-se gota a gota água (25 ml) a menos de 15°C agitando-se durante 9Φ minutos á temperatura ambiente* 0 solvente foi evaporado para dar origem a um resíduo, adicionando--se a este éter dietílico e n-hexano para trituração a fim de se obter um produto crú (736 mg)c 0 produto crú (186 ml) foi suspenso efíi água, adicionando—se—1he carbonato de sódio e hidrogénio até a solução se tornar homogénea? e o produto fdí adsorvido sm Diaion ΗΡ--2Θ sendo então eluido com água e metanol* A fracção contendo o produto desejada fai concentrada^ e iiofiiizada para se obter 7fs--E (Z >-2-<2-amino~4-tiasoliI >-2~C E í R S)--ícarboKÍlato)-(334-diacetoxifenll )metoKi3i<nino3acetamido]-3-( 193-ditiaIan-2-il )-~-3"'Cefem-4-carboKiIato de dissódio (74 mg).

Espectro IV !<8r nu (cm-1> § 1772

•TiSK

Espectro da EMN <D^O) = * (ppm) j 2537 íé>H? s,= -OAC>== 3,.36-3==57 (6H» m== -CH,,- na poslção--2)=, -8(04=-,),,3-)3 53Θ5-5510 {1H3 m5 CH na posição-ò) s - OCH- 5.57(1H, s, qAc ), 5.66 -

Ofic 5.169 (1H.= m? CH na posição-/) s 5s8òs 0=,89 (1H= cada de s,

Espectro de massa hAtí (Pos=) ; 724 <H-^-H) :xempl i

Η2μ

N)-[ΓxJ

<R - (csrDOKi.) (3 = 4~u íactffcux x i en x 1) ms Lo>; x j iuíinu J Sue L-SíuXuu 3· {1, .v-qI tiol an—2~i 1} — 3—cel

u D .wUfis-3 solução saturada <3© ml) d & carbana nio* A solução foi agitada dura nte 45 m Diaion HP-20? e aluida com agua s iTietanol * compost o deseja do foi concentrada , e liofi 7 p— C <Z) —·2~ í 2—affi ino-4-tiacolil)-2-C CíR S)-c κ i feni1 ) me to κ :i. 3 imino3aceta<nido3-3- í 4 *7 · x. —carbojí ilato (1 Vtí mg} = Espectr o IB KBr nu ÍCfil” •i A) s 1772 iTiâK Espectr o os HMN CD~0> 5 <ppm) | “T OjtTs_ :j 6 / í 6H a ff? - — na pos Ti He ^ w* » *T ad sor vida &ai γλγγ3π

-3 í ÍHh CS d 3. QS S

CH OCH-Λ ).

;-.n 5.65 — 5.67(1H, m, í IH 5

:>;SffipíG

5~Mercapto~i525ó~tíatíIazole de sódio, (2,45 g) foi C.C:5;Ç-O OSíl HIS utóHDÍ \ .-.- ó íf; .1 S Ο.ύ X C. X ΟΠ QU Sfcí CJO L.-Ξ-. íri Cjo ca uma solução de 7~amino~3~cIorometiI~3—eefeífi~4—esrboxilato de «p—meto— agitada durante 3Θ snin utes SQO ctí -refscimento COtR t~ ÇX X f*i .. C &ΠΟΟ separada por filtração Uíu material insolúvel, 0 D solvente fui V q V .JQQ ϊ C‘*i j'"*.-í C0 1 : *f~ w t" ura material c rú (3 = 38 q) B 0 material C v u toi submetido a cruinatuyratia em gel de sílica fazendo—í-íe eluiçSo com clorofórsTsio~ acetato de e i i. 1 o para. se obter 7 ~a.cn i π o·" f xibenzilo (4,9® g>„ r í: spec

i il só eci " Aib» pec t ro de RMN { DHSO ~d i. ) S r· (ppm 5 « 3. pír* 3,71 (2H, padrão f-í H s? OCH 4,13, 4,19 zh --i pao rao AB 30SlÇe.0-2 7 *

CHaS

^ ), 4.79(1H,

d, CH na pasiç!o-6>5 5,0® (1H5 ds UH na posição--/), 5,®8 C2H, s.

cloreto ác ido .=

Acido ÍZ >—2—í2-tritilamino-4-tiasolàl>-2—EE{terc-butoxicar bani 1 ) (3S4-diacetojíifeniltia)metojíi3ifflina]acético (2?ãô q) foi dissolvido em cloreto de metileno (3Θ ml)= e adicionou—se pentacloreto d-a fósforo (54¾¾ mg) a ~2©°C= A mistura foi agitada durante i hora a —2©°C para se obter solução de cloreto de meti leno de cloreto ácido.. Entretanto,

1) tiometil· ) obt 3. dO S oe.rtl U:mI tilw íbs c .i. j. en q \ rn ootxoa loreto CiS ΐ'ΒΞ* tllsi ante 1 0 minutos ! idades em e κ c ss so zz π Γ* i"f*n Cl%J í?. Vt wtci uma soluç· an xd ro n senda o s* / ·* -- * 9 * -amxnu-

acima K-fST £2,; ; pirid ina ( ;—se b. “70 o! ore to ácido dã até —2Θ °C ,-S L.s~* Ul vTT e t x i o i. κ s-£*iD p—me t ο κ i ben silo (1,17 q) foi dissolvido em cl ml) a -7©°C= â solução referida -solução de mistura foi aqitada dursnts foram adicionadas quantidade um uϊΠa solução salxns s-acur-ao-r sob j~0 j , ·? ^ „ x. u de · obt sr um car íivífl elo M*" CTi f I. a em çte 1 uB * 4- ê- o de etíl o par _ cc (R S)—í ts no 3 SC stamido J 7- c ji» 0 caramelo foi submetido a cromato-'-asendo se -a eiuxcao com cxoroToriTiXQ-”ace" lato de μ-~Η!ϊ= to;-;ihwiiixlu (1591; y / = Espectro IV KBr nu ma ;< ICffi í 2 1 ítí« Espectro de mcâssa FAB CPôs = ’ í 2 1200 Espectro de RMN (DMSO- u , t t o \ P pm ) 5 1 n'Z 6 (9H .j s 3 t—Bu)< , 3 ? 4~3 3 g / ώ \ r. Ir· 3 ULi-U ) - 4 :: J Λ *7 í 2H 3 m 3 η) 5 Un,-, na po Ξ-XCÍãp-

-CfUS j[T-KvjL/

), 5.09(2H, s, -CHj 0CH3), í Γ\ CT /*515 ^ _ _* IJ J. w *5 ·~! « Λ f*l η ImV.Qm Li vir d 3 CH na pD5ÍçSD~fe) s 5.68 \1H 3 Cj 5 CH na osiçao-7)« '5 3 82 3 S 5 84 ' E1H, cada de s,

7,1 i-ί .|í

*3s 7.6(18H,

f de b .

8.88, 8.89(1H, cada de s5 NHTr> 5 9S75 (1HS d, COMH)

OA c 7(5-1 (Z )”2-tritilaminD-4~tiazQlíl )~2~E E CR B)-(terc-buto-xicarbonil> <3?4-diacetoKiíeniltio)metoxi3iminolacetamidoJ-3-— ( i 5253-tiãdia2;ol-5-Il) tiQmetil-3-csfem-4~csrhoxilato de p-meto-xibenzilo <1*92 g) obtido a partir de Í2) antericrmsnts referida foi dissolvido em cloreto de mstileno (10 ml) e adicionou-sá gota a gota sob arrefecimento com gelo snisaie <i ml), ácido trifluo-roacético Cl® ml)3 e a mistura foi agitada durante 1 hora á temperatura ambiente» O resíduo obtido por evaporação do ácido trifluoroscático e do cloreto de metileno sob presslo reduzida foi suspenso em água Cí® ml)5 adicionando-se ácido trifluoroacé-tico (2Φ ml) sob arrefecimento com gelo» Após agitação durante 1 hora á temperatura ambiente, foram evaporados o ácido trifluoro-acético e a égua sob a pressão reduzida para se obter um resíduo* Adicionou-se ao resíduo éter eilico para trituraçãoe o resíduo foi separado por filtração para dar origem ao pó (ls18 g) = 0 pó (25Θ mg) foi suspenso em água5 adsorvido em Diaion HF-2®, e eluido com água-metanol» A fracção contendo o composto desejado

CH“S

) ,6.81,6.82 r

r

jxgJBRiS

ow 95® mg de 7S-t ÍZ)-2-<2-amino~4~tiazalil>-2-CE <R S)~ -ícarboxi) (354"diacetQxIfsnil tiQ)msto;iiliminajacetamidoj-3-( 1,2,3--tiadiazol-5-i I > tiometil-3-cef em-4--carhoxil&tD obtido a partir do Exemplo 22 foi suspenso em 3Θ ml de água, adicionando-se-lhe solução aquosa saturada de carbonato de sódio e bidroqéihiD à temperatura ambiente, a solução aquosa foi absorvida em Diaion ΗΡ-2Θ e foi eluida com água-metanol= A fracçSo contendo o produto desejado foi recolhida, concentrada, e em seguida liofiíizada para dar origem a 419 mg de 7f3-E i 2 >-2”C2-amino-4-tiazolí 1 >~2~l £ (R S>-(carboxi) (3?4-dihidroHifeniltio)metaxi3imino3acetan?ido3-3~( 1 2,3-tiadiazDl'--5--il) tiõitfetil-3-csf em~4-carbDxilato de dissódio.

Espectro IV nu (KBr) (cm-1) s 1768 max

Espectro de massa FAB (Pds., ) % 742 Espectro de RnM (em D~0>s S (ppm)s 3,31, 3,66 <2H, padrão AB, 0¾ na posiçlo-2), 3,92, 4,39 Í2H, padrão AB, -CHgS-), 5,11, 5,12 UHS cada d, CH na

., /

S/ Η 8.69(S,1H>

r

Em 8 ml de cloreto de metileno foram dissolvidos 92® mg de <Z>-2-í2-fcritiIamino~4-tiasolii)-2-CC<terc-butaxicarbonil>-(354-diacetoKÍfsniltlolmetOKijirninoiacetaio e adicionaram-se 250 mg de pentacloreto ds fósforo a -2®°C:, Soluçlo em cloreto0 ds raetileno ds cloreto ácido foi obtida por agitação da solução da reacção durante 1 hora a ~20°C= Entretanto, em 1® ml de cloreto -w' de meti leno foram suspensos 464 mg de p-metoxihsnsi l-T-amino-S-" —í5—meti1~1,3,4—tiadiacol-E-il)tiometil— 3—cefem—4—carboxilato^ e adicionou-se Θ*4 ml de piridina a -ó®°C= A solução prévia de cloreto ácido-cloreto de metileno foi adicionada á soluçlo obtida ã ~6®°C= Após agitação durante 1® minutos, a temperatura foi elevada para -2®°C5 e adicionaram-sa 5 ml de ácido clorídrico IN, s a camada aquosa foi sktraida com cloreto de metilena» A camada orgânica foi lavada com -soluçlo salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro» Sob pressão reducids, o solvente foi removido para se obter um produto crú, que foi cromatografado em

coluna fazenda~ss a eluiçSo com acetato de atilo-clorofórmio para dar origem a 7(5~l (Z}-2~í2-trí tilsmino-4-iiazQliI )-2-t C CR Sl-Cterc-“butOKicarboní I) (3?4-diaceioxifenil.tio><netax i1insinalacetasiido3--3— - í 5-me t i 1 ~ 15 3 :f 4" 11 ad i a 2 o 1 —2—i 1) tiometi1 —3~c ef em—4-c a r bo x i 1 a to de p-meioxibenzi Io =

Espectro IV nu CKBr) (cm Ί s 178Φ max

Espectro de massa FAB <POs=;s 1213 Espectro de RMN (em DiiBO-d,) 8 i. ppm) s 1,24 <9H, s, t-Bu) ,

3,50-3,74 \2H= padrão AB, UH- na posiçSo-2) 5 -5,74 (s, -5H, OCHT>,

tH na posíção-ò) e 0Ho na posição bsnzilo) 5,60-5,08 C1H, m, CH na posição-7), 5,78-5,79 C1H, cada s, CHS-),

Λ \ Ν\-

,νΓ - Α ν·

Η ϋ \_/ ), Η ,ΟΑ c

Η' ϋ 6.88,7.20-7.48(2 2Η, Tr , -CHU-/ VoOU and-Ç , Η 8.86(lH,s, NHTr),9.70(1Η, d.CONH). \'Ζ>

\".

408 mg de 7J5-C < Z) -2- í 2-tri ti 1 amino-4-tiasol i 1) -2- C C (R S)~ í tere-hutoxicsrhonil) <3!!4-diacetDKlfeníltiD)metoKÍ!3iminp3acet-amído3-3-(5-meti1-í ?3.4-tiadiazol-2-il) ti.Offiatil~3~esfem~4-carhQX·-' ilato de p-metoKibensxlo obtidos a partir de (1) foram dissolvidos em 2 ml de cloreto de meti leno e ô,4 ml de anisole, e agitados durante 1 hora à temperatura ambiente após adição gota a gota de 6 ml de trifluoroacstato sob arrefecimento com gelo» Sob pressão reduzidas o residuo obtido por separação por evaporação do trifluoroacstato e do cloreto de metileno foi transformado em pó pela adição de éter e separação por filtração. Depois deste pó ser dissolvido por adição de 5 ml de trifluoroacetato e 2.5 ml de água? e agitação durante 2 horas à temperatura ambiente5 o trifluoroacetato e a água foram separados por evaporação sob a pressão reduzida. 0 resíduo foi transformado em pó adicionando éter etílico e por separação por filtração deu origem a 297 mg de pó. Depois deste pó ser dissolvido em solução aquosa diluída de carbonato de sódio e hidrogénios a solução aquosa foi adsorvida em Diaion HP-2® e eluida com água, seguindo-se 16% de metanol. A frscção contendo o produto desejado foi recolhida, concentrada e liofilizada para dar origem a 8Θ mg de 7|5-l C Z)-2-(2-amino-4"-tia-zolil)-2~lC <R S)(carboxi)C334-diacetoxífeniltiolmetoxijirninolace— tamido]~3-C5~metil-í.3j4-tiadiazoi-2-iX)tiometil-3-csfem-4-carbo-xilato de dissódio.

Espectro IV nu <KBr) (cm”·1) s 177&

ÍIÍS.K

Espectro de massa FAB (FosJ? Β4Θ (sal 2Na)

Espectro de massa (em DMSO-d..) S (ppm)s 2,24 <6H» s, OAc),

2·65(3Η,s,

KL 4,10, 4,57 (2H, padrí CH na posiçSo-6), 5s do A .o-CHj-í na posii,.ão“3} ? o A- 70-5,80 C1H, CH na 1 Ó ( 1 H :r iíi , 6.82(

),

:CT

COiNck oHom—1w

H-

Í0A)H

<% 76 ítíq do c um pus to obtido a partir do E; ; wíTrLi 1 O ^!4 i* lj'?-Ãífi jí :___ d j-S-=-D j. v 1 dos ssts 1 ml ue 3o mçáftO aguosa saturada ds o x c a r D o na. to ds Soei 1 o © ag i t ad o s d u.rante 1=5 horas= A so1nolo de. r sa.ccSo foi (2“βίηΐπο·~4- •tia istoxi 3 imino jac , X 1—-3—“L.£t 5 SiH*~ -4—0· spectro IV nu spectro de masi .spec tro de RI11M CK.Br) \ um do o produto desejado foi recolhida* A fraeçMo recolhida foi concentrada e liofilizada para dar origem a 22 mg ds 7β-·Ε C Z )--2--tiazolil)—2-L E íR S)—ícarboxi ) (3,-4—oihidroκ 1 fsni11io) — irbοκi1atq ds dissódio* ( ·--1 VWií 5

333Θ3 33ΰΟ (2Η, padrão Atí5 CH^ na posiçlo-Z)? 4?2/? 4,60 C2HP padrãao AB; -CH^S na posição 3)? 4,94-5,08 (1H, m, CH na posição 6) ,,· 5542-5s48 C1H5 m, CH na posição 7), 5,5& C1H? s, CHS-), 6350—6370 (ÍH, m)?

6.82(1H r

Exemplo 2ά \ i )

( A 1,21 g ( iutojiiearhí 1orometi 1—3— acetona* que foram Í7S mg do iodeto de 7 [5~ [(7)—2—12~ tritilami no-4-tiazol il) -2-mR 1H íj 4—α i a. o e f OXX f sni11 xo.· me to κ i j x mm alacat— cef em—4-carbo xilato do p-íitet OKI benziIo Hi i oe te t rscX oreta de carbono e JL ê5 ml de itso diSSOl V'i ri 03 „ Arl ΐ r _*I 1 li j ·' 5 Π>!*",*^ν!·**"*** X he então ? ϋ X «.í agitando™ se durant ε 1 hora â, tem pe r a *cu.™ [o ' da. rci·._i_.a*o foi la vada duas v e z es com sul fato de sò dio a 57.¾ S3QUÍndO-3 ,e solucSo amido 3 —3—c1 ra ambiente, salina saturada, e *J SO I VtrH r©

‘ Dl ΒβράΓ dOO O Li r tr V a p O F~ -£?. Ç -3. u 5DU pressão reduzida após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, dl SSD1V X dO adição ?na ds 252 n r?q de 1 *“** * ãí **** *~J Λ.! •SCSTLOna 0 SOXliÇciC) -ufifi Suklíí -~5'-~n)ercapio16/1raξd 1 0 de sódio foi -¾d 1 c 1 onada -3.0 1 rssíduo sob arrefscimento com -gelo e agitação durante 2 horas a $—4°C» A solução da reacçao à qual se adicionou acetato de etiio foi lavada repetadamente com agua, sendo então seca sobre sulfato de reduzida,. 0 solvente foi *'—♦ s “· rada obter um produto cru 5 D qUcu f 01 lar evaporação cí fim de . romatoqraxaoo 0íTf c o 1 un a ?tx10 para dar ori gem a 4 :olil )-2-Cl <R S) “ í terc—b· íluna fazendo—se a slui-ção coai acetato de x i =ssu x i sue ui 2323? 2529 C12H, cada s, NCfcL, s DAç), 2?72- NCH-^. > t 3 5 & {' -· ΙΛ Αΰ ru i 1 c Π.ν 1; U Π ?n na posiç 4 ,= 17- 4?4 C 2H 5 Hl JJ l.‘t Π d posição 3 ó) 3 5 311· — “*« , ií *·»# tf em t C π 0 rf j- i faí : : jJ·«·.u t ·—*.w AB ;i ΓΗ ifH Wl I . WJI ly», IS OCH-r),

i H,, u» L-H na pus:-i.L.aQ -meti 1—3—cefem— 4—carboxi 1 ata de p—asstosibsnzilOi πργtro iV ny (KBr ^ { CJ^' ^ ) s 1784 p0ci.ro d0 0.5=.=..¾ í ero nnn i > C ppm) s 15 34 ? 1540 < 9Hcada 3;, t“Bu ) 5 í 1H, cada d d,, Cl· pusição 7) 3 J5V/5 6,,@ í 1H3 cada "OCH, CQO 'Bu> 6.82(1Η

1 OAd

Η K 8,02, 8509 <iH, cada d, CONH).

Em 2 ml da clorato da metileno foram dissolvidos 467 mg do composto obtido em (í) e adicionadas 50 ml de solução de ácido acético a 8®%? e a agitação foi efectuada durante 3 horas a 37 °C» Sob a pressão reduzida, α solvente foi separado por evaporação s o resíduo foi transformado em pó pela adição de éter e separação

por filtração» Este pó foi dissolvido adicionando 2 ml de cloreto de raetileno, ®,5 ml de anisole e 5 ml de trifluoroacetato e foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente.. 0 solvente foi separado por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi transformado em pó pela adição de éter, filtrado e em seguida;i seco sob pressão reduzida para dar origem a 264 mg de um produto crú = 210 mg do produto crú foram suspensos em 5Θ ml de água e dissolvidos pela adição da ácido clorídrico IN» Esta solução foi adsorvida em Diaion HP-20 e eluitía com água., seguindo—se solução de metanol com aumento sequencial na sua proporção» A feacçlo contendo o produto desejado foi recolhida, concentrada, s em seguida liofilizada para dar origem a 12$ mg de 7B~C(2)-2-(2--amino—4-tiazoli1)—2—CEíR 3)—(carbpKi)(3,4—diacetoxifeniltiolmeto— Ki3iininolacetaínido.l~3—C C (i~í2~dimetilaminoeti1>~5~tetrazolil 3 tio-meti 1 -3-cef sm~4-carbo;ci lato«

Espectro de ssassa FAB íPos») s 837 Espectro cie BHN (em Dt1SQ-d,> C} 8 (ppm)i 2,26 <6H, s, OAc), 2,57, 2,6 CÓH, cada s, NÇH7), 3,14-3,94 CèH, m, -CH^CH^NCH^ e -CH2 na posição 2), 4,29-4,6 <2H, m, ~CH2S na posição 3), 5,14 ílH, d, -CH na posição 6), 5,77, 5,89 CiH, cada dd, -CH na posição 7), 5,94, 5,97 ÍlH, cada s, -OCHCOOH),

ίθθ m 1 do composto obtido a partir do Exemplo 26 foram suspensos em 1Θ ml de água, e foram neles adicionados e dissolvidos 5 írI de solução aquosa saturada de carbonato de sódio s hidrogénio5 e a agitação foi realizada durante 2 horas e 2Φ minutos* A solução da rsacção foi tornada aeidica (pH-2) adicionando ácido clorídrico 1NS g adsorvitía em Díaion HP-20, e eluida com água, seguindo-se solução de fiietanol com aumento sequencial da sua proporção* A fracção contendo o produto desejado foi recolhida, concentrada e sm seguida iiofilicatia para dar origem a 53 mg de 7f3—C\Z>-2-C2-amino~4~tiazolí 1 )-2-11 (R Si-CcarboxiMS^·--hidroKifeniltio)ffletoxiliminolacetamidoJ-3-Cl-<2—dimetilaminoe-til) -5-tetrazo1 i 1) t iometi 1 -3-cef em-4-carboxi lato„

Espectro IV nu CKBr) (cm A> ?: 1772 max

Espectro de massa FAB íPos«) s 753 Espectro de EnN (em DMSO-d?)

O ê ippm) s 2,57, 2,6 <ÓH, cada S, NCH-^), 3,1-4,1 Í6H, ib, CH^CH^h! © CHg na posição 2), 4,28-4,68 Í2H, m, CH^S— na posição 3), 5,13, 5,14 <1H, cada d5 CH na posição 6), 5,62, 5;65 Í1H, cada s, -DCHCOOH)5 5,77, 5=91 (1H, cada dd, CH na posição 7), 6,7Θ, 6,71 (1H? cada s.

Γ\

),

10.6 (1Η, d, CONH). ) .

Em 12 ml de dimetil formsníida foram dissolvidos 2«® g í3?46 rninol) de 7f3— fenilacetamido-S-iatiometi i-3-eefem-4-carbojíi-lato de p-metoxibenzilo s Θ?95 g í3562 mmol) de trifenilfosfIna,, e a reacção foi efeciuada durante i hora â temperatura ambiente, A solução da rsacçSo foi concentrada sob a pressão reduzida,, s transformada em pó com éter isopropilíco, 0 pó foi separado por filtração e dissolvido adicionando 5 ml de cloreto de metileno, adiciananda-se-lhe ®539 q (3=,46 mmol} de 5-formiltiazal =, e ainda 5 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio a hidrogénio, s a agitação foi efectuada durante 24 horas -á temperatura ambiente, A camada de cloreto de meti leno foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de meti leno, As camadas de cloreto de meti leno foram combinadas=, lavadas com solução salina saturada,, secas sobre sulfato de magnésio anidro? separando-se

Cfl u3 r

8.67ι8·69(1Ηιρ ada s, ), ). /Γ1!

Espectro de .

Massa FAB (Pos.) : 548 (M+H) . τ'”

'7 ’)

- ·\

Em 2® ml ds cloreto da mstilano foram dissolvidos 1,37 g (6,58 mffioi) ds péntacloreto ds fósforo e 1,77 ml (21=9 mmol) ds piridina, sendo-lhe adicionados a -3©°C, 1,2© g (2,19 mmol) de 7fs~fsniiacetaffiidQ-3~L2~(5-tiazol il) vinil >-3-csf em-4-carboKilato de p-metoKibenzilo com 7 miclorelo ds metileno* Após agitação durante 3 horas sob arrefecimento com gelo, adicionaram-se 2^' ml de metanol a -5©*C» Após reacção durante 1- hora sob arrefecimento com gelo, a solução da reacção foi adicionada a 45 ml-de solução salina saturada s 45 ml de cloreto de meti leno sob arrefecimento com geld.? e agitação durante 1 hora tal e qual como se apresentava» A solução da reacção foi separada, e a camada aquosa foi extraxda com cloreto de metileno» As camadas de cloreto de metileno foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogénio, e secas sobre sulfato ds magnésio anidro, e então, o solvente foi separado por evaporação para dar origem s 1,51 g de um caramelo» 0 caramelo foi cromatografado em coluna sobre gel de sílica fazendo-se a eluiçâo com clorofórmio-acetato ds atilo para dar origem a 43© mg de 7p—amino—3—C2— -(5-tiazolil)vinilj-S-cefem-â-carboxilato de p-mstoxibenzi lo.

hspsctro de RMN (em uDCI^)

H S ippm)s 2.Θ5 Í2M, brs, -ΝΗ„

. PA

* OH ò )

H 3 08

.1 * :·* :h na L-H Π -S ddsícSo

N 3 UÃUtí LUULfi,- 6.32,6.63(|3ada d, c3^ ^ 6.83,6.91,7.21,7.39(4H,.cada d, 6.98,7.38( cada d, ' 7.72,7.80(1H,cada s,

,16HZ), ), 8.69, 8.71{1H, ca da s,

H ).

Espectro de ' . ^

Massa FAB (Pos.) : 4-30 (M+H) {)

Μ— Λ. Η

C — C-oNH \

/WO

CHCO„CH0:

/—W -««"Ό

Em 1 ml de cloreto de metileno foram dissolvidos 199 mg (@j235 mmol) de acetato de f 2) -2- < tri ti 1 amino~4·-tiazol i 1)—2—Ld i-fenilmetoxicarbonil (354-diacatoKÍfsnil)mstoKÍ3imino3 a 51?4 mg Í0;i247 «wnal} de pentacloreto de fósforo sob arrefecimento com gela5 e -s solução foi reagida durante 3ô minutos tal e qual domo se apresentava= Depois desta solução ser adicionada a uma solução de 101. mg <€u235 mmol 3 de 7[3~amino-3-L2-<5--tiazQliI)%íinilj-3-ce·-fem-4-carboKÍlato de p-~metoKÍbenzilo e 05Θ95 ml (ÍSÍ7 mmol) de piridina dissolvida em 3 mi de cloreto de metileno a --6©°C3 a reacçSo foi realizada durante i hora enquanto se aumentava a temperatura até -~30°C* EntSo3 1 = 18 ml de ácido cloridrico ÍN foram adicionados a -30°C= A solução da reacç3o à qual se adicionou água foi eKtraida trfs vezes com cloreto de metileno5 e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro= sendo então o solvente separado por evaporação

para dar origem a 33® mg de um caramelo., 0 caramelo foi croniato-grafado em coluna de gel de sílica fazendo-se a eluzção com clorofórmio-acetato de etilo para dar origem a 22® mg de 7ji-CCZ>~ -2~\2-tritilamino-4-tiazoIil >-2---rr CR S>--Cuifsnil/nstoxicarhonil )~ C3,4"‘díacstOKÍfenil >metoxi3iminojacetamido 1-3--12-í5~tiazolII) vi-nil3~3-eefem~4~carboxiIato de p-metoxibenzi1d«

Espectro ds RnN Cem CDCl^) S Cppíii) s 1 ,63 C1H, brs) , 2,16-2,3® <6H, m) , 2,96-3,6« <2H, m>, 3,76-3,89 C3B, m>, 4,93, 4,98, 5,03, 5,1® C1H, cada d), 5,©8, 5,25 Í2H, cada s), 5,72-5,95 Í1H, m> = 5,98-6,63 C2H, m), 6,74--7,51 C35H, m), 7,69-7,7®, 7,8®, 7,82 C1H, cada s>, 7,98, 8,®5, 8,11, 8,27 C1H, cada d), 8,46, 8,56, 8,66, 8,67 C1H, cada s). Espectro de massa FAB <Pos„)g 1257 Cn-H·-!} =

Depois de 87® mg í®,69 mmol) de 715-C <Z)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2~EíCR

r~· *, f -i z j: a-} — lu x i «n x 1 me L? midol~3 -C2-Í5-· ben zi.lo serem > de anis Q 1 E5 .. f rt soh 3.ΓΓ ef ec xmei durante ΨΘ mií Outido por se d rsssão reduz .1 ~.y~t.i.b,zo 1 i 1)viniI j-~ó—cef em~4—carboxiIsto de p-metoxi- ml oe cloreto ds metilsno s 4 ml foram-lhe adicionados 16 ml de ácido trifluoroacético i rsaqida LJ SS p-S raç -3.0 do u í ~ 2. T i, Ll Q rOõlC 0 ÍZ-5.17.0 pOi'~ ©V*Sj-*or*-SÇãO O O :ía foi transformado em pó com éter etilicooHeκano _ 4- 4 , =·._! 1 ULj-S.o da r«a0 Cg, f CíffíQ A nr -· r~ * 'ssen β W. \-ZÁ loroaceta to ΠΠ.Γ CS· dissolvido em 4o ml de ácid com q 01 o:: e em s e o o x q a = adx· rsacçSo foi efectuda durant - ,-js . ;w jJwli : i. i ΰraçao ! Ui pu*s Γ iu ri fluoroa cético SOh a.rref ec ííi a rarn se lhe 11 — ·? lii l de àqua = noras à temper atur 'a amb-ien resíduo ootxao por separaçao por evaporação da ácido trxrluoro- tóCEuiLU fef áyUa sob a pressão reduzi tía foi transformado em pó pela adição de éter e ti1xco= e sesarado pU ΐ : a. 1 tiraç-ão para o a r orxQero a 4©4 sTsCi de tr ifIuoroacetâto oe átci do 7B- r<Z)-2-í2-amino-4-tiazo- , udrDCK 1.1 O r, 4—d XacetOM XT ei i X1 ) use LuX X 3 XmXuui ací sTs i d d J—3— l 2— (O— tisíolil) v 1 n i 1 j -crú» Espectro de RMN (em DMSO~d,)s (ppm) j O *1 P_^ ",νι (A14 ~ « ^ Λ. W a- 5 \ Ut IÍ5 í y C* ^ ♦*'* - òk/ f ff U 4n g or «Ti ) η O o iOc ejr 5 .£*4' 5 ΣϋΓ í"i'“ (1H, cada d)5 Ό3όΦ (1HS s)5 5 g / -J w - RA \ X Η ς Hl .* ^ Ô g 28 6 .-ϊ 84 ) „ Q ( „ CT /: ,****. t; ϋ**Γ 7 m) ? 7 514—7 ?50 (4H5 r,77 ( 1H? ffl)s 135Θ— 13 ; m), 7 5 S6-7 5,8 (2Η* br) ,93 í IR* m), 9 500 C1H \ yjj·-. . 72S (M' c.sdsc trc iV nu (KBr)

S A / QS 167 167

2Θ0 mg de triíluoroacetato de éeido 7\i~líZ)-2~(2-aminc--4-tis2Dlil)-2—L L<R S)-ícarhoxi)C3, 4—diacetoxifsni1}metoxi3imi™ nojacetamidoJ-3~L 2-í 5-* tiasoli 1) vinil j-3-cefe§!r--4-cârhoKi 1 ico obtida a partir da Exemplo 29 foram dissolvidos; em 20 ml tis solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogénio à temperatura ambiente a a solução da reacção foi reagida durante 4 horas tal e qu^l como se apresentava» A solução da reacção foi y adsorvida em Diaion HP-20, e eluida com água-metanol5 e.a fracéão contendo o produto desejado foi recolhida, concentrada, e em seguida liofilisada para dar origem a 139 mg de 7|5-Γ (Z)-2-(2-ami-no-4-tia2olil)-2-ClCR SJ-Ccarbonilato)(3,4~dihidroxifsniI)meto- KÍ3 imino]acetamidoj-3-LCEZ>-2—<5—tiazoli1)vini13-3-cefem—4—carbo-xilato os dissódio=

Espectro de RMN íem D^O) s S (ppm) 5 3,01-3508 C2H, m)» 5?©7? 5,10, 5,2«, 5,22 C1H, cada d), 3,32-5,42 C1H, m), 5,68-5,78 C1H, m), 6,25-7,15 C6H, m), 7,78- -7,88 <1H, m), 8,76-8,86 (1H, m>.

Espectro de massa FAB (Pos.) s 689 (M+H)"*" - 168 -

Espectro iv nu CKBr) tem x) 3 1/64 max 7R-E <Z)-2-<2-Amino-4-tiazolil>-2-tE(RS)-carbc»Milato>- <3 = 4~dihidrQxifen.il }ffietoxiJiminQjacetafiiido]~3-c<EZ)~2~C5~tia2o~ lil)viniiJ-3-cefem-4~carhoxilato de dissódio assim obtido provou ser uma mistura de 4 tipos de isémeros, como se seguei 0 produto foi submetido a crornstografia liquida de elevada performance (YMC-PACK Α-3Θ2 ODS 4,6 x 15® mm) s foi eluido com ΚΗ.-ΡΌ^ 5® mM/CH-^CN (9U> para dar origem aos isémeros A,. B, C e D (tempo de retenção;; cerca de i®,5 minutos, 12 minutos 5 13,5 minutos e 16,5 minutos respectivamente* 1Φ® mq ds isómero A, 35 mq de isómero B, 109 mg de ísémsro C e 45,7 mg de isómero D foram obtidos a partir ds 5Φ® mg do produto dos tipos de isémeros misturados, após concentração de cada fraeção separada, adicionando-se—lhe uma quantidade em excesso de carbonata de sódio e hidrogénio, dessslinisanda com Diaion HP-2® e secando por congelação.

RHN

Isómero A <DMSG-d, ) £j (ppm) i 3,14, 3,47 (2H, cada d), 5,18-5,21 (2H, m), 5,75 UH, dd), 6,48, 6,6® (2H, cada d), 6,64 (1H, d), 6,78-6,86 C4H, m), 7332 (2H, s), 7,82 UH, s>, 8,98 (1H, s)

Isómero Bs 3,55, 3,64 C2H, cada d), 5,32 UH, s), 5,71 UH, s), 6,71-6,91 (4H, m), 6,99, 7,35 (2H, cada d), 7,86 UH, s), 8.91 (1H, s)

Isómero Cp 3,2®, 3,45 (2H, cada d), 5,18 UH, d), 5,28 UH, s), 5,69 UH, dd), 6,44, 6,67 <2H, cada d), 6,63-6,88 C5H, m), 7,25 í214, s), 7,84 UH, s), 8,98 UH, s)

Isómero Dp 3,64, 3,83 Í2H, cada d), 5,17 UH, d) 5,36 UH, s), 5,72 UH, d), 6,73-6,93 C4H, m), 7,17, 7,33 (2H, cada d), 7.92 UH, s), 8,96 UH, s) EMemDÍQ_ó0 (i)

0CHaGONH f

CH r Cj^CO, CH / -Ál -o- ÔM&

Em 2Θ snl de' d i meti I formam ida foram dissolvidos 3,'3 g <6,16 mmol) de 7fs-f 0niIacetamido-3-clorometil~3-oef em-A-carboxi-1-ato e 1,7® g (6,48 mmol) de trifenilfosfina, sendo—lhe adicionadas @,97 g (6=47 mmol) de iodeto de sódio, e a agitação foi realizada durante 2 horas à temperatura ambiente» A solução da reacçlo foi concentrada e seca sob a pressão reduzida sendo-íhe adicionados 1Θ ml tíe cloreto de metileno» Adicionaram-se a esta solução 767 mg <6,78 mmol) de 3-formilisotíazole e 1® ml de solução aquosa saturada de carbonato ds sódio e hidrogénio, e a agitação foi realizada durante 5,5 horas à temperatura ambiente» A camada de cloreto de meti leno foi separada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno» As camadas de cloreto de metileno foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, e secas sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida, o solvente foi separado por evaporação para dar origem a 6,8 g de um caramelo» Este caramelo foi submetido a cromatografia em coluna sabre gel de sílica fazendo—se a eluiçs.o com clorofórmio—acetato de

atila para dar origem a 2*48 g de /fi-fenilacetamido~3~L2~C isotia-zol~3~iI)vinil3-3-cef eflv-4-carboxi I ato de p---metoxi hensi 1 d.

Espectro tíe EMN , 5,24 <1H, d)? 5?72 (1H, dd)5 6,70-6,9® (3H, mí, 7,06-7,38 CéH, m>, 7,4®-75ésS <5H, m), 8373 ilH, d), 9,Φ4 (iH, d).

Espectro de massa FAB (Pos=) s 548 (M-t-H) r

HM (

Em 13 ml de cloreto de metileno foram dissolvidos 913 mg de peníacloreto de fósforo e 1,18 mi de piridins, sendo-lhe adicionados a —30°C 80Θ mg (1,46 mraol > de TB-fsnliacetamido—3-C2— — <isotiacoI-3-il )vinil 3-3-cefem-4—carboxilato de p-nsetoxibenailo com 3,2 ml ds cloreto de metileno» Após agitação durante 3 horas sob arrefecimento com gelo, a solução da reacção foi adicionada a 13 ml de metanol a -30OC= Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a solução da reacção foi adicionada a 3Θ ml de solução salina saturada e a 3Θ ml de cloreto' de metileno sob arrefecimento com gelo, e agitada durante 1 hora tal s qual como

se apresen tavãs A solução 0 d. fSâCÇaO foi separada, e a c amada: aquosa foi 8.1 j \ d S tr H t í cl X _ .UtíL com 2© ml de cloreto de iTrS ’c 1. x eno « As camadas de cloreto de me ti ler *iq foram combinadas„ lavadas c om sdIuçSd aquosa saturada ds carbonato do sódio e hidrogénio,, e secas sobre sulfato ds magnésio anidro., s, sm sequida» o solvente tox separado por evaporação para dar origem a 1 ? IO g de caramelo,, 0 caramelo foi cromatografado sobre gel de siiica por sluição com clorofórmio-acetato ds atilo para dar origem a 6ΘΦ mg ds 7B-ami- >oectro tis RMN ísm DMtíO—d,) (ppffl) p *ί „·*! -r^-rr f £ .*! 5-3 (2H H 5 d) 5 4-98 i l dH 3 S ) I; O (1H? d) 5 ó .= 0 24 Í1H, d), 1 ??31 ílHj d)? V^f βϊ 1 (1H s d) 4ó@ ( M-H-l 5 Ò - / O ( ri {

¢3 CN * H

A 3,5 ml de clarete de metileno foram adicionados 788 mg <Θ3931 stutsoI) de (Z)—2-í2—tritilamino-4—tiasolil)—2-Cdifenilme— toKicarbanil (3s4-diacstoKÍfeniI ímetoxillfiiinoacstatQ e 2Θ4 mg <β,88θ mmol > de pentacioreto de fósforo sob arrefecimento com galo, e a agitação foi efectuada durante 3Θ minutos,. Esta solução doi adicionada a uma solução de 4Θ0 mg (Θ,931 mmol> de 7p-amino--3-C2-C isotiacol-3-Il1vinil3-3~cefem-4~carboxilato de p-metoxi-henzilo e Θ,376 ml de piridina dissolvida em 12 ml de cloreto de metileno a -όβ°0= A temperatura da solução da reacção foi aumentada até -30°C durante í hora = A solução da reacção foi arrefecida até -40°C e adicionaram-se 4,66 ml de ácido clorídrico IN à solução. A solução da reacção è. qual se adicionou água foi extraída três vezes com cloreto da meti leno, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada s seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida, o solvente foi separado por evaporação para dar origem a Ι,β g de um caramelo. 0 caramelo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica fazando-—se a slaição com clorofórmio-acetato de etila para dar origem a 0.,76 g de 7|3—C < Z >—2—(2—tritilamino—4—tiazoli 1 >—2—C C CR Sl-ídife-n i 1 metox icarbon i 1) < 3, 4-diacetax i fen i 11 metox i 3 imino 3 stetamldo 3—3— -Γ2—(isotiazol—3-il)viniI3-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxíben-silo.

Espectro de massa S 2,24 Í6H, br), 3, 17, 3,35 (2H, cada dd), 3,76 C3H, s) , 45995 55Θ3 <íH, daca d), 5, n, 5,13 ÍÍH, cada s5, 5,85, 5,87 (1H, cada dd>, 6,60, 6,62 Í2H, cada s) = 6,/4, ( 6?78 ÍÍH, cada s) , 6,80-7,80 (35H, m>, 7,08= 8 ,Θ5 <1H, cada d), 7,21 ÍÍH, dl. 7,44 < í H, d), 7,54 Í1H, d), Espectro de massa FAB CF‘qs = í s 1256 ( Μ4') (4)

Depois de 4®§ mg de 7β~Γ CZ)-2-í2~tritilaffiinQ-4'"tiazo-lil>-2-EE< R 8)~CdifeniImetoKÍcarboniI)C3s4-diacetoxifaniI>meto-Mi)imino lace temido j-3-l2~\ isatiazal-3~-il)vinil3-3-cefem-4-carbo~ xilsto de ρ-metOKÍbenzilo serem dissolvidos em 4 ml de cloreto de meti leno e 2 ffll tíe anisole5 sendo-lhe adicionados 8 ml da tri— fluoroacetato sob arrefecimento com gelo* a solução da reacção foi reagida durante 9® minutos tal e qual como se apresentava» 0 resíduo obtido por sepsraçlo por evaporação do cloreto de métileno s do trifluoroacetato foi transformado em pó usando éter etílico» 0 pó obtido foi separado por filtração e pósteriormente adicionada a 24 ml de trifluoroacetato sob arrefscimento com gelof adicionando-se-lhe então 6 ml tís água» e os reagentes foram reagidos durante 3® minutos tal e qual como se paresenhavam, sendo ainda reagidos durante 2 horas .è temperatura ambiente» 0 resíduo obtido por separação por evaporação da trifluoroacetato e da água sob pressão reduzida foi transformado em pó pela adição de éter etílico para dar origem a 19® mg de trifluoroacetato de ácido 7Ϊ5—C CZ)-2-(2-amino1-4-tiaeolil )-2-EE CR S;-Ccarboxi) C3»4-di-acetoxifenil)metoMi3íminojacetamido3-3-C2-Íisotiazol-3—ilIvínilJ--3-cefem-4-carboKí1ico=

3,52—3584 C2H, m>, 3,90-4,10 Í2H, 5j& 1 C1H, s), 5,81, 5,84 CiH, cada 6,79 C1H, d), 6,83 ílH, d), 7,02- 9,35, 9,73 C1H, cada d).

Espectro de HHN Cem DMtíO-d^)? S <ppm> | 2,16-2534 C6H, m), br)j 5,23, 5s25 UB, cada d), dd)s 65635 6s65 CiH, cada s>5 -7 s 76 C11H, m), 9,04 CiH, d),

Espectro de massa FAB CrOs=) s /29 C n+H)' Espectro IV nu CKBr) (cm ") s 1766 . m 3.x

5Θ mg de trifluoroacetato de ácido 7fl-E CZ>-~2~{2~aminQ~ -4-~tiacolil )-2— Ϊ.Ζ (E SJ-Ccarboxi) <3,4—diaeetoxifenil >mataxi3Í!í!i- nojacetamido j-3“l2“Cisotiacol-3~í ϊ ) vinil j-3-ceteí!í~-4-carhoxí lico obtido a partir do Exemplo 3β foram dissolvidos em 5 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogénio à temperatura ambiente, e a solução da reacção foi reagida durante 175 a horas tal e qual como se apresentava* A solução da reacçlo foi adsorvida sobre Diaion HP-2®5 e eluida com àgus-metanol5 e a fracçao contendo q produto desejada foi recolhida*, concentrada e liofilicada para dar origem a 20 mg de 7R~t c 7>~2-<2-aminB~4~-tia-solil >-2-Ct ÍR S)-(carboxilato) í3 = 4"dihidroxifsnil ínsetoxijirninaj-acetamido3”3—t2-(isotiacol-3~il)vinil3~3~cefem-4~carbOKilato de dissódio»

Espectro de RHN (em s 8 (ppm > 5 3,,00--3 = 68 (2H, m), 5,13, 5,15 C1H, cada d), 5,39, 5,4© (1H, cada s), 5,67, 5,72 ÍÍH, cada d), 6,48-7,16 <4H, m) , 7,24- -7,6Θ (2H, m), 8,77 (1H, d), 8,85 t-ΙΗ, d).

Espectro IV na. CKBr) ícm 1} s 1758 max ΕκΐΜΐ5.„32 í 1)

tBuOCoNH

octl3

5,00 g (10,1 mmol) de 7-terc—butoxicarbonilamino-5~hi-droximetil-S-csfem-A-carboxilato de difsnilmstilo, 7,93 g (30,2 mffiOl) de trifenilfosfina, e 7,28 g (6®,2 nimol) de p—mstoxifenol foram dissolvidos -em 25 ml de de tetrahidrofurano -sob atmosfera -ν - de argão, e a solução da reacção foi arrefecida a -40 —35°C, e adicionaram-se gota a gota 4,76 ml (3β,2 mmoi) ds acodicarboKila-to de distilo, submetendo—se então a agitação durante 6 horas à mesma temperatura» Esta solução foi adicionada a uma suspensão de 3ΘΘ ml de ácido clorídrico 1M arrefecido com gelo e 3ΘΘ ml de acetato de etilo, e agitada, sendo então separada, e a camada de acetato de etilo foi lavada com água e com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro» Adicionou-se benceno a ura caramelo obtido por separação por evaporação do solvente de modo ao material insolúvel ser removido por filtração, e o resíduo obtido por separação por evaporação tío filtrado de benzeno foi dissolvido em éter dietílico. Esta solução de éter foi lavada com solução aquosa ds carbonato de potássio a 2®% até o p-metoKlfenal não reagido ser removido, e em seguida lavado com solução aquosa saturada de fosfato de potássio e dihidrogénio, água, e solução salina saturada» A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida, o éter foi separado por evaporação para dar origem a 2,86 g de um caramelo» 0 caramelo foi eromatografaoo em coluna ds gel de sílica facendo—se a eluiçSo com henceno·-acetona CVsV, Ιθθϊΐ), e em seguida, transformado em pó com éter-hexano para dar origem a 1,29 g de 7-terc—bu— to κ i c a r bon .11 am i n o—3- < 4-metoK i f en o :< i me t i 1) -3—c e f em—4—c ar bo κ i 1 a to de difenilmetilo»

Espectro IV nu ÍKBr) ícin~M s 179Θ msK

Espectro ds RMN (em DMSO-d» > =

D tf (ppm)s 1,39 \9H, s, t-Bu), 3,63 (2H, s, -CH? na posição 2), 3,é8 C3H, s, ~OCH-^> , 4,66 Í2H, s, -CH.-, na posição 3), 5,11 <1H, d, CH na posição 6), 5,55 (1H, dd, CH na posição 7), é,74 <4H, padrão AB,

6,94 (1Η, s, CHPhÃ ), 7.26-7.44( 10H, m.-CH, 8.03(lH-i d, -NH-). x_/

Espectro de massa i-Aiá (rosJ? 6Θ3 Cm-H-t)

1*20 y (1?99 mrnol) de 7-tei^-BuioxIcarhoni lamino-3-í 4~ -metcxifenoximetil) ~-3-cef em“-4~earboxi lato de difenilmetilo obtido a partir os Cl) foram dissolvidos em IO ml de cloreto de metileno 5 e adicionaram-ss-lhe 2S2 ml de anisole, e posteriormente adicíonaram-se 757 ml de trifluoroacetato sob arrefecimento com gelo e a solução da reacção foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente» 0 componente volátil foi separado por

Η Η

0/5 c

Sob atmosfera de argao em 1@ ml de cloreto de meti leno foram dissolvidos 15235 o (is46 mmol) ds C2)--2-(2-tritilamino-4---tiazolil )-2™Cl (difeniimetoxicarbonil) <3?4~diac0to;-iifenli Jmetaxij-iminoiacetato» adicionando-ss-lhe @?3@4 g (1=,46 mmol > de psnts-cloreto de fósforo a -25°C» A solução em cloreto de metileno ds cloreto ácido foi obtida agitando a solução da reacção durante 1 hora a ~2@ -15°C« Entretanto» 654 mg íls46 mmol) de trifluaroace-tato de ácido 7-amino~3-í4~metoKÍfenoximstil)~3-cefsffi“4-carboxi-lico obtido a partir de (Ξ) foram dissolvidos em I@ ml de cloreto de meti leno sob atmosfera ds argão, adicionando-se-1he @=,72 ml <2,94 mmol) de N5Q-bis(trimetilsilil)acetamida a uma temperatura abaixo de 1@°C e a solução foi agitada atè se formar uma solução homogênea5 arrefecendo-se então até -65*0, e adicionou-se @,71 ml (8,78 mmol) de piridina s postsriormente a solução de cloreto ácido preparada préviamente foi adicionada à mesma temperatura.» Esta solução foi agitada durante 2 borras s ~4@ ~35°C:= e em seguida adicionaram-se 5Θ ml de solução aquosa saturada de fosfato de potássio s dihidrogénio» A camada orgânica foi ainda lavada com solução aquosa saturada ds fosfato ds potássio e hidrogénio,, água e solução salina saturada, & seca sobre sulfato de magnésio» e em seguida o solvente foi separado por evaporação para dar origem a 1,74 g de um caramelo» 0 caramelo foi cromato— grafado sobre gel de sílica fazendo-se a sluição com clorofórmio— -metanol CVsVs ?@s1@5 para dar origem a 1,@75 g ds 7-CíZ)—2-C2-~trifcilamino—4-tiazoIiI)—2—CC ÍR 85 — í difeniimetoxicarbonil) (3,4— —diacetoxifenil)metoxi3iminoJacstamidoD-3— (4—metoxifenoximetil>— -3—cef em-4-carbox i 1. ato =

Espectro IV nu (KBr) (cm-1) sl774 mas

Espectro de RHM « 4,78—4,87 <3H5 m, — CH«u~ na posição 3,=

-6θΛ~

6.72-6.94(6Η| m, -ΟΗΡΙι* ,

S,é4? ϋ,ν@ C1Η? cada s, TrNH~), 9,46, 9,6% <iHs cada d, -CONH- í } spsctro de massa FAtí (Nea)s 1162

1Β1

OCH3 ί,ΘΘ g (05S59 ínffloi ) de 7B~C ( Z}-2~(2-triti laíninG-4-tia--zolil )-2--11 l (R B)-í difenlIfnetoKicarbonii ) í3=4-diacetoxifenil }meto->ii 3 iminolacetamido j-3- i 4™metoKifenoKimeti I) -3-cef sffl--4-~carbaxi lato obtido a partir de (3) foi dissolvido era 15 ml ds cloreto de metileno e adicionaram-se-lhe θ,94 ml de anisais, e oosteríormen-te adicionaram-se 3,3 ml de trifluoroacetato sob arrefecimento com gelo, e a solução da reacção foi agitada durante 1 hora â temperatura ambiente» 0 componente volátil foi separado por evaporação sob pressão reducida s o resíduo foi transformado em pó pela adição de éter dietilico e separado por filtração* Então, o filtrado foi dissolvido em 15 ml da trifluoroacetato arrefecido com gelo, adicionando-se 5 ml de água gota a gota a esta solução a uma temperatura abaixo de 15°C, e a solução foi agitada durante 3 horas â temperatura ambiente» 0 resíduo obtido por separação por evaporação do solvente foi transformado em pó pela adição de éter dietilico para dar origem a 627 mg de um produto crú» 0 produto crú foi dissolvido em solução aquosa de carbonato de sódio e hidrogénio a 5%, e em seguida» foi atisorvido em Diaion HP-20 e eluido com água, seguindo-se solução de metanol» A fracçlo contendo o produto desejado foi concentrada e liofílisada

l©©-mg (® ç í25 sTíítíoI ) de 711—L {Z)—2~í2—ami-no—4—tiazolil )~ 2—EC ΐR S) — -%carboxlisto) í·;:= r,4—discstQKifenx 1 )íBsto>;i3if0ino jacetami-· d o 3—3— (4·· -me to κ i feno κ i me til) -3-cefem- -4—carbox i 1 ato de d i ssódi i obtido a partir do Exemplo 32 τοΓβΰΐ dissolvi dos em solu i.ção aquos saturada ds carbonato de sódio e hidroqsnio, e esn ssquias -? p T~ * i Hr tal £ qual cckro se apresentava» A solução foi eluída coai é.qua, seguindo-se solução de metanol e as fracção contendo o produto desejado foi concentrada e liofilizada para dar Gripem a 77 mo de L í. £)—2— (2—amino—4—tiasol il )-2—CC (R 3>~ (carboxilato) C3?4—dihi— droKxteni 1) aistoxi 3 imino3acetamido3-3- (4—metoκ i f enoK imet i 1) — 3—cg- em-4-carboMx 1 ^ Lo de d x*=-sòdxo .·.

Es oec t ro i V nu C KBr) (Ciii *) s 1/óS ili&.K Espectro de RHN (siri D.-j0) s $ ( ppiTi) g 3 -3552 Í2H = Γη,, —CH<^— na posição 2)? 358 “UUH-Ç ) 4r.70 cr w 5 ©2 í 3H5 m f. -UHryU- na posição 35 r*-v \___ t_n iitó μυ'

He Se

.Λ 5.41(1Η, s,

), cada. / } 6.82-7.02(8H, ra, fj-rp

5

)

ae massa FAB ^BuCcchh.

H- CCZCHPhz

Usando α mesmo processo que foi usado no Exemplo 32 U), exceptuando o facto de ò578 g (60,5 mmol) de p-metoxifenol serem substituídos por p—f luorofenol 5 foram obtidos i?68 g de 7-terc-butoKÍcarboní lamino-3-(4-f luorof enoximeti I)—3-cefem—4-car-boxilato de fenilmetila.

Espectro de RMN (DMSO-a;> s t S íppm) | i54i (9H5 s= --tíu55 ò565 (2Η9 padrla AB5 ·~ϋΗ_- na CH na posição /)5 posição 2)5 4,65 <2H5 s, -CH^O- na posição 3?? 5=13 <1H, d? CH na posição 6)5 5357 <ÍH5 dd?

-CHPh*) 6.68- 7.0914H, m, 6.92(1H, s, -CHPhz) 7.24 - 7.44(10H, m, 8.04(1H, d, -NH-)

Espectro de massa FAB í.fos. ) s 5Vl (H+H)

Ν^^~ CHX0 p * ChCOxH

COxH

Usando o llíSSíiiu iJf^CICS-BSC] ; que foi u SâdO no fcKemplo mas substitui; ndO 7""terc~‘bLi'tOH ic ar DoníIam íno~3 “ ΐ ή* *“ ffí 0 r Π Λ 1_ ~f 0 f"; • | > *7* _ ~~ —. Λ —carboKilato de o i f en 11 cnei £ 1 q po r 7-terc-but hon i 1 Sm i n o~ ó~ ( 4 ~ f 1 u D Γ Ο ΐ S Π D Η i iTi stil>-3-cef ξ2φ-Ái.- ca r bo v. i I ato d i f en iImet.i 1 os foram obtidos 944 mu de trífIuoroscstato ds ácido

Espectro de RnN (D.-.Q) B (ppcn) s 3,,5o <2H5 padrão AB, -U i-L~ na pç (3HS mf -CH^D- na posição 3, CH na pDS-ição ô) p O Í5 il. Cl O / ) sj H )H 6.96 - 7.13(4H, m, V-F ) ' H PO^B-XClâO .· - *4* a i ϊ5θί ílH* d,

Espectro de massa i-ftB (Pos=) s 325 íM+H) (3)

Tt-HH

ÍB7

CHiO

Usando a mesma processo que foi descrita na Exempla 32 (3)? mas substituindo 1582Θ o <25i5 mraol > de trifluoroacetato de ácida 7~-amino-3~< 4-ffletoMÍfenoximstil >~3—cefeas-4—carboxilica por trifluoroacetato de ácido 7~amino~3--(4“fIuorofenoxicBetiI>~3~ce-fSiíi-~4—carboxilico3 foram obtidos 1,823 g tíe ácido 7fs—C < Z )-2-(2-—tritilamino—4—tiaEolil )-2—CE (R S)-(difertilffietoKÍcarbonii) (3,4— —diacstoMífenil)metoxi1iminajacetamidol-3~(4—fluorofenoximetil)--3-cefem-4-carboK í1ico»

Espectro de RMN (DMSO-α^) = S íppm) s 2,27 C6B, s3 -GAc), 3=28-3,44 C2H, s, -CH„- na posição 2) 3 4587-4597 <3H, m, ~CH?0- na posição 3, CH na posição 6) , 5,46-5,56 i1H, <n, CH na posição 7), 5,83, 5,84 (1H, cada s, -CCH -

6.63 - 7.09(6H, m, -CHPh^, //· , Trfí/As'''!

ϋΠ 7.16 - 7.40(28H, m, -CHPha, Tr - , '9 < 1H5 cada s,3 TrNH->, 9,46, - as i 9 l-ttUa u *j -UQNH-

Espectro de massa FAB (Neg,) s 1150 (M-H>

Usando o mesmo processo que foi descrito no Exemplo -ik1 ί^)5 mas substituindo buo mg (&,43 flwsol) de ácido \ 7&-C<Z>-2-<2~tritilamino-4~tiazoliI}-2-εε(R S>~ídifenilmetoxicar-bonil > C3!S4-diacstoxifsniI }metoxijifiiiínoiâcetamIdOj~3--<4~m£taHÍfs~ noKifíietil )-3”cefem-4-carbDxilIco par ácido 7R-C (Z )~2-í2-tritil··· âfiíino-~4~tiazol i J CR S)“(ditsnilmetoxicarbonil) (3s4~diaceto— xif sni 1) mstoxi 1 imino3acetamido]--3- í 4-f 1 uorofenoximeti I) -3~cef em·-· -4~carboxI1ico, foram obtidos 1®Í mg de 7[3—C C Z)— 2— (2—amino—4—tia— zolil )-2-L C <R5S)-(carboxí lato) C354~diacetoxifaniI )metoxiiiminGJ-acstamiuo3~3~ C4-f luorof enoxinistil >—3-ceí em-4-carbpxilato,=

Espectro IV nu CKBr) Cem s max -1 ) s 1766

Espectro de EMN CD=,D) % 2 5 34 C 3H ? cada s5 ~Ofic>5 3 5 23-3=,48 8 Cppm) p 2,*-62 = 2?3Θ? 2s3i C2!~[,, jfi5 -CH„- na posição 2), 4 = 5b—O?€)'o (3H5 m= —CH_0~ na posição 35 CH na pc?siçSo 6) 5

OAc

d, CH na posição 7

tspectro tís massa hAB <Nsg=> s 742 ÍM-H)

o j — 3— C 4—nistoK i fsnox i rne 1.11) —3-cef ssn— to κ i f en x 13 nvs to κ i 3 “4-csrtaoxilafco de -lCCR S)-Ccarbo da 3 —3— < 4—f i uorofe fors.fií obtidos 32 -< cartaox11a to)í3, —f 1 uorof βηο κ i rne t i i mi η o 3 ac et a-mi d< dissóuio por κ i I a to) (3.,4-di 7¾—[ ζ "7 4“dinidroKÍfen 1>-3-cefeffl~4-c táxifeniI í y r> v* i Jiíiur lojaeetami- (Vi ^ ‘“C 3.1“ GG' Kxlato uS d Í55odÍO, )~v—asuÍno~4~tiazolx 1 }-~2!~C (K5S)~ arboKilato de dissódáo. pec t i-~Q IV ρφξ ^ <KB r) (cm ~) » i "7 .LO iii w. psc t ro de RH.N CD „0) K < ppm ) * 3 ,24-: 3 ,5 f 2Hj m, - :„· H f"íã 00~· X c .¾ ζ -CH n-’ n a po S 4 t.~ ΑΠ 3, CH na posiçSo 6)?

5.38(1Η, s,

OH 5.65

5.70(1H| cada d, CH na posição 7

iHJS, /0*4· í Γη U)

li s 1,41 g de 7B--C íZ)-2-(2-tritilamina-4-tiazoIiI>-2--CC (RS)-(difenilnjetoKiearbonil) <3,4-diacetoxifenil )metaxiiníino3~ acetamido3-3~cloromsti1-3—cefem-4-carboKÍlatD de p-metonibenzi Io foram dissolvidos numa mistura de solventes de 4© ml da tetracloreto de carbono e lò ml de acetona;i e adicionaram-se 213 mg de iodetes de sódio e esta mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente„ A solução da reacção foi lavada com 4Θ ml de solução aquosa a 3% ds sulfato de tiossódio e em seguida com 5Θ mi de solução salina? sendo posterioriaente seca sobre sulfato de magnésio> 0 solvente foi evaporado e ao resíduo resultante adicionaram-se 2Θ ml de acetona para o dissolver e foram adicionados 24β mg de 3-hidroMÍisotiazole. Então, sob arrefecimento com gelo, após adição ds 261 mg de carbonato de potássio, o reagente foi agitado durante 4 horas à mesma temperatura= Depois da reacção ficar completa, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material sólido resultante foi submetido a

:Γοίπέΐ'toqrsfx.5 sni coluna de qel de sili.cs fszsndo^ss -s sluiçâo com ben zano-acetato de itilo írelat

ÍQ entre VDlUiHtfS 3; 1 ) paΓ3. -dctF S) — (difeni 1 metdhi.carboni 1M3S4-idol—3~í isotiasol-3-i 1 )QKÍsnetil~3~csfaíi?"”4”CsrfciDKils.tQ ds p^ín-sto-Kibensilo»

Espectro de RMN (CDCl^.) ;; 8 ( ppm) 5 '2 η Ξ6 s 252B (cada s? 3HS

occh3 ) OCCHi O 3,28 - 3.50('amplo, 2H,S<3.80(S * 3H,

COXOL·. -O- OCfb 4.60(s, 2Hi

CH*.C- 4.85 - 4.96(d x 2, 1H, na posição 6 .) - CH- 5.10 and 5.16(s x 2, 1H,

CAc. b J 5.24 (s , 2H , -CHk^^-ocH, 5.6 - 5.9(m, 1H, na posição 7 ) 6.5 - 8.1 (m, 37H, Jj h(aTÇ-k -CHN- <—/ 'b - 3,

Λ W’'

) )

Cs

Espectro de Massa (FAD Pas») s 1261 <M + 1) Espectro IV nu_,iw(!<Br) (cm * > s I784r, 1696? 152®

2Í6 mo de 7f3--r CZ >-2-<2-trití Ifimino--4~tiazoIil >~2~lE (R S)-(difenilme toxicarfaoni 1 K354~diacetoxifenil )me toxiimino>a.cet amido 3-3-< ísatiazol-3-il >OKÍmetil-3-cefem~4—carboxilato de p—meto— xibenzilo foram dissolvidos -sm 3 ml de cloreto de metilena e foram adicionados 24 ml de ácido acético a 8®%, agitando-ss então durante 3 horas a 35°C«

Depois da rea.cção ficar completa, o solvente foi evaporada sob pressão reduzida e o 'resíduo resultante foi adicionado a 25 ml de éter* em seguida a 5Θ ml de n-hexsno e agitado durante 1® minutos« O precipitado extraído foi recolhido por filtração e seco sobre pentóxida de fósforo sob pressão reduzida para dar origem a 14®. mg de 7B~E íZ)-2-{2-amin,o~4-tiazolil )-2-L E (R S)-dife-ni Imeto;·;icarboni 1) < 3,4—diacetoxifeni 1) metoxiimino 1 acetamido3-3—

=...O de |_i 'íTííítQX Xutííl t FSí!í—4~i_3ΓDOX i I -3. Ld de ·{ Isatiasol— 3-ii )οχirnsti 1 v,y 3 · 78(s, 3H,

4.84 - 5.9(m, 7H,

Espfc?c tra dss RMN (C.uC I—) S (ppfii) | 2 5 24 (-s 5 óH = -CR- ή CH^D-nã Vosição 6 *· fiflc r coxCfh O-

OCfa pk posição Y ) . N 6.5-7.8(,,

0(K c T -V- —CONH- ’ ω^-{Λ~Ο0Η, e anj

Η H ) 8.40(d, 1H,

Espectro de ma/ss-s j-Ais (Pos = ) s iΘ1 v (H

soectro IV

nu. i K.i?r ) Cem í) s iiiSX i /Í3«, s P-, *n* ..·* 1 AIR 1 F?2v - < 3 > 7

135 mg de 7|1-L (1)-2-(2—afisino-4-tiazolil )-2—EC ÍR 3>-Cdi-fenilmetoxicarbonil) {3,4-diacetoxifenil >metoxí iminoiacetsm-ido3“-3--< isotiazol-3-il >oxiiBetil-3-cefem--4-~carboxilato de p—meto-xihenzilo foram dissolvidos em B ml de cloreto de metileno e i ml tíe anisole, e a esta solução foram adicionadas gota a gota 2,5 ml de ácido trifluaroacético sob arrefecimento com gelo agitando-se então durante 25 minutos à mesma temperatura«

Depois da reacçlo ficar completa, a mistura foi arrefecida até -50OC e foram-lhe adicionados então 4ô ml de n-hsxano agitando-ss durante 15 minutos a de ~2Θ°0 a "·10°Ο = 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sobre pentóxido de fósforo sob pressão reduzida para dar origem a 1Θ4 mg de ácido 7(1-1 (Z )-2-( 2-afiiina-4-tiazol il )~2-lC íR B)-(carboKÍ) <3,4~diacetoxifenil )ntetoKÍiminojacetamidoj-3-Cisotiz-o 1 - 3- i 1) o x iííiSti 1-3-cef em-4-c a r fc*o x í 1 i c o =

Espectro IV .nu CKBr) <cnf A) 5 1770, 1684, 1644 · max

Ε;-ϊί:·ίΤϋ-ί1α ->έ>

h 83 mg de ácido 7b—EÍZ)—2—(2—amino—4—tiasolil2-LEíR S > - < c a rbo κ i) < 3 ? 4-d i ac e to x i f sn 11) ms to x i i m i no 3 ac ε t am i d o 3-3-( isoti a-eol—3-il loximetil—3—cefem—4-carbox£lico foram adicionados 3€t ml de 254 kg. da carbonates de sódio e hidrogénio e a mistura foi agitada durante 4,5 horas á temperatura, ambiente»

Depois da raacç-So se completar5 a solução foi submetida o 1 ur "S ci de uiaion mp__2e e el ui da c pm Su 1 U.ç Su fracçtíss : contei ndo o produ ta desej ado

SiiUQbfS iTlfcf udRO 1 -S c ombi πadas, c opí c ετι t r ad as s li o*f i. I 1 tS.do.S p ara dar ut igern de 7(3— L\Z) — z— í ii-aiTiino-4- tiacol i 1 \ .s. a. / -2-EÍR S) -csrbox i 3 i3,4— i feni13 meto Kiíminolsceta; mido3- '7 t isotiazol· '3—il 3 o ximetil· :efeffl-4-carboxilato de dissódio» iecti ro de RMN -(DMtíO-d .· 3 s Cj ppm -1 \i **s 5 8 (amplo5 2H?

4.94 - 5.68(m, 5Η, -Ctt,'k auo- na posição 6,

ÔAG

6AC

H 7.12(s, na posição 7)

) 8.84(d, 1H, •ot tí

P QSC

Exemplo 5/ U>

5?0 g (1&»3 mmol) de 7j3-fsnilacstamida~3-~eIorDmstii~3~ —cefem—4—carhoxilato de 4—metoxibensxlo e 2,84 -g * 1 ©8 mmol) de trifeniIfosfin-s foram dissolvidos em 35 ml de dimeti 1 formamida, e adicionaram—se ainda 15ó2 g í 1«? 8 mmol) da iodeto de sódio è temperatura ambiente agitando-se durante 2 horas» A solução da reacção foi filtrada e o solvente foi evaporado adicionando—se então ao resíduo éter isopropílico para se transformar em pó» Dos 9,84 g do pó obtido a partir de recolha por filtração, 7,31 q da pé foram dissolvidos.em 73 ml de cloreto de metileno s 3Θ,5 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso IN sob arrefecimento com gelo» Após agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente» a camada de cloreto de meti leno foi separada» A camada aquosa foi ainda extrairia com 37 ml de cloreto de metileno» As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e uma soluçSo de 29 ml de cloreto de metiieno de 8P97 g (7,63 mmol) de 5—formil—4—metiltia— zole foi adicionada sob arrefecimento com gelo e a reacção foi realizada durante 15 noras à temperatura ambiente» A solução da reacção foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre su.lfato de magnésio -anidro sendo então o solvente evaporado para dar origem a 6,3 g de caramelo» Este foi submetida a cromatoqra— fia em coluna de gel de sílica e eluido com clorofórmio para dar

^%"ΐμΐ'Λ orí Π--ίΤί .¾ 4, >3 Q ds* / 0Π i 1 — £?. C t sã íH Í d D—-3 L 2 "* í 4 ~~U)E't,í 1 —5"" t .1 -5. z o 1 i I ν.ϊ.Π X I «I—%!> CwTc 01 4 C & ¥~ D O K X 1 -5. O dt3 -½ iTí S ’C Ο * ·ϊ ,ΐ, ?.J te' Γ”í te i. L.1 a NMR Espectro (CDCl3 j ; $(ppm) ; 2.40, 2.47(3H,cada S| ) 2.84 - 3.48 ( 2H, m, e^d. )

H 3.65 (2H, s, -COCHi.- ), 3.78Í3H, s, -OCH^ ) , 5.00, 5.04(2H, çada s, -COOCHi - ), 5.11, 5.36(1H, èada d, CH_ na "posição 6 5.67, 5.87 (1H , cada dd, CH na posição 7 )i 5.83, 6.43(each d, ) ,'

H

HwtL 6 * 76, 6.82, 7.14, 7.22(4H,cada d, ), H ri H^h 7.20 - 7.74(6H, + -C0NH-) ( c 8.47, 8.56(1H,cada s,

H ), ) ípN-H) ’ 202

„.*7? LotjM e. ç ch*jcjowy\

^Car-Qr-

Em 70 ml de cloreto de metileno foram dissolvidos 4,76 g (22:,9 mmol) de pentacloreto de fósforo e 6,16 ml C7652 mmol) de piridina, e foi sdicionads a -3©°C uma solução de 21 ml de cloreto de metileno de 4,28 g (7,62 mmol) de 7b~fenilacetamido-3~ ~l2-< 4~-me ti 1--5-tiazolil >vinil 3-3-cefem—4-carbo>íilato de 4-metoxi— benzílo* Após- agitação durante 3 horas sob arrefecimento com gelo, a mistura foi adicionada a 7© ml de metanol a —5S°C« A reacçSo foi realizada durante i hora sob arrefecimento com gelo sendo então a solução da reacção adicionada a 20Θ ml de solução salina saturada s 2ΘΘ ml de cloreto de metileno sob arrefecimento com gelo, e agitada durante 1 hora» A camada de cloreto de metileno foi separada e a camada aquosa foi ainda extraída com cloreto de metileno» As camadas de cloreto de metileno foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e Hidrogénio e secas sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi evaporado para dar origem a 7,Θ g de caramelo» Este foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica e eluido com clorofórmio para dar origem a 626 mg de /fi"-ammo—3-·L 2~ < 4—meti 1 —5—tiszo 1 i 1) vi-n i 1 3 —3—cefem—#—carbox i 1 ato de 4-me tco< i ben z i 1 o»

tspectro de RMN ÍC.UCI_) g

•J ppm) '7 1.67( 2H , brs~, -NHa ) , . - c/0 ’·

2.42, 2.49(3H t cada s, N*C

/H 3.22 - 3.67{2H, m, )» 3.80(3H, s, -OCttj), 4.80 - 5.36(4H, m, CH jia posição ,6 + CH_ + -COOCHz- fta posição—'7 }> ι 6.31, 6.58( cada d, Ci—· )» u u a G -wH- Λ 6.75- 6.91, 7.13-7.38(4H, m , N)~oHe *

H ( )> 8.50,"8.58(1H, cada s, Va »

Espectro FAB (Pos.) ; de Μεssa 444(M + H)+ (3}

Me·» ··.. ν^Α &0 ,

Em 530 ml de cloreto de meti leno, 1,167 g (1,38 mmol) de ácido (Z)-2~(2~triti iamino~4~tiazoli 1 >-2-LdifeniImstoKicarbo--nil <3,4—diacetoxifenil )snetoKÍ3iminoacétxco s 3©2 mg (1,45 ntmol) de pentacloreto de fósforo foram dissolvidos sob arrefecimento c005 gelo e a reacção foi realizada durante 3® minutos» Esta solução foi adicionada a uma solução de 61Θ mg (1P38 mmol) ds 7f5-amino-3-C2-C4-meti 1 ~5~tiazoli 1) vinil 3—3—cefem-4-carboMilato de 4~metoKÍben2Ílo e 0S558 ml Cò»9 mmol) de piridina em 18 ml de cloreto de meti leno a -55 °C subindo-se então a temperatura da reacção para —3ô°C durante 90 minutos e a reacção foi realizada» Adicionaram—ss então ós9 ml de ácido clorídrico IN a -3Θ°0= à solução da reacção adicionou-se água e fez—se a extracção com cloreto ds metileno <X3)= As camadas de cloreto de metileno foram combinadass lavadas com solução salina saturada e secas sobre sulfato de magnésio anidro? sendo então o solvente evaporado para dar origem a 2S3 g de caramelo» Este foi submetido a cromatogra-fia em coluna de gel ds sílica e eluido com clorofórmio—acetato de etilo para dar origem a 729 mg de 7B-E(Z)-2-(2-tritilamino-4--tiazoiil5-2-C(R

b; diTtóniXmefcoxicarfaonil íQrs a—η =.-=-5-.-4-..-4 ^ ·. »·.· . _ · - - 5 ' uidi.tv.viAa. = 5xi íiTiSrQKilxffimoTacetamidol· ~-ί·~Γ í 4—fne tii i—S~ tia^r? t i i'i vi η í 11—^"s-es-f =n- * - = ... , , —------· · —! ~ <- & τ sm—r-car do k i 1 a to de =5-.-^.-.+--

bensi!a„

Espectro Mass^QjjQj^ )ύ (ppm) ; 2.20, 2.24, 2.26, 2.29(6H, cada s, 2.41, 2.42, 2.51, 2.53(3H, cada s, 2.88 - 3.50(2H, m , c^íi ), -OCO-CHj), -%wi *' 3.78, 3.80(3H, cada s, -OCH3),4.92, 4.99, 5.03, 5.07(1H, cada d, CH ?a posição 5.10, 5.13(2H,' cadai s, -COQCHj.-), 5.75 - 5.93( 1H, m, CH, na posição 7 ',6.01, 6.10(1H, cada s» ~CH-CCL“), 6.25, 6.31, 6.54, 6.75 - 7.45( 35H, m 6.56( cada

d’ ] H ~ + ΦίΟΚΗ*·

-metoKi- ),

V->•=0-0- A /\|J Aco H

* ,tL -V - £.0 0 CH Φ i- + φί ιΠ}

Òtffi ) aond C ϋ

H 7.97, 8.1M1H ,cada d, 8.39, 8.50(1H ,cada -, Espectro MassapAB (p0St) ; 1271(Mr) -CONH_- ) ,

/0V mq <05uOtí mnjQl) de / p — \_ \ / } / ~~ \ y' ·~~ T* |·~* 1 tila iHiino-4- Lxa~ zolil)-Z “EEíR S)~ídifen Ilmetoxics .rbonil) (3,4-diacs toxi f en i 1) me to— ά x J ifluno 3 ac e tamid o—3-L 2 — (4—meti 1 — 5-tiasolil)vinil 3 —3—c :sfefri“4--car~· boxilato de 4-metOKihen d Í ] f : f Π £·“ Pj tT; i dissolvidos em 7 — 1 !H X de cloreto ds metxl eno e 2,S ml de anisais adicionando-ss sn tão 11,2 ml de ácido tr i f 1 Líoroat ético sob arrefe cimento com gelo 0 B. reacção foi ϊ' fej-5j.xiCâds dur-c^j! j„tí “njxπLlti«í35 y tri f 1 uoroscético foras* svaporac : lure tu de metxluno u u âuido - sab orsssão reduzida e o t esiduu resultante fox Lran sΐurnsado =.~s» pò uum ©ter etí Ixcu—hexano ílsi). D pó recolhido por filtração foi posisriorasnte dissolvido em 40 ml de ácido trifluoroacâtico sab arrefecimento cosi gelo t adicionando—se s® sequida 1Θ ml de é.qua e a reacçao foi realizada durante 2,5 horas ã temperatura ambiente= 0 ácido trifluoroacé-tico s a água foram evaporados sob pressão reduzida e ao resíduo resultante adicionou—se éter etílico para o transformar em ρό o qual foi recolhido por filtração ps.rs dar origem a 298 mq de S) -carboxi ) < 3;i4-”d iacetoí-cif eni 1) metoxi 1 imino3acetamido3-3—12- (4—me- il· ~Z5 t.X5,2D ili .· VI) i X i J ò lS ϊ -triTí ^ "~=„ B. r-* u\j Η χ χ XCu j }

Espectro£(ppmj

Massa(DMSO-«U) : 2.20 - 2.44(9H, m, -OCO-CH3 , & ) 1 3.22 - 3.54(2H, m, C^H ) , sH‘ 5.20 - 5.32(1H, m, Cff* 'na posição 6 > > 5.62 (1H , s, 'CH-CO2.H ) 5.78 - 5.90(1H, m, CH na posição 7) : 1 6.36i 6.40, 6.73,· 6.74lcada d, £.3^^^ ) 6.80, 6.85(1H, cada 3, ^ ), ~ 7.16 - 7.50(3H, m, fiyjli ) and < Cj ·Act>/> íL(r\)—(u Me 8.94, 8.95(1H, Cada s, >> 9.58 - 9.82(1H, m -CONH-)

Massa EspectroFAB (Pos.) ; 743(M+H)+ IR |Espectro (cm ) ! 1776*"*

I

H >

H

229,3 mg de trifluoroacetato de ácido 7íí—(Z}-2—(2-ami— na--4-tia2olil )-2---11 l (R S}-Ccarboxi> <3,4~diacBtoxifenil Imetoxijimi-nolacetamido3-3-C <2-<4~meti 1 -o-tiasoli 1) vinil 1-3-cefsm-4-carbQNÍ-lico foram dissolvidas em 23 ml de soluçSo aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogénio à. temperatura ambiente e a rsacçSo foi realisada durante 4 horas e 20 minutos. A soluçSo da rsacçSo foi adsorvida em Diaion ΗΡ-2Θ e eluida com água-metanol9 e as fracçSes contendo o produto desejado foram recolhidas, concentradas e em seguida lioíilizadas para dar origem a 155 mg de 7R--C ÍZ)—2—í2-amino>-4—tiazolil3—2—tC íR,S)~ícarboxilato) Í3,4~ -dihidroxí fenil >metoxiliminolaceta.midol-3-C2-(4—meti 1-5— tiasolil >-vinili-3~cefem-4-carboxilato de dissédio.

Espectro - .Massa (Da0) S(ppm) ; 2.42, 2.44, 2.48(3H, cada 3.02—3.60(2H, m, cS*L ) ,

— v ··.· <3 5.36 -5.50( 2H, m, Cíl· +. CH-COO na posição 6) . 5.70 —5.82(1H, m, CH tía posição 7) 6.34, 6.48 ( cada. 6.64 — 7.12(4H, 8.77, 8.78(1H, Espectro_MassaFAB (Pos.)703 (Μ+ηΛ IR Espectro ^(cm'1) 1764 /λ,λΧ·

e ·.

,

Η αΡΙΠΠ ! ;

COxCHx Q*

V—f/Me. COs-CJi.

-O 0/Ye Ι-m 35 ml de dimet.ilformamidá foram dissolvidos 5,Θ g < ÍTl mol) de /B-fe ni I dt-itr tcUii ido -3-clo lato OS 4~ffletQ? íi benzi lo ,,,, t-j ξ^. j~ fcf £~ j| U*T Q í 1 θ B B : r| ga tl Γ* X *f Síl .1.1 *f Ο'Ξ- T Í. Π -3. - adicionando-se posteriormente 1,62 q <1Θ58 mmal) de iodeto de

f*£=íí·— sii 1 ico 3.0 residu O oar a μά U i. Lí is l_ ido por colhei JL -L.*rí por idos SíTi -'v t ml ri p-' r* I π f·- j» f· B.I Ό D •ódio à tefi ítperatura am ibiente e aqitsndui— oluç-àa da reacção foi Γ SC Q1 Π X O 3. por filf de. « A 5 ramada. 0Π uosa fo i extraída com 15 ml φ~: / v / :· . U càí na.d as de c loreto de mstxlsno T O \~ 3. -Tf ο I u — ^ ds O ml de cio rsiro OS :T:S s i \ i q &»« 486 meti leno 5 e foram adiciunadus ia ml de solução aquosa 1M de hidróκi,cio de sódio sob arrefecimento com qelo= ftoós aaii-açSo ourante 15 íriirsutos a temperatura snibientsj a cantada de cloreto de meti leno foi separada» A camada aquosa foi Βίο X o re to o e me t xιξ combinadas, e uma solurão mg (4,34 irimol) de 2~ ííí^í ti 1-5' - i urinx i — te i_r-~iie 1 e foi adicionada bub arrefecimento com ge -lo e a 1* sf ci Cl t· síO T D X f* e Λ lizada durante 15 horas» A soiuçao oa r sa. cç3o tai lavada com 20 ml de á'yUS ( X'2) ainda eoiTs 2© ml de 50 lução salina saturada C X 1 ) S c.pr λ c,n Η γ~ w sulfato de magr:ésio an idro. Π — — 1 . . — — A# -η X - ϋ i V te?n t.S ? U X evaporado para dar

origem a 3=90 g de s- a carnelo» E sts foi Si AbiTíetido a c roma t oq ra. fia. ssTi coluna de oe •s t X u s síl xc-s ε e l u i u o c cr a clorofò rmio-acetato de etilo para dar BiU «á ·_!* eZQ Q de uma cai liposiçlo de 7 β-feniIacs- iam i d 0-3-C 2™(2- 1“ 5-ietrazol il > vinil 3- -3-cefem- 4-carbuKiIato de 4-fflstQ>; i ben silo»

Espectro MassaíDMSO-d^) <T (ppm) ; 3.5 - 3.7(4H, m, Cx~ , -COCHj.-) , 3.74( 3H, S, -< oqy, 4.29, 4.31(3H , cada s, >nch3 ) 4.96, 5.16(1H , cada d. CH n:a posição δ’), 5.05, 5.11(2H , AB D-adr ’ão , -CUOCjHi- ), 5.44, 5.76(1H , cada dd , CH na posiç ão .7) j , 6.33, 6.44, 6.85 , 7.15(ZH, cada. d ), W. tí

0t1&) , 6.11, 6.83, 6.90, 7.28(4H,cada d,

Hv_,tL 7.2- 7.7(5H, m, )» ir k 9.1811H, d, -CONHj ) Α

Espectro de Massa FAB (Pos.) 547 (M+H)+ :spectra massa nu \ K.tír í \cm

Em 5Θ ml ds cloreto de metileno foram dissolvidos 3S67 g <17 ? 6 mfool) de pentacioreto de fósforo e 4,7 ml <59 mmol) de piridina, e adicionou-se a -3ô°C uma soluçSa ds 1Θ ml ds cloreto de metileno de 3s2i g (5,87 mmol) de 7fl-fsnilacetamido-3-C2-(2--metil-S-tetrasalil) vinil i-3-cefefíí-4-carbo;í i lato de 4-metaxibsn-silo» Após agitação durante 4 horas soh arrefecimento com gelos a mistura foi adicionada a 5® ml de metanol a ~4®°C, Após agitação durante 1 hora sob arrefecimento com gelo, a solução da reacçSo foi adicionada a !®Θ ml de solução salina saturada em 1ΘΘ ml de cloreto ds metileno sob arrefecimento com gelo agitando-se durante i hora* A camada ds cloreto de metileno foi separada e a camada aquosa foi poste dormente extraída com 5® ml de cloreto de metileno <X2)= As camadas de cloreto de metileno foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio a hidrogénio <X1)9 secas sobre sulfato ds magnésio anidro e então o solvente foi evaporado para dar origem a 4S8 g de caramelo Este foi dissolvido em cloreto de metileno e submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica fasendo-se a sluição com acetato de atilo para dar origem a Θ5ό3 g de 7B-aminQ-3~t2~-<2—iTss-tx 1 — 5— tetrasol i 1) vinx 1Ί~3~c sfem-4-ca.rbo;·;i 1 ato de 4—metoxihenzi 1 o =

'dHl A' NMR Espectro (DMS0-dó)£ (ppm) ; 2.32 ( 2H , brs , -N^a.) 3.52, 3.65 ( 2H, AB padrao --,C^H ) 3,7 5 (3H, s’, -OCH_a) , 4.30(3H, S· 4.84(1H, d, CH na posição '6 ) ,

o.ui, o.ueun, Ab padrão- , . —COoC£x- 5.06(1H, na posição 7) 6.57, 6.77(2H, cada. )I U H-yA 6.89, 7.26(4H, AB padrão

Espectro de «nassa s-AB (Pos.) g 429

tro TU nu íKfcif ms --

<ÁCf/ *3 Η

Em 15 ml de cloreto ds .meti leno foram dissolvidos 1517 g (1,38 mmol) de ácido VI >-2~<2-tritílamino-4-tiazoIiI)—2-Edife-niliuetoKicarbonil <354-diacetoxifeniI Jmetoxi3 iminoaeético e foram adicionados 287 mg íis38 mmol) de peniacloreto de fósforo a —5°C e a reacção foi realizada durante 3© minutos»

Esta solução foi adicionada, a uma solução de 59® mg ;ibenzi Io e ®»5ó ml (6=,9 mmol) de piridirsa em 15 ml de cloreto de meti leno a -7®0C sendo a reacçSo realizada durante 3® minutos- a —3®°C* Adicionaram—se ao reagente 4®® ml de acetato de'etilo s lavou-ss com 2Θ ml de água (XI) e 2Θ ml de solução salina saturada (XI)5 secando—se então sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado para dar origem -a ls89 g de caramelo» Este foi dissolvido em clorofórmio e

7 B—Cli)-2-(2-tritilamino—4—tiazolil>—2-Cí K de g submetido a cromalografia em coluna ds gel ds silica fazendo-se a eluição com clorofórmio-acetato de etilo (4sl> para dar origem a 103

S) ~ ( d 2. f 3Π ί 1 físS tOX ÍC S.rbíjn ϊ 1 ) (3»4~'dÍSCS'CQXÍf eni

í filS CQ K lil íTí ΙΠΟΪ SC ri η 1 - • Γ ·>- 4—íiSg tC-X T ben 2 ϊ I Q a NMR Espectro (DMSO-dé) <r(ppm) ; 2.23, 2.24, 2.25, 2.26(6H, cada s'i -OCOCH^) , 3.3- 3.7(2H, m, Cx. ) I -OCÍij) 3.72, 3.73(3H, cada *s, 4.26 (3H, s, ;rNCH3J, 5.0 — 5.2 (2H, m,-COOCHi^), 5.13, 5.17(1H, cada d, CH.na. posição 6) 5.68, 5,76(1H, cada dd, CHna posição 7 5.86(1H, d, ^CH-COx-), 5.57, 5.61, 5.76, 6.79(2H,

8.91(1H, s, ^CNH- ), 9,63, 9.76(1H, cada d, -CONH-)

), + -coocucp^ ),

Espectro de Espectro IV rAB , (kos=)

nu_ (KBr) (cm m-3.X i zoes í, snri-n j 5 17S0

χτί

AtO

ο ο Ν C(iCOxCH(p_

CO^CHi

ft—tMi ^ Γ« HM^S^ U

*v ° ^ ' Cfi) COj.H chco^h4i

AcO-

Acty 990 mq í©,78v mn\ol) de /β-1 (£}-ν--(2~tritiIamino“4—tia-· carboidlato de : 1 ereto de metileno í»1 ri i rbui iX 1 ) (3 3 4~dXetc -5-tet razoli 1 jvíi τ o r a m dissol vid- anisol e. adicion. í1 uqri_íscé t zcο -=·<_·ϋ ari-ss i wu.XHien Lu >_DiR q“ 1 u 1 C\ mi de m.t de txco foram cí" vapora idos UB 1 Foi di -~C=Q 1V ido qb d X C X t 3nsndo —— CO ÇOt 7 ml rl»s

u ut 1 __ 2 horas à LSfl: •per -S tu, r“*-3 •3.0 ua í oram 6?V •repor a zJ~J B SO : C X :o para O tra pcr,f oroisr :o para dar or igem pr Λ íFfQ

reacçSo foi realizada durante i hora. è. temperatura ambisntí cloreto de meti leno e o ácido trifluoroí sob pressão reduzida e o resíduo re-su. 1 · nova em 1® ml de ácido trifluoroacético água e a reacçSo foi realizada durante ambiente» O ácido trifluoroacético resíduo resultante adicionou-se éter em ρό o qual foi recolhido por filtr de trif luoroacetato de ácido β—iZ )—2—(2-amino—4—tiazolil) ~2”t Γ. íR •15 / K CâPDuK X / K *3 r 4~*i 5~te*tr3.zοI i I) vini I 3~\3-*cef sin'r"4“C-5f*“bo>í i 1 xco s

NMR Espectro, C DM$0-cU ) <f(ppm) > 2.23, 2.50, 2.50. 2.51(6H,cada i s, -OCOCHj), 3.3 - 3.7 (2H, m, Cf*·), 4.32(3H, s, ^NCH? 5.20, 5.21(1H, cada. d, CH na' posição-6 5.55, 5.57 (1H, cada s, ΧΉ-CCUH), 5.7- 5.9(1H, ro, CH na posição.., 6.60, 6.80(2H, cada ), /y ~s 6.88, 6.91(1H ,cada i, “^ * H. 7.2 - 7.5(3H, m, A c0- 9.7 - 10.M1H, m, -CONH-) ), ú-ifpsctru os massa FAR (pr^ ruo iros„} s /2tí (M+H)‘ uru IV nu^íKBr) Cem-1) - 1774 i. -.J } uJÇ.Tt WW-prS] «-VW, «-T ί-ίΟΛ,-ργ'ίν, w-\ ίΡ«·»Λί «Kj -JL~ tiazuii

L.J

4UCs SíQ QP χ— l i. \ r \ ifluoroaceta *to USi -ác S ) C5 r"hrjV: *í / ("S : 4~d X 3 kíIícd foram dissolvidos em 1ΘΘ ml de carbonato saturado de s hidroqénio a tβ·naρsratu.ra -ambiente s a rs-scc-ão foi rea durante 3 horas à temperatura ambiente» A solução da reacçã adsorvida eoi Diaion HP~'2€* s ε 1 u.ida com ácjuâ—metanol e as fr aniioD" íi3imi— -carbo·- *1 içada D fOÍ ' Si d d €3 65? 12 sguida liofilisadas para dar origem a 1// mg de /}1-~C(Z) toK.i 3 iminoj acetanridoj — 3—l‘2~ (2~'meti I “5“· te t raso 1 i 1) vinil “4'”carbo?;.i lato ds dxssócfXD*

Espectro -MassâD 0) '-— cT(PPm) ; 3.0 . 7(2H, m, C/Jfj ) , 4.36, 4.37(3H, cada s, ^NCHj),.. 5.18, 5.19(1H, cada; d, CH na posição 6 ). 5.42(1H, s, ^CH-C00e), “ 5.70, 5.75( 1H,· cada d, CH na posição 7-),

h

Espectro ds massa FAB <Pos,

Espectro IV nu . (KBr) (cm 1) % 1770

ÍSSK

Exemplo 39 <U 0*τΟΟ«/Η

TT51 *r€

COOPHB 160 ml de cloreto de metileno e 7Θ ml de soluçlo aquosa ÍN de hidróxido de sódio foram misturados ε adicionaram-se à mistura 15 g de iodeto de C<p-metoxibensí1 7|5~fenilacetamido-~3--cefsíã-4-csrhoxilato]-3-il 3metiI trifenilfosf ónio com agitação* Apés agitação durante 15 minutos? a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro» 0 agente de secagem foi evaporado a partir da soluçlo e adicionou-se è solução uma solução de cloreto de metileno de 2S<?0 g de 4—formil — 1 .,2=.3-tia— diacole e a reacçlo foi realicada durante 4 horas ã temperatura ambiente» A solução da reacção foi concentrada sob pressão reducida sendo então submetida a eromalogrsfia em coluna de qel de silica facendo-se a eluição com cloreto de metilenosacetato de etilo - 9si» As fracçSes contendo o produto desejado foram recolhidas3 concentradas e transformadas em pó com n—pentsno para dar origem a 734θ q de 7B~f emii lacetamidG-3-r2~ C Z)-(1 s2.,3~tíacDl~ -4-il)vinil 3—3—cefem—4—carboKilata de p—metoxibencilo»

Espectro (DMSO - ά(, ) J*(ppm) ; 3.34(2H, s, 0CHj.CO) 3.4 - 3.75 ( 2H, m, CH.-na P°sição 2) 3.77 ( 3H , s, -00¾) 5.00 ( 2H, -COOCHi- ) 5.20 (1H , d, CH.n,fí posição 6 ' 5.78(1H, dd, CHua posição 7) * 6.69, 6.91 (cada 1H, cada. d,$^ , )

H

H 6.9, 7.3(eada 2H,cadaT",9.05( 1H, s, d,

QHe. ) 9.20(1H, d, CONH)

Espectro de massa rAH (POs Espectro IV nu_ (KBr) Cc Hí-SX (M+H) 1 7

reto de metileno foram di ,sso 1 vidos 15 25 oro £? í jS8 g de Piridir ;β.= e 1„ i-Λ q de

Q 08 pSfl te.C 1 líFS lD O0 TòStuT 4-earboKilâio de p—metokí-benziIo foram adicionados simultãnsamen-te com 5 ml da clorato de metileno a —3d°C .·= Apòs agitação durante 4 noras sob a-rreτsc irfssn ao com qe i o =

Iicaonaraã-ss a iBistura ID 4- - . IU5—· t ínfcão adicionados -d© ml de solução salina saturada. f· -3 í—-4 M Ldi sUiJ 'jsS GU.Γ-rd.Γ"i Lte' 1 ϊ ΐυΓ·5'Λ c A solução da reac wáO fui -=:-5-- μ 8£ 1“ cá y 3. te? amada orqSnica foi lavad a com solução aq f í '··.,^ϊ r(Jt rede. de bonato de sódxo s hidrogén XO r seca sobre su Ifato de uie.gnés xo anidro e em seguida o solvente foi evaporado para dar origem ao produto cru. = Este tcx su.o>Trstido a crosatogretca sm coluna de oe 1 endo ;—0 eluiçao com cloreto dfc? X 10Π osaceta ara t ___ _ uâr u rigsfii a 5Θ3 mg de 7j3 -am mo-. - í Z) ~ ( í vini 1 3·™*3” cefem~4-carboκilato i 5 í Q*~ ;“ϊζ~' tOKX ben z i1o

S l E

Esoectro RMN (CDCI3 ) ^(ppm) ; 1.88(2Η,Μ, NHjl) S^n/- 3.23, 3.62( caaalH, d, - TtL ) 3.92 ( 3H, s,-( /~OCHi) posição 6) ' posição 7) . ..

1 d, ) 4.79 (1H , d, CHtla 5.02(1H, d, CH na 5.10 - 5.14(2H, dd

6.73, 6.9.0( cada -1H

H (Pos« ) 2 431 <M+H) ) <cm -1) * 1.7 / <3

EsptíCtru Ufc? fB-HSS-iá. ΡΛΟ Cl‘5 DSC Uf”O TU nu <KB

B5K

OAc

η 4 ai ds cloreto de metileno foram adicionados 931 mg da ácido (Z}-2~-C2-trItilaminO“4-tiazolil >“2-Luifenilmeto>íicarbo-nil C3r>4—diacetaKifen.il)metoKi jiminoacética s 229 mg ds pentaclo— reto de fósforo a ~26°C e a mistura foi agitada durante 3Θ minutos» Esta solução foi adicionada a uma solução de 474 mg de 7B~Sffiino~3-C2“'< Z) —í 15253-~tiazQl-4-iI) vinil 3-3-cef effl-4-carbmíilato de p-meioxibenzilo e 522 mg de piridina em 1Θ ml de cloreto de meti leno a ~7©°C= A solução da reacção foi aquecida até· -30 °C e de novo arrefecida a.té — 7Φ°0» adiocionando-se 3 ml de ácido clorídrico 1N« A solução da reacção foi separada e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico t-N„ solução salina saturada e em seguida seca sobre sulfato de magnésio» 0 solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi submetido a cromatogra— fia em coluna de gel de sílica fazendo—se a eluiçlo com sxietile— nos acetato de -atilo = 9si para. dar origem a 719 mg de 7(1—Γ C 7) ---2-— (2—tritil—amino—4-tíazolil)—2—tlCR S)~Cdifenilmetoxicarbonil) — C 3„4-d iacetοx i fen i1me to x i1im inoj ace tamido 3-3-C 2-< Z)-(í s 2»3-1ia-zol-4-il) vinil 1—3—cefem—4—cs.rbo;íilato de p—«netoxibenzilo»

Espectro RMN (DMSO - d/: ) u <T(ppm) ; 2.25, 2.51 ( cada 3H , catia s ,—OC.Clh,) 3.2 —3.6( 2H, m ) 3.74( 3H, s, ——^ ^— O) 5.00, 5.0112H, oada. ΟΗχ-ζ^-OCHd ) 5.20, 5.69, 5.89,6.6 - 7.1 - 5.25 (1H, cada', d, CH na posição 6)’ 5.77 (1H, cada dd, CH na posição 7). 5.87 (1H, cada s, ^CHCO*- ) 7.0,(36H, 7.5

CCUÒ +

- cooCH<ftz ) 8.97, 8.99(1H, cada 9.65, 9.77(1H, cada

d> CONH) ) - 225 - 225

aí 1?7Ô g de 7B-C<Z>-2-<2-tritilafflinG-4-tia2olil>-2-ECÍR S>-di~ f en IImeíok icarbon i 1) (3 5 4—diacetoKi feni I) metox i j iminol acetam-íuo]-3-l2-C Z)-{ 1 ?2?3-tiãzol“4“il) vinil j~3~eef em-4~carbo>íiIãtQ ds p-metoKibenzilo foram dissolvidos em 3 ml de cloreto de meti leno e í52 ml de anisole» sendo então adicionados 5 ml de ácido trifluoroacético sob arrefecimento com gelo e a reacçSo foi realizada durante 3Θ minutos» 0 ácido trifluoroacético foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi transformado em pó com éter etílico» 0 pó obtido por recolha por filtração foi adicionado a 9 ml dè ácido trifluoroacético sob arrefecimento com gelo adicionando-se em seguida 5 ml de água e a reacção foi realizada durante 45 minutos à temperatura ambiente, 0 ácido trifluoroacético e a água foram evaporados sob pressão reduzida adicionando—se ao resíduo resultante éter etílico para o transformar em pó para dar origem a 93Φ mg de trifluoroacetato de ácido 713—t í Z >-2-(2-amino-4-tiazoli 1)-2-E E í R S)-carbo;<i) (3?4-tia-diazol-4-il )vinil3-3-cefem-4-carbojíilico crú

b) 900 g de pó obtido a partir de a) foram suspensas s-r? 1Θ© ml de água adicionando-se solução aquosa saturada de carbonato de sódio s hidrogénio para levar o pH a 8= A rsacção foi realizada durante 4 horas à temperatura ambiente e em seguida a solução da reacçSo foi adsorvida em Diaion ΗΡ-2Θ e sluida com âgua-metsnol* As fracções contendo o produto desejado foram recolhidas,, concentradas s em seguida liofiiizadas para dar origem a 158 mq do pó de 7ÍS-C i. Z)-2~(2-amino“4-tia2;oIil )-2-lC (E 8>~carhoKilatD) (3?4-di-hidroxifenil >metoMÍ3 iminolacetamido3-3-E2— C Z ) ~C 152?3~tiadiazol-“ -4-il )vinil 3-3“CBfem~4~carboKiIato de dissódio,. ,_Espectro <f (PPm) ; ) --------- ----- 3-97. 4.00, 4.43, 4 Mn' ?,18(lH- caia1 5-70, 5.74UH, oaaa. 6.6 -8.77, 7.1(6H, 8.78(1H,

•f 46(2H, AB pad r ã o CH ma posição d» J^CHCOO- ) i CH na posição

)

Espectro de massa FAB <Pos«) s 69β ísal de tólio 2 + H>^ Espectro de IV nu iKBr) (cm 4) ? 1768

IMX

Claims

11ν1NDICACNtSs IS„ — Processo para a preparação ae um composto com fórmula íI)» s de um sou sais s. Rx COOU H—jpC—CONH—j—{ H^S'* l _ 0^"N T N D Siii q Ufer h r «j jresenta UH ou Ms R ê um jrupo representado pt C—CDOH ou —CH—COQH ” ? Ή" Cl- b?IU UuS ÍS S UlTJcl 1iqaçlo X íl! p X OU. 1 q u i 1 o i n f e r i o r s ! piridi lo, tienilo Um Á L OU -5 jffiw ds tíriKut fórmula R'

(em tjue K’ s R representam átomo de hidroqénio ou hidroKilo que ·” pode ser Droteqido)1s R~ representa

D OU t V...&Õ -UH=U'H- (em que X representa —UH.-,—u— s —CH„ • s K~ reorsEsnia CH—CH— ou.

Ν-Ν

(Sfís CfU οαεηχο ou ai> R

OH k iSífs CilÃ •Jau yTUpu jJ Γ uts-CÍUr O DDXI. ado por cospreenders & t es =t“~ÇrtD dfcí U.m ι_υίίΐΡΟϊ» LU uutif cí TòfiTíUlS; .. N-—[J-ί^ΝΗ'-Ο' C CO 6 H IIN. ο-R

Còo R|y 22 T*t" cS?r*í "I" 2: 1 r~ :*~ι*Tí£***j ΙΛϊΏ QrtiDO nrotSC tor dS C

ii rj· Γ DO X Í e R ” w é Um OrU.pD „ i ώΙ· ?r de ShíIHd § e se ntfceíssSriu <s raiiiuLdu úe quLaiqust' yrupo iJf”Qt.SC a rescçlo de composto com a fórmula s —„t .J~T ϊ~ 0-R' d) -f~X~R'i Cooplt. . com composto cqí T; a fórmulciS H~tí (ou 0] . r~.Ò f-R ? em que h9 -.1 λ s li o fai como foram anteriorí πθπ te 1 ·-* detinidoss R .a i S protector de cai rfaaxl; R*“ é um grupo orotector de imii :: Π. o i\ um grupo nos e Rao rspresenca uin acoímo cie nsioQsniDj um grupo sciIdki xntsnor ou um grupo sulfoniloxi s-ufastituido» ou tjue R‘ pas-a a ρraρarayau cie um composco oe tarrauis i em -uH=CB-Rò i) a rpacção de um composto com a fórmula KÍ I^-nR-L i! 2 — CO —-j—y, Rcoofc/y Q U 17 3 em composto com fórmulas UHC-R ? ou x x 5 a f saiijão de um reagente de Wittio com Γ órmulas

>> -C-COOH

·' f l' -CH-COOHA-R^ em que B ê um átomo de enxofre5 e R'"‘ é alquilo inferior ou a fórmula s 4 R R‘ & 5 Cem que R‘ e R s3o iguais aos definidos na reivindicação i) e um seu sal. 4â = - Processo de acordo com a reivindicação ls carac— tsrizatío por se preparar um composto que è o ácido 7fí~C(Z)-2-í2~ -amino-4~tiasolil >—2-E L Ccsrboxi) (etil tioímetoxl liminojscetamldoj-—3—EC <4~carboMÍ-3~hidroKÍ~5~isotiaEoIil)tioimetil3—3—cefem-4—car-boxílico e um seu sal» 5§» - Processo de acordo com a reivindicação ís carac- teriaado por se preparar um composto que ê o ácido 7Í3—C í Z )--2-(2- •-•ãfflínO“4-tia2olil >-2~-C l í carboxi > í 354-di--hidroxif eni 1 tÍD)mstoxi3-imino3acetamidoj-3-C r í4~C£rboxi-3-hidrQxi~5~isotIazaIi1) tioifee-til3~3-cefsin"4-carbo;íilico e um seu sal» èâ» -· Processo de acordo com a reivindicação 15 carac- terízado por se preparar um composto que ê o ácido 7B-E (Z}—2- ¢2-- -aoíino-4-tiazolil Ccarboxi) (354-di-hidroxifeni1 )metoxilimi- no3acetsmidD3-3-t2-C i 52»3--tiszol~5~iI) tiovinil J-3-cef sm-4-carbo~ xílico e um seu sal»

f s. - ~r »4= ^5. carac- 71» - Processa de acorda com a reiViftÒicáçao 15 terisado par se preparar um composto que é o ácido 7B~l \Z )--2-C2-- -affiinn-4-iiazol i I) -2-C C ( í-carboxivini I) okí j iminoJacetamido3—3— -l C4-carboKi”3-hidroKi-5~xsDtiacoi11)tiometí1j-3-eefem- 4-carbo-Kílico e um seu sal.
81. - Processo ds acordo com a reivindicaçSo 1P carac- terizado por se preparar um composto que é o ácido 7R-E(Z)-2-(2- -amínD-4-tiazDl ii )-2--11 í carboKi) (3.4-di-hidroKÍfeniI tio)meto«i3-iminoJacetamidoJ-3—(1,2?3—tiacol-5—ii ) tiomet.il-3—cefem—4—carbo>íí-lico e um seu sal. 91» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por se preparar um composto qus é α ácido 7|3—C < Z) -2- C 2— -smino--4-tiazGl.il )-2-1 C (carboKi) C3=4“di~hidroxifenií )meto>;i]imi-no1acetemido3 —3—C2—(5—tiazoliI)vini13-3-cefem-4-carboKí1ico e um seu sal» Lisboa, 24 de setembro de 1996

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