PT93602A

PT93602A - Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos

Info

Publication number: PT93602A
Application number: PT93602A
Authority: PT
Inventors: George Burton; John Hargreaves Bateson; Stephen Cristopher Martin Fell
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1990-03-29
Publication date: 1990-11-20
Also published as: EP0395219A2; DE69032681D1; JPH02286680A; ES2121745T3; AU5232190A; AU625844B2; DK0395219T3; US5246926A; ATE171705T1; KR900014403A; JP2979235B2; EP0395219A3; EP0395219B1; CA2013391A1; DE69032681T2; ZA902378B

Description

1

Este invento relaciona-se cons novos compostos contendo B-· lactam 5 com a sua preparação e a sus utiIicaeSo5 s sm parti cu-lar com uma nova classe de cefalosporinas* Estes compostos possuem propriedades antibacterianas* e desse modo são utilisá·-veis no tratamento de infecçSes bacterianas em seres humanos e W animais causadas por uma ampla gama de organismos= 0 composta ácido 3-C íacetilote >metil l-7-C2-(2~amina-4-- .....tiazal 11)— 2~metoKiiminoacetafflido3cefalospoc®nieo <cefotaKime) è um antibiótico cefalosporina5 estável em relação á B-lactamase5 injsctécvel= á representativo de uma classe de compostos da cefalosporina conhecida coma a terceira geração de cefalospari-nas= 0 csfotaKime é substituído na posição 3 do núcleo da ceía-losporina por uma cadeia lirissr? grupa acetiloKimetilo*

Encontramos actualmente uma classe particular de csfalosporinas tendo um substituinte lactona na posição 3 da núcleo tía cef alosporina que possui acentuada actividade antibâc-· terisna s que apresenta também uma boa absorção parentérica s oral * U presente invento proporciona um composto com a fórmula (I) ou um seu sais \

R 4

(D

R' é um grupo acilo, em particular o do uma cefalosoorina snii-bactsrianamente acfcivas F(~' ê um CO^R'"1 ê um grupo earbosi ou um anilo carfao>;ilafco, ou grupo protector carboKi répidaments removível (tal como um grupo éster hidrolisável in vivo far®ac@uticamente aceitável;!

ligação endociclica? anel esse que é substituída facultativamente em qualquer átomo de carbono por alquilo, dialquilamino, sIcokí, hidroíd.5 halogénio ou arilo, o qual no caso de mais de um substi-tuinis pode ser igual ou diferente, ou é facultativamente di-su-bstituido em dois átomos de carbono adjacentes, que ss encontram disponíveis para substituição, a fim de formar um sistema bicl™ clica fundido aromáticoi e X é 8, SO, SCU, 0 ou CH~* 0 átomo de carbono de ligação de Ff1' que liqa o anel lacfcana aa núcleo da csfalosparina pode ser assimétrico» 0 presente invento inclui qualquer um dos sstereoisómeros, assim como misturas de ambos os isómeros»

grupo íormaífsido pode existir em conformações em que os átomos de hidrogénio da metade -MH-CHO s-So cis™ ou trans-;; de entre estes predomina normalmente a conformação cis.

Tal como é aqui usada, a expressão Γ-lactona refere-se a um anel lactona com 5 membros ligado por meio do átomo de carbono na posição -3, -4 ou -5S substituída facultativamsnte nos átomos de carbono do anel tal como foi aqui anteriormsnts definido, e inclui ansis dihidro- e tetrahidro—2-axafurano,

Visto que se pretende utilizar os compostos de antioió- tico S-lactãmico do presente invento como agentes terapêuticos em composições farmacêuticas, concluir-se—á rápidamente que os compostos preferidos com a fórmula Cl) sSo farmacêuticaments aceitáveis., isto é- são compostos com a fórmula Cia) ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis ou seus ésteres hidrolisáveis in vivo farmacêuticamsnie aceitáveis?

R2NH o =/X\

6

co2R (ia) _ v 2 a em que K% K s rt' e ã sáa tal como foram definidos no que se refere à fórmula (I) e o grupo Cu^Ra é CG^R° onde CO^R’"! ê um sL <£ grupo carboxi ou um anião carhaxilato.

Aqueles compostos com a formula íl) em que FC é um grupo protector carboxi rápidamsnte removível diferente de um éster hidrolisável in vivo fsrmacfuticamente aceitável ou que se apresentam sob a forma de sal nâo farmactuticamente aceitável sSo principalmente úteis como intermediários na preparaçSc? de campos-tos com a fórmula (la) ou de um ssu sal farmacluticaments aceitável ou de um seu éster hidrolisável in. vivo íarmacâuticamente aceitável *

Brupos protsctores carbcmi rápidamente removíveis apropriados para o grupo R'“' incluem grupos que formam derivados éster ao ácido carboKílica, incluindo ésteres hidraUsáveis in vivo» 0 derivado é de preferência um derivado que possa ser râpidaraenfce clivado in vivo.

Será tomado em consideração que se encontram também incluídos no âmbito do invento sais e derivadcss protegidos por carbaxí» incluindo ésteres hidrol1sáveis in vivo, de quaisquer qrupos csrboxi que possam estar presentes como substifcuintss facultativos em compostos com a fórmula (I) ou ílah Encontram—se também incluídos no âmbito do invento sais de adição de ácido de qualquer grupo smino ou grupo amino substituído que possam estar presentes coíbo substituintes facultativos em coíííposíds com a fórmula (I) ou CIs>»

Brupos protectarss ae carsoxilo formadores de éster apropriado são aqueles que podem ser removidos em condições convencionais» esses grupos para K'_t incluem benzi Io5 p-metoniben- cila,. bsncoilmstilDp p-nitrobensilos 4~piridilmetilof. 25252-tri-cloroetilo» 2?2s2-tribramaetilos t-butilo,, t-amilo? alila, dxfenilmetiloj trifenilmetilo» adassantilo,, 2“bsnziloKifenilos 4-meti1tiofenilo3 tetrahidrofur-2-ilos tetrahidropiran-2-ilo= pa ntaclorofenilo» ac s t on i 1 o ? £~toIusnsssulfoniletilo9 f \

metoximetilo, um grupo silila5 sstanilo ou contendo fósforo5 um J7 _’7 radicai, anima com a fórmula ~"N=Chh' onda H' e arxio ou hsierací" c 1.1 cqj ou um radical éster hidrolisâvel in. vivo tal como ê dsfenido niais abaixo,.

Quando aqui usada a expressão “arilon inclui fsnilo e naftíla» cada um deles substituído facultatívamente com até cinco5 ds preferencia até três» grupos seleccionados de entre haloqénio, mercapto, C. , alquilo, fenilo, C, , alcoxi, nidraxi-CC., , /alquila» msrcaptolC., ,lalquilo» haIo<C, ./alquilo, hidraxí» ann.na5 nitra» carhoxi» alquíIcarboniloxi,, alcoxicarbonila =, formilo» ou grupos Cí_i alquicarbanila»

As expressSes “heterooiolllo" e “hetsrocielica” tal como sSd aqui usadas incluem aneis simples e fundidos» aromáticos s não aromáticos» contendo apropriadamente até quatro hetero-áto™ mos em cada anel seleccionados de entre oxigénio,, azoto a enxofre» aneis esses que podem ser não substituídos ou substituídos por» por exemplo,, até três grupos seleccionados ds entre halogé-nio» C, __4>alquilD» CC1 __4>aicoKÍ» ésteres carboxi tais como íCt _A)alcoKÍcarbonilos (C,. _^>5lcoKÍcarboní 1 (C1 __A)alquilDs arilo» s grupos oxo» Cada ansl heterociclico tem apropriadamente 4a 7» de preferência 5 ou ó, átomos no anel» A expressão "hetsroarilo" r»fers~ss a aneis heterocíclicos heteroaromãticos» Um sistema ás ansl heterociclico fundido pode incluir aneis carbocíclicos e precisa de incluir apenas um anel heterociclico» Compostos do invento contendo um grupo heterociclico podem ocorrer em duas ou maia formas tautoméricas dependendo da natureza do grupo hetsro— cíclicos todas essas formas tautoméricas são incluídas no lmbití3 do invento»

Quando aqui usada no que se refere á variável R^» a expressão “sistema biciclico fundido aromático®1 situa—se no âmbito da definição de "sistema d® anel beterocíclico fundida” tal como foi descrito anieriorments* em que pelo manos um anel é um anal lactona com 5 membros= De preferfncia o segundo anel é um anal carbociclico com 5 ou 6 membros.

Quando aqui usadas as expressões "alquilo” s "alcoMi” Cdu “alquilo inferior” & "alcoxi inferior”) incluem grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono* tais como metilo* etilo* propilo s butilo. Um grupo alquilo particular á metilo*

Quando aqui usada a expressão "halogénio" refere-se a flucro* cloro* bromo e iodo.

Um grupo earhoxilo pode ser regenerado a partir de qualquer um dos ésteres anteriormente referidos por métodos usuais apropriados para o particular grupo * por exemplo* hidrólise catalisada por ácido s base* ou por hidrólise catalisada ensimáticamente* ou por hidrogenolise em condições em que a restante parte da molécula ê substancialmente nlo afectada.

Exemplos de grupos éster hidrolisáveis is± vivo farma-cfuticamsnte aceitáveis incluem os que se decompõem rápidamente no organismo humano para dar origens ao ácido afim ou ao seu sal. Grupos éster apropriados deste tipo incluem os das fórmulas parciais íi)3 (li)* Ciii)5 íiv) e (v)s

* ι -C02CH-0.C0.R -C02-R -n.

-C02CH2-0R

(ii) ( iii)

ι

em que Ra é hidrogénio, C, , alquilo, eicloalquilo, meti lo, " J. w ’ ·-? / au fenilo, Ru á C1-ik alquilo, C<_í> alcoxi, fenilo, benziio» cicloalquilo, 01-Α alquil C_.__7 cicloalquilo, 1-amino C1mA alqui-lo, ou 1-ÍC„ , alauil 5assino C„ .. alquilas ou H"' e H~ em conjunto i'~a * l~o formam um grupo 1,2-fenileno substituído fscultativamente por um au rnais qrusos metoxis R1" representa C., , alquileno substituído l~~C3 s"; facuitativamente com um grupo mstilo ou atilo e PT" s R“ rsprssen-· tam xndependentemente C, , alquilo? H' representa C, , alquilo?

_ * ' * i"O "1-6 alouilo, ou C, , aicoxis Q ê oxiaénio ou MHs Rs' é hidroqénia au i~y U, , alquilo? R e hidrogénio, C. , alquilo substituído tstuiis--tivaments por haloqénio, C.-, , alquEnilo,, C, , aícoxicarbonilo» is .. ' ' i—a arilo ou heteroarilo? ou R e R1' em conjunto formam C, , alquile--· no? R" representa hidrogénio, Lh alquilo ou C* , aicoxicarbani- 5 # Ϊ M n!- los e R1 representa C„ „ alquilo, C„ „ akosi , C* .. alcoxiCC., . 1*“0 ' i. **“* O ‘ X "~õ J. -"ò alcoxi ou arilo» R* representa hidrogénio ou fenilo substituído facultativamente por até tr§s grupos selecclanados de entre halogénio.

Exemplos da grupos éster hidrolisávsis in vivo apropriados incluem, por exemplo, grupos aciloxialquiIo tais como acetoKimstilo, pivaloiloximetilo, q-acetoxietilo, a-pivaioiloxi-etilo, l--CciclohsxiIcarboniIoxi)prop-l-ilo, s (1-aminostiI)carba-nilaximsíiIos grupos alcoxicsrboniloxialquilo, tais como etaxi-carbonilaximetila e s-etoxiearboniloxistilo? grupos dialquilami-noa 1 quilo espacialmente di-~alquilo inferior amino alquilo tais coma dimSítilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometila au dietilaminoetilop grupos 2-Calcoxicarbon.il )-2-alqusnilo tais como 2-Cisobutoxicarboni 1)pent--2—eniIo e 2-- í eioxicarboni 1)but-2-snila? grupos Isctana tais como ftalidilo e dimetoxiftalidilo? e ésteres ligadas a um segundo antibiótico β-lactãmico au a um inibidor da fs-lactamase» UíB outro arupo éster hidrolisávsl in. vivo farmacêutica— mente aceitável apropriado é o que tem a fórmulas

0 0

0

Sais farmaeêuticamente aceitáveis apropriados do grupo carboxi do composto com a fórmula (1) incluem sais metálicos,, por exemplo de alumínio? sais de metal alcalino tais como sódio ou potássio, sais de metais terrosos alcalinos tais como cálcio ou magnésio,; e sais de amónio ou. de amónio substituidos, por exemplo os cora alquilo inferior aminas tais como trietilamina? hidroxi-•"•alquilo inferior aminas tais como 2~hidroxietilamina? bis-(2-hi-droxietil lamina ou trís-{2-~hidroxisti 1 >arains? cicloalquilaminas tais como dicielnhexilamina,, ou com procaina5 dihenzilamina, W 5 W—d i ben e á. 1 s t i 1 sn ed 1 am i n a 5 1 —e f en ara i n a 5 W—tna t i 1 mo r f a 1 in o ,, N-eti 1 piperidina ? N-benzi 1-{5-feno ti lamina ,= dehidroabieti lamina 5 Ílííí •'bisashidro-abietilamina, etilenetíiamina5 ou bases do tipo piridina tais como piridina» colidina ou -quinaiina3 au outras aminas que foram usadas para formar sais com penicilinas e cefalosporinas conhecidas* Outros sais úteis incluem o sal de litio s o sal de prata, Sais no interior de compostos com a fórmula íl)s podem ser preparados por permuta salina ds um modo convencional =

Em compostos com a fórmula (I) ou ClaK o grupo X pode ser enxofre ou um átomo da enxofra oxidada, isto é um grupa suIfóxidQ <S0) ou sulfona CSO^K Quando X ê um grupo sulfóxido deverá ser compreendido que podem existir os iséasros se B? ambos asses isómsros slo incluídos no âmbito do presente invento.

Be prefertncia X' é enxofre.

Vantajosamente é hidrogénio

Grupos R·1" acilo apropriados incluem os que tfm as fórmulas (a) - Cf)= A (CH ) —CH-(CH., ) - 1 2 p , 2'm co— (a)

X 1 A2CO- (b)

A,— X, ( CH ) CO — 2 p (c) (d) (e) A —C -CO —

3 II N

I °A4

(f) em que pé Φ, 1 ou 2g m é Θ3 ! ou 2§ A.| é C.j _L aIquilo=, alquilo substituído^ Cq,_, cicloalquilo3 eiolohexsnilo:; ciciohsxa-

•,is O d i anilo,, um grupo aromático (incluindo hoteroaromático) 5 tal como fenilOj fenilo substituído, tIenilo5 piridilo, ou um grupa íiazolilo substituído faculísfcivamente, um grupo C, , alquiltio

k O ou alquilGMi; X,5 é-um hidrogénio ou átomo de halogánia,, um grupo ácido carboKílico5 éster carboKíiicos ácido sul fónico ? acido, tstrasolilOj hidroKi, aciloxi5 amino, ureido5 aciiamino, heterocic li lamino ? guanidino ou acilureido§ A,, é um qrupo aromático, por exemplo um grupo feniIo5 25ò-diinetaxifsnilo5 2-aIcoKi--· -l-naftiloj 3-arilÍ£OMacolilo5 ou um grupo 3-aril-o-meti1isoxaco-lilo3 tal como 3-í2-cloro-ó-f luorofsnil )---5--metilisoxacol-4-ilp! um grupo alquilo substituído? ou um ditietanc substituídoí X.., é ufi= grupa “CHo0CHo-= -CH^SCH^- ou alquilenos X.T á um átomo da oxigénio ou enxofre? é um qrupo arilo ou heteroarilo tal como fenilo, fenílo substituído ou aminotíazalilo em que o grupo aud.no é protegido f acu 1 ta ti. vamen te s e A„ é hidrogénio, C, , alquilo, - · j. Õ C7__c cic loalqui lo 5 C,__A alcoxicarbonil (C, lalquiloj C._,_ , alque— nilo, carboKiiC, ^/alquilo,, aIquínilo? arilo ou ariIíC,_ _4)alquilo. h expressão "heteroarilo“ tal como é aqui usada significa um anel heterocíclico ou sistema de anel hsteroaromático3 tendo apropriadamsnte 5 ou 6 átomos de anel em cada anel= o

Anroprxaaamente quando R“ ê um qrupo Ca), A, é C, , l l ~~ο alquilo, C-^_^ cicloalqui lo3 ciclohexeri.il o,, ciclohsxadienilo, fenilDj fenilo substituído tal como hidroxifenilo, tienilo ou piridilo;: e Ki è um átomo de hidrogénio ou de haloqénio, ou um grupo carhoxi, éster carboxilicos azido, tetrazolilo, hidroxi,, aciloxi:; amino protegido facultativamente, ureido, guanidino ou acilureido.

Apropriadaments quando R“ ê um grupo com a fórmula id)? é fenilo, X.^ á oxigénio s ρ é ® = *í. _·? AIternaiivsmenta quando H"~ & um grupo com a 'fórmula Ce), valores apropriados para d grupa A_ incluem os habitualmente encontrados em eefalosporinas antibacterianaments activas contendo um grupo hidroxiimino ou hidroxiimino substituído na . cadeia lateral ligada à posição 7 do núcleo da CBralosporina, por exemplo fenilos tisn—2-ilo, tien-3~ilo, fur-2-ilo? fur"~3-ilo3 pirid“2™ilo? pirid~3~ilo? pirití-4-ilo5 S-a/Bino-i ,254-tiadiazol-3--ilo s 2—aminotiazol-4—ilo em cada um dos quais o grupo ssnino á protegido facultativamente»

Grupos preferidos para A-j. incluem f erd. lo, 2-asiiinatia-zoi-4-~ilo* fur-2-ilo, tien~2-~i Ιο3 2“í2-cIoroacetamido)tiazol---4-2-tritiIaminotiszoi~4-iiQ, 5-3/11100-152:34-11.3013201-3-110 s 4-ans i η op i r i m i d “2—i 1 o =

Em compostos com a fórmula (Ia), um grupo particular-menta preferido para A^. é 2~aminQtiazol~4~ilo,

Valores apropriados para o grupo Aâ incluem hidrogénio, metiloy etilos ciclopsropilmstilo? trif eni Imstilo <tritxlo)5 ciclobutilog ciclDpentilos ciciohexllo, cicloheptilo, eicloocti-lo, feniio, carboximetiloj carboxiprapilo s t~butoKicarboniImsti-lo o valcírss preferidos para Aâ em compostos com a fórmula (Ia) incluem metilo e hidrogénio.

Será tomado em consideração que compostos do invento em que R~* é um grupo com a fórmula Cs) Cou Cf)) podem existir sob a

fama de isémeros sin e anti (ou E s 4) ou suas misturas» A?nbos os isómeros se encontra® incluídos no Smbito deste invento» ••*3

De preferencia os compostos do invento em que R"' á um grupo com a fórmula Ce) tíim a configuração sin Cisto é t§íii o grupo DA, sin na ligação amida) ou encontram-se enriquecidas nesse isómero,

O

De um modo semelhante^ quando R"- è um grupa com a fórmula Cf),, o grupo Afl ê de prsfsrtncia tis na iigaçao amída,, isto à quando o grupo Cf) è 2“amino-tiasol-4-ilo? sendo preferida a configuração Z» _ & txemplos preferidos de K incluem Z-oxotetranidrofuran-'"3-í1o5 2~'OKOtetrahitírofuran~4-i!o s 2-OKotstrahidrofuran-3-ilo„

Certos compostos do invento incluem um grupo amino que pode ser protegido» Srupos protectores de assino apropriados sSo os hem conhecidos na técnica qua podem ser removidos em condiçSes convencionais sem disrupção da restante molécula,,

Exemplos de qrupos orotectores de amino incluem Cp ..

Λ ""O alcanoilop benzoilo:; henzilo substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois substitulntes selsccionados de entre C1 A alquilo» C1_a alcoxi5 trifluaremetiIo» halogénio» ou nitroj 01-Λ alcoxicarbonilop benciloxicarbonilo ou tritilo substituída tal como para o bensilo anteriormsnte referidos aliloKicarbonilo5 tricloroetoxicarbonilo ou cloroacstileu

Alguns dos compostos deste invento podem ser cristalizados ou recristaliçados a partir de solventes tais como solventes orgânicos» Nesses casos podem ser formados solvatos, Este invento inclui no seu âmbito solvatos estoiquiométricos incluindo * Λ

hidratas assim coíbo compostos contendo quantidades variáveis ds água que podem ser produzidos por processos tais como liofiliza— çSo.

Como se pretende que os compostos antibióticos do invento sejam utilizados em coroposições farmactufcicas será rápidamente compreendido que eles sKo fornecidos sob uma forma subsfcanciaimente pura, por exemplo pelo menos com pelo menos 6Θ% de pureza? mais apropriadamenfce com 75% de pureza e de preferencia pelo menos com 95% de pureza <% sSo consideradas numa base peso por peso). As preparações impuras dos compostos podem ser usadas para a preparação de formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas^ estas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo menos 1%5 mais apropriadaments pelo menos 5% s de preferencia de W a 49% de um composto com a fórmula (!) ou um seu sa1»

Compostos específicos neste invento com a fórmula Cia) incluem os seus sais e ésteres hidrolisáveis in vivo farmac^uti-camenfce aceitáveis que se seguems

Acido C óR57R>~7-C2-aíninotiazol~4-il) -2-í I) -metoxilminoacetamidol··· -3™Γ.< 5R35“2-OKoteirahidrofuran—5~i13eef-3-em-4“carboxí1ico 3 ácido C 6R 5 7R) —7—H2-<2-anfirsafciazol—4—i 1) -2-C Z_)-hidroxiiminaacefca-mido3™3”Γ. C5RS)-2-oKotetrahidrof uran-5-i 1 3cef-3~em-4~carboxi 1 ico„ ácido CóR,7R) —7—C2—í 2—aminotiezol—4—iI) —2— < Z_> —ínefcoxiiminaacefcami — doj-3- L C4RB)-2-oxotetrahidrofuran—4-i13cef—3—em-4-carboKi1ico, Cé;R5 7R)-7-C2-í 2-aminofciazol-4-il )-2-( Z)-carfaoximstoxiiminoacetam···-ido J-3-L C5RS)—5—QKotefcrahidrofuran—5—il3-cef—3—em—4-carbo-Ká. 1 ico„ s ácido (óK3 /K>-7-C2-í2-aíninotia2ol-4-iI )-2--( £) -mstoxiiminoaestami-· do II.....3— l (5RS)-2-oKotetrahirirefuran-5-il 3oef-3-em-4-carboxilico „ 0 presente invento proporciona ainda um processo para a preparação de um composto com a fórmula (1)P cujo processo compreende c tratamento de um composto com a fórmula (II) ou de um seu sais

R1 H

(II) i ~ζ 4 em que K% i:u0R'3 R s X slo tal como foram aqui antsriormente definidos,, em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos;, e em que o grupa amino é substituído facultativamenta com um grupo que permite que se d§ a acilaçãos com um derivado acilante em N de um ácido com a fórmula (III) s R^OH íITI) em que R"" é tal como foi definido no que se refere à fórmula (I) s em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidoss e em seguidas se necessário ou desejado,; realizando um ou maís dos passos que se seguems i) remoção de quaisquer qrupos protectoresp ii) conversão do grupo CO^R° num grupo CO„R":‘ diferentes ν ν iii) converslo do grupo R” num grupo R' diferente? iv) convsrslo do grupo X num grupo X diferentes redução ds unsa dupla ligação andocic1ica em R’vf v:I.) conversão do produto num sal, Ácidos com a fórmula ÍIII) podem ser preparados por métodos conhecidos nesta técnica* ou por métodos análogos a esses processos. Os processos apropriados incluem os descritos* por exemplo, na Patente do Reino Unido 2 1©7 3©7 B= Apresentação

Detalhada da Patente do Reino Unido No, 1,536,281=3 e Apresentação Detalhada da Patente do Reino Unido No, 1,508.064,

Brupos apropriados que pennitsm que a acilaçio se dê' e que se encontram facultativamente presentes no grupo amino do material ds partida com a fórmula (!I> incluem grupos N"-'SilAio5 M-estaniIo e Np-fosforoso* por exemplo grupos trialquilsililo tais como grupos trimetilsi li lo, trialquilestanho tais como tri-n--bu-tilestanho* grupos com a fórmula ~-P«RÍJK' em que R'"' é um grupo alquilo* haloalquilo, arilo, aralquilo* alcoxi* haloalquilo* arilo* aralquilo* alcoxi, haloalcoxi* ariloxi* aralquiloxi ou q _ o _ o a tíialquilamino, R' é igual a K ' ou é halogênio ou K-’ s R' em conjunto formam um anels sendo essas grupos fosforosos apropriados -p(oc?h5)2=, -ρ<ο2η5>25

9-(ÇH2)2

Um grupa que pode facultativamenis ser introduzido no grupo smino no composto com a férmuls (II) é trimetiIsi1iIo= vantajosaments a raacçla de siiilaçSo pode ser realizada in situ5 antes da rsscçio ds scilsçSo,, com um agente de siiilaçSo que nlo necessite de uma adiçSo concomitante de base» Agentes de siiilaçSo apropriados incluems por exsmplo5 N-Ct riiise~ tilsilil)-acstamida3 NsO~his< trimetilsilil)acetamida» ílr-Qr -bis Ctrimeti1si 1i15 tri fluoroacetamida 5 M-metiitrimetiIsi1i1 — se:etsffiida3 N—metil-N—trimetilsilil-trif luoroacetamida» Ν?Ν -bis<trimetilsilii>ureiaP s J^50-bis<trimetilsililícarbamato» Um agente de siiilaçSo preferido é N5Q~bis<trimetilsilillacetamida» A reacçSo de siiilaçSo pode apropriadamente ser realizada num solvente orgânico anlúro5 inerte tal como diclorometano à temperatura ambiente du a uma temperatura elevada» por exemplo 3© - ô0*C:í de preferência 4© - 5®°C» 0 processo anterior pode ser realizado facultativamente na presença ds uma pequena quantidade^ por exemplo equivalentes » ds um ha leio de sililo5 por exemplo um haleto de tri (C.-alquilsxliicis sspscialsente cloreto de trimetiIsi1iIo= é utilizado no processo anterior um derivado acilsnfce em N rsactivo do ácido = A escolha da derivado rsactivo será

svidentsmente influenciada pela natureza quimica dos substituin-tes do ácido.

Derivados acilantes em N apropriados incluem um haleto ácido,, de preferência cloreto ou brometo ácido. A acilação com um baleio ácido pode ser realizada na presença de um agente de ligação ácido por exemplo,, amina terciária (tal como piridina ou dimetilanilina>5 crivos moleculares,, uma base inorgânica Ctai como carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio) ou um oxirsnoj, que liga haleto de hidrogénio libertado na reacçSo de acilaçlo,, 0 oxirano á de preferência um óxido de i 52-alquileno - tal como óxido de etileno ou óxido de propilsno. A reacção de acila-çW.o usando um haleto ácido pode ser realizada a uma temperatura variando entre ~5Θ°0 e 4-50 °C5 de preferência entra ~2®°C s +20°C5 num meio aquoso ou não aquoso tal como água,, acetona, tetrahidro--furano3 acetato de etilo5 dimetilacstamida. dimetilformamida, acetonitrilo. diclorometanop 1^-flicloroetanDç ou suas misturas. AIternativamente5 a reacçSo pode ser realizada numa emulsão instável da solvente não miscivel com a água9 sspecialmente um éster slifático ou cetona. tal como cstona metil isobutílica ou acetato de foutilo,, 0 haleto ácido pode ser preparado fazendo reagir o ácido (III) ou um seu sal ou derivado resctivo com um agente de halogenaçSo (por exemplo de clorinaçlo ou de brominação) tal como pentacloreto de fósforo? cloreto de tionilo9 cloreto de oxalilo ou fosqénio,, AIternativamente5 o derivado acilante em hf do ácido (UI) pode ser um anidrido simétrico ou misturado. finidridas misturados apropriados são anidrídos com,, por exemplo,, nonoésteres de ácido carbónito? ácido trimetil acético,, ácido difsnilacé-tico,, ácido benzoico. ácidos de fósforo (tais como ácidos

fosfórico 5 f os f o roso? e fasfinico) ou ácidas sul fónicos aromáti-cos ou alifáticos (tais como ácido g-toluenessulfónico ou meta-neseuifónico) „ Quando se utiliza um anidrido simétrico? a rsacçSo pode ser realizada na presença de 2?é~lutidina coma catalisador, w Derivados acilantes em N alternativos tío ácido (III) são a azida ácida? ou ésteres activados tais como ésteres com 2-~msrcapiopiridina5 cianomeianol ? o-niirofsnol ? 2?4—dinitrafsnol? tiofenol? hslofenois? incluindo pentaclorofsnol ? oonometoKifenol ? N-hídroxi succinilida? N-hidroxibensotriasols? ou 8-hidroxiquino~ linan ou amidas tais como IM—acilsacarinas? N-aci I tiazolidisn-2--tiona ou N-acilftalimidas^ ou um imínoéstsr alquilideno preparado por reacçlo do ácido (III> com uma okíos*

Outros derivados acilantes em N reactivos do ácida (111) incluem os intermediários reactivos formados por reacçlo in situ com um agente de condensação tal como uma carbodiimida? por exemplo? N?N ~dietil~? dipropil- ou diisopropilcarbodiimida? .· M?N -di-cicloheKilcarbodiimida? ou N-etil-N -ES-Cdimetilamino)” propil Ilcarbodiimidap um composto carbonila apropriado? por í· # exemplo? M?!M -carbanildiimidâzole ou N?N -carboniIditriazalep um sal de isoxazoÃinío? por exemplo? 3-suIfonato de M—stiI-5—fenill— soxazolinio ou perclorato de N-t-hutil-S-ineiilisaxazaliniop ou uma N-alcoKicarbonil 2-aicoKi-l ?2-dihidroquinolina? tal como N—stoxicarbonil 2-~eto>íi-~i ? 2~tíihidroquxnoI ina» Outros agentes de condensação incluem ácidos de Lenis (por enemplo BBr-ξ - % ou um agente de condensação do ácido fosfórica tal como cianato de distilfosforilo* A reacçlo d® condensação ê realizada de preferencia num meio de reacção orgânico? por exemplo? cloreto de metileno? dimetllformamida? acetonitriio? álcool? bsnzsno? dioxano ou tstrahidrofurano

Uns outro método para a formação de derivado acilants sííi N do ácido com a fórmula CHI) consiste em tratar o ácido com a fórmula CIIl) com uma solução ou suspensão práformada par adição de um haleto de carboni!o? de preferencia cloreto de OKalilo5 ou um haleto de fosforilo tal como oxiclareto de fósforo, a um solvente hidrocaroonsto halogsnado5 de preferência diclorometano5 contendo uma amida terciária da acilo inferior., de preferência N ? ΪΦ-dimeti 1 formam ida» O derivado acilsnts esn M do acido com a fórmula <1115 assim derivado poda então ser levado a reagir com um composto com a fórmula (II) B fí reacção de acilaçao pode convanientemente ser realizada a de ~4®°C a ·*·3Θ°05 se desejada na presença da um agente de ligação a ácido tal como a qiridina. Pode facultativamente ser também adicionada uns catalisador tal como 4~dimeti1aminopiridina« Um solvente preferido para a reacção de acilaçSo anteriormente referida é dicioinDmetano,

0 passo de redução facultativa5 a conversão facultativa de ¥c~ num R*~ diferente, de Ctt-.FT* num CO„Rw diferente s ds X num X £. aí diferente,, e a formação facultativa de um sal, podem ser realizados usando métodos bem conhecidos na técnica da química da cefalosporina e da penicilina.

Por exemplo quando o grupo X è Ss S0s ou SO^p o grupo X pods ser convertido num grupo X diferente por métodos de oxidação ou redução bem conhecidos na técnica da síntese da cefalosporina s penicilina,, tal como á descrito3 por exemplo, no Requerimento da Patente Europeia Publicação No, Φ 114 752, Por exemplo,, podem ser preparados sulfóxidos (em que X é S0) a partir do sulfureto correspondente (em que X é S) por oxidação com um agente de oxidação apropriado tal como α ácido m—c1orapsrbensoica»

Um passa de redução é garalinsnts efectuado pelo processa ás hidrogenaçlo catalitica na presença de um cataiisador apropriado ou de uma sua combinação.

Mo processo aqui anterioriaents descrito^ s no processo descrito aqui a seguir? pode ser necessária remover os grupos proteciores. A desprotecclo pods ser realizada por meio de qualquer método conhecido na técnica da um modo tal que sejam minimizadas as reacçSss secundárias indesejáveis. A separação dos produtos derivados não desejados pode ser realizada usando método» padrão.

Os compostos com a fórmula CXI) sSo novos coispostos e como tal fazem parte do invento. Os compostos com a fórmula <II) podem ser preparados por remoçSo de R“ dos compostos com a fórmula Cl) preparados pelo processo descrito aqui a seguir.

Num outro processo do invento? compostos com a fórmula lI5 podem ser preparados ciclizando um composto com a fórmula í IV) s

R 1 H

2 (IV) 17 “ 4 sm que X? R% Β~'"? CO^R" s H são tal como foram aqui anterxorman-te definidos e p é um rssiduo de fósforo? o sm seguida se necessário ou desejado* realizando um ou mais dos passos que se seguem s i) remoção de quaisquer grupos prdtecfores? ii) conversão do grupo CU„K~ num grupo Cu„R“ diferente? jC. j£ iii) conversão do grupo H” num grupo R'“ diferente? iv) conversão do grupo X num grupo X diferente? 4 v) redução ds uma dupla ligaçao sndociclica em R ' ? vi) conversão do produto num sal« A reacção ds ciclisação é uma reacção da tipa Wittig intrsmolecular e è tipicamente realizada por aquecimento do composta com a fórmula (IV) num sistema solvente orgânico fscul-tativamsnis na presença de um ácido apropriado tal como o ácido bsnzoica = 0 rssiduo de fósforo, P é tipicamente um rssidua trialquilfosforanilidenoj por esemplo um rssiduo . ^ trialqui 1-fosforsnilideno tal como tri-n-butilfosforanilitíeno, ou um rssiduo triari 1 fosforani 1 xdsno tal conto trifenilfosforanilitísno*

Um composto com a fórmula (Iv) oads ser preparado a partir ds um composto com a fórmula CV5s 4

Ο

ο

ΟΗ

R co2r 3 (V)

te definidos == por rsacção com um agente ds halogenaçaoP apropriadamente um agente de clorinaçlo tal coso cloreto ds tionilo» cuja rsaeçlo desloca o grupo hidroxilo com a formula (V) por halogé-nio== apropriadamsnte cloreto» e é tipicamente realizada a uma temperatura reduzida num solvente inerte» por exemplo em tetra-hidrofurano» na presença de uma bs5a,= tipicamente um derivado da piridina tal como 25è*~lutidina= A formação da fosforano pode ser realizada por tratamsntc? do intermediário-halo com um derivado da fosfina apropriado» por exempla tri-n-fautilfosfins ou triíenil-fosfina» apropriadamsnte à temperatura ambiente num solvente inerte tal como dioxano.

Um composto com a fórmula CV) pode ser preparado por raacçlo do correspondente composto azetidin-2-ona cosi a fórmula <VI ) 8 (VI) r2nh

OH </"V- co2r- em qas R“s R-5- e ϋΟ^,κ-" são tal como foram aqui antsriormsntã definidos s X é um precursor do qrupo-X (ou grupo separável)s coei um composto com a fórmula <VII)s Y-CH„-C(0)R4 (VII) 4 em que R ê tal como toi aqui antsnormente definido s ¥ e um grupo separável (ou um precursor do grupo X),

Numa preparação tipica de um composto com a fórmula CV> em que X é enxofre? um grupo separável Y num composto com a fórmula (VII)5 apropriadamente um grupo halogénio tal como clara5 á deslocado por um grupo mercapto X num composto com a fórmula (VI>, A reacçSo pode ser realiiada à temperatura ambiente num solvente inertes por exemplo acetonana presença de uma basss por exemplo carbonato de potássio.

Os compostos acstidin~2--ona com a fórmula Cvl) podem ser preparados ds acordo com métodos conhecidos em química sintética hetsrocíclica e particularmente por métodos conhecidos na técnica da química p-lactãmica.

Por exemplo5 um composto com a fórmula <vl> em que X á um grupo merespto pode ser preparado por abertura do anel de um derivado 4-tia--2;i6“dia2abicicloL3„2»#Jhept-2--sns-7-"ona de acordo com o método de Masayuki Narisada et al.» 5 Tetrahedron Lett. 5 1755= (1978)=

Os compostos com a fórmula (VII) sSo compostos conhecidos ou podem ser preparados por uma metodologia psadrap* Por exemplo* os compostos com a fórmula (vil) em que Y ê cloro ou bromo s N ' é 2-DMOtetrahitírofuran-5-ilos, 2-oxotstrahidrofuran-4--•ilo ou 2-oxotetrahidrofuran-3~iÍo podem ser preparados a partir do correspondente ácido carboxi1ico CY-COOH) por meio da formação do cloreto ácido seguindo-se tratamento com diazomstano e re&cção do resultante composto diazo com cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio* 2 l>sve notar-ss que nos processos deste invento '-ceferns podem funcionar como intermediários^ nas sequências sintáticas* Subsequentes passos de isomericaçSo por métodos bem conhecidos na química das cef alosporinas vão proporcionar os cefems do invento * 0 presente invento proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula (Ia) ou um seu. sal ou. éster hidrolisável i-n vivo fsrmacêutieaments aceitável e um veiculo farmacêuticamente aceitável* As composiçaes da invento incluem as formas adaptadas para administração oral, tópica ou parsnfcérica e podem ser usadas para α tratamento da infecção hacterlana em mamíferos incluindo o ser humano*

Os compostos antibióticos de acordo com α inventa padem ser formulados para administração de qualquer modo conveniente para utilicação em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros antibióticos» A composição pode ser formulada para administração por qualquer via, seja ela oral, tópica ou psreniérica. As composições podem apresentar-se soo a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes ou preparações liquidas, tais como soluçBes ou suspensões orais ou parsntêrícas estéreis.

As formulações tópicas do presente invento podem ser apresentadas sob a forma de, por exemplo, unguentos, cremes ou loções, unguentos para o olha e gotas para o ouvido ou para o olho, pensos impregnados e aerosois, e podem conter aditivos convencionais apropriados tais como preservativos, solventes para auxiliar a penetração da droga e emolientes em unguentos e cremes.

As formulações podem também conter veículos convencionais compatíveis, tais como bases para creme ou unguento e stsnol ou álcool oleilico para loções. Esses veículos podem estar presentes em quantidades que vão de cerca de 1% até cerca de 98% da formulação. Mais usualments irão foramr até cerca de Βθ% da formulação.

Comprimidos e cápsulas para administração oral podem apresentar—se sob a forma de unidade de dosagem, s podem conter excipisntes convencionais tais como agentes de ligação, por exempla xarope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanta, ou polivinilpirrolidonap agentes de enchimento, por exemplo lacios, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicinai: lubrificantes dos comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou silicai agentes de desintegração, por exemplo amido de batatap ou agentes de humidificação tais como sulfato laurilo de sódio» Os con^priínidos podem ser revestidos ds acordo com métodos bsm conhecidos na prática farmacfutica normal» As preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, suspensões» soluções, emulsões, xaropes ou si.ixires, aquosos ou oleosos, ou podem apresentar—se coma um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes da utílicação» Essas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, celulose mstilica» xarope de glucose» gelatina, celulose hidroxietílica, celulose carboximati1ica, gel estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes ds emulsificaçlo, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácias veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos tais como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílicos preservativos, por exemplo p-hidroxihenzoato ds metilo ou propilo ou ácido sèrbico, e, se desejado» agentes tía aroiBatisação ou de coloração„

Os supositórios contfm bases convencionais para supositórios, por exempla manteiga de cacau ou outro glicárido»

Para administração parentérica, as formas de unidade de dosageis fluidas são preparadas utilizando o composta s um veículo estéril, sendo preferida a água» 0 composto, dependendo do veiculo s da concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo» Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esteriliçado por filtração antes de ser introduzido em frascos ou ampolas apropriados s selagem» vantajosamente» agentes tais como um anestésico local, agentes preservativo s de tamponamento podem ser dissolvidos no veiculo» Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após Introdução na recipiente sendo a água removida sob vácuo» 0 pó Xioíilizado seco é então selado no recipiente e pode ser fornecido um recipiente acompanhante de água para injseção a fim ds reconstituir o liquido antes da utilização» As suspensões parentêricas -sSo preparadas suhstaneialmente do mesmo modo SMceptuando o facto do composto ser suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e da esterilização não poder ser realizada por filtração» 0 composto pode ssr esterilizado por exposição a óxido ds etileno antes da suspensão no veículo estéril» Vaniajosaments» um surfactante ou agente de humidificaçlo é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto»

As composiçSes podem conter de 6=,1% em peso,, de prsfe-r@ncia de 1β-60% em pesa5 do material sctivo5 dependendo da método de administração» Quando as composições compreendem unidades de dosagem» cada unidade irá conter ds preferencia de 50—500 mg do ingrediente activo» A dosagem quando utilizada para o tratamento do ssr humano adulto variará de preferencia entre 1Θ0 s 3„00® mg por dia* por exemplo 1=50® mo por dia dependendo da via e da frequência de administração» Uma tal dosagem corresponde a 1=5 a 5¾ tnq/kg por dia» Apropríadamente a dosagem varia entre 5 s 2® mg/kq por dia» Wão são indicados efeitos toxicológicos quando um composto com a fórmula (Ia) ou um seu sal ou éster hidrolisávsl in vivo farmacêuticamenie aceitável é administrado nas doses anteriorments referidas» 0 composto com a fórmula (Ia) pode ser o único agente terapêutico presente na composição do invento ou poda ser utilizada unia combinação com outros antibióticos ou com um inibidor da fl-Iactamass» vaniajosamenie, as composições também compreendem um campas to com a fórmula CvIII) ou um ssu sal du éster farmactuti-cemente aceitáveis

ch2-a H (VIII) am que A é hidroKilo, hidroKilo substituído, tiol? tiol substituído, arnina, amino substituido com mono- ou di-nidrocarbilo, ou mono-ou di—acilamino»

Uma outra composição vantajosa compreende um composto com a fórmula (Ia) ou um seu sal ou éster hidrolisâvel in_____vivo farmactuticaments aceitável juntamsnts com um composto com a fórmula ÍIX> ou um seu sal ou éster hidrolisâvel In vivo farma-· cfuticamente aceitáveis (IX) 0 ÇH3 ch2b

N co2h sã que B representa hidrogénio ou cloro.

Outros inibidorss da fi-lacismase apropriados incluem ácido èq-bromopenicilÊnicc s seus sais e ésteres hidrolísàveis in vivo f arsiacluticsíesn te aceitáveis e ácido àB-iodopenicilãnlcci e seus sais e ésteres hidrolísàveis in vivo farmac@uticamsnte aceitáveis descritos em, par eKeraplo, EP-A--0 41© 7ó8 e EP—A—0 154 13Ξ (ambos do Bescham Sroup)„

Essas composições deste invento que incluem uma quantidade inibitíora de R-lactamase tíe um inibidor da Ιϊ-lactamase slio formuladas ds um modo convencional usando técnicas s processos conhecidos per se na técnica, 0 presente invento proporciona uri composto com a fórmula (la) ou um seu sai ou éster hidroíísável in vivo farma-cfruticamente aceitável3 para utilicaçSo coso ura agente terapêutico 0 presente invento proporciona ainda um composto com a fórmula (Ia) ou um seu sal ou éster hidrolisâvel in vivo

farmac§uticaíBsnte aceitável. para utilização no tratamento de infecçõss bactsrianas. 0 presente invento também inclui um método para o tratamento ds infscçoss bacterisnas em seres humanos a animais o qual compreende a administração de uma quantidade tsraptatícamen-t© eficaz de um composto antibiótico deste invento com a fórmula (Is) ou de um sau éster hidrolisávsl in vivo farmacwuticaments aceitável

Além disso, d presente invento incluí a utilização de um composto com a fórmula (ía) ou de um seu sal. ou éster hidroli--· sável in vivo farmactuticatnente aceitável „ para a produção de um medicamento para o iraiacsento de infecçSes haciarianas.

Os compostos antibióticos do presente invento são activos contra uma ampla série ds organismos incluindo tanto organismos Bram-negativos como organismos Sram-positivas«

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos dc presente invento e os dados biológicos que se sequem ilustram a sctividads dos compostos do invento sob a forma ds resultados da rLI.C. contra uma amostra do organismo E» coli CNCTC i©4í8) e uma amostra do organismo S= aureus CS. aureus 0;·; for d > ,=

Examola 1 <Método A) í ® > C.2R8)- 2-Hi.droki~2~Γ. κ IR„5R) jrSrieOQSiJBBfci I.:r4~tian 2.6-diaa abicic loC3 2.03 hgpt-2-gn-7~oria-6-i l3acetato dit.....t::butiifi

Hidrata de t-butil glíokíIsío (4,44 g, 33 mmalí em 1,2-dicloroetsna (7© ml) foi aquecida num sifla de Dean and Stark contendo crivo molecular 4A durante 1,5 horas, sendo errfclo usinado arrefecer, ( ÍR,5R) -3“FsnoKÍmeiiI~4-iia~256-dia;2abieicla~ C 3«2«Θ 3hept-2-en-7~ona <6,9© g, 29,,5 mmol) CR = D=,S„ Coopsr and F„L„ José3 J„ Amar»Chem,Sac, , 1972,, 94, 1©21>, seguida por triet.tiam.ina (©.,42 ml 5. 2,95 mmol),, foi adicionada â solução de glioKilato da t-foutilo a qual fcsi então agitada a R.T. durante 2 horas. Foi concentrada e submetida a croaiatografia luminosa sobre gel ds sílica,, fazendo-se a eluição com 4©,, 5© s ó@% de acetato de atilo em hesano para dar origem ao composto do título sob a forma ds uma gama (8,,04 g, 75%), max CCH^Cl^) 178Θ, 174©, 167®πίΒ“Αί 5H íCDC1 > 1,47 s 1,51 (99,28), 4,85-5,1 C2H,m>, 5,16 s 5,38 (lH,2s> 5,63 e 5,7© ílH,2d,J4Hz), 6,0-6,1 (lH,m), 6,9-7,4 (5Hsm)|i Csspsctro de massas ião +va (álcool S-nifcrabencílico, 4' _ acetato ds sódio) MNa ,, 38/3 » ^§.)"'5r;Cl.oroac.sti.l tetrahidrofuran-2-ona

Cloreto de oMalilo (5,2 ml, 6© mmol) s DMF (2 gotas) foram adicionados a ácido (S)--2“OKotstrahidrofuran-5-carbaKilica (6,73 g, 5,2 mmol) (A„T„ Austin and J „ Howard, d Chem,, Coc „ „ 1961, 3593) em dicioromstano (5Θ ai! ε a mistura foi agitada durante θ,5 hora» 0 solvente foi removido in vácuo,, adicionou-se tolueno ao resíduo s re-svaporou-ss a fim ds proporcionar o cloreto acido, nu_ (CH„CI„> Í8e0cm-i ,, Ά .i £

0 claretes acida em éter (1(¾¾ ml) foi adicionada gota a gota a uma solução arrefecida por banho de gelo de diasometano (8Φ snmol} em éter Cça= 2ΘΘ ml), A solução foi agitada durante 0,5 hora,, sendo então feita passar através dela uma corrente de gás cloreto de hidrogénio durante 0,25 hora* A solução foi agitada durante mais €*,25 hora, sendo então concentrada e submetida a cromatografia luminosa,, facendo-se a eluição com 3Θ, 35, 40% ds acetato ds etilo em hesíano para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo (5,14 g, 61%),, nu^. is (película) 179Θ, 174β s 1155cm ‘j 8H ÍCDC1-) 2,1-2,7 C4H, m), 4- (1.H, m) ή Cesoectro de massas ilo 'vs (amónia) ÍINH.’ — 4 4,35 (2H, s) 4,9-í 1803. ÍC) C 2R5) ~2~Hidro>;i--2~C4-C < 5S) -g~OKotetr.ahidrpfyrm-5rAl^i^g-i nil~matiXtio3"3—fenoKÍacetamidQa2etidin~2-one-i-li3acetato de t-butilo

Acido toluene-4-sulfórsico (©,5 q> s® água Ci,25 ml) foi adicionada a (2RS) -2-hidro;·; i-2- < 7-QKO-5-f sno?; irnsti l-4-tia-2 ,, &··· -'•diacabicicioL3 = 2 = ô3hepi~-2-ens---6-“ii )acotato de t-fauiilo (©,55 g) em d ic 1 arome tano <2,5 ml) a acetona <2,5 ml) sob arglo. A mistura foi agitada durante 2 horas, diluída com diclorometano (3© ml >, lavada duas vssse co® água, seca e evaporada para dar origem ao C2R.8)-"2"-hidroKi--2~-C4~-inerc5pfcO""3---fenoKÍ--acetamidoa2etidin"2"one--l~ ~il)acetato, de t-butilo crú soo a forros de uma espuma í©,61 g) A isto, em acetona <5 ml >, adicionou-se (S>-5~clorosceti1ieirahi-drofuran-2-ona (®,32é g, 2 mmol) , seguindo-se carbonato de potássio (0,104 g, 0,75 mmol>« A rsacção foi agitada durante 1 hora, diluída cora acetato de stilo, lavada duas vezss coíh água s com solução salina, ssca5 concentrada e submetida a cromatograíia luminosa fassndo-se a eluiçlo com 5Θ, ôô, 75, 9© s 1®Θ% de acetato de etilo sm hsKano para proporcionar o composto do titulo sob a forma de uma espuma <0,43 g, 56%), nu..„ (CH^Cl^) 34ΘΘ, 1730, 1727, 1685 © tí5©cm 1 § SH (CDCl^l 1,52 s 1,54 C9Hp 2s>, 1,6-1,8 (1H, m), 2,3—2,7 <3H, m>, 3,46= 3,52 © 3,54, 3,62 Í2H, 2ABq, J=15,2Hz, 16,8Hz), 4,28 <1H, br s, perm„>, 4,58 <2H, s), 4,9—55Θ (1H, m), 5,©7 e 5,16 (IH, 2d, J4s8Hz) 5,29 e 5,39 UH, br . s em T)f2° Perm.), 5,45 e 5,54 UH, 2dd, J4,7, 8,5Hz), 6,8-7,4 (5H, m), 7,4® s 7,59 (1H, 2d, J„8,5f-lz)2 [espectro de massa? ião •r ^ . .4. ve (álcool 3-nitrobenzílico, acetato de sódio) MNa‘, 5313, <à) 2"C4-C(55)-2-OKptetrahid rofuran-5-i1-carboni1met i i ti o 1- 5:!tr^QKiaç.stamidqagstidifi-2-one-l"il j-2-tri-n--feiáMlíS§ÍoO»liIidMieaçetatg.. de t-butilo

Cloreto ds tionilo (0,34 ml, 4,6 mmol) em THi- ío ml) adicionado gota - — a gota a 2(RS) -2-hitíroxi-2-t4-(53) “2-o>;otstrahidrof uran-5-i Icarboni Imeti l -tio) j~3~fsnQKiacstamidoâ£slidin~2~Qns;"-i"-iIiacstato de t-butilo (1,50 g, 3,1 íiisTíQ 1) 0 2,6-lu.t.Idina C®,54 ml , 4,6 mmal) -em THF (26 ml) a -2®C!C:: A mistura foi agitada durante ®,5 hora sem posterior a.rrefecimentos sendo o precipitado separado por filtração e o filtrado evaporado in vaçuo» Adicionou-se tolueno e a solução foi resvaporada a fim de fornecer <2RS)—2~cloro-2~C4-C(55)~2-QXQts-trahidrofuran“5~il-carboriilmetiltiD3~3~fenoKÍÃc:sfamidDa2etidin--2-one-l-ilJacsiato de t-butilo sob a forma de uma espuma (1,31 g) a qual foi asada imsdiatamente»

Adicionou-se tri-n-buti1fosfina íí,7 ml, 6,9 mmol) ao composto ds cloro em dioxano Cl® ml), s a mistura da rsacçao foi agitada durante ®,25 horas» Esta foi diluída com acetato de atiIo5 lavada duas vbzss cd® água a em seguida com solução salina, seca, concentrada e submetida a cromatografia luminosa, f a sendo-se a eluição com 6® ,75,9® e i®®% de acetato as stilo sm bexano, para dar origem ao composto do titulo sob a forma ds uma espuma (0,84 g, 39%), nu . . (CH,C1„> 341®, 1782, 176®, 1725, ^ : F: cl Λ .tl· _ 1685, 1235 s llòõcm J‘ ρ Cespectro de massas ião 'vs í tiog 1 icerol) HH4 3 6933. C) (6R,7R) —3— l (53)-2--0Kotgtrahidrofuran-5"il 3-7- lM!SKÃM£MÈMníiMoc^.f"3-emr4-çarbpKÍlato de t-butilo 2—[4-r(5S>—2—OKotetrahidrofuran—5—i1—carbonilmeti1tioJ— -3-feno>íiacstsfflidGazetidin-2-Qne~í-iI l^-tri-n-butilfosfaranil-ideneacstata de t-butilo C©,84 g) s ácido bensoicD (2® mq) em tolueno (2® ml) foram purificadas c:cm argão senda em seguida aquecidos num banho de óleo a 12®°C durante 1 hora» A solução arrefecida foi submetida a cromaioçrafia luminosa, fazendo-se a eluição com 4©,5® s 75% de acetato ds stilo em hsxano, a fim ds proporcionar a composto do titulo <®,43 g, 74%), nuffiav ÍCH^Cl-) 34®®, 17805 1.7:27, 171®, 1695, 1515, 1165, 1235, 1172 e iíSOcnT*; SH<CDC1T> 1,54 <9HS s> , 1?9-2?1 QHS m), 2,6-2,85 <3H, m>, 3,28 s 3,58 C2H, ABq, J18,7Hz>, 4,58 (2H, s>, 5,04 Í1H, d, J5,!Hz>, 5,6-5,75 í1H, m>, 5,97 QH, dd, J5,®, 9,5Hs), 6,9-7,1 s 7,3-7,4 C5H, íii) , 7,23 (1H, d, J9,4Hs)p Cespectrcj de massas ião ' vs (álcool 3-nitrobensílico, acetato de sódio)MiMa" , 4973,

Uma posterior eluição coei 75% de acetato de etilo em hs>;ano proporcionou (6R, 7R)-3-C <5R>-2-axatsirahidrofuran-5-i 1 3-

-7-· fena;;iacetS!HÍdocef~3-sm-4-carboKÍlato de t-butilo (®,11 g, 19%), nu íCHC1 „) 34ΘΘ, 1785, 172Ô, 169®, 123®, *H ιΒ--ί.:·ι --i

(250MHz, CDC1^> 1,55 Í9H, s> , 2,4-2,8 (4H, m>, 3,43 e 3,49 (2H ABq, J lS,2Hz), 4,58 (2H, S> , 5,®2 CIH, d, 3 4,9Hc 5 , 5,8-6,® (2H *!« m), 6,9-7,4 (6H, m)= Chspectro tíe massas ião 'vs (álcool 3-nitro-bensilicos acetato de sódio) MNa , 4973,,

Exemplo 1 (Método 6) -U-tiP 1:::3:: f ano κ i ac e t ami doa z e t i d i η-2-οη-1 - i 1 3 -2- trifsni 1 -fosforanilidangacetato da „t-butilo (2hS)-k:-Cloro—5—E (6Η,4κ)-4-ΐ <5S)-2-OKotetrahídrofuran— -5~ilcarbonilffiet.il tio3-3-f enoi?iacetafflidoazstidin-2-£3n-l-il 3acetato ds t-butilo5 preparado a partir do composto hídroxi (3,330 g, 6,55 moo1) tal coma foi descrito no exemplo líd), fcrifenilfasfina <3,435 g, 13 mmol) e 20ò~Iutidins Cl,14 ml, 9,8 mmoi; em dloxano Cl® ml) foram agitados durante 4 horas, diluidos- com acetato tíe etilo, lavados com água, solução de ácido cítrico a 5%, água e solução salina, foram secos, concentrados s submetidos a cromato-grafia luminosa fazendo-se a eluiçlo com 50,60,75,9® e 1®®% de acetato de etilo em hexano a fim de proporcionar o composto do titulo (2,869 g, 58%), nu^,, (CH2C12) 338®, 1785, 176®, 1725, — i

16833 1485;! 136/5 lzltós iíobcm " g Eespectro de massas ião ve (álcool S-nitrobenzílico-acetato de sódics) MNa' (775)3,, ..(4^7B)~3rIi,5S)~2-QKgtetrahidrgfurag-grÍJJo£Z- fsROKiarstamidocef~-5-em-4-carboKilafco de t-butilo 2--·l C 3R 4R> ~4~E C 5S)-2-Qxotst rabio rofuran-5-i 1 carboni 1 meti itioj-3-· fenoxiacetafflitíoasetidin-2“on-“l-~il 3~2~trif enil fosfora-nilidene acetato de t-butilo (2*869 g) s ácido benzoico (2® mg) em tolueno (6© ml) foram purificados com argSo sendo sm seguida aquecidos num banho ds óleo a Í20C'C durante 32 horas* A solução arrefecida foi submetida a cronsatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluigão com 35« 4Θ e 5Θ% da acetato de etilo em hsxano a fim de proporcionar o composto do titulo Cisémsro 5Sj Θ*373 g3 21%) e <isémero 5Rg Θ,134 g9 7%) ambos idtnticos aos descritos no exemplo ICe) (rlétodc? A)* E-xempio 2 < a> lM.;!7Rlr:2râMnor3-LÍ5B.)r2-Pxo-tetrahidrofuran--5~iI j-Sgír.3r:affl74-çar boK i 1 a to ds t-butilo

Pentacloreto de fósforo í & „ 35 g, 1 ,,7 mmol 3 em dicloro-ms tarso (9 ml) foi adicionado a (6RS7R)~3~C(5S)~2-oxotetrahidrofu-ran-5-iI 3~7~f enoxiacetamido-cef—3-em“4-carboKÍ lato de t—bí.tt i lo <Θ*52ό g„ 1,1 mmol) e M-metiimorfolino (0,,24 ml5 2S2 mmal) em dicloromstano C15 ml) a <—2Θο0» A reaccao foi agitada a -15±5°0 durante Φ*75 hora adicionando-se então metanol <3 ml)* A agitação foi mantida durante ®s75 hora sem mais arrefecimento adicionando--se então água <10 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora» 0 diclorometano foi removido in vácuo„ adicionou— —se acetato de etilo iça 1Φ ml)5 a mistura foi ajustada para pH 5,,5 com sc3luçSo de hidróxido d® amónio dlluido e extraída duas

Λ vscss com acetato ds etilo. Os sxtractos foram lavados com solução salina, secos, concentrados e submetidos a cromatografia luminosa3 fazendo-se a eluição com 4Θ,5®,75% da acetato da siilo em hexano, para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma (Φ,15 g, 4®%)s íEncontradass 11‘, 34®Βίθ97. C1 ,-Η^Ν.^0,-.3 reauers M, 34©.l©93)s nu, (CH^Cl^) 177Θ, 171#. 1362, 135©, 1235 ^ t17ftrm-i| «H (CDCl^í Í?Ô4 <9H,~s>, 1,9-2,1 UH, m> , 2,5-2,8 <3H, mí, 3327 e 3,56 <2H, ABq, J18,5Hz>, 4,8© (1HS tí, J5Hz>, 4,96 (1H, d? J5Hz), 5s6-5,7 (1H, m). < éR „ 7R) —7—Ç2-* < Z) -Hefcoxi imino-2- < 2-tri ti 1 amino tiazol - li:111 açg -t ami .dpJzSiiÇiSS)-2-o xotet rahid rofu ran--5-í. 1 j ce f-5-go- faar toMla dstrbu ti 1 o

Cloreto de metanessulíoniΙο <23μΙ, ®,3 mmol) foi adicionado a 2-<_Z)-mstoKÍimina-2— <2— tritilaminotiazal—4—il >aceta~ to ds sódio (®512 g, ©,25 mmol) em DHF C®,5 ml) a ~4©°C» Dsíkdu--ss a mistura aquecer até -i®°C durante #,5 hora arrsfecendo-ss então até ™3@°C s adicionou-se {6Κ = 7Η)-7-§πί1ηο··-3·--Ε(58)"2“θκοΐο-trahidrofuran-5-i 1 3csf-3-síTí-4-carboKÍ lato ds t-butilo (68 mg , Φ,2 mmol) em DMF (1 ml) e piridina (24 μΐ, ®,3 mmol)» A reacçao foi agitada durante 1 hora sem arrefscimsnto, sendo então diluids com acetato ds eiilo, lavada duas vezes com água e solução salina, seca, concentrada s submetida a cromatografia luminosa, íazendo--ss a eluiçSo com 4®„5®% de acetato de etilo em heKano, para dar origem ao composto do titula (92 mg, 6Θ%> , oH CCDCi·,,) 1,53 <9H, m), 1,9-2,1 UH, m), 2,5-2,8 <3H, m), 3,27 ε 3,57 <2H, ABq, dl8,7Hz 5 , 4,Θ7 C3H, s), 5,®6 UH, d, aSHz ) , 5,6-5,8 (1H, m) , 5,98 Π.Η, dd, J5,9Hz) 3 6,72 UH, d, J9Hz), 6,74 UH, s) , 7,©2 UH, s), 7,2-7,4 (15H, m)s Cespectro de massas ião *ye C tioglicsrol)fJ-Γ’, 7661,

Exemplo ό 1 ML IR > -2-£ 2-:J 2-Am inotiazpl-4-il? ~2-1Z) -me t o. x ii mina-§£MtmMMz?~U^BBlz2zo>mÈ&^MâmfMrãDz§zUJcM~^z. gl"f~c§rbpxilato.....de^sódip (6R, 7R) ~7-L2~- (Z ) --metoKÍ iffiiao-~2- (2-aminot ia2ol-~4-i 1) acs— tamido E (5S)--2-OMotetrahidrDfuran-5-~il jcef-3~-sn5~4-carhOKi lata de t-butilo <?Θ mg) foi dissolvido em 9β% as ácido fórmico, agitado durante 0,5 hora adicionando-ss então ácido clorídrico (5©μ1)= A mistura foi agitada durante mais uma hora adicional, u precipitada dai separada par filtração, lavado com 9®% de ácido fórmicc, e o filtrado foi evaporado até è secura. Adicionou-se água ao resíduo, a mistura foi ajustada para pH S com hidróxido de sódio Θ,ΙΜ, lavada com éter e seca por congelação, 0 sal de sódio crú <0,125 g) foi cramatografada sabre HP20SS, fazendo--se a eluiçlo com 0,1=2,3% de THF em água. As fracçóes contendo α composto do titulo foram combinadas, concentradas s saião secas por congelação para dar origem ao sal de sódio (31 mg, 537») § ÍKBr) Í75S* 1664, lô®3, 1533, 1390, 1183 e 1037ccm-1p SH (D„0) 2,Φ~2,8 C4H, m>* 3,37 e 3,63, 3,39 e 3*53 <2H, 2ABq, J.17,5* 17,9Hc> , 3,94 Í3H, s) , 5,20, 5,22 C1H, 2d, J5Hc), 5,5--5,6 <1H, m) , 5,78 C1H, tí, JSHz), 6,98 Í1H, s) = [espectro d® massas ião Tve < tiaglicsrol) Mi-Γ, 49Φ3» (6R7R) —5—l C 53) -2-OKPtgtrahidrpf uran~5-.il j.r7~L5~tri tijamingr carbox1,1ato de.....t-butilo 0 composto do titulo foi preparado a partir de 2-(2---tritilaminotiazol-4-i1)-2-C Z)~tri tiloxiimirtoace ta to de sódio <©,28 a, ©,4 mmol) usando o método descrito no Exemplo 2b, <©,22 g5 562) |! SH ÍCDCl^) 1,56 (9H, s) , 1,7-2,® (1H, m) , 2,5-2,8 <3H, m)5 3, ©9 e 3,5© C2H, ABq, u18,7hs>, 5,©6 ÍiH, d, 35Hz>, 5,6-5,7 ÍIH, m>, 6313 CÍH, dd, 05, 8,6Hz), 6,42 ÍiH, s) 6,77 C1H, s> , 7,16 CÍH, d, J8,6Hz>, 7,2-7,5 <3©B, m>5 lespectro de massas iSo 'vs Ctioglicsrol> ΜΗ', 9943»

Exemplo 5 ÃçMPLJi>Bii7R>=X:-I2:r72rj§jiii^M^

Aminsamtamido j-3~E.(5RS) -g-oxotetrabidrof uran-5-i 1) -Çgíz3zm=4=çar^.x.iiic p (6R?7R)”3--E (58)-2-0Kotetrahidrofuran-5“íl3-7“L2-(2--tri-tilaíninQtiazol-4~il )-2-(Z) -iritilaxilminoacstaosida 3csf ~3---sm-4·---carboxilato de t-butilo foi dissolvido em ácido clorídrico ®,iH em ácido térmico a 9©% <2,5 ml) e agitado durante I hora» Adicionou-se ácido clorídrico concentrado C©,i ml> e a agitação foi mantida durante mais ©,5 hora» 0 precipitado foi separado por filtração, lavado com ácido térmico a 9©%, e o filtrado foi evaporado até à secura* 0 resíduo em água foi ajustado até pH3 com carbonates de potássio sélido, lavado com éter s seco por congelação* 0 produto crú (0,153 g) foi cromatografado sobre HP20SS, fazendo-se a eluiçio com 0,2,4,6% de THF em água» As fracçSss contendo o composto do titulo foram combinadas,

concentradas e secas por congelação (4Í mg, 4®%)» nu_,„ (KBr) .. * Λ 1764, iê64s 16®9, 1529, 1389 e 1184cm"1| SH <D^D) 2,1-2,8 Í4H, ni) , 3,37 e 3,63, 3,39 s 3,53 (2H, 2ABq,, J17,5,17,8Hz>, 5,21, 5,23 (1H2ri,, J4,6H£)s 5,5-5,65 (1H, m> 5 5,82 C1H, d, J4,6Hc>, 6,95 C1H, s)s Csspectro de massas iao ve itioglicerol) MH', 4543= SáMffilfl......k í S) Áci d p lRS.LT2r.oitg t. etrahi d r p f rbgiii .1 i.c d w» __ _

Aconato de sódio (4,2¾ g> CN=.K= Campbell and J = H = Hunt,

Ju Chsm, Soc r. , 1947, 1176) em água (:ί©Θ ml > foi hidrogenaclo na presença de i©% de paládio sobre carbono (©,2© g)„ Após remoção cio catalisador a solução aquosa foi feita passar através de uma _ ··>* coluna de resina permutadora ds iões "Ambarliis" ΪΚ12®(Η ) sendo sntlo concentrada in vácuo» 0 resíduo em diclorometano foi seco ínqSO„) e evaporado a fim da oropcrcionsr a comdosto do titulo -1

(2,76 q, 75%), nu (CH„C1„> 1785„ 1755, 172©, 1170em *s SH lâK 2 2 ' (9©MHzs (CD^)CQ) 2,74 Í2H, d, JSHz), 3,35-3,75 ÍÍH, m), 4,3-4,65 <2H, m), 7,51 (IH, bs). (RS)-4-Cloroacstiltetrahidrofura-2-ona

Cloreto de osalilo (2,6 ml, 3® mmol) e DliF (1 gota) foram adicionados a ácido (RS)—2-sKotetrahidrofuran—4"iIcarboxl-lico (2 = 76 g, 21 mmol) a/n dic lorometano (25 ml) s a mistura foi agitada durante ©,5 hora, sendo então evaporada in vácuo, Atíicio-W1 nou—se tolueno ao resíduo reevaporando-ss então para dar origem ao clorato ácido, nu (CH„C1_) 1790cm~·1 „ iliSX 2 2 0 cloreto ácido em éter (5© ml) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida em banho de gelo de diazometano (45 mmol) em éter (12® ml 5» A solução foi agitada durante ©,5 hora sendo então feita passar uisa corrente de cloreto de hidrogénio através dela durante 5 minutos» A mistura foi agitada durante €>?25 hora sendo então lavada duas vezes com solução salina. seca s evaporada até se obter um óleo íl?635 g>„ A solução salina de lavagem foi sxtraida com acetato de etilo íx2>3 seca e evaporada para dar origem a mais produto crú (2?®15 q)= 0 produto crú combinado foi submetido a cromatografia luminosa sobre gel de silica fazendo-se a eluiçlo com 3#5 4Θ% de acetato de etilo em hexano (2?737 g5 79%), SH <90MHz.CDCl^> 2.74 C2H d, J8Hz),

33ó—431 í 1H? m) 3 43 1 —43é:5 (4HS ffl) B < c > I2BlIz2zMrfrsxir2^n^

IliãDãuranrÃ::! .lçarbon il meti 11 ic? J -3-fenox iacetamidor. agetidin.r-2--on-l~il3acetato de t-butilo (RS)-4-Cloroacetiltgtrahidrofuran-2-ona (2.06θ g3 I2;i6 mmol)? seguida por carbonato de potássio (0S69Ô g? 5 mmal) foram adicionados a (2RS)-2-hidroKÍ-L (3R;, 4R) -4-msrcaptcr-3“-f snoxiaceta--· midoazetidin-2- on-1—iljacetsto de ír-butilo crú (3.866 g) (preparado tal como foi descrito no Exemplo 1c) em acetona (:10 ml)» A rsacção foi agitada i hora sendo então diluida com acetato de etilo? lavada com água <x2> s solução salina. seca. concentrada e submetida a cromatografia luminosa sobre gel de silica fazendo-se a sluição com 5€>3é®?75;19£>% de acetato de etilo em hexano a fim tíe proporcionar o composto do titulo sob a forma de uma espuma <3.458 g, 68%). nu <CH„C1„) 338®. 178®. 168#. 1235. ΙΙδθοιΓ1!!

Uia »*l át. ‘ ‘ CEspsctro de massas ião -s-vs í tioglicerol) HH‘ (509)3.

í d > 2-C (5R , 4R ) -4-C <4RS) ~2-PXQtgtrahitirofuran-4~ilcarbQnÀ.l~ metiltio3-3—fenPKÍacetamidoazetidin-2-on.rl-il .3=2-trifen 11 fosforan iUden^cj^

Cloreto de tíonilo C®,75 ml, 1#,2 mmol) sm THF CS ml) W foi adicionado gota a gota ao conspostc» hidroni <3,458 g, 6,8 mmol) s 2,6-lutidina (1,2 ml, 10,2 mmol) em THF (15 ml) a <-15*C=: A mistura da rsacçlo foi agitada durante ©,5 hora, filtrada e o filtrado foi evaporado in vácuo, Adicionou-sa tolueno e sm seguida resvaporou-ss para dar erigem ao ^ (2RS)~2~-c: 1 oro-2·-í (3R,4R)—4-l (4RS)-2-οκο-tetrahidrofuran-4-i 1 car- bon.il me til tio 3-S-fenoKiacetamidoaze tidin-2-on~l-.il 3 acetato de t-butilo crá sofo a forma de uma espuma (3,946 g), a qual se apresentou imediatamsnte no passo seguinte*

Trifenilfosfina (3,56© g, 13,6 mmol) e 2,6-Iutidina íl52 ml, i©,2 mmol) foram adicionadas ao composto d® cloro crú em dionano (2Θ ml>* A mistura foi agitada durante 3 horas, diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com água, 5% de ácido cítrico, água s soluçMo salina, seca, concentrada e submetida a croroatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluiçSo com 50,60,75,90,10©% de acetato de etilo em banano a fim de proporcionar o composto do titulo (3,121 g, 61%)¾ [Espectro de massap ião +ve (álcool 3-nitrobensilico, acetato de sódio) nNa~ (775)3. <e) (6Rs7R)--3— Ϊ (4RS)~2~oKotetr5hidrofuran-4—il 1-7-W íl£m.Í^atMiidgc.ef-3remr4-carbo?u.lato de t-butilo 0 fosforano do Exemplo 6o <3,121 g> e ácido bencoico (20 mg) em Kileno (ò& ml) foram purificados com argão senda entSo aquecidos até 120°C durante 24 horas* A soluçlo arrefecida foi submetida a crosnatografia luminosa sobre gel de sílica fassndo-ss

a eluiçao com o5% de acetato de stilo sm hexano para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma (©,433 g, 22%), nu CCH^Cl-) 3395, 1780, 1715, 1695, 123Θ, lÍ65cm“J‘ij $H ia.;·; .--i. (250MHz, CDCl^J í,55 (9H, s), 2,35-3,® <2H, m), 3,2i e 3,46, 3,26 ® 3,50 (2H, 2ABq, J 17,8Hz) , 4,0-4,7 <3H, <n>, 4,56 (2H, s) , 5,01, W 5,03 <1H, 2d, J 4,9 Hz), 5,91, 5,94 UH, 2dd, J 4,9, 9,2Hz), 6,9---7,4 <6H, m), CEspectro de massas ilo +vs (álcool 3-nitroben-zilico—acetato de sódio) MMas (497)3.

Í&lffi,PÍ..O-Z <a> ίΆ1Β±τ7~8βίηο·~3~C (4RS)-2-OKS-tetrahidrofuran·- ão 111c4-carboxi 1 ato....de.. t-buti 1 o

Uma solução cie pentacloreto ds fósforo <0,38® g, 1,8 iitmol) em diclorometano (9,5 ml) foi adicionada a (6R57R)-3·-- -l (4R8)-2-oxotetrahidrofuran—4--il 3-7-f enoxiacetacnidocef “3-e8V“4-- -carboKilato ds t-butilo <#,554 g, 1,2 mmol) e N-metilmorfolino (265ph, 2,4 mosol) em diclorometano (15 ml) a 4--20^0 sob argão.

Agitou-se durante ®,5 hora a -15±5*C adicionando-se em seguida metanol (3,5 ml), agitou-se durante ®,75 hora adicionando-se entlo água (10 ml) e agitou-se vígorcsamente durante 1 hora.. 0 diclorometano foi removido in vacuo, adicionou-se acetato de stilci a a camada aquosa foi ajustada para pH 7 com hidróxido ds amónio diluido e extraído duas vezes com acetato de stilo. Os estractos foram lavados com solução salina, secos, concentradas e submetidos a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo- -se a sluiçãa com 40,50,00,70575% de acetato de stilo em hsxano a fim de proporcionar o composto do titulo sob a forma de uma espuma (0,12® a, 29%)s (Encontrados? 340,1113. C, lo z<£7 o requere Μ, 340.1093)p nu (CH„C1„)1775, 1715, 1367, íl55c«Ti? (250MHz, CDCI_) 1,54 "·?$Η, s)t lfv7 (2H, bs) , 2,35-2,95 <2H, m), 3,26 e 3,49 3,28 3 3,49 (2H, 2ABq, J 17,7Hz), 4,0-4,45 (3H, m>, 4,77, 4,79 Í1H, 2d, J 4,7Hz), 4,93, 4,95 (1H, 2d, J 4,7Hz).

íb> (6R, /H)~7--£2~< Z)-metoxiimino-2-<2-tritilaffiini3tíagol-· 4-il )ac:etaffiAdo3—3-i: {4RS)-2-QKctgtrahidrofuran-4--iI3cgf-3-

Cloreto de mssilo C39 μΐ , 0,5 mffiol) foi adicionado a ácido 2-í Z) -me tOKÍimino~2~í2~tri ti lacninotiasal ---4-11) acético clorohitíreto (Θ,2Ι5 g, 0,45 mmol) e NPN~diisopropiietila!!iina (157μ1, 0,9 mmol > em DHF a Agitou-se durante 0,5 hora a -35±5°C adicionando-se sntlo \6B,;7R)--7-~aaino—3-E (4RS)-2-QKotetra--hidrofuran-4-il3csf-3-em-4~carbDííilato de t-butilo (0,120 g, θ,35 mmol) em DHF C2 rol) seguindo-se piridina C4iul, ®,5 simal) „ Agitou-ss durante 1 hora sem posterior arrsfscimento diluindo-se então com acetato de etiio, lavou-ss duas vezes com água s com solução salina5 secou-ss5 concentrou-se e submeteu-se sntSo a eromatografia luminosa sobre gel ds silica fassnds-se a eluiçSo com 3®, 35, 405 30% de acetato ds atilo sm hamano para dar origem ao composto do titulo sob a forma da uma espuma (0,167 o, 62%)P Ru ÍCHC10) 3370? 17755 1715, 167Θ, 1515, ItS&cnT'1? SH (25ΘΗΗΚ,, CDC1^) i *53* i »60 <9H* 2s>, 2*35-2,65 <2H* m> * 3*24 s 3*51* 3,26 s 3,51 <2H* 2ftBq* 3 Ιβ,ΘΗζ), 4,0-4,5 (3H* m), 4,07 Í3H* s), 5*03* 3,05 Í1H* 2d, J 4,9Hz), 5,92, 5,95 (1H, 2tíd, J 4,9, 8,8Hz), 6,73 UH, s), 6,76 (1H* d, J 8,9Hz), 7,00 C1H, s>, 7,30 (15H, sí LEspectro de massas ião +ve Cálcool 3-nitrohenzilica-acsiata ds sódio) MNa* (788)3,

L4B-a2.BlrZ^.t 2r^minoM&ml.z±rAllr2=iiI.) 3H^Mlii2zSHgt.etrahidrofuran"4"i 13 çef -3~em,"4,-c,a.rbo.xl.l ato de-sááía <êR,7R)-7-12-( Z.5-metoKÍ imino~2~< 2-tri tilsminotIazoI-4~ -.11 >acsiamido3-3~-C <4RS)-2"Oxotetrahidrofuran-4-il ]cef-3-em-4™car™ boxilato de t-butilo <®,167 g = ®,22 mmol) foi dissolvido em HC1 §5ln ssi ácido fórmico a 96% (2,2 ml), pôsto ds lado durante Φ* 75 hora, adicionou—se—lhe ácido clorídrico concentrado (5Θ μΐ> e dsixoy-ss estar durante suais i hora* A mistura foi evaporada In vácuon tíiluida com água, ajustada para pH 6 com hidróxido de •sódio ®5 llvi sendo então cromatografada sobra HP2SSS fazenda—sa a eluiçSo com ©,i,2% de THF em água= As fracçSes contendo o composto da titula (líPLC) forara concentradas in vácuo e secas por congelação (72,5 mg, 68%), nu CKBr) 1757, 1664, 1604, 1529, 1388, 1182, 1036cm“S SH <25€>WHz, D^O) 2,6-2,9 <2H, m>, 3,35 e 3,63 (2H, ABq, J 17,5Hz>, 3,8-4,@5 C1H, m), 3,96 Í3H, s), 4,15- -4,6 Í2H, m), 5,18-5,19 (1H, 2d, J 4,5Hz>, 5,75, 5,76 C1H, 2d, J 4,5Hz), 6,99 C1H, s) = CEspsctro de massas ião 4-vs (tiog 1 icerol > MH* (490), rpa* <512)3. lâR^ZBii::Z:::£2^ Zl-tebutpKlcarbpni lmetoKiimino-2- (2-jbgty^jthidn^ i 1 ato de t-butilo

Cloreto de mesilo (4-5 μΐ, ©,5o mmol) foi adicionado a 2< Ζ ;~t-fcK.ÀtoKicarbonil®stQxiimino“2“<2-tritilamInotiazal-4-il.) acético (DE 2*812=625) <®=272 g„ #;i5 mmol) s jN-diisopropileiiiami-na <37 μΙ5 ®s5 mmol) em DMF (1. ml) a <-45°C= Após ®55 hora a -3β±2Θ°0, adicionou—se C6R=7R>-7—smino-3-Ε <5S>—2~OKotetrah.idro— furan-5-iI 3csf“3-e®~4~carboxil.atQ de t-butilo <Θ517Θ g = ®55 mmol) em DHFr (2 ml) seguindo-se piridina <45μ1= ®;55 ml)» Agitou-se durante l hora sem posterior arrefecimento diluindo-se eniSo com acetato de etilo* lavou-se duas vsces com água e com soluçlo salina* secou-se3 concentrou—se e submeteu—se a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluiçSo com 2553Θρ3554055Θ% de acetato de stilo em hsManc para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma (®s29® g? 53%)? nu <CH_C1„) 3390* 178ô, 1725, 1685. 1522, 1365. 124®. max z z 1043CJS xj m (90MHs5 CDCl^í ls4® C9H5 s) s 1*51 Í9H? s>, 1?6~2?7 (4Hj m), 3322 e 3,5® C2H5 ABq5 J i9Hzí? 4S72 Í2H* s), 5?®2 CIH? d 3 3 5Hz)ç 535-5375 <1H, m), 5.92 <1H, dd, J 5? 9Hs)? 6*78 <1H, s)? à;i9à < 1Hi= s) s 7327 (15Hs)5 8 = 47 CÍH? d5 3 9Hz) § [espectro de massas ião *ve (álcool 3-nitrofaenzilico-scsfato ds sódio) HNs' j 8881! „

Exemplo 1Θ U&IS) ::v-L2-,i2rai9Ínotiazo 1 -4-11) -2-,.(. Z,) -car bon ime toK i-ãjTujioaçe^ajnidteJi^JJSj^l^g-oKqtetrahidrofuran-S-ilJ·-mlr3cmr.4-mr.bpM.ilato de dlssódto* <6R;i 7R)-7-L2“(Z_)~t“butoKicarbonil05stoxii?ninQ“2-(2-tri-tilaminotiazol-4-i1>acetamido3—3-lC5S)-2-OKoteirahídrofuran-5-il3— cef-3-effi-4~carboKl lato de t-butilo (©~ 29Θ g5 0 = 33 mmol) foi dissolvido em HC1 Θ,ΙΜ sm ácido íérmico a 9®% (353 ml)„ Após hora adicionou-ss ácido clorídrico concentrado (75 μ!) e a mistura foi posta ds lado durante 1=5 horas sendo sntso evaporada até ã secura, Adicionou-ss água ao resíduo? ajustou—se o pH para

Dl 6 com hidróxido de sódio ®,5M fazendo—se então a cromatografia sobre HP20SS com eluiçlo com água.» As fracçSes contendo o composto do título CHPLO foram combinadas», concentradas e secas par congelação (1Θ5 mg, 56%), nu^____ (KBr) 3411, 1757, 166®, 16®3, 1532, 1399, 132®, 1184, 1039cnT*p 5H <25®MHz, (CD^)^SO) 1=9-2,,7 C4H, m>;, 3=12 e 3,.45,, 3,28 e 3,,34 Cjuniamenis 2H, 2ABq, J 17=, 17,5Hz> , 4,,23,, 4,27 (juntamente 2H, 2s), 5,01 C1H, d, J 5Hz>, 5,-6-6=,0 (2H, m>, 6,8-3, 6=,84 í juntamente 1H, 2s) ,, 6,41 C2H, s)

Cespect.ro ds massaρ ilo +ve (txoglicarol) MH‘ (556), nNa' (578)3=,

Exemplo 11 <&R*7R9-7-C2- (2-Aminotiazol"-4-il) -2- (7 ΐ-metpxiimino-acstamidgj-3-L(5RS)-2~QXotetrahídrofuran-5-il3csf-3-em-4-carboKi1ato de pivalQilQKimetilo.

Brometo ds pivaloiloximetilo Í®,1® g, ca = ®,5 mmol) e iodsto de sódio C®,1 g) em acetona Cl ml) foram agitados durante 0,25 horas, filtrados e evaporados in vácuo* 0 iodeto em toluena (©,,5 ml) foi. adicionado a C6R,,7R)-7“L2C2-amifiotiacol”4-il)-2-(Z)--Histoxiiminoacetafuido3-3-l (5RS) -2-OMotstrahidrof uran-5-il Jcsf-3--sm-4-car bOK i I a to de sódio (©,,124 g, ®,25 mmol) em N—metilpirrcli— dona (2 ml) e agitado durante ®,5 hora,, A mistura da rsacçio fcsi diiuitía com acetato tíe etilo, lavada, duas vsses com água, e com solução salina, seca, concentrada e submetida a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 8©=,9®,,10©% de acetato ds etilo em hexano para dar origem ao composto do titulo (86 mq, 59%), nu..„ (CH^Cl^) 178®= 1753, 1735, 1682, 1532, ~ * .· líScÃ^s ,£ jC. 1374, 1121, 1046cm““| £H(25®MHz, CDCi^l (9H, s), 1,9-2,2 (1H, m), 2,4-2,8 (3H, iTs) 5 3,34 e 3,64, 3,48 s 3,59 Cjuntamsnte 2H, 2ABq, J 18,9, i8,,4Hz), 4,®8 <3H, s), 5,1®, 5,11 (juntamente 1H, 2d, d 4,9hz ) , 5,35 \2H, bs), 5,5-5,95 C3H, i»), 6,®®, 6,1® C juntamente 1H, 2dd, J 9, 4,9Hs>, 6,85, 6,87 (juntamente 1H, 23), 7,52, 7,34

íjuntsmente 1H, J vh'z>§ tespectro de massas iSo +ve (álcool 3-n:Ltrobenz.íl ico-acatsto de sódio) MH‘ (582) MNa ‘ íó®4>3» i&effieIÇLÍ2 W <a) (RSJz^&nomgaçMiJLtet^

Cloreto ds OMalilo (ós4 ml3 74 mmol) s DMF <1 gata) foram adicionados a ácido (R8)-2~OKotetrahid rofuran-5-1IcarbOKi- 1 ico íT.N.Rozafioya and L7-. Srukavs Khiou-Farfis. Zh„5 25 2®, 1968) w <6,1® g:! 49 mmol) s® diclorometano <5© ml) e a mistura foi agitada durante 1 hars, sendo então evaporada in vácuo, rsdissol- vida em diclarometano e reevaporada para dar origem ao cloreto ácido» nu ÍCH^CI^) 1779^1 . ma?< 2 u 0 cloreto ácido em éter (5® ml) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida num banho de gelo de diazometano (10© mmol) em éter <2©® ml) agitado durante ®?25 hora? sendo então evaporado para dar origem à diazocstona sob a forma de um óleo escuro, nu (CH„C1«) 2114, 177®, 1742, 1644, OÓScm”1. íf: ~\ K é. ft diasocetoria em diclarometano C5® ml) foi arrefecida num banho de gelo, adicionou-se ácido bramia rica a 48% (9,2 ml. W _ 54 mmol),, agitou-se durante ®»2o hora» lavou-se com águas concentrou-se por secagem s submeteu-se a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a sluição com 1®, 12,5 s 15% ds acetato de etilo em hsxsno para proporcionar a composto do titulo (3=,988 ^ y» 39%)| nufflax (CH2C12> 177®, 174®, 1724, 1659» 1376, 1279, iiévoíT^ SHÍ9®MHz, CDCl^l 2,1-3,1 <2H» m) s 3,7-4,6 (5H„ m); Cespactro de massas ião +νε (amónia) MNH,,' (224)3, í b) (2RS) -2~Hidroxi~2-L (5R, 4R)-4-l f 5RS)-2-c^o-tstrahidro--· furari-S-ilcarbonilmetil tio3—5—f enoKiacetÃinidOÃggtidin-2—on- 0 composto do título foi preparado pelo método descrito no Exemplo 1c mas usando 3“bromaac:etiltstrahidrofuran~2~onas (64%)„ nu CCH„C1„> 3408, 34Θ6, 1782„ 1733, 1395, 152®, 1496, • 1 max z; ^ · · · 1372αιΓ1 25 SH (25®MHz, CDCl^J 1,52 <9H, m>, 2,2-2,5 <1H, m>, 2,7-2,9 (1H, m), 3,5-4,5 (5H, m), 4,59 (2H, s>, 4,95-5,6 <4H, m) 6,9-7,0 <6H, ffl)p Cespectro de massas iSo 2ve (tioglicerol) M-H (5Θ7Π. (c ) (2RS>-2-£ (59n4R)-4-C (3RS>—2-QKotstrahidrof ttran—5- ilcarbpni 1 meti. 1 tio 3 -3-f enox iacetamidoaze iidln-2-on-i -i 11 - 1 l::iÍEki:rL:J3ut±iiosiçya^

Preparada usando o método descrito no Exemplo Kd) exceptu&ndo o facto do produto em acetato ds stilo ser primeiro lavada com solução tíiluida de carbonato de hidrogénio e sódio. 0 composto do título foi obtido sob a forma ds uma espuma (72%), nu„„ (CtuCl„) 3416, 1766, 1731, 1714, 1690, 1628, 1601, 1522, 2 tílltr í ^ i'ul ^ 1495, 1172cm "s £espectro de massas ião 2ve (álcool 3—nitrobenzi-lico-acatata de sódio) KNa' (715)3,= < à) 16R:,7R)~5~(3R ou 5S)-2-0xotetrabidrofuran-3-il3- Z::tfgDP)iÍ^i;sjt^MdPcs'Lr:3--sfls-4~carboxi 1 ato de t-butilo.

Método A (2RS)—2—£ (3R,4R)~4-l C.dR8)-2-oxotetrahidrofuran--5-ilcar-bonilmetiltioj-3~fenaKiacetafflidoaistidin-2-on-i-iI3-2-tri-n-bu-tilfosforanilidensacetato de t-butilo (7,457 g) s ácido benzoico (5® mg) em tolueno (15® ml) foram purificadas com argSo sendo

então aquecidos num banho de élea a 120*C durante 24 horas* A solução foi concentrada e submetida a cromatografia luminosa sobre gel de silica fazendo-se a sluição com 25,3©,35 e 4©% de acetato de atilo em heKano a fim de proporcionar o composto do titulo (0?390 g, 8%), nu,.M (CH^Cl,,) 34©6, 1788=,1773,. 1712, 169S, j H!w :'v 1519, 137@* Íi52cm“S Mi25® HHz, CDC1_.) 1,54 <9H, s>, 2,15-2,35

O (i H, m) 5 2,65-2,8 UH, m) , 3,06 e 3,82 C2H, A3q, d 18,3Hz), 4,35-4,55 (3H, m), 4,57 (2H, s), 5,©9 <1H, d, J 5Hz>, 5,95 (IH, cld, J 5,9Hz), 6,9-7,4 (6H, m)p [espectro de massas ião -j-ve (álcool 3-nitrobsnzilico-acetato de sódio) MNa‘ (497)3= Foram também obtidos inter alia nas últimas íracçSes; (6R,7R;-3~l(5RS -2-oKotstrahidrofuran-3-il3-7-fenoKiacetamidocsf-2—em-4~-oarboxi-” lato de t-butilo <0,663 q, 13%)s nu_ (CH„C1„> 34Ô5, 1779, 1738, 169écm xs SH (25® MBz, CDC1T) inter alia 4,83, 5,17 íjuntamente IH, 2bs>, 6,19, 6,38 (juntamente 1H, 2bs); [espectro ris massas lio +ve (tioglicerol) MH4* (475) 3 : a (6R,7R>-3~E C3S ou 3R)-2-oko-tstrahidrofuran-3—IIj-7-fenoxiacetamidocef—3—em-4-carbaxilato <0=138 q, 3%) ? nu (CH^Cl^) 34Θ4, 1786, 1773, 1716, 1697011¾-1 s

HlâK =i .£. .... SH <250 MHz, CDCl-ç) inter alia 2,4-2,6 <2H, m) , 3,26 e 3,59 Í2H, ABq, J 18,1 4Hz), 3,83 UH, dd, 3 9,4, li,9Hz>, 4,2-4,6 Í2H, m) , 4,57 <2H, s), 5,06 (IH, d, d 4,9Hz), 5,92 <1H, dd, J 4,9, 9s4Hz)§ [espectro de massas ilo -f-v© (álcool 3-nitrobenziIico~acetato de sódio) lINa*5" (497)3 =

ESftfeaáaJB

Adicionou-se tricloreto de fósforo (8o μΐ1,®6 mmol) a <6R,7R)~3~C(3R ou 33)-2~oxatetrahiurofuran-3™il3-7-fsnoKÍacsiami-docsf—3-em-4-carboKÍlato-Í—ókido de t-butiio (0,26© g, ®,53 mmol) em DMF <2 ml) a -25*C= A mistura foi agitada durante í© minutos, adicionou-se gelo e acetato de etilo, lavou-se duas vezes com água e em seguida com solução salina, concentrou-se por secagem s submeteu-se a cromatoqrafia luminosa fazendo-se a eluiçao com 357 de acetato de etilo em henano para dar origem ao composto do titulo <0,115 g, 46%), id^ntido ao material descrito no Método A„ -((5-R ou 3S-2-οκοtetrahirfrofuran.=3ril3=7=i fenoxiacetamidocsf~5~effl~4~carbPKÍlato-l-óxido de <éR57R)“3-E <5RS)-2-oKofcetrahidrefuran-3~il3-7-fgnoKÍ-3cetamidocef-2~em-4~carhOKÍlafco de t-fautilo <#,663 g, 1,4 fflmol) s 55% de ácido 3-cloroperoKÍbeneoico <0,43# g5 1,4 mmol) em diclo-roroetano (1& ml) foram agitados durante 10 minutoss lavadas com solução diluida de metabissulfato de sódio e carbonato de hidrogénio s sódio diluido, concentrados por secagem e submetidcss a cromatografia luminosa sobre gel de sílica fasendo-se a eluição com 4Θ,50,6@% de acetato de etilo em henano para dar origem ao com postes do titulo <#=269 q, 39%)= nu_ 3383= i8#i s iiiiSK =i_.=í 1771= 1752= 1716= 1698= 1519= 1495, 137Θ, 1152cm '| SH <25# «Hz, CDCl^) 1,59 <9H, s)s 2,1-2,3 <1H5 m), 2,65-2,85 Í1H, m) , 3,77 <2H, bs) 5 4525—4 , è (4H, m), 4,59 <2H= sí, 6=18 (1H, dd, J 10,4, 458ris)5 659-754 <5H? m), 7,86 CIH, d, J 1®Ρ4Ηΐ)= Uma posterior sluição com acetato tíe etilo deu origem a <6R?7R)-3-EÍ38 ou 3R) -2-OKotetrahidrofuran-3-il 3-7-f enGxiacet.ainido“<::ef-3-esv·-·4~caΓb-oxilato-l-àxido de t-butilo <0,150 Q, 22%)= nu_____ 338# =

Í3-ÍÃ .¾ * jL 18##= 17745 1719, 1698, 1519, 1495, 1378, 1154cffl”"s BH <25# MHz, CDCI3) 1,54 <9H, s), 2,45-2,65 <2H, m), 3,33 e 3,65 Í2H, ABq, d 18,5Hz), 4,2-4,65 <5H, m>, 6,17 <1H, dd, ϋ 4,8, 10,4Hz), 6,9-7,4 <5H, m), 7,89 <1H, d, J 18,4Hz).

(a) (6R^7R)-/-aminp--3"L <3R ou 38)~2-QKotstrahídrQfuran- 5-iIJcsf--3-gai-4~c;arbonilato da .. t~fautl Io°.

Preparado a partir de (6R?7R)-3-C(3R ou 3S)-2-oKDt®tra-hidrofuran~3“i! i-7~fenoKiacaiaí!iidocef -3-em-4~carboKiIato de t-butilo usando o método descrito no Exemplo 2<a>, (44%), (Encon-tradoss rf, 340,1084. C^H^N^O^S requere M, 340,1093) 5 nu <CH„C10) 1772, 1713, 137©, 1154(=^1¾ *H <25© MHz, CDCLU 1,53 <9H, s), 1,63 C2H, bs, perm.), 2,1-2,4 UH, m), 2,6-2,8 UH, m), 35©5 « 3,00 (2H, ABq, 3 18,2Hz), 4,25-4,55 <3H, m), 4,77 UH, d, J 5Hz), 5,0© <1H, d 5 J 5Hz) = < b5 (6.R . 7R) -7- Ϊ2- ( 2) -me tox i imino-2- (2- tr i t i I aroinot iazol-4- ÍD- acsteMÍdg]r5-C5R..ou...3S)-.2-OKstetrahidrofuran-5"inc,gf-5-ein---4-c5r~ boKila.to de t-butilo.

Preparado peio método descrito no EKsmplo 7Cb>, (87%),

numqv <CHC1J?) 3397, 1771, 1733, 1690, 1525, 1248, l©46cm'"X, ÍH (25© MHz, CDCl^) 1,53 (9H, s>, 2,1-2,35 UH, m), 2,65-2,8 UH, m>, 3,05 e 3,82 (2H, ABq, 3 18,4Hz), 4,©7 C3H, s), 4,25-4,55 (3H, m), 5,11 UH, d, J 4,9Hz>, 5,97 UH, dd, J 8,9, 4,9Hz), 6,69 UH, d, J 9,lHzí, 6,74 UH, s) , 7,©© UH, s), 7,3© U5H, s)g Lespectro •Λ. da massa iSo tvs (alcoal ô-nitrobenzilico-acstsfco de sódio) HNa‘ (788)3. (6R, B7Rl~7rí 2rL<2r.aAinPt.iajzDl-4-.i I.Í -5--.( Z )-metpjjiijni. n^catamMgl3" 3-"LC3Rg)-2:::nxotgtr5hidrafuran"-5-i.l3cef::-^^m::^r^rbg>LilMa....jte lááiSi

Preparado usando o método descrito no Ρκοορίο 8 = (74%) 5 nu (KBr) 1753, 1672, 1604, 1529, 1377, 10370¾-1g «H (250 MHs, (CEM80) 2,1--2,5 í 2H, m), 3,@® s 3,43, 3=18 e 3,36 (jyntamente *.!s 2H = 2ABq, >3 16,6, 17,1Hz), 3,83 í3H, s), 4=1-4 = 4 C2H» m) , 4 = 5-4 = 7 531-5?3 <juntamsnte 1H = m), 5,θθ, 5,@3 (juntamente 1H, 2d, J 4,7Hz), 5,51, 5,57 (juntamente ÍH, 2dd, ã 4,7= 8,2Hz), 6,74, 6,77 Cjuntamente 1H, 2s>, 9,50= 9,55 <juntemente 1H = 2d, 3 S = 2Hz)ji i.espectro da massa? iSo +ve ítioglicsro1) MH‘ C49@>, MNa‘ (512)3= &ados._Biol6g..icos In.. Vitro

Organismo EKSffipio No= --------------------------------------------------------------------- E=coli CMCTC 10418) S=aureus (Oxford) 3 <@ = 03 1=@ 5 <@,03 @,25 8 32 = 0 4,@ 1© @312 8S@ 15 @ = 25 4,0

Claims

REIVINDICASSES! íã^ -- Processo para a preparação de um composto com a fórmula CD ou de u® seu sal?

em qus RA é hidrogénios metoni ou foi-ínamido? •7 R" é um grupo acilo, em particular o de uma cef alosponna anti~ hactariansmente activaj "< _ T' CQ^R” é um grupo earhoxi ou um anião carboKÍlato5 ou H~ ê um x‘. grupo protector de carboxi rapidamente rsmovivsl (tal como um grupo éster hidrolisàvel In. vivo farmacluticamente aceitável)? .a K' è um anel Γ—lactona contendo facultativamsnte uma dupla ligação endoeiclica, anel esse que é substituído facultativamente em qualquer átomo de carbono por alquilo, dialquilamino, aieoKi, hidro;íi5 Hslogénio ou arilo, o qual no caso de mais tíe um substi-tuirite pode ser igual ou diferente, ou ê di-substituido faculta-tivasnente em dois átomos de carbono adjacentes, os quais se encontram disponíveis para substituição, a fim de formar um sistema hiciclico condensado aromático| e K é S5 S0? SCL,, 0 ou Clu 5 .-J« * caracterisado por compreenders (a) o tratamento de um composto com a fórmula (II) ou de um seu sal 5 R1 H X\ h2n /χ—n (II) :o2r- I 4 em que R's Cu,7« “ ,, P! ε X s(ao tal como foram definidos no que se refere è fórmula CI > ? e em que quaisquer grupos reaetivos podem ser protegidosn s em que o grupo amíno é substituído f acu! tativa--msnte com um grupo que permite que se d® a acilaçlop com um derivado por N-scilaçSo de um ácido com a fórmula <111) a UH o eun que R"“ ã tal como foi definido a respeito da fórmula Cl) e em que quaisquer grupos reaetivos podem ser protegidosj ou a ciciizaçSD de um composto com a fórmula UV)s R1 H
2 R NH (IV) <* <

i 2 4 em que Xs R~. R 9 CO„R" e R' slo tal cama foram aqui anterionnen-ts definidos a respeita da fórmula (Σ) e P é um resíduo ds fósforot} e em seguida se necessário ou desejado5 a realização ds um ou mais dos passos que se seguems i) remoção ds qualquer grupos protectorsss __ “ x;i.} conversão do grupo UU„K" num grupo UU^R" diferente? SL. _v O ixi> converslo do grupo H'~ num grupo R" diferentes iv) conversão do grupo X num grupo X diferentes _ A v) redução de uma dupla ligação endociclica em H‘§ vi) converslo do produto num sal« 2s. ~ Processo de acordo com a reivindicação ícarac-isrícado por R" ser hidrogénio. 3ã... ·-- Processo de acordo com a reivindicação í ou 2, 2 caractsrisado por R ser um grupo acilo com a fórmula Ce)s

(e) em qu® é um grupo arila ou hetsroarilo tal como fenilo5 fenila substituído ou aminotiacolilo em que o grupo amino é protegido f acultativaments e á hiarogénies5 C| alquilo3 C-?_..o

alquenilDg cicloalquilOj U, alcoKicarbonil <C„.)alqui la5 CU_A carÊJQwKC.^íalquilOj alquinilo5 ariio ou arií (C1_A)aIquilo!! 4â* - Processo de acorda cosi a reivindicação 3S csrac-terisado por AT ser 2-amirtQtiasoI-4-ilo ou 2~tritilaminotia2oI~ -4-ilo s Αλ ser hidrogénios metilo? irifenilmeiiIo5 jb-butoKicar-bonilmetilo ou carboKimeiilo» 5â = - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações ia 4 s carac ter içado por CO„R'_‘ ser carboxi ou um anilo *>! carbovíilatOj ou R~ ser terc-butilo ou pivaloiloRimetilo» 6ã =1 -- Processo de acordo com qualquer uma das reiviridi-_ 4 cações ϊ a d5 caracterxsado por R' ser 2-oxotetra-nxdroturan-o-~ilos 2-QKQtetra-hidrofuran—4—ilo ou 2--oKotstra-hidrofuran-3”ilo = 7â» - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações :!. a ès carac ter izado por X ser B ou S0« 8ã« - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75 caracterisado por R~ ser hidrogénios ser 2:-(2--aminotiacol-4-il )-2-( £.)-<netoKiiminoacetilo? 2-<2~aminoiiasoX~4-~-ii )-2-< Z)-hidroxiiminoacetilo ou 2~í2-aminatia2ol-4-iI )-2-(2)- -carPo«imetohiiminoacsii 1 oj 00,-1¾" ser carbaxi ou uos anilo carbo-_ 3 ^ ,a Kilato5 ou K~ ser pivaloiloKimeiilos R ! ser 2-QKotsira-hidrofu--ran-5—ilo? 2-oxotetra-hidrofuran-4-ilo ou 2-OKotetra-hidrofuran--3--1 lo s e X ser enxofre, vâ- Processo de acordo com a reivindicação 15 carac-terisado por se preparar um composto com a férmula <Ia5 ou um seu sal ísrffiaciuiicsments aceitável ou ds um seu éster hidrolisávsi in vivo farmac®utica«5ente aceitáveis * » » 4

(ia) ι - ? δ em que R" 5 R% R‘ e X slo tal como foram definidos no que se refere à fórmula <I) na reivindicação i e CQ^R° é um grupo csrboxi ou um anilo carboxilaic? = Í0§. - Processo de acordo com a reivindicação 1? caracterisado por se preparar ácido CèR?7R}~7-E2-sfflinotía2Dl-4~il)-2-(Z>~matoKÍ~iminaacstami-da 3--·3-· E (5RS) -2—OKote-trs—hidrofuran-5—i 1 3cef —3—em-4—carbox.11 ico» ácido (&R;!7R)“7~L2-(2-aminDtia2Dl-"4~il }-2—CZ>-hidroxí-iminQácsta-mido3~3“L i5RS) --2“0>íotstra-“hidrc)furan-5—il Jcef-3~effi-4---carboxil ica, ácido (6RS7R)-/-12-- (2—afflinoiiazol—4—il }—2—<Z}—ffistQxi“i®inoacsta~ «tido 3-3- C(4RS-2-QKQtetra-hidrofuran-4~i13cef—3—em—carboxílico;i ácido ióRg7R)~7-E2“ (2—aminptiazoI-4~i 1 )-2— (Z l—carbaximetoxi—isti— noacetamidoj-·3--Eí5RS> —2—oxotetra—hidrofuran-5—i13—csf-3-em~4-car— DOKÍ 1 ÍCD ,j OU ácido (6R S7R)—7—L 2~ C2-afflinot ia ΐο 1-4-i 1 >— 2— (Z > — meto;·;!—imirsoaceta— mido3--3~ C <3RS) "2-oxotetra-hidrof uran-3-i 1 jcef-3-em-4-carboHili™ COy ou um sou sal farmaceuticaments aceitável ou um seu éster hidro-lisávsl in vivo farmaceuticamente aceitável» liâ. — Processo de acordo coma reivindicação i, carac:---tericado por se preparar C6R,I7R)-7-E2-(2-aminotissQl-4-il )~2~ÍZ.)~ -mstoxi”-iminascstamido3-3- í(5R5)-2-oxotstra-hidrofuran-5-iljcef-"•3-em~~4“CarboKÍlato de pivaloiloKimetilo» 12ã= - Processo para a preparação de uma composição íarmacfutica=,· carac terizacio por compreender a mistura de um composto com a fórmula <Ia> ou ds um seu sal ou éstsr hidrolisá™ vsl in vivo farmaeeutícamente aceitável, tal como foi definido na reivindicação 9? s um veículo farmaceuticamsnts aceitável. Í3:ã·., - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ds acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a referida composição compreender ainda um inibidor de f5—lacta— mass» 14a» Método para o tratamento de infecçBes bacterlanas, em seres humanos s animais, caracterizado por se administrar um composto com a fórmula Cia) ou um seu sal ou éster hidrolisá-vel in vivo farmaceuticamsnte aceitável, tal cama foi definido na reivindicação sendo a gama de dosagem de composto activo de 1,5 a 5® mg por quilograma de peso corporal par dia» Lisboa, 29 de Março de 199®

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