JPH02286680A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分計〕
本発明は、新許なβ−ラクタム含有化合物、それらの製
法及びそれらの用途そして特に新規な群のセファロスポ
リンに関する。これらの化合物は抗菌性を有し、それ故
人範囲の微生物により生ずるヒト及び動物における細菌
性感染の治療に用いられる。
法及びそれらの用途そして特に新規な群のセファロスポ
リンに関する。これらの化合物は抗菌性を有し、それ故
人範囲の微生物により生ずるヒト及び動物における細菌
性感染の治療に用いられる。
3−〔(アセチルオキシ)メチル)−7−[2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセト
アミド]セファロスポランe<セフオタキシム)という
化合物は、注射しうるβ−ラクタマーゼ安定性のセファ
ロスポリン抗生物質である。それは第三世代のセファロ
スポリンとして知られている一群のセファロスポリン化
合物の代表的なものである。セフオタキシム(cefo
ta−xime )は、直鎖アセチルオキシメチル基に
よりセファロスポリン核の3−位で置換されている。
アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセト
アミド]セファロスポランe<セフオタキシム)という
化合物は、注射しうるβ−ラクタマーゼ安定性のセファ
ロスポリン抗生物質である。それは第三世代のセファロ
スポリンとして知られている一群のセファロスポリン化
合物の代表的なものである。セフオタキシム(cefo
ta−xime )は、直鎖アセチルオキシメチル基に
よりセファロスポリン核の3−位で置換されている。
本発明者は、高い抗菌活性を有しそして又良好な非経口
及び経口の吸収を示す、セファロスポリン核の3−位で
ラクトン置換基を有する特別な群のセファロスポリンを
見い出した。
及び経口の吸収を示す、セファロスポリン核の3−位で
ラクトン置換基を有する特別な群のセファロスポリンを
見い出した。
本発明は、式(1)
%式%
〔式中R1は水素、メトキシ又はホルムアミドであり;
R2はアシル基特に抗菌的に活性なセファロスポリンの
アシル基であり; CO2R3ハカルボキシ基又はカルボキシレートアニオ
ンであるか、又は1(3は容易に除去可能なカルボキシ
保護基(例えは製薬上許容できる生体内で加水分解可能
なエステル基)であり; R4は任意に環内二重結合(endocyclic d
oublebond )を含んでいてもよいγ−ラクト
ン環であって、その環は任意にいずれかの炭素原子でア
ルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル
、ハロゲン又はアリールにより置換されていてもよく、
その場合1個より多い置換基のときには同−又は異って
もよく、又は芳香族縮合二環式系を形成するために置換
に利用できる2個の隣接炭素原子で任意にジ置換されて
いてもよく;そしてXはS 、 So 、 802 、
0又はCutである〕の化合物又はその塩を提供する。
アシル基であり; CO2R3ハカルボキシ基又はカルボキシレートアニオ
ンであるか、又は1(3は容易に除去可能なカルボキシ
保護基(例えは製薬上許容できる生体内で加水分解可能
なエステル基)であり; R4は任意に環内二重結合(endocyclic d
oublebond )を含んでいてもよいγ−ラクト
ン環であって、その環は任意にいずれかの炭素原子でア
ルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル
、ハロゲン又はアリールにより置換されていてもよく、
その場合1個より多い置換基のときには同−又は異って
もよく、又は芳香族縮合二環式系を形成するために置換
に利用できる2個の隣接炭素原子で任意にジ置換されて
いてもよく;そしてXはS 、 So 、 802 、
0又はCutである〕の化合物又はその塩を提供する。
ラクトン環をセファロスポリン核に結合するR4の結合
炭素原子は、非対称であろう。本発明は、立体異性体及
び両方の異性体の混合物の何れかを含む。
炭素原子は、非対称であろう。本発明は、立体異性体及
び両方の異性体の混合物の何れかを含む。
R1がホルムアミドである式(1)の化合物において、
ホルムアミド基は−Nu −CHO部分の水系J東子が
シス−又はトランス−である立体配座で存在でき、その
中でシス立体配座が通常優勢である。
ホルムアミド基は−Nu −CHO部分の水系J東子が
シス−又はトランス−である立体配座で存在でき、その
中でシス立体配座が通常優勢である。
ここで用いられるとき用語γ−ラクトンは、前記のよう
に規定した環炭素原子で任意に置換されていてもよい、
3−.4−又は5−位の炭素原子を経て結合した5−員
のラクトン環に関し、そしてジヒドロ−及びテトラヒド
ロ−2−オキシフラン環を含む。
に規定した環炭素原子で任意に置換されていてもよい、
3−.4−又は5−位の炭素原子を経て結合した5−員
のラクトン環に関し、そしてジヒドロ−及びテトラヒド
ロ−2−オキシフラン環を含む。
本発明のβ−ラクタム抗生物質化合物は製薬組成物中の
治療剤として用いることを目的としているので、式(1
)内の好ましい化合物は製薬上許容しうるものであり、
即ち式(Ia) 〔式中H1、R2、R4及びXは式(1)に関して規定
した通りであり、基C02R’はC02R” (ここで
CO2R3はカルボキシ基又はカルボキシレートアニオ
ンである)である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は製薬」ニ許容
しうる生体内で加水分解可能なエステルである。
治療剤として用いることを目的としているので、式(1
)内の好ましい化合物は製薬上許容しうるものであり、
即ち式(Ia) 〔式中H1、R2、R4及びXは式(1)に関して規定
した通りであり、基C02R’はC02R” (ここで
CO2R3はカルボキシ基又はカルボキシレートアニオ
ンである)である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は製薬」ニ許容
しうる生体内で加水分解可能なエステルである。
R3が製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステ
ル以外の容易に除去できるカルボキシ保護基であるか、
又は製薬上許容できない塩の形である式(1)のこれら
化合物は、式(Ia)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩又は製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエス
テルの製造における中間体として主として有用である。
ル以外の容易に除去できるカルボキシ保護基であるか、
又は製薬上許容できない塩の形である式(1)のこれら
化合物は、式(Ia)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩又は製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエス
テルの製造における中間体として主として有用である。
基R3に関して好適な容易に除去できるカルボキシ保護
基は、生体内で加水分解可能なエステルを含むカルボン
酸のエステル誘導体を形成する基を含む。誘導体は、好
ましくは生体内で容易に開裂できるものである。
基は、生体内で加水分解可能なエステルを含むカルボン
酸のエステル誘導体を形成する基を含む。誘導体は、好
ましくは生体内で容易に開裂できるものである。
本発明の範囲内には又生体内で加水分解可能なエステル
を含む塩及びカルボキシ保頗肪導体が含まれ、その任意
のカルボキシ基は式(1)又は(Ia)の化合物におい
て任意の置換基として存在できることは、理解されるだ
ろう。又本発明の範囲内には、式(1)又は(Ia)の
化合物で任意の置換基として存在できる任意のアミノ基
又は置換アミノ基の酸付加塩が含まれる。
を含む塩及びカルボキシ保頗肪導体が含まれ、その任意
のカルボキシ基は式(1)又は(Ia)の化合物におい
て任意の置換基として存在できることは、理解されるだ
ろう。又本発明の範囲内には、式(1)又は(Ia)の
化合物で任意の置換基として存在できる任意のアミノ基
又は置換アミノ基の酸付加塩が含まれる。
好適なエステル形成カルボキシル保護基は、従来の条件
下で除去できるものである。R3に関するこのような基
は、ベンジル、p−メトキシペンジル、ベンゾイルメチ
ル、p−ニトロベンジル14−ピリジルメチル、2,2
.2− )リクロ四エチル、2.2.2−トリブロモエ
チル、t−ブチル、t−アミル、アリル、ジフェニルメ
チル、)lJフェニルメチル、アタ:マンチル、2−ベ
ンジルオキシ7エ二ル、4−メチルチオフェニル、テト
ラヒドロフルー2−イル、テトラヒドロビラン−2−1
ル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、p−トルエン
スルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタンニ
ル又は燐含有基、式−N=CHR’(式中R7はアリー
ル又は複素環式基である)のオキシム基又は生体内で加
水分解可能なエステル基例えば下記に規定したものを含
む。
下で除去できるものである。R3に関するこのような基
は、ベンジル、p−メトキシペンジル、ベンゾイルメチ
ル、p−ニトロベンジル14−ピリジルメチル、2,2
.2− )リクロ四エチル、2.2.2−トリブロモエ
チル、t−ブチル、t−アミル、アリル、ジフェニルメ
チル、)lJフェニルメチル、アタ:マンチル、2−ベ
ンジルオキシ7エ二ル、4−メチルチオフェニル、テト
ラヒドロフルー2−イル、テトラヒドロビラン−2−1
ル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、p−トルエン
スルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタンニ
ル又は燐含有基、式−N=CHR’(式中R7はアリー
ル又は複素環式基である)のオキシム基又は生体内で加
水分解可能なエステル基例えば下記に規定したものを含
む。
ここで用いられるとき用語「アリール」は、フェニル及
びナフチルを含み、それぞれはノーロゲン、メルカプト
、01〜6アルキル、フェニル、C1〜6アルコキシ、
ヒドロキシ(01〜6)アルキル、メルカプト(C1〜
6)アルキル、ハロ(C+〜6)アルキル、ヒドロキシ
、アミノ゛、ニトロ、カルボキシ、C1〜6−アルキル
カルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル又
はC1〜6アルキルカルボニル基から選ばれる5個以内
好ましくは3個以内の基により任意に置換されていても
よい。
びナフチルを含み、それぞれはノーロゲン、メルカプト
、01〜6アルキル、フェニル、C1〜6アルコキシ、
ヒドロキシ(01〜6)アルキル、メルカプト(C1〜
6)アルキル、ハロ(C+〜6)アルキル、ヒドロキシ
、アミノ゛、ニトロ、カルボキシ、C1〜6−アルキル
カルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル又
はC1〜6アルキルカルボニル基から選ばれる5個以内
好ましくは3個以内の基により任意に置換されていても
よい。
用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」は、ここで用
いられる凄き、好適には酸系、窒素及び硫黄から選ばれ
る4個以内のへテロ原子を各環に含む、芳香族及び非芳
香族の単環及び縮合環を含み、その環は例えばハロゲン
、(C1〜6)アルキル、(CI〜6)アルコキシ、ハ
ロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルボキシ塩、カルボキシエステル例えは(01〜6)ア
ルコキシカルボニル、(C1〜6)アルコキシカルボニ
ル(01〜6)アルキル、アリール及びオキソ基から選
ばれる3個以内の基により置換されているか又は置換さ
れていない。各複素環式環は、好適には4〜7個好まし
くは5又は6個の環原子を有する。
いられる凄き、好適には酸系、窒素及び硫黄から選ばれ
る4個以内のへテロ原子を各環に含む、芳香族及び非芳
香族の単環及び縮合環を含み、その環は例えばハロゲン
、(C1〜6)アルキル、(CI〜6)アルコキシ、ハ
ロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カ
ルボキシ塩、カルボキシエステル例えは(01〜6)ア
ルコキシカルボニル、(C1〜6)アルコキシカルボニ
ル(01〜6)アルキル、アリール及びオキソ基から選
ばれる3個以内の基により置換されているか又は置換さ
れていない。各複素環式環は、好適には4〜7個好まし
くは5又は6個の環原子を有する。
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族複素環式環に
関する。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み、セし
て唯1個の複素環式環を含む必要がある。複素環式基を
含む本発明内の化合物は、複素環式基の性質に応じて2
種以上の互変異性外の形で生じ、すべてのこのような互
変異性の形は本発明の範囲内に含まれる。
関する。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み、セし
て唯1個の複素環式環を含む必要がある。複素環式基を
含む本発明内の化合物は、複素環式基の性質に応じて2
種以上の互変異性外の形で生じ、すべてのこのような互
変異性の形は本発明の範囲内に含まれる。
可変基R4に関してここで用いられるとき、用語「芳香
族縮合二環系」は、少くとも1個の環が5−員ラクトン
環である前記の「縮合複素環式環系」の定義内に入る。
族縮合二環系」は、少くとも1個の環が5−員ラクトン
環である前記の「縮合複素環式環系」の定義内に入る。
好ましくは第二の環は、5−又は6−員の炭素環式環で
ある。
ある。
ここで用いられるとき用語「アルキル」及び「アルコキ
シ」(又は「低級アルキル」及ヒ「低級アルコキシ」)
は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のアル
キル基例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルを含
む。特別なアルキル基はメチルである。
シ」(又は「低級アルキル」及ヒ「低級アルコキシ」)
は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のアル
キル基例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルを含
む。特別なアルキル基はメチルである。
ここで用いられるとき用語「ノ10ゲン」は、弗素、塩
素、臭素及び沃素に関する。
素、臭素及び沃素に関する。
カルボキシル基は、個々のR3基に適切な通常の方法例
えば酸及び塩基を触媒とする加水分解により、又は酵素
を触媒とする加水分解により、又は分子の残りが実質的
に影響を受けない条件下の水素化分解により、上記のエ
ステルの何れからも再生できる。
えば酸及び塩基を触媒とする加水分解により、又は酵素
を触媒とする加水分解により、又は分子の残りが実質的
に影響を受けない条件下の水素化分解により、上記のエ
ステルの何れからも再生できる。
好適な製薬上許容L5る生体内で加水分解可能なエステ
ル基の例は、ヒトの体内で容易に分解して冗の酸又はそ
の塩を残すものを含む。このタイプの好適なエステル基
は、部分式(i) 、 (ii) 。
ル基の例は、ヒトの体内で容易に分解して冗の酸又はそ
の塩を残すものを含む。このタイプの好適なエステル基
は、部分式(i) 、 (ii) 。
(iiD 、 (iv)及び(V)
Ra
−C0z(Jb −0Rf
(iii)
■
NH2
(1■)
h
〔式中Raは水X、CI〜6アルキル、C3〜7シクロ
アルキル、メチル又はフェニルで”す、RbハC1〜6
アルキル、01〜6アルコキシ、フェニル、ベンジル、
03〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル03〜7シ
クロアルキル、1−アミノC1〜6アルキル又はi −
(c、〜6アルキル)アミノC】〜6アルキルであるか
;又はRa及びRbは一緒になって任意に1又は2個の
メトキシ基により置換されていてもよい1,2−フェニ
レン基を形成し;Rcは任意にメチル又はエチル基によ
り置換されていてもよい01〜6アルキレンを表しそし
てRd及びR8は独立してC1〜6アルキルを表し;R
fは01〜6アルキルを表し;Rgは水素であるか又は
ハロゲン、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシか
ら選ばれる3個以内の基により任意に置換されていても
よいフェニルであり;Qは酸素又はNHであり;Rhは
水素又は01〜6アルキルであり;RI は水素、C1
〜6アルキル(ハロゲンにより任意により置換されてい
てもよい)、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ
カルボニル、アリール又はヘテロアリールであり;又は
Rh及びR1は−緒になってC1〜6アルキレンを形成
し;Rj は水素、CI〜6アルキル又はC1〜6アル
コキシカルボニルを表し;そしてRkはC1〜8アルキ
ル、C1〜8アルコキシ、C1〜6アルコキシ(C+〜
6 )アルコキシ又はアリールを表ス〕 のものを含む。
アルキル、メチル又はフェニルで”す、RbハC1〜6
アルキル、01〜6アルコキシ、フェニル、ベンジル、
03〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル03〜7シ
クロアルキル、1−アミノC1〜6アルキル又はi −
(c、〜6アルキル)アミノC】〜6アルキルであるか
;又はRa及びRbは一緒になって任意に1又は2個の
メトキシ基により置換されていてもよい1,2−フェニ
レン基を形成し;Rcは任意にメチル又はエチル基によ
り置換されていてもよい01〜6アルキレンを表しそし
てRd及びR8は独立してC1〜6アルキルを表し;R
fは01〜6アルキルを表し;Rgは水素であるか又は
ハロゲン、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシか
ら選ばれる3個以内の基により任意に置換されていても
よいフェニルであり;Qは酸素又はNHであり;Rhは
水素又は01〜6アルキルであり;RI は水素、C1
〜6アルキル(ハロゲンにより任意により置換されてい
てもよい)、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ
カルボニル、アリール又はヘテロアリールであり;又は
Rh及びR1は−緒になってC1〜6アルキレンを形成
し;Rj は水素、CI〜6アルキル又はC1〜6アル
コキシカルボニルを表し;そしてRkはC1〜8アルキ
ル、C1〜8アルコキシ、C1〜6アルコキシ(C+〜
6 )アルコキシ又はアリールを表ス〕 のものを含む。
好適な生体内で加水分解可能なエステル基の例は、例え
ばアシルオキシアルキル基例えばアセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピ
バロイルオキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニ
ルオキシ)フロツー1−イル及び(1−アミノエチル)
カルボニルオキシメチル;アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基例工ばエトキシカルボニルオキシメチル及び
α−エトキシカルボニルオキシエチル;ジアルキルアミ
ノアルキル特にジー低級アルキルアミノアルキル基例え
ばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエ
チルアミンメチル又はジエチルアミノエチル;2−(ア
ルコキシカルボニル)−2−アルケニル基例えば2−(
インブトキシカルボニル)ベント−2−エニル及び2−
(エトキシカルボニル)ブドー2−エニル;ラクトン基
例えばフタリジル及びジメトキシフタリジル;及び第二
のβ−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害剤に
結合したエステルを含ム。
ばアシルオキシアルキル基例えばアセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピ
バロイルオキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニ
ルオキシ)フロツー1−イル及び(1−アミノエチル)
カルボニルオキシメチル;アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基例工ばエトキシカルボニルオキシメチル及び
α−エトキシカルボニルオキシエチル;ジアルキルアミ
ノアルキル特にジー低級アルキルアミノアルキル基例え
ばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエ
チルアミンメチル又はジエチルアミノエチル;2−(ア
ルコキシカルボニル)−2−アルケニル基例えば2−(
インブトキシカルボニル)ベント−2−エニル及び2−
(エトキシカルボニル)ブドー2−エニル;ラクトン基
例えばフタリジル及びジメトキシフタリジル;及び第二
のβ−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害剤に
結合したエステルを含ム。
他の好適な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能な基
は、式 (式中Rsハ水素、01〜6アルキル又はフェニルであ
る) のものである。
は、式 (式中Rsハ水素、01〜6アルキル又はフェニルであ
る) のものである。
式(1)の化合物のカルボキシ基の好適な製薬上許容し
うる塩は、金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩
例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例
えばカルシウム又はマグネシウム、及ヒアンモニウム又
は置換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミン、ヒト筒キシー低級アルキルアミン例
えば2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロ
キシエチル)アミン又はトリス−(2−ヒドロキシエチ
ル)アミン、シクロアルキルアミン例えばジシクロヘキ
シルアミンとのもの、又はプロカイン、ジベンジルアミ
ン、N、N−ジベンジルエチレンジアミン、1−エフエ
ンアミン、N−メチルモルホリン、N−エチルピペリジ
ン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロア
ビエチルアミン、N、N’−ビスデヒドロ−アビエチル
アミン、エチレンジアミン又はピリジン型の塩基例えば
ピリジン、コリジン又はキノリン又は他のアミン(周知
のペニシリン及びセファロスポリンと塩を形成すること
が知られている)とのものを含む。他の有用な塩は、リ
チウム塩及び銀塩を含む。式(1)の化合物内の塩は、
従来のやり方の塩交換により製造できる。
うる塩は、金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩
例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例
えばカルシウム又はマグネシウム、及ヒアンモニウム又
は置換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミン、ヒト筒キシー低級アルキルアミン例
えば2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロ
キシエチル)アミン又はトリス−(2−ヒドロキシエチ
ル)アミン、シクロアルキルアミン例えばジシクロヘキ
シルアミンとのもの、又はプロカイン、ジベンジルアミ
ン、N、N−ジベンジルエチレンジアミン、1−エフエ
ンアミン、N−メチルモルホリン、N−エチルピペリジ
ン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロア
ビエチルアミン、N、N’−ビスデヒドロ−アビエチル
アミン、エチレンジアミン又はピリジン型の塩基例えば
ピリジン、コリジン又はキノリン又は他のアミン(周知
のペニシリン及びセファロスポリンと塩を形成すること
が知られている)とのものを含む。他の有用な塩は、リ
チウム塩及び銀塩を含む。式(1)の化合物内の塩は、
従来のやり方の塩交換により製造できる。
式(1)又は(Ia)の化合物において、基Xは硫黄又
は酸化した硫黄原子即ちスルホキシド(So)又はスル
ホン(5o2)基である。Xがスルホキシド基のとき、
α−及びβ−異性体が存在できることは理解されるだろ
う。両方のこのような異性体は本発明の範囲内に包含さ
れる。
は酸化した硫黄原子即ちスルホキシド(So)又はスル
ホン(5o2)基である。Xがスルホキシド基のとき、
α−及びβ−異性体が存在できることは理解されるだろ
う。両方のこのような異性体は本発明の範囲内に包含さ
れる。
好ましくはXは硫黄である。
有利にはR1は水素である。
好適なアシル基R2は式(a)〜(f)のものを含む。
A1(CHz)P −CH(CH2)m −Co −X
1 (H)A2
Co □ (b) A!−XS (CH2)り−CO− (d) As C−Co − (f) 〔式中pはo、i又は2であり;mは0.1又は2であ
り;A1 はC1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル
、03〜6シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘキサジェニル、芳香族(ヘテロ芳香族を含む)基例え
ばフェニル、置換フェニル、チエニル、ピリジル又は任
意に置換していてもよいチア/ IJル基、01〜6ア
ルキルチオ基又はC1〜6アルキルオキシであり;X真
は水素又はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸
エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロ
キシル、アシルオキシ、アミン、ウレイド、アシルアミ
ノ、ヘテロシクリルアミノ、グアニジノ又はアシルウレ
イド基であり;A2 は芳香族基例えばフェニル、2,
6−シメトキシフエニル、2−アルコキシ−1−ナフチ
ル、3−アリールインオキサシリル又は3−アリール−
5−メチルイソオキサシリル基例えば3−(2−クロロ
−6−フルメロフェニル)−5−メチルインオキサゾー
ル−4−イル;置換アルキル基;又は置換ジチエタンで
あり;X! は−CHzOCR2−−CH25CH2−
又はアルキレン基であダリ;X3 は酸素又は硫黄原子
であり;A3 はアリール又はヘテロアリール基例えば
フェニル、置換フェニル又はアミノチアゾリル(アミン
基は任意に保護されていてもよい)であり:そしてA4
は水素、01〜6アルキル、03〜8シクロアルキル
、01〜6アルコキシカルボニル(C+〜6)アルキル
、C2〜6アルクニル、カルボキシ(C1〜6)アルキ
ル、C2〜6アルキニル、アリール又はアリール(C+
〜6)アルキルである〕 用語「ヘテロアリール」は、ここで用いるとき、る 好適には各環に5又は6個の環原子を有す略ヘテロ芳香
族複素環式環を意味する。
1 (H)A2
Co □ (b) A!−XS (CH2)り−CO− (d) As C−Co − (f) 〔式中pはo、i又は2であり;mは0.1又は2であ
り;A1 はC1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル
、03〜6シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘキサジェニル、芳香族(ヘテロ芳香族を含む)基例え
ばフェニル、置換フェニル、チエニル、ピリジル又は任
意に置換していてもよいチア/ IJル基、01〜6ア
ルキルチオ基又はC1〜6アルキルオキシであり;X真
は水素又はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸
エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロ
キシル、アシルオキシ、アミン、ウレイド、アシルアミ
ノ、ヘテロシクリルアミノ、グアニジノ又はアシルウレ
イド基であり;A2 は芳香族基例えばフェニル、2,
6−シメトキシフエニル、2−アルコキシ−1−ナフチ
ル、3−アリールインオキサシリル又は3−アリール−
5−メチルイソオキサシリル基例えば3−(2−クロロ
−6−フルメロフェニル)−5−メチルインオキサゾー
ル−4−イル;置換アルキル基;又は置換ジチエタンで
あり;X! は−CHzOCR2−−CH25CH2−
又はアルキレン基であダリ;X3 は酸素又は硫黄原子
であり;A3 はアリール又はヘテロアリール基例えば
フェニル、置換フェニル又はアミノチアゾリル(アミン
基は任意に保護されていてもよい)であり:そしてA4
は水素、01〜6アルキル、03〜8シクロアルキル
、01〜6アルコキシカルボニル(C+〜6)アルキル
、C2〜6アルクニル、カルボキシ(C1〜6)アルキ
ル、C2〜6アルキニル、アリール又はアリール(C+
〜6)アルキルである〕 用語「ヘテロアリール」は、ここで用いるとき、る 好適には各環に5又は6個の環原子を有す略ヘテロ芳香
族複素環式環を意味する。
好適には、R2が基(a)のとき、AI はC1〜6
アルキIL−、C3〜6シクロアルキル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘキサジェニル、フェニル、置換フェニル
例工ばヒドロキシフェニル、チエニル又はピリジルであ
り;そしてX、 は水素又はノ10ゲン原子又はカル
ボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、
ヒドロキシル、アシルオキシ、任意に保護されていても
よいアミン、ウレイド、グアニジノ又はアシルウレイド
基である。
アルキIL−、C3〜6シクロアルキル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘキサジェニル、フェニル、置換フェニル
例工ばヒドロキシフェニル、チエニル又はピリジルであ
り;そしてX、 は水素又はノ10ゲン原子又はカル
ボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、
ヒドロキシル、アシルオキシ、任意に保護されていても
よいアミン、ウレイド、グアニジノ又はアシルウレイド
基である。
好適にはR2が式(d)の基のとき、A2 はフェニル
であり、X3 は酸素であり、pはOである。
であり、X3 は酸素であり、pはOである。
一方、R” が式(e)の基のとき、基A3 に関す
る好適す基は、セファロスポリン核の7位に結合した側
鎖においてヒドロキシイミノ又は置換ヒドロキシイミノ
基を含む抗菌的に活性なセファロスポリンに通常見い出
されるもの、例えばフェニル、チエノー2−イル、チエ
ノー3−1ル、フルー2−イル、フルー3−イル、ピリ
ド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル及
び2−アミノチアゾール−4−イル(アミン基のそれぞ
れは任意に保護されていてもよい)を含む。
る好適す基は、セファロスポリン核の7位に結合した側
鎖においてヒドロキシイミノ又は置換ヒドロキシイミノ
基を含む抗菌的に活性なセファロスポリンに通常見い出
されるもの、例えばフェニル、チエノー2−イル、チエ
ノー3−1ル、フルー2−イル、フルー3−イル、ピリ
ド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル及
び2−アミノチアゾール−4−イル(アミン基のそれぞ
れは任意に保護されていてもよい)を含む。
A3 に関する好ましい基は、フェニル、2−アミノ
チアゾール−4−イル、フルー2−イル、チ:L7−2
−イル、2−(2−クロロアセトアミド)チアゾール−
4−イル、2−トリチルアミノチアゾール−4−イル、
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル及
び4−アミノピリミド−2−イルを含む。
チアゾール−4−イル、フルー2−イル、チ:L7−2
−イル、2−(2−クロロアセトアミド)チアゾール−
4−イル、2−トリチルアミノチアゾール−4−イル、
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル及
び4−アミノピリミド−2−イルを含む。
式(Ia)の化合物において、As に関する特に好ま
しい基は2−アミノチアゾール−4−イルである。
しい基は2−アミノチアゾール−4−イルである。
基A4 に関する好適な基は、水素、メチル、エチル
、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル(トリチ
ル)、シクロブチル、シクロへブチル、シクロヘキシル
、シクロペプチル、シクロブチル、フェニル、カルボキ
シメチル、カルボキシプロピル及びt−ブトキシカルボ
ニルメチルを含む。
、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル(トリチ
ル)、シクロブチル、シクロへブチル、シクロヘキシル
、シクロペプチル、シクロブチル、フェニル、カルボキ
シメチル、カルボキシプロピル及びt−ブトキシカルボ
ニルメチルを含む。
式(Ia)の化合物におけるA4 に関する好ましい基
はメチル及び水素を含む。
はメチル及び水素を含む。
R2が式(e)(又は(f))の基である本発明の化合
物がシン及びアンチ(又はE及びZ)異性体又はその混
合物として存在できることが理解されよう。
物がシン及びアンチ(又はE及びZ)異性体又はその混
合物として存在できることが理解されよう。
両方の異性体は、本発明の範囲に含まれる。
好ましくはR2が式(e)の基である本発明の化合物は
、シン立体配置(即ちアミド結合に対してシンの基OA
4を有する)を有するか又はその異性体に富む。
、シン立体配置(即ちアミド結合に対してシンの基OA
4を有する)を有するか又はその異性体に富む。
同様に、R” が式(f)の基のとき、基A4 は好
ましくはアミド結合に対してシスであり、即ち基(f)
が2−アミノ−チアゾール−4−イルのときz−立体配
置が好ましい。
ましくはアミド結合に対してシスであり、即ち基(f)
が2−アミノ−チアゾール−4−イルのときz−立体配
置が好ましい。
R4の好ましい例は、2−オキソテトラヒドロフラン−
5−イル、2−オキソテトラヒドロフラフ−4−イル及
び2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルを含む。
5−イル、2−オキソテトラヒドロフラフ−4−イル及
び2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルを含む。
本発明の成る化合物は、保護されていてもよいアミン基
を含む。好適なアミノ保護基は、当業者に周知のもので
あり、それらは分子の残りの分裂なしに従来の条件下で
除去できる。
を含む。好適なアミノ保護基は、当業者に周知のもので
あり、それらは分子の残りの分裂なしに従来の条件下で
除去できる。
アミン保護基の例は、CI〜6アルカノイル;ベンソイ
ル;任意にフェニル環においてC1〜4アルキル、C】
〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン又はニ
トロから選ばれる1又は2個の置換基により置換されて
いてもよいベンジル;C1〜4アルコキシカルボニル;
前記のベンジルにおけるように置換されたベンジルオキ
シカルボニル又はトリチル;アリルオキシカルボニル、
トリクロロエトキシカルボニル又はクロロアセチルを含
む。
ル;任意にフェニル環においてC1〜4アルキル、C】
〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン又はニ
トロから選ばれる1又は2個の置換基により置換されて
いてもよいベンジル;C1〜4アルコキシカルボニル;
前記のベンジルにおけるように置換されたベンジルオキ
シカルボニル又はトリチル;アリルオキシカルボニル、
トリクロロエトキシカルボニル又はクロロアセチルを含
む。
本発明の化合物の成るものは、溶媒例えば有機溶媒によ
り結晶化又は再結晶化できる。このような場合溶媒和物
が形成できる。本発明は、その範囲内に、水和物差に凍
結乾燥のような方法により生成できる変化する量の水を
含む化合物を含む化学量論的溶媒和物を含む。
り結晶化又は再結晶化できる。このような場合溶媒和物
が形成できる。本発明は、その範囲内に、水和物差に凍
結乾燥のような方法により生成できる変化する量の水を
含む化合物を含む化学量論的溶媒和物を含む。
本発明の抗生物質化合物が製薬組成物に用いることを目
的としているので、それらは実質的に純粋な形、例えば
少くとも60%純度、さらに好適には少くとも75チ純
度及び好ましくは少くとも85%特に少くとも95チ純
度でそれぞれ提供されることが容易に理解されよう(%
は重量対重量基準である)。化合物の不純な製品は、製
薬組成物で用いられるさらに純粋な形を製造するのに用
いることができ;化合物のこれらのより純粋ではない製
品は、少くとも1%さらに好適には少くとも5チそして
好ましくは10〜49 %の式(1)の化合物又はその
塩を含まねばならない。
的としているので、それらは実質的に純粋な形、例えば
少くとも60%純度、さらに好適には少くとも75チ純
度及び好ましくは少くとも85%特に少くとも95チ純
度でそれぞれ提供されることが容易に理解されよう(%
は重量対重量基準である)。化合物の不純な製品は、製
薬組成物で用いられるさらに純粋な形を製造するのに用
いることができ;化合物のこれらのより純粋ではない製
品は、少くとも1%さらに好適には少くとも5チそして
好ましくは10〜49 %の式(1)の化合物又はその
塩を含まねばならない。
式(Ia)の本発明内の特定の化合物は、下記のもの及
びその製薬上許容しうる塩及び生体内で加水分解可能な
エステルを含む。
びその製薬上許容しうる塩及び生体内で加水分解可能な
エステルを含む。
(6R,7R)−7−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル) −2−(Z)−メトキシイミノアセトアミド)−
3−(5R8)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−
イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸、 (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル’) −2−(Z)−ヒドロキシイミノアセト
アミド)−3−〔(5R8)−2−オキソテトラヒドロ
フラン−5−イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸、 (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル’) −2−(Z)−メトキシイミノアセトア
ミド)−3−〔(4R8)−2−オキソテトラヒドロフ
ラン−4−イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸、 (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル) −2−(Z)−力ルボキシメトキシイミノ
アセトアミド)−3−〔(5R8)−2−オキソテトラ
ヒドロフラン−5−イル〕セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸又は (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル) −2−(Z)−メトキシイミノアセトアミ
ド)−3−〔(3R8)−2−オキソテトラヒドロフラ
ン−3−イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸。
ル) −2−(Z)−メトキシイミノアセトアミド)−
3−(5R8)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−
イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸、 (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル’) −2−(Z)−ヒドロキシイミノアセト
アミド)−3−〔(5R8)−2−オキソテトラヒドロ
フラン−5−イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸、 (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル’) −2−(Z)−メトキシイミノアセトア
ミド)−3−〔(4R8)−2−オキソテトラヒドロフ
ラン−4−イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸、 (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル) −2−(Z)−力ルボキシメトキシイミノ
アセトアミド)−3−〔(5R8)−2−オキソテトラ
ヒドロフラン−5−イル〕セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸又は (6R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−
4−イル) −2−(Z)−メトキシイミノアセトアミ
ド)−3−〔(3R8)−2−オキソテトラヒドロフラ
ン−3−イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸。
本発明は、さらに式(1)の化合物を製造する方法を提
供し、その方法は式(II) (式中R1# CChR” t R’ 及びXは前記
で規定した通りであり、反応性基は保護されていてもよ
く、アミノ基は任意にアシル化を生じさせる基により置
換されていてもよい) の化合物又はその塩を式(1) %式%(1) (式中R2は式(1)に関して規定した通りでありそし
て反応性基は保護されていてもよい)の酸のΣ−アシル
化誘導体により処理し;次にもし必要又は所望ならば1
種以上の下記の工程:1)任意の保護基を除去する工程
; 11)基Co!R3を異る基COzR”へ転換する工程
:l11)基R2を異る基R2へ転換する工程;IV)
基Xを異る基Xへ転換する工程;V) R’
内の環内二重結合を還元する工程;vl)生成物を塩に
転換する工程 を行うことよりなる。
供し、その方法は式(II) (式中R1# CChR” t R’ 及びXは前記
で規定した通りであり、反応性基は保護されていてもよ
く、アミノ基は任意にアシル化を生じさせる基により置
換されていてもよい) の化合物又はその塩を式(1) %式%(1) (式中R2は式(1)に関して規定した通りでありそし
て反応性基は保護されていてもよい)の酸のΣ−アシル
化誘導体により処理し;次にもし必要又は所望ならば1
種以上の下記の工程:1)任意の保護基を除去する工程
; 11)基Co!R3を異る基COzR”へ転換する工程
:l11)基R2を異る基R2へ転換する工程;IV)
基Xを異る基Xへ転換する工程;V) R’
内の環内二重結合を還元する工程;vl)生成物を塩に
転換する工程 を行うことよりなる。
式(In)の酸は、当業者に周知の方法又はこのような
方法に類似の方法により製造できる。好適な方法は、例
えば英国特許箱2107307B ;1536281及
び1508064号明細書に記載されたものを含む。
方法に類似の方法により製造できる。好適な方法は、例
えば英国特許箱2107307B ;1536281及
び1508064号明細書に記載されたものを含む。
アシル化を生じさせそして式(n)の原料のアミノ基に
任意に存在してもよい好適な基は、N−シリル、N−ス
タンニル及び凡−燐基例えばトリアルキルシリル基例え
ばトリメチルシリル、トリアルキル錫基例えはトリーn
−ブチル錫、式P、R”R”(式中R8はアルキル、ハ
ロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルア
ルキルオキシ又はジアルキルアミノ基であり、R9はR
8と同一か又はハロゲンであるか、又はR8及びR9は
一緒になって環を形成する)の基を含み、好適なこのよ
うな燐基は−P (0C2H5)2−−P (CzHs
)2゜る。
任意に存在してもよい好適な基は、N−シリル、N−ス
タンニル及び凡−燐基例えばトリアルキルシリル基例え
ばトリメチルシリル、トリアルキル錫基例えはトリーn
−ブチル錫、式P、R”R”(式中R8はアルキル、ハ
ロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルア
ルキルオキシ又はジアルキルアミノ基であり、R9はR
8と同一か又はハロゲンであるか、又はR8及びR9は
一緒になって環を形成する)の基を含み、好適なこのよ
うな燐基は−P (0C2H5)2−−P (CzHs
)2゜る。
式(II)の化合物のアミノ基へ任意に導入してもよい
基は、トリメチルシリルである。
基は、トリメチルシリルである。
有利には、シリル化反応は、塩基の同時の添加を必要と
しないシリル化剤により、アシル化反応前にその場で行
うことができる。好適なシリル化剤は、例えばN−(ト
リメチルシリル)−アセトアミド、N、0−ビス(トリ
メチルシリル)アセトアミド、N、0−ビス(トリメチ
ルシリル)トリフチルシリル−トリフルオロアセトアミ
ド、N、N’−ビス(トリメチルシリル)尿素及びN、
O−ビス(トリメチルシリル)カルバメートを含む。好
ましいシリル化剤はN、O−ビス(トリメチルシリル)
アセトアミドである。シリル化反応は、好適には室温又
は高温例えば30〜60℃好ましくは40〜50 ’C
で不活性無水有機溶媒例えばジクロロメタン中で行うこ
とができる。
しないシリル化剤により、アシル化反応前にその場で行
うことができる。好適なシリル化剤は、例えばN−(ト
リメチルシリル)−アセトアミド、N、0−ビス(トリ
メチルシリル)アセトアミド、N、0−ビス(トリメチ
ルシリル)トリフチルシリル−トリフルオロアセトアミ
ド、N、N’−ビス(トリメチルシリル)尿素及びN、
O−ビス(トリメチルシリル)カルバメートを含む。好
ましいシリル化剤はN、O−ビス(トリメチルシリル)
アセトアミドである。シリル化反応は、好適には室温又
は高温例えば30〜60℃好ましくは40〜50 ’C
で不活性無水有機溶媒例えばジクロロメタン中で行うこ
とができる。
上記の方法は、任意に少量例えば0.1当量のシリルハ
ライド例えはトリ(C]〜6)アルキルシリルハライド
特にトリメチルシリルクロリドの存在下で行われてもよ
い。
ライド例えはトリ(C]〜6)アルキルシリルハライド
特にトリメチルシリルクロリドの存在下で行われてもよ
い。
酸(ill)の反応性N−アシル化銹導体は、上記の方
法で用いられる。反応性誘導体の選択は、もちろん酸の
置換基の化学的な性質により影響を受けるだろう。
法で用いられる。反応性誘導体の選択は、もちろん酸の
置換基の化学的な性質により影響を受けるだろう。
好適なN−アシル化誘導体は、酸ハロゲン化物好ましく
は酸塩化物又は臭化物を含む。酸ハロゲン化物によるア
シル化は、酸結合剤例えば第三級アミン(例えGコピリ
ジン又はジメチルアニリン)、分子ふるい、無機塩基(
例えば炭酸カルシウム又は重炭酸ナトリウム)又はオキ
シラン(アシA[反応中に遊離するハロゲン化水素と結
合する)の存在下行うことができる。オキシランは好ま
しくは(01〜g ) −1,2−アルキレンオキシド
例えば工、チレンオキシド又はプロピレンオキシドであ
る。
は酸塩化物又は臭化物を含む。酸ハロゲン化物によるア
シル化は、酸結合剤例えば第三級アミン(例えGコピリ
ジン又はジメチルアニリン)、分子ふるい、無機塩基(
例えば炭酸カルシウム又は重炭酸ナトリウム)又はオキ
シラン(アシA[反応中に遊離するハロゲン化水素と結
合する)の存在下行うことができる。オキシランは好ま
しくは(01〜g ) −1,2−アルキレンオキシド
例えば工、チレンオキシド又はプロピレンオキシドであ
る。
酸ハロゲン化物を用いるアシル化反応は、水性又は非水
性媒体例えば水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロ
エタン又はその混合物中で、−(7)℃〜+(資)℃好
ましくは一り0℃〜+20’Cの範囲の温度で行うこと
ができる。一方、反応は水不混和性溶媒特に脂肪族エス
テル又はケトン例えばメチルイソブチルクトン又は酢酸
ブチルの不安定ナエマルション中で行うことができる。
性媒体例えば水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロ
エタン又はその混合物中で、−(7)℃〜+(資)℃好
ましくは一り0℃〜+20’Cの範囲の温度で行うこと
ができる。一方、反応は水不混和性溶媒特に脂肪族エス
テル又はケトン例えばメチルイソブチルクトン又は酢酸
ブチルの不安定ナエマルション中で行うことができる。
酸ハロゲン化物は、酸(III)又はその塩又は反応性
誘導体とハロゲン化(例えば塩素化又は臭素化)剤例え
ば五塩化燐、塩化チオニル、塩化オキザリル又はホスゲ
ンとの反応により製造できろ。
誘導体とハロゲン化(例えば塩素化又は臭素化)剤例え
ば五塩化燐、塩化チオニル、塩化オキザリル又はホスゲ
ンとの反応により製造できろ。
一方、酸(Ill)のN−アシル化誘導体は、対称又は
混合無水物である。好適な混合無水物は、例えば炭酸モ
ノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢
酸、安息香酸、燐の酸(例えば亜燐酸1燐酸及びホスフ
ィン酸)又は芳香族或いは脂肪族のスルホン酸(例えば
p−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸)との無
水物である。対称無水物が用いられるとき、反応は触媒
として2.6−ルチジンの存在下行うことができる。
混合無水物である。好適な混合無水物は、例えば炭酸モ
ノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢
酸、安息香酸、燐の酸(例えば亜燐酸1燐酸及びホスフ
ィン酸)又は芳香族或いは脂肪族のスルホン酸(例えば
p−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸)との無
水物である。対称無水物が用いられるとき、反応は触媒
として2.6−ルチジンの存在下行うことができる。
酸(II[)の別のN−アシル化誘導体は、酸アジド又
は活性化エステル例えば2−メルカプトピリジン、シア
ンメタノール、p−ニトロフェノール、2.4−ジニト
ロフェノール、チオフェノール、ハロフェノール(ペン
タクロロフェノールt−含tr)、モノメトキシフェノ
ール、N−ヒドロキシキノリンイミド、N−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール又は8−ヒドロキシキノリンとのエ
ステル;又はアミド例えばN−アシルサッカリン、N−
アシルチアゾリジン−2−チオン又はN−アシルフタル
イミド;又は酸(n[)とオキシムとの反応により裏造
されたアルキリデンイミノエステルである。
は活性化エステル例えば2−メルカプトピリジン、シア
ンメタノール、p−ニトロフェノール、2.4−ジニト
ロフェノール、チオフェノール、ハロフェノール(ペン
タクロロフェノールt−含tr)、モノメトキシフェノ
ール、N−ヒドロキシキノリンイミド、N−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール又は8−ヒドロキシキノリンとのエ
ステル;又はアミド例えばN−アシルサッカリン、N−
アシルチアゾリジン−2−チオン又はN−アシルフタル
イミド;又は酸(n[)とオキシムとの反応により裏造
されたアルキリデンイミノエステルである。
酸(II)の他の反応性N−アシル化誘導体は、縮合剤
例えばカルボジイミド例えばN、N’−ジエチル、ジプ
ロピル−又はジインプロピルカルボジイミド、N、N’
−ジ−シクロへキシルカルボジイミド又はN−エチル−
N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル〕カルボジイ
ミド;好適なカルボニル化合物例えばN、N’−カルボ
ニルジイミダゾール又はN、N’−カルボニルジトリア
ゾール;イソオキサゾリニウム塩例えばN−エチル−5
−フェニルインオキサソリニウム−3−スルホナー)又
ハN−を一ブチルー5−メチルqキサシリニウムバクp
レ−);又はN−アルコキシカルボニル2−7 ルコキ
シー1,2−ジヒドロキノリン例えばN−エトキシカル
ボニル2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンとのそ
の場の反応により形成される反応性中間体を含む。他の
縮合剤は、ルイス酸(例えばBBrs −C6H6)
を又は燐酸縮合剤例えばジエチルホスホリルシアニドを
含む。縮合反応は、好ましくは有機反応媒体例えば塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ア
ルコール、ベンゼン、ジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン中で行われる。
例えばカルボジイミド例えばN、N’−ジエチル、ジプ
ロピル−又はジインプロピルカルボジイミド、N、N’
−ジ−シクロへキシルカルボジイミド又はN−エチル−
N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル〕カルボジイ
ミド;好適なカルボニル化合物例えばN、N’−カルボ
ニルジイミダゾール又はN、N’−カルボニルジトリア
ゾール;イソオキサゾリニウム塩例えばN−エチル−5
−フェニルインオキサソリニウム−3−スルホナー)又
ハN−を一ブチルー5−メチルqキサシリニウムバクp
レ−);又はN−アルコキシカルボニル2−7 ルコキ
シー1,2−ジヒドロキノリン例えばN−エトキシカル
ボニル2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンとのそ
の場の反応により形成される反応性中間体を含む。他の
縮合剤は、ルイス酸(例えばBBrs −C6H6)
を又は燐酸縮合剤例えばジエチルホスホリルシアニドを
含む。縮合反応は、好ましくは有機反応媒体例えば塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ア
ルコール、ベンゼン、ジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン中で行われる。
式(If)の酸のN−アシル化誘導体を形成する他の方
法は、ハロゲン化カルボニル好ましくは塩化オキザリル
又はハロゲン化ホスホリル例えばオキシ塩化燐をハロゲ
ン化炭化水素溶媒好ましくはジクロロメタン(低級アシ
ル第三級アミド好ましくはN、N’−ジメチルホルムア
ミドを含む)に加えることにより予め形成した溶液又は
懸濁液により式(1)の酸を処理することである。この
ように誘導された式(III)の酸のN−アシル化誘導
体は、次に式(If)の化合物と反応させられる。アシ
ル化反応は、好都合にはもし所望ならば酸結合剤例えば
ピリジンの存在下−40℃〜+30℃で行うことができ
る。触媒例えば4−ジメチルアミノピリジンは任意に又
加えてもよい。上記のアシル化反応について好ましい溶
媒は、ジクロロメタンである。
法は、ハロゲン化カルボニル好ましくは塩化オキザリル
又はハロゲン化ホスホリル例えばオキシ塩化燐をハロゲ
ン化炭化水素溶媒好ましくはジクロロメタン(低級アシ
ル第三級アミド好ましくはN、N’−ジメチルホルムア
ミドを含む)に加えることにより予め形成した溶液又は
懸濁液により式(1)の酸を処理することである。この
ように誘導された式(III)の酸のN−アシル化誘導
体は、次に式(If)の化合物と反応させられる。アシ
ル化反応は、好都合にはもし所望ならば酸結合剤例えば
ピリジンの存在下−40℃〜+30℃で行うことができ
る。触媒例えば4−ジメチルアミノピリジンは任意に又
加えてもよい。上記のアシル化反応について好ましい溶
媒は、ジクロロメタンである。
任意の還元工程、R2の異るR2 への任意の転換、C
02R3の異るC05R”への任意の転換及びXの異る
Xへの任意の転換及び塩の任意の形成は、セファロスポ
リン及びペニシリン化学の当業者に周知の方法を用いて
行うことができる。
02R3の異るC05R”への任意の転換及びXの異る
Xへの任意の転換及び塩の任意の形成は、セファロスポ
リン及びペニシリン化学の当業者に周知の方法を用いて
行うことができる。
例えば、基XがS 、 SO又はSolのとき、基Xは
、例えばヨーロッパ特許公開第0114752号明細書
に記載されたようなセファロスポリン及びペニシリン合
成の当業者に周知の酸化又は還元の方法により異る基X
へ転換できる。例えば、スルホキシド(XがSOである
)は、好適な酸化剤例えば有機過酸例えばm−クロロ過
安息香酸により酸化によって、対応するスルフィド(X
がSである)から製造できる。
、例えばヨーロッパ特許公開第0114752号明細書
に記載されたようなセファロスポリン及びペニシリン合
成の当業者に周知の酸化又は還元の方法により異る基X
へ転換できる。例えば、スルホキシド(XがSOである
)は、好適な酸化剤例えば有機過酸例えばm−クロロ過
安息香酸により酸化によって、対応するスルフィド(X
がSである)から製造できる。
還元工程は、一般に好適な触媒又はその組合わせの存在
下接触水素化の方法により行われる。
下接触水素化の方法により行われる。
前記の方法においてさらに下記の方法において、保護基
を除くことが必要であろう。脱保護基は、望ましくない
副反応が最低となるような当業者に周知の任意の好都合
な方法により行うことができる。望ましくない副生物の
分離は、標準の方法を用いて行うことができる。
を除くことが必要であろう。脱保護基は、望ましくない
副反応が最低となるような当業者に周知の任意の好都合
な方法により行うことができる。望ましくない副生物の
分離は、標準の方法を用いて行うことができる。
式(II)の化合物は新脚な化合物であり、それ自体本
発明の一部を形成する。式(II)の化合物は、下記の
方法により製造される式(1)の化合物からR2の除去
により製造できる。
発明の一部を形成する。式(II)の化合物は、下記の
方法により製造される式(1)の化合物からR2の除去
により製造できる。
本発明の他の方法において、式(1)の化合物は、式(
EV) (式中X e R’ e R” * C(hR3及びR
4は前記で規定した通りでありセしてPlは燐残基であ
る)の化合物を環化し; 次にもし必要又は所望ならば1種以上の下記の工程: i)任意の保護基を除去する工程; ji)基C(hR”を異る基CChR”へ転換する工程
;tit) MR2を異る基R2へ転換する工程;1
■)基Xを異る基Xへ転換する工程;い R4内の環内
二重結合を還元する工程;vl)生成物を塩に転換する
工程 を行うことにより製造できる。
EV) (式中X e R’ e R” * C(hR3及びR
4は前記で規定した通りでありセしてPlは燐残基であ
る)の化合物を環化し; 次にもし必要又は所望ならば1種以上の下記の工程: i)任意の保護基を除去する工程; ji)基C(hR”を異る基CChR”へ転換する工程
;tit) MR2を異る基R2へ転換する工程;1
■)基Xを異る基Xへ転換する工程;い R4内の環内
二重結合を還元する工程;vl)生成物を塩に転換する
工程 を行うことにより製造できる。
環化反応は、分子内ウイテッヒ型反応であり、そして概
して任意に好適な酸例えば安息香飯の存在下有機溶媒系
中で式(IV)の化合物を加熱することにより行われる
。
して任意に好適な酸例えば安息香飯の存在下有機溶媒系
中で式(IV)の化合物を加熱することにより行われる
。
燐の残基plは、代表的にはトリアルキルホスホラニリ
デン残基例えば01〜6トリアルキルホスホラニリデン
残基例えばトリーn−ブチルホスホラ−=−IJデy又
はトリアリールホスホラニリデン残基例tばトリフェニ
ルホスホラニリデンである。
デン残基例えば01〜6トリアルキルホスホラニリデン
残基例えばトリーn−ブチルホスホラ−=−IJデy又
はトリアリールホスホラニリデン残基例tばトリフェニ
ルホスホラニリデンである。
式(IV)の化合物は、ハロゲン化剤好適には塩素化剤
例えば塩化チオニルとの反応により式(V)(式中X
= R’ = R2,CChR3及びR4は前記同様で
ある) の化合物から製造でき、その反応は式(V)のヒト2.
6−ルチジンの存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中で低温度で行われる。ホスホランの形成は、好適
には不活性溶媒例えばジオキサン中で外界温度で、適切
なホスフィン誘導体例えば)リーn−7’チルホスフィ
ン又はトリフェニルホスフィンによるハロー中間体の処
理により行うことができる。
例えば塩化チオニルとの反応により式(V)(式中X
= R’ = R2,CChR3及びR4は前記同様で
ある) の化合物から製造でき、その反応は式(V)のヒト2.
6−ルチジンの存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中で低温度で行われる。ホスホランの形成は、好適
には不活性溶媒例えばジオキサン中で外界温度で、適切
なホスフィン誘導体例えば)リーn−7’チルホスフィ
ン又はトリフェニルホスフィンによるハロー中間体の処
理により行うことができる。
式(V)の化合物は、式(■)
O2RO
2R3C02R3
(式中11 、 R2及びCO2R3は前記同様であり
セしてXlはX基プレカーサー(又は脱離基)である)
の対応するアゼチジン−2−オン化合物と式(■)Y
−CH* −C(0) R4(■)(式中R4は前記同
様でありYは脱離基(又はX基プレカーサー)である) の化合物との反応により製造できる。
セしてXlはX基プレカーサー(又は脱離基)である)
の対応するアゼチジン−2−オン化合物と式(■)Y
−CH* −C(0) R4(■)(式中R4は前記同
様でありYは脱離基(又はX基プレカーサー)である) の化合物との反応により製造できる。
Xが硫黄である式(V)の化合物の代表的な製造におい
て、式(■)の化合物中のY脱離基好適にはハロゲン基
例えば塩素は、式(Vl)の化合物のx1メルカプト基
により置換される。反応は、塩基例えば炭酸カリウムの
存在下不活性溶媒例えはアセトン中で外界温度で行うこ
とができる。
て、式(■)の化合物中のY脱離基好適にはハロゲン基
例えば塩素は、式(Vl)の化合物のx1メルカプト基
により置換される。反応は、塩基例えば炭酸カリウムの
存在下不活性溶媒例えはアセトン中で外界温度で行うこ
とができる。
式(Vl)のアゼチジン−2−オン化合物は、複素環式
合成化学で周知の方法に従って、特にβ−ラクタム化学
の当業者に周知の方法により製造できる。
合成化学で周知の方法に従って、特にβ−ラクタム化学
の当業者に周知の方法により製造できる。
例えば、Xlがメルカプト基である式(Vl)の化合物
は、Maaayuki Narisadaらr Tet
rahedronLett。J 1755(1978)
の方法に従って4−チア−2,6−ジアザビシクロ(3
,2,0)ヘプト−2−エン−7−オン誘導体の開環に
より製造できる。
は、Maaayuki Narisadaらr Tet
rahedronLett。J 1755(1978)
の方法に従って4−チア−2,6−ジアザビシクロ(3
,2,0)ヘプト−2−エン−7−オン誘導体の開環に
より製造できる。
式(■)の化合物は周知の化合物であるか又は標準の方
法により製造できる。例えば、Yが塩素又は臭素であり
R4が2−オキソテトラヒドロフラフ−5−4ル、2−
オキソテトラヒドロ7ランー4−イル又は2−オキソテ
トラヒドロフラン−3−イルである式(■)の化合物は
、酸塩化物の形成次にジアゾメタンによる処理及び得ら
れたジアゾ化合物と塩化水素又は臭化水素との反応を経
て対応するカルボン酸(Y=COOH)から製造できる
。
法により製造できる。例えば、Yが塩素又は臭素であり
R4が2−オキソテトラヒドロフラフ−5−4ル、2−
オキソテトラヒドロ7ランー4−イル又は2−オキソテ
トラヒドロフラン−3−イルである式(■)の化合物は
、酸塩化物の形成次にジアゾメタンによる処理及び得ら
れたジアゾ化合物と塩化水素又は臭化水素との反応を経
て対応するカルボン酸(Y=COOH)から製造できる
。
本発明の方法において△2−セフェムは合成の進行にお
いて中間体として機能できることを注意すべきである。
いて中間体として機能できることを注意すべきである。
セファロスポリン化学で周知の方法による次の異性化工
程は、本発明の△3−セフェムを提供するだろう。
程は、本発明の△3−セフェムを提供するだろう。
本発明は又製薬組成物を提供し、それは式(Ia)の化
合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解
可能なエステル及び製薬上許容しうる担体を含む。本発
明の組成物は、経口、局所又は非経口の用途に適合した
形のものを含み、そしてヒトを含む哺乳動物における細
菌性感染の治療に用いることができる。
合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解
可能なエステル及び製薬上許容しうる担体を含む。本発
明の組成物は、経口、局所又は非経口の用途に適合した
形のものを含み、そしてヒトを含む哺乳動物における細
菌性感染の治療に用いることができる。
本発明による抗生物質化合物は、他の抗生物質とのアナ
ロジ−により、ヒト又は動物の医薬品に用いられる任意
の好都合なやり方で投与されるように処方できる。
ロジ−により、ヒト又は動物の医薬品に用いられる任意
の好都合なやり方で投与されるように処方できる。
本組成物は、任意の経路例えば経口、局所又は非経口の
経路により投与するように処方できる。
経路により投与するように処方できる。
本組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、
クリーム又は液剤例えは経口又は滅菌非経口溶液又は懸
濁液の形である。
クリーム又は液剤例えは経口又は滅菌非経口溶液又は懸
濁液の形である。
本発明の局所処方物は、例えば軟膏、クリーム又はロー
ション、眼用軟膏及び点眼薬又は点耳薬、含浸ドレッシ
ング、及びエアロゾルとして提供でき、そして適切な従
来の添加物例えば保存料、薬剤の浸透を助けるための溶
媒及び軟膏及びクリームにおけるエモリエ毫トを含むこ
とができる。
ション、眼用軟膏及び点眼薬又は点耳薬、含浸ドレッシ
ング、及びエアロゾルとして提供でき、そして適切な従
来の添加物例えば保存料、薬剤の浸透を助けるための溶
媒及び軟膏及びクリームにおけるエモリエ毫トを含むこ
とができる。
処方物は、又融和性の従来の担体例えばクリーム又ハ軟
膏のベース及びローション用のエタノール又はオレイル
アルコールを含むことができる。
膏のベース及びローション用のエタノール又はオレイル
アルコールを含むことができる。
このよ5な担体は、処方物の約1%から約98チとして
存在できる。さらに普通にはそれらは処方物の約80%
以下を形成しよう。
存在できる。さらに普通にはそれらは処方物の約80%
以下を形成しよう。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位投与の形であり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン;充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン;打錠用滑沢剤例えはステアリン酸マグ
ネシウムタルク、ポリエチレングリコール又はシリカ;
崩壊剤例えはじゃがいも澱粉;又は製薬上許容しうる湿
潤剤例えはナトリウムラウリルサルフエートヲ含むこと
ができる。錠剤は、通常の製薬上の実地で周知の方法に
従ってコーティングできる。
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン;充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン;打錠用滑沢剤例えはステアリン酸マグ
ネシウムタルク、ポリエチレングリコール又はシリカ;
崩壊剤例えはじゃがいも澱粉;又は製薬上許容しうる湿
潤剤例えはナトリウムラウリルサルフエートヲ含むこと
ができる。錠剤は、通常の製薬上の実地で周知の方法に
従ってコーティングできる。
経口液剤は、例えは水性又は油性の懸濁液、溶液エマル
ション、シロップ又はエリキシルの形テあるか、又は使
用前に水又は他の好適な媒体により再溶解可能な乾燥生
成物として提供できる。このような液剤は、従来の添加
物例えば沈澱防止剤例えはソルビトール、グルコースシ
ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボギシメチルセルロース、ステアリ
ン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂;乳化剤例えばレ
シチン、ンルビタンモノオレエート又はアラビアゴム;
非水性媒体(食用油を含むことができる)例えば了−モ
ンド油、油状エステル例えばグリセリン、プロピレング
リコール又はエチルアルコール;保存料例えばメチル又
はプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はンルビン酸
;そしてもし所望ならば従来の香味料又は着色側を含む
ことができる。
ション、シロップ又はエリキシルの形テあるか、又は使
用前に水又は他の好適な媒体により再溶解可能な乾燥生
成物として提供できる。このような液剤は、従来の添加
物例えば沈澱防止剤例えはソルビトール、グルコースシ
ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボギシメチルセルロース、ステアリ
ン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂;乳化剤例えばレ
シチン、ンルビタンモノオレエート又はアラビアゴム;
非水性媒体(食用油を含むことができる)例えば了−モ
ンド油、油状エステル例えばグリセリン、プロピレング
リコール又はエチルアルコール;保存料例えばメチル又
はプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はンルビン酸
;そしてもし所望ならば従来の香味料又は着色側を含む
ことができる。
産制は、従来の産制のベース例えばココアΦバター又は
他のグリセリドを含むだろう。
他のグリセリドを含むだろう。
非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体(水が好ましい)を利用して製造される。用
いられる媒体及び濃度に応じて媒体中に懸濁又は溶解さ
れる。溶液を製造するに当って、化合物は注射用の水に
溶解され、好適なバイアル又はアンプルに充填する前に
滅菌濾過されそしてシールされる。
び滅菌媒体(水が好ましい)を利用して製造される。用
いられる媒体及び濃度に応じて媒体中に懸濁又は溶解さ
れる。溶液を製造するに当って、化合物は注射用の水に
溶解され、好適なバイアル又はアンプルに充填する前に
滅菌濾過されそしてシールされる。
有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー削が媒体中に溶解される。安定性を増加するために、
組成物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除
く。凍結乾燥した粉末は、次にバイアルにシールされ、
そして注射用の水の添付したバイアルが供給されて使用
前に液体を形成する。非経口懸濁液は実質的に同一のや
り方で製造されるが、ただし化合物は溶解される代りに
媒体中に懸濁され、そして滅菌は濾過により達成できな
い。化合物は、滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキ
シドにさらすことにより滅菌できる。
ー削が媒体中に溶解される。安定性を増加するために、
組成物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除
く。凍結乾燥した粉末は、次にバイアルにシールされ、
そして注射用の水の添付したバイアルが供給されて使用
前に液体を形成する。非経口懸濁液は実質的に同一のや
り方で製造されるが、ただし化合物は溶解される代りに
媒体中に懸濁され、そして滅菌は濾過により達成できな
い。化合物は、滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキ
シドにさらすことにより滅菌できる。
有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれ、化
合物の均一な分布を助ける。
合物の均一な分布を助ける。
本組成物は、投与の方法に応じて0.1重量%好ましく
は10〜60重量%の活性物質を含むことができる。組
成物が投与単位を構成するとき、各単位は好ましくは5
0〜500〜の活性成分を含むだろう。
は10〜60重量%の活性物質を含むことができる。組
成物が投与単位を構成するとき、各単位は好ましくは5
0〜500〜の活性成分を含むだろう。
成人の治療に用いられるとき、投与量は投与の経路及び
頻度に応じて好ましくは1日当り100〜300011
9に及び、例えば1日当り1500〜に及ぶだろう。こ
のような投与量は、1日当り1.5〜50M97kgに
相当する。好適には、投与量は1日当り5〜20■/
kgである。
頻度に応じて好ましくは1日当り100〜300011
9に及び、例えば1日当り1500〜に及ぶだろう。こ
のような投与量は、1日当り1.5〜50M97kgに
相当する。好適には、投与量は1日当り5〜20■/
kgである。
式(1&)の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生
体内で加水分解可能なエステルが上述の投与量の範囲で
投与されるとき、毒性掌上の作用は示されない。
体内で加水分解可能なエステルが上述の投与量の範囲で
投与されるとき、毒性掌上の作用は示されない。
式(1&)の化合物は、本発明の組成物において単独の
治療剤であるか、又は他の抗生物質又はβ−ラクタマー
ゼ阻害削との組合わせが用いられる。
治療剤であるか、又は他の抗生物質又はβ−ラクタマー
ゼ阻害削との組合わせが用いられる。
有利には、本組成物は又式(■)
(式中Aはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール
、置換チオール、アミノ、モノ−又はジ−ヒドロカルビ
ル置換アミノ又はモノ−又はジ−アシルアミノである) の化合物又はそのJJUiE上許容しうる塩又はエステ
ルを含む。
、置換チオール、アミノ、モノ−又はジ−ヒドロカルビ
ル置換アミノ又はモノ−又はジ−アシルアミノである) の化合物又はそのJJUiE上許容しうる塩又はエステ
ルを含む。
他の有利な組成物は、式(IK)
Ha
Co2 H(■>
(式中Bは水素又は塩素を表す)
の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水
分解可能なエステルとともに、式(Ia)の化合物又は
その製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解可能なエ
ステルを含む。
分解可能なエステルとともに、式(Ia)の化合物又は
その製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解可能なエ
ステルを含む。
他の好適なβ−ラクタマーゼ阻害削は、6β−プロモペ
ニシラン酸及びその製薬上許容しうる塩及び生体内で加
水分解可能なエステル並に6β−ヨードペニシラン酸及
びその製薬上許容しうろ塩及び生体内で加水分解可能な
エステル(ヨーロッパ特許公開用0410768及び0
154132号明細書に例えば記載されている)を含む
。
ニシラン酸及びその製薬上許容しうる塩及び生体内で加
水分解可能なエステル並に6β−ヨードペニシラン酸及
びその製薬上許容しうろ塩及び生体内で加水分解可能な
エステル(ヨーロッパ特許公開用0410768及び0
154132号明細書に例えば記載されている)を含む
。
β−ラクタマーゼ阻害量のβ−ラクタマーゼ阻害削を含
む本発明のこのような組成物は、それ自体当業者に周知
の技術及び方法を用いて従来のやり方で処方される。
む本発明のこのような組成物は、それ自体当業者に周知
の技術及び方法を用いて従来のやり方で処方される。
本発明は、治療剤として用いられる式(Ia)の化合物
又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解可能
なエステルを提供する。
又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解可能
なエステルを提供する。
本発明は、さらに細菌性感染の治療に用いられる式(I
a)の化合物又はその製薬上許容し5る塩又は生体内で
加水分解可能なエステルを提供する。
a)の化合物又はその製薬上許容し5る塩又は生体内で
加水分解可能なエステルを提供する。
本発明は、又ヒト及び動物における細菌性感染を治療す
る方法を含み、その方法は治療上有効な量の式(Ia)
の本発明の抗生物質化合物又はその製薬上許容しうる生
体内で加水分解可能なエステルの投与よりなる。
る方法を含み、その方法は治療上有効な量の式(Ia)
の本発明の抗生物質化合物又はその製薬上許容しうる生
体内で加水分解可能なエステルの投与よりなる。
さらに、本発明は細菌性感染の治療用の薬削り製造に用
いられる式(Ia)の化合物又はその製薬上許容しうる
塩又は生体内で加水分解可能なエステルの用途を含む。
いられる式(Ia)の化合物又はその製薬上許容しうる
塩又は生体内で加水分解可能なエステルの用途を含む。
本発明の抗生物質1ヒ合物は、グラム陰性菌及びグラム
陽性菌の両方を含む広範囲の微生物に対して活性がある
。
陽性菌の両方を含む広範囲の微生物に対して活性がある
。
下記の実施例は、本発明の化合物の製造を説明し、そし
て下記の生物学上のデータは、サンプルE、colt
M (NCTC10418)及びサンプルS。
て下記の生物学上のデータは、サンプルE、colt
M (NCTC10418)及びサンプルS。
aureua 菌(S、 aureus 0xfor
d )に対するM、1.e。
d )に対するM、1.e。
の結果の形で本発明の化合物の活性を説明する。
ト
1.2−ジクロロエタン(70ml)中のy−ブチルグ
リオキンレート水tD i (4,449、33mモル
)を1.5時間4A分子ふるいを含むDean 及びS
t、rk5R)−3−フェノキシメチル−4−チア−2
,6−ジアザビシクロ(3,2,0)ヘプト−2−エン
−7−オy (6,90g * 29゜5mモル) (
R,D、G、CooT)er及びF、L、Toser
、Amer、Chem、Soc。J 1972+94
.1021)次にトリエチルアミン(0,42m1 j
2.95 mモル)をt−ブチルグリオキシレート溶液
に加え、次に2時間室温で攪拌した。それを濃縮し、ヘ
キサン中の40 、50及び60%酢酸エチルにより溶
離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て、ガムとして表題化合物を得た。
リオキンレート水tD i (4,449、33mモル
)を1.5時間4A分子ふるいを含むDean 及びS
t、rk5R)−3−フェノキシメチル−4−チア−2
,6−ジアザビシクロ(3,2,0)ヘプト−2−エン
−7−オy (6,90g * 29゜5mモル) (
R,D、G、CooT)er及びF、L、Toser
、Amer、Chem、Soc。J 1972+94
.1021)次にトリエチルアミン(0,42m1 j
2.95 mモル)をt−ブチルグリオキシレート溶液
に加え、次に2時間室温で攪拌した。それを濃縮し、ヘ
キサン中の40 、50及び60%酢酸エチルにより溶
離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て、ガムとして表題化合物を得た。
(8,049、75チ)
υmax (CH*CJh) 1780 、1740
、1670tYn−羞;δH(CDCIJ s ) 1
.47及び1.51(91(,2s)、4.85−5.
1(2H,m)、5.16及び5.38 (1f(−2
s ) t 5.63及び5.70(LH,2d、J4
Hz) 、6.0−6.1(IH,m) 、6.9−7
.4(su、m) : 〔質量スヘクトル:十vイオン(3−ニトロベンジルア
ルコール、酢酸す) IJウム) M Na” * 3
87)。
、1670tYn−羞;δH(CDCIJ s ) 1
.47及び1.51(91(,2s)、4.85−5.
1(2H,m)、5.16及び5.38 (1f(−2
s ) t 5.63及び5.70(LH,2d、J4
Hz) 、6.0−6.1(IH,m) 、6.9−7
.4(su、m) : 〔質量スヘクトル:十vイオン(3−ニトロベンジルア
ルコール、酢酸す) IJウム) M Na” * 3
87)。
ノー2−オン
塩化オキザリル(5,2m 、 60mモル)及びα計
1(2滴)を(S) −2−オキソテトラヒドロ7ラン
ー5−カルボン酸(6,739e 5,2 mモル>
(A、T。
1(2滴)を(S) −2−オキソテトラヒドロ7ラン
ー5−カルボン酸(6,739e 5,2 mモル>
(A、T。
Au5tin及びJ、Howard e r J、Ch
em、Soc、J 1961゜3593 ) [ジクロ
ロメタン(5QIrLt)中]に加え、混合物を0.5
時間攪拌した。溶媒を真空下除き、トルエンを残渣に加
えそして再蒸発して酸塩化物を得た。νmax (CH
zClz ) 1800cm−’エーテル(xoorl
Lt)中の酸塩化物をエーテル(約200 mi )中
のジアゾメタン(80mモル)の水浴で冷却した溶液に
滴下した。溶液を0.5時間攪拌し、次に塩化水素ガス
の流れをその中へ0.25時間通した。それをさらに0
.25時間攪拌し、次に濃縮しセしてヘキサン中30
、35 、40%の酢酸エチルにより溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィにかけて油として表題化合物を得た
。(5,149、s1iυmax(フィルム)1790
,1740及び1155crn−1;δH(CDCll
5 ) 2.1−2.7(41(9m)+4.35(2
H1s)−4,9−s、2(IH*m) : (jtilスヘクトル: +veイオン(アンモニア)
播…4+、180)。
em、Soc、J 1961゜3593 ) [ジクロ
ロメタン(5QIrLt)中]に加え、混合物を0.5
時間攪拌した。溶媒を真空下除き、トルエンを残渣に加
えそして再蒸発して酸塩化物を得た。νmax (CH
zClz ) 1800cm−’エーテル(xoorl
Lt)中の酸塩化物をエーテル(約200 mi )中
のジアゾメタン(80mモル)の水浴で冷却した溶液に
滴下した。溶液を0.5時間攪拌し、次に塩化水素ガス
の流れをその中へ0.25時間通した。それをさらに0
.25時間攪拌し、次に濃縮しセしてヘキサン中30
、35 、40%の酢酸エチルにより溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィにかけて油として表題化合物を得た
。(5,149、s1iυmax(フィルム)1790
,1740及び1155crn−1;δH(CDCll
5 ) 2.1−2.7(41(9m)+4.35(2
H1s)−4,9−s、2(IH*m) : (jtilスヘクトル: +veイオン(アンモニア)
播…4+、180)。
水(1゜25#It)中のトルエン−4−スルホン酸(
0゜5g)を、アルゴン下ジクロロメタン(2,5II
Lt)及びアセトン(2,5厩)中のt−ブチル(2■
)−2−ヒドロキシ−2−(7−オ牟ンー3−フェノキ
シメチル−4−チア−2,6−ジアザビシクロ〔3゜2
.0〕ヘグトー2−エン−6−イル)アセテ−) (0
,55、!i’ )に加えた。混合物を2時間攪拌し、
ジクロロメタン(30#+7)により希釈し、2回水洗
し、乾燥し、蒸発して泡(0,61g)として粗t−ブ
チル(2R8)−2−ヒドロ牟シー2−(4−メルカプ
ト−3−フェノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン
−1−イル)アセテートを得た。これに、アセトン(5
#lt)中で、(S)−5−クロロアセチルテトラヒド
ロフラン−2−オン(0,326& e 2 nxモル
)次に炭酸カリウム(0,104F * 0.75 m
モル)を加えた。反応物を1時間撹拌し、酢酸エチルに
より希釈し、2回水洗し次に塩水により洗い、乾燥し、
濃縮しそしてヘキサン中50 、60 、75 、90
及び100%の酢酸エチルにより溶離するフラッシュク
ロマトグラフィにかけて泡として表題化合物を得た。(
0,439、56%)c+max(CHzCA!*)3
400,1780,1727.1685及び1150副
−1; δH(CDCl s ) 1.52及び1.54(9H
,2s)、1.6−1.8(IH,m)、2.3−2.
7(3H,m)、3.46.3.52及び3.54゜3
.62 (2H= 2AB q −J=15.2Hz
* 16.8 Hz ) * 4.28(IHtbrs
+exch、 )+4.58(2H+s)+4.9−5
.0(IH,m)、5.07及び5.16 (IH92
d * J4.8Hz ) 5.29及び5.39(I
Hsbrs ;8 D20 exch)、5.45及び
5.54(IH,2dd、J4.7,8.5Hz)、6
.8−7.4(5H,m)=7.40及び7.59 (
I H,2d −J 、 8.5 Hz ) t(質!
スヘクトル: +veイオン(3−ニトロベンジルアル
コール、酢酸ナトリウムMNa 、531 ) 。
0゜5g)を、アルゴン下ジクロロメタン(2,5II
Lt)及びアセトン(2,5厩)中のt−ブチル(2■
)−2−ヒドロキシ−2−(7−オ牟ンー3−フェノキ
シメチル−4−チア−2,6−ジアザビシクロ〔3゜2
.0〕ヘグトー2−エン−6−イル)アセテ−) (0
,55、!i’ )に加えた。混合物を2時間攪拌し、
ジクロロメタン(30#+7)により希釈し、2回水洗
し、乾燥し、蒸発して泡(0,61g)として粗t−ブ
チル(2R8)−2−ヒドロ牟シー2−(4−メルカプ
ト−3−フェノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン
−1−イル)アセテートを得た。これに、アセトン(5
#lt)中で、(S)−5−クロロアセチルテトラヒド
ロフラン−2−オン(0,326& e 2 nxモル
)次に炭酸カリウム(0,104F * 0.75 m
モル)を加えた。反応物を1時間撹拌し、酢酸エチルに
より希釈し、2回水洗し次に塩水により洗い、乾燥し、
濃縮しそしてヘキサン中50 、60 、75 、90
及び100%の酢酸エチルにより溶離するフラッシュク
ロマトグラフィにかけて泡として表題化合物を得た。(
0,439、56%)c+max(CHzCA!*)3
400,1780,1727.1685及び1150副
−1; δH(CDCl s ) 1.52及び1.54(9H
,2s)、1.6−1.8(IH,m)、2.3−2.
7(3H,m)、3.46.3.52及び3.54゜3
.62 (2H= 2AB q −J=15.2Hz
* 16.8 Hz ) * 4.28(IHtbrs
+exch、 )+4.58(2H+s)+4.9−5
.0(IH,m)、5.07及び5.16 (IH92
d * J4.8Hz ) 5.29及び5.39(I
Hsbrs ;8 D20 exch)、5.45及び
5.54(IH,2dd、J4.7,8.5Hz)、6
.8−7.4(5H,m)=7.40及び7.59 (
I H,2d −J 、 8.5 Hz ) t(質!
スヘクトル: +veイオン(3−ニトロベンジルアル
コール、酢酸ナトリウムMNa 、531 ) 。
(d) t−ブfh2−C4−C5S)−2−オキソ
THF (5m )中の塩化チ、t=ル(Q。3411
f、4.6mモル)を、−20’CでTI(F’ (2
0hd )中のt−ブチル2(R8)−2−ヒドロキン
−2−(4−(5S)−2−オキソテトラヒドロフラン
−5−イルカルボニルメチルチオ))−3−フェノキシ
アセトアミドアゼチジン−2−オン−1−イル〕アセテ
ート(1゜58,9,3.1mモル)及び2.6−ルチ
ジン(0,54m 、 4.6 mモル)に滴下した。
THF (5m )中の塩化チ、t=ル(Q。3411
f、4.6mモル)を、−20’CでTI(F’ (2
0hd )中のt−ブチル2(R8)−2−ヒドロキン
−2−(4−(5S)−2−オキソテトラヒドロフラン
−5−イルカルボニルメチルチオ))−3−フェノキシ
アセトアミドアゼチジン−2−オン−1−イル〕アセテ
ート(1゜58,9,3.1mモル)及び2.6−ルチ
ジン(0,54m 、 4.6 mモル)に滴下した。
混合物をさらに冷却することなく0.5時間攪拌し、沈
澱を沖去しそして炉液を真空蒸発した。トルエンを加え
そして泡(1,819)としてt−ブチル(2都)−2
−クロロ−2−(4−(5旦)−2−オキソテトラヒド
ロフラン−5−イル−カルボニルメチルチオ)−3−フ
ェノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン−1−イル
〕アセテートか得られ、それは直ちに用いられた。
澱を沖去しそして炉液を真空蒸発した。トルエンを加え
そして泡(1,819)としてt−ブチル(2都)−2
−クロロ−2−(4−(5旦)−2−オキソテトラヒド
ロフラン−5−イル−カルボニルメチルチオ)−3−フ
ェノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン−1−イル
〕アセテートか得られ、それは直ちに用いられた。
トリーn−ブチルホスフィン(1,7厩、6.8mモル
)をジオキサン(10IrLt)中のクロロ化合物に加
え、そして反応混合物を0゜25時間攪拌した。それを
酢酸エチルにより希釈し、水で2回そして塩水で洗い、
乾燥し濃縮しそしてヘキサン中(イ)、75゜90及び
100チの酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマ
トグラフィにかけて泡(0,849、39%)として表
題化合物を得た。(0,849、39%)。
)をジオキサン(10IrLt)中のクロロ化合物に加
え、そして反応混合物を0゜25時間攪拌した。それを
酢酸エチルにより希釈し、水で2回そして塩水で洗い、
乾燥し濃縮しそしてヘキサン中(イ)、75゜90及び
100チの酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマ
トグラフィにかけて泡(0,849、39%)として表
題化合物を得た。(0,849、39%)。
υmax(CH7CAz) 3410.1782.17
60.1725.1685゜1235及び1165ct
n’; 〔質量スペクトル: 十veイオン(チオグリセロール
) Mr 、693)。
60.1725.1685゜1235及び1165ct
n’; 〔質量スペクトル: 十veイオン(チオグリセロール
) Mr 、693)。
トルエン(20mt )中のt−ブチル2−(4−[(
5S)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−イルカル
ボニルメチルチオ〕−3−フェノキシアセトアミドアゼ
チジン−2−オン−1−イル〕−2−トリーn−ブチル
ホスホラニリデンアセテ−) (0,849)をアルゴ
ンによりパージし、次に1時間120℃で油浴中で加熱
した。冷却した溶液をヘキサン中40 、50及び75
%の酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラ
フィにかけて表題化合物を得た。(0,439、74%
)。
5S)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−イルカル
ボニルメチルチオ〕−3−フェノキシアセトアミドアゼ
チジン−2−オン−1−イル〕−2−トリーn−ブチル
ホスホラニリデンアセテ−) (0,849)をアルゴ
ンによりパージし、次に1時間120℃で油浴中で加熱
した。冷却した溶液をヘキサン中40 、50及び75
%の酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラ
フィにかけて表題化合物を得た。(0,439、74%
)。
υmaw(CHsCjlz) 3400.1780.1
727.1710゜1695.1515,1165,1
23ら、1172及び1150cm−”δH(CDC7
!s) 1.54 (9H,s I、 1.9−2.1
(LH,m) 、 2.6−2.85 (3H* r
n ) 、3.28及び3.58(2H,ABCI、J
18.7Hz)、4.58(2H,s)、5.04(I
H,d、J5.1Hz)、5.6−5.75(IT(、
m)、5.97(LH,dd、J5.0,9.5Hz)
。
727.1710゜1695.1515,1165,1
23ら、1172及び1150cm−”δH(CDC7
!s) 1.54 (9H,s I、 1.9−2.1
(LH,m) 、 2.6−2.85 (3H* r
n ) 、3.28及び3.58(2H,ABCI、J
18.7Hz)、4.58(2H,s)、5.04(I
H,d、J5.1Hz)、5.6−5.75(IT(、
m)、5.97(LH,dd、J5.0,9.5Hz)
。
6.9−7.1及び7.3−7.4 (5Hp rn)
−7,23(LH−d −J 9.4Hz); (ff!スヘクトル: +veイオン(3−ニトロベン
ジルアルコール、酢酸ナトリウム) MNa 、 4
97’)。
−7,23(LH−d −J 9.4Hz); (ff!スヘクトル: +veイオン(3−ニトロベン
ジルアルコール、酢酸ナトリウム) MNa 、 4
97’)。
ヘキサン中75%の酢酸エチルによりさらに溶離を行っ
てt−ブチル(6R,7R)−3−〔(5R)−2−オ
キソテトラヒドロフラン−5−イル〕−7−フニノキシ
アセトアミドセフエー3−エム−4−カルボキシレート
を得た。(0,119、19チ)υmax (cT(C
,h> 3400.1785.1720.1690.1
230゜1145m−”;δH(2501VffHz
、CDCl5) 1.55 (9H,a ) −2,4
−2,8(4H,m)、3.43及び3.49(2H,
AB(1,J18.2Hz ) = 4.58 (2H
9s ) −5,02(IH9d −J4.9Hz )
y 5.8−6.0(2H,m) 、6.9−7.4
(6’E(、m)。
てt−ブチル(6R,7R)−3−〔(5R)−2−オ
キソテトラヒドロフラン−5−イル〕−7−フニノキシ
アセトアミドセフエー3−エム−4−カルボキシレート
を得た。(0,119、19チ)υmax (cT(C
,h> 3400.1785.1720.1690.1
230゜1145m−”;δH(2501VffHz
、CDCl5) 1.55 (9H,a ) −2,4
−2,8(4H,m)、3.43及び3.49(2H,
AB(1,J18.2Hz ) = 4.58 (2H
9s ) −5,02(IH9d −J4.9Hz )
y 5.8−6.0(2H,m) 、6.9−7.4
(6’E(、m)。
11t!スヘクトル: +veイオン(3−ニトロベン
ジルアルコール、酢酸ナトリウム) MNa+、 49
7 ) 。
ジルアルコール、酢酸ナトリウム) MNa+、 49
7 ) 。
テート
ジオキサン(10ml)中の実施例1(d)に記載した
ヒドロキシ化合物(3,330& 、 6.55 mモ
ル)から製造したt−ブチル(2R8) −2−クロロ
−2−〔(3R,4R)−4−〔(5S)−2−オキソ
テトラヒドロフランー5−イルカルボニルメチルチオ)
−3−フェノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン−
1−イル〕アセテート、トリフェニルホスフィン(3,
43511、13mモル)及び2.6−ルチジン(1,
14縦、9.8mモル)を4時間攪拌し、酢酸エチルに
より希釈し、水、5qbくえん酸溶液、水及び塩水によ
り洗い、乾燥し、濃縮しセしてヘキサン中50 # 6
0 、75 、90及び100%の酢酸エチルにより溶
離するフラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物
を得た。、(2,8699、58チ)。
ヒドロキシ化合物(3,330& 、 6.55 mモ
ル)から製造したt−ブチル(2R8) −2−クロロ
−2−〔(3R,4R)−4−〔(5S)−2−オキソ
テトラヒドロフランー5−イルカルボニルメチルチオ)
−3−フェノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン−
1−イル〕アセテート、トリフェニルホスフィン(3,
43511、13mモル)及び2.6−ルチジン(1,
14縦、9.8mモル)を4時間攪拌し、酢酸エチルに
より希釈し、水、5qbくえん酸溶液、水及び塩水によ
り洗い、乾燥し、濃縮しセしてヘキサン中50 # 6
0 、75 、90及び100%の酢酸エチルにより溶
離するフラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物
を得た。、(2,8699、58チ)。
Omax(CHzCA’2) aaso、 1785
、1760 、1725 。
、1760 、1725 。
1683.1485.1367.1218.1155側
−1:〔質量スペクトル:+veイオン(3−ニトロベ
ンジルアルコール−酢酸ナトリウム) MNa+e 7
75] 。
−1:〔質量スペクトル:+veイオン(3−ニトロベ
ンジルアルコール−酢酸ナトリウム) MNa+e 7
75] 。
ロワラン−5−イルカルボニルメチルチオ)−3−フェ
ノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン−1−イル)
−2−)リフェニル水スホラニリテンアセテー) (2
,8699)及び安息香酸(20■)をアルゴンにより
パージし、次に32時間120 ℃で油浴中で加熱した
。冷却した溶液をヘキサン中35゜40及び50%の酢
酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィにかけて表題化合物(5S異性体; 0,3
739 、21%)及び(5B異性体; 0.134
j9 、7%)が得られ、ともに実施例1 (e) (
方法A)に記載したのと同一であった。
ノキシアセトアミドアゼチジン−2−オン−1−イル)
−2−)リフェニル水スホラニリテンアセテー) (2
,8699)及び安息香酸(20■)をアルゴンにより
パージし、次に32時間120 ℃で油浴中で加熱した
。冷却した溶液をヘキサン中35゜40及び50%の酢
酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィにかけて表題化合物(5S異性体; 0,3
739 、21%)及び(5B異性体; 0.134
j9 、7%)が得られ、ともに実施例1 (e) (
方法A)に記載したのと同一であった。
実施例2
トルエン0痩)中のt−ブチル2−〔(3R。
キシレート
ジクロロメタン(9ml)中の五塩化燐(0,35p、
1.7mモル)を、〈−旬℃でジクロロメタン(15威
)中の1−ブチル(6R,71R)−3−〔(5S)−
2−、tキソチトラヒドロフラン−5−イル]−7−フ
エツキシアセトアミドーセフエー3−エム−4−カルホ
キシレー) (0,5269。
1.7mモル)を、〈−旬℃でジクロロメタン(15威
)中の1−ブチル(6R,71R)−3−〔(5S)−
2−、tキソチトラヒドロフラン−5−イル]−7−フ
エツキシアセトアミドーセフエー3−エム−4−カルホ
キシレー) (0,5269。
1.1mモル)及びN−メチルモルホリン(0,24m
。
。
2.2mモル)に加えた。反応物を0゜75時間−15
±5℃で攪拌し、次にメタノール(3rILz)を加え
た。
±5℃で攪拌し、次にメタノール(3rILz)を加え
た。
さらに冷却することなく攪拌を0075時間続け、次に
水(lQml)を加えそして混合物を1時間激しく攪拌
した。ジクロロメタンを真空下除き、酢酸エチル(約1
0IILt)を加え、混合物を希水酸化アンモニウム溶
液によりpH5,5に調節しそして酢酸エチルにより2
回抽出した。抽出物を塩水により洗い、乾燥し、濃縮し
セしてヘキサン中の40 、50 、75%の酢酸エチ
ルにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにかけて
泡として表題化合物を得た。
水(lQml)を加えそして混合物を1時間激しく攪拌
した。ジクロロメタンを真空下除き、酢酸エチル(約1
0IILt)を加え、混合物を希水酸化アンモニウム溶
液によりpH5,5に調節しそして酢酸エチルにより2
回抽出した。抽出物を塩水により洗い、乾燥し、濃縮し
セしてヘキサン中の40 、50 、75%の酢酸エチ
ルにより溶離するフラッシュクロマトグラフィにかけて
泡として表題化合物を得た。
(0,15、P 140%)。
(実測値* M+、 340.1097.C1gH2o
N*OsSとしてM、 340.1093) ;uma
x(CHzClz) 1770.1,710゜1、 :
j j、; −) 1362.1350.1235及び1170□−1;δ
H(CDCl5 )1.54(9H,s)、1.9−2
.1(IH,m)、2.5−2.8(3H,m)3.2
7及び3.56(2H,AB(1#J18.5FIZ)
、4.80(IH。
N*OsSとしてM、 340.1093) ;uma
x(CHzClz) 1770.1,710゜1、 :
j j、; −) 1362.1350.1235及び1170□−1;δ
H(CDCl5 )1.54(9H,s)、1.9−2
.1(IH,m)、2.5−2.8(3H,m)3.2
7及び3.56(2H,AB(1#J18.5FIZ)
、4.80(IH。
d、J5I(z)、4.96(IH,d、J5Hz)、
5.6−5.7(IH。
5.6−5.7(IH。
m)。
レート
メタンスルホ〆ニルクロリド(23M、 0.3 mモ
ル)を−40℃でDMF (0,5mJ )中のナトリ
ウム2− (Z)−メトキシイミノ−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセテ−) (0,1
2,9゜0.25mモル)に加えた。混合物を0.5時
間かけて−10℃に放置して上げて、次に−(資)℃に
冷却しそしてDMF (1属)及びピリジン(2414
1,0,3mモル)中の1−ブチル(6現、7致)−7
−アミノ−3−〔(58)−2−オキソテトラヒドロフ
ラン−5−イル〕セフェー3−エム−4−カルボキシレ
ート(68■、0.2mモル)を加えた。反応物を冷却
することなく1時間攪拌し、次に酢酸エテルにより希釈
し、水及び塩水により2回洗い、乾燥し、濃縮しセして
ヘキサン中40 、50%の酢酸エチルにより溶離する
フラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得た
。(92yv、6o% ) 。
ル)を−40℃でDMF (0,5mJ )中のナトリ
ウム2− (Z)−メトキシイミノ−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセテ−) (0,1
2,9゜0.25mモル)に加えた。混合物を0.5時
間かけて−10℃に放置して上げて、次に−(資)℃に
冷却しそしてDMF (1属)及びピリジン(2414
1,0,3mモル)中の1−ブチル(6現、7致)−7
−アミノ−3−〔(58)−2−オキソテトラヒドロフ
ラン−5−イル〕セフェー3−エム−4−カルボキシレ
ート(68■、0.2mモル)を加えた。反応物を冷却
することなく1時間攪拌し、次に酢酸エテルにより希釈
し、水及び塩水により2回洗い、乾燥し、濃縮しセして
ヘキサン中40 、50%の酢酸エチルにより溶離する
フラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得た
。(92yv、6o% ) 。
δH(CDC7!s) 1.53 (9H,rn) 、
1.9−2.1 (IH,m) 、 2.5−2.8
(3’H,m) 、 3.27及び3.57 (2H
,AB(1、J 18.7Hz)4.07(3H,s)
、5.06(IH,d、J5Hz)、5.6−5.8(
IH,m)、5.98(IH,dd、J5..9Hz)
、6.72(IH。
1.9−2.1 (IH,m) 、 2.5−2.8
(3’H,m) 、 3.27及び3.57 (2H
,AB(1、J 18.7Hz)4.07(3H,s)
、5.06(IH,d、J5Hz)、5.6−5.8(
IH,m)、5.98(IH,dd、J5..9Hz)
、6.72(IH。
d、J9Hz)、6.74(IH,s)、7.02(I
H,s)、7.2−7.4 (15H9m) ; 〔質量スペクトル: 十veイオン(チオグリセロール
) MH+766 )。
H,s)、7.2−7.4 (15H9m) ; 〔質量スペクトル: 十veイオン(チオグリセロール
) MH+766 )。
実施例3
メトキシイミノ−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド)−3−[(5S)−2−オキツテト
ラヒドロフラン−5−イル〕セフェー3−エム−4−カ
ルボキシレート(90mg)を頒チ蟻酸に溶解し、0゜
5時間攪拌し次に塩酸(50Al)を加えた。混合物を
さらに1時間攪拌した。沈澱を炉去し、90チ蟻酸によ
り洗いそして炉液を蒸発乾固した。水を残渣に加え、混
合物の声を0,1M水酸化ナトリウムにより5とし、エ
ーテルにより洗いそして凍結乾燥した。
ル)アセトアミド)−3−[(5S)−2−オキツテト
ラヒドロフラン−5−イル〕セフェー3−エム−4−カ
ルボキシレート(90mg)を頒チ蟻酸に溶解し、0゜
5時間攪拌し次に塩酸(50Al)を加えた。混合物を
さらに1時間攪拌した。沈澱を炉去し、90チ蟻酸によ
り洗いそして炉液を蒸発乾固した。水を残渣に加え、混
合物の声を0,1M水酸化ナトリウムにより5とし、エ
ーテルにより洗いそして凍結乾燥した。
粗ナトリウム塩(0゜125 El )を水中0.1,
2.3チの’I”IFにより溶離するT(P20SSの
クロマトグラフィにかけた。表題化合物を含む画分を集
め、濃縮し次に凍結乾燥してナトリウム塩を得た。
2.3チの’I”IFにより溶離するT(P20SSの
クロマトグラフィにかけた。表題化合物を含む画分を集
め、濃縮し次に凍結乾燥してナトリウム塩を得た。
(31m9.53%):
υmax (KBr ) 1758.1664.160
8.1533.1390゜1183及び1037crn
−”;δH(D、O)2、O−2,8(4H,m)。
8.1533.1390゜1183及び1037crn
−”;δH(D、O)2、O−2,8(4H,m)。
3.37及び3.63 、3.39及び3.53 (2
H,X2AB(1、J 17.5 。
H,X2AB(1、J 17.5 。
17.9Hz)、3.94(3H,s)、5.20,5
.22(LH,2d。
.22(LH,2d。
J51(z ) 、 5.5−5.6(IH,m) 、
5.78 (1’f−I、 d 、 J5I(z )
6.98 (IH,s ) : 〔質量スペクトル: +veイオン(チオグリセロール
) MH+、490 ) 。
5.78 (1’f−I、 d 、 J5I(z )
6.98 (IH,s ) : 〔質量スペクトル: +veイオン(チオグリセロール
) MH+、490 ) 。
実施例4
〔質量スペクトル: +Veイオン(チオグリセロール
)MH994)。
)MH994)。
実施例5
キシレート
表題化合物は、実施例2bに記載された方法を用いてナ
トリウム2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イ
ル) −2−(Z) −トリチルオキシイミノアセテ−
) (0,28,9、004mモル)から製造した。(
0,229、56%); δH(CDC13) 1.56 (9H,s ) 、
1.7−2.0(IH,tn) 。
トリウム2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イ
ル) −2−(Z) −トリチルオキシイミノアセテ−
) (0,28,9、004mモル)から製造した。(
0,229、56%); δH(CDC13) 1.56 (9H,s ) 、
1.7−2.0(IH,tn) 。
2.5−2.8(3H,m)、3.09及び3.50(
2H,AB(1,J18.7)Iz)、5.06(IH
,d、J5Hz)、5.6−5.7(IH:、m)。
2H,AB(1,J18.7)Iz)、5.06(IH
,d、J5Hz)、5.6−5.7(IH:、m)。
6.13(IH,dd、J5,8.6Hz)、6.42
(IH,s)、6.77(IH,s)、7.16(IH
,d、J8.6Hz)、7.2−7.5(30H、m
) 、’ t−ブチル(6R,7R)−3−〔(5S)−2−オキ
ソテトラヒドロフラン−5−イル〕−7−(2−(2−
)ジチルアミノチアゾール−4−イル) −2−(Z)
−)リチルオキシイミノアセトアミド〕セフェ−3−
エム−4−カルホキシレー) (0,229)を90%
蟻酸中0゜1M塩酸(2,5厩)に溶解し1時間攪拌し
た。濃塩酸(0,l1m)を加え攪拌をさらに0.5時
間続けた。沈澱を濾去し、90%@酸により洗い、炉液
を蒸発乾固した。水中の残渣を固体炭酸カリウムにより
pH3とし、エーテルにより洗い、凍結乾燥した。粗生
成物(0,153g)を水中0.2.4.6%の凹によ
り溶離するHP20SSのクロマトグラフィにかけた。
(IH,s)、6.77(IH,s)、7.16(IH
,d、J8.6Hz)、7.2−7.5(30H、m
) 、’ t−ブチル(6R,7R)−3−〔(5S)−2−オキ
ソテトラヒドロフラン−5−イル〕−7−(2−(2−
)ジチルアミノチアゾール−4−イル) −2−(Z)
−)リチルオキシイミノアセトアミド〕セフェ−3−
エム−4−カルホキシレー) (0,229)を90%
蟻酸中0゜1M塩酸(2,5厩)に溶解し1時間攪拌し
た。濃塩酸(0,l1m)を加え攪拌をさらに0.5時
間続けた。沈澱を濾去し、90%@酸により洗い、炉液
を蒸発乾固した。水中の残渣を固体炭酸カリウムにより
pH3とし、エーテルにより洗い、凍結乾燥した。粗生
成物(0,153g)を水中0.2.4.6%の凹によ
り溶離するHP20SSのクロマトグラフィにかけた。
表題化合物を含む両分を集め、濃縮しそして凍結乾燥し
た。
た。
(41■、40チ)。
amax (KBr ) 1764.1664.160
9.1529.1389及び118451−”;δH(
D*O) 2.1−2.8 (4H,m) 、 3.3
7及び3.63 、3.39及び3.53(2H,2A
B(1,正17.5 、17.8Hz)、5.21,5
.23(IH,2d、J4.6Hz)、5.5−5.6
5(IH,m)*5.82(IH,d、J4.6Hz)
、6.95(IH,s)〔質量スペクトル: +veイ
オン(チオグリセロール)MH454) 実施例6 水(100ILt)中のアコン酸ナトリウム(4,25
11) (N、R,CamPb@11及びJ 、 H,
Hunt e J 、 Chetn。
9.1529.1389及び118451−”;δH(
D*O) 2.1−2.8 (4H,m) 、 3.3
7及び3.63 、3.39及び3.53(2H,2A
B(1,正17.5 、17.8Hz)、5.21,5
.23(IH,2d、J4.6Hz)、5.5−5.6
5(IH,m)*5.82(IH,d、J4.6Hz)
、6.95(IH,s)〔質量スペクトル: +veイ
オン(チオグリセロール)MH454) 実施例6 水(100ILt)中のアコン酸ナトリウム(4,25
11) (N、R,CamPb@11及びJ 、 H,
Hunt e J 、 Chetn。
Soc、1947.1176)を炭素上の10 %パラ
ジウム(0,29)の存在下水素化した。触媒の除去後
水溶液をr Amberlite J IR120(H
+)イオン交換樹脂のカラムに通し、次に真空下濃縮し
た。ジアゾメタン中の残渣を乾燥(MJSOa ) ’
Lそして蒸発して表題化合物を得た。(2,769,7
5%) 。
ジウム(0,29)の存在下水素化した。触媒の除去後
水溶液をr Amberlite J IR120(H
+)イオン交換樹脂のカラムに通し、次に真空下濃縮し
た。ジアゾメタン中の残渣を乾燥(MJSOa ) ’
Lそして蒸発して表題化合物を得た。(2,769,7
5%) 。
umax (CH2Ch) 1785.175L 17
20* 1170m−”;δH(90MHz 、 (C
D5)zco ) 2.74 (2H−d −J8Hz
) 、 3.35−3.75 (IHem) −4,
3−4,65(2H−m) e 7.51 (IHe
b s ) 。
20* 1170m−”;δH(90MHz 、 (C
D5)zco ) 2.74 (2H−d −J8Hz
) 、 3.35−3.75 (IHem) −4,
3−4,65(2H−m) e 7.51 (IHe
b s ) 。
塩化オキザリル(2,6IrLt、30WLモル)及び
DMF’(1滴)をジクoaメタy(25m)中の(R
8)−2−オキソテトラヒドロフラン−4−イルカルボ
ン酸(2,76g、21mモル)に加え、混合物を0.
5時間攪拌し、次に真空下蒸発した。トルエンを残渣(
で加え次に蒸発して酸塩化物を得た。
DMF’(1滴)をジクoaメタy(25m)中の(R
8)−2−オキソテトラヒドロフラン−4−イルカルボ
ン酸(2,76g、21mモル)に加え、混合物を0.
5時間攪拌し、次に真空下蒸発した。トルエンを残渣(
で加え次に蒸発して酸塩化物を得た。
umax (C1(意C1l @ ) 1790cm−
” 0エーテル(50rILt)中の酸塩化物を、エー
テル(12oi)中のジアゾメタン(45mモル)の水
浴で冷した溶液に滴下した。溶液を0.5時間攪拌し次
に塩化水素ガスの流れをそれに5分間流した。
” 0エーテル(50rILt)中の酸塩化物を、エー
テル(12oi)中のジアゾメタン(45mモル)の水
浴で冷した溶液に滴下した。溶液を0.5時間攪拌し次
に塩化水素ガスの流れをそれに5分間流した。
混合物を0.25時間攪拌し次に塩水により2回洗い、
乾燥しそして蒸発して油を得た。(1,635,9)。
乾燥しそして蒸発して油を得た。(1,635,9)。
塩水の洗液を酢酸エチル(×2)により抽出し、乾燥し
そして蒸発してさらに粗生成物(2,01411)を得
た。合わせた粗生成物をヘキサン中の30 、40俤の
酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィにかけた。(2,737g。
そして蒸発してさらに粗生成物(2,01411)を得
た。合わせた粗生成物をヘキサン中の30 、40俤の
酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィにかけた。(2,737g。
79%)。
δH(90MHz 、 CDC7!s) 2.74 (
2H,d 、 J8Hz ) 、 3.6−4.1(I
H,m)、4.1−4.65(4H,m)。
2H,d 、 J8Hz ) 、 3.6−4.1(I
H,m)、4.1−4.65(4H,m)。
間攪拌し、次に酢酸エチルにより希釈し、水(×2)及
び塩水により洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中(
資)、[50,75,90%の酢酸エチルにより溶離す
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、
泡として表題化合物を得た。(3,4589゜68%)
。
び塩水により洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中(
資)、[50,75,90%の酢酸エチルにより溶離す
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、
泡として表題化合物を得た。(3,4589゜68%)
。
umax (CH2Cl2) 3380 e 1780
e 1680−1235 *1150crn”; (質量スペクトル; +v6イオン(チオグリセロール
)MH”509)。
e 1680−1235 *1150crn”; (質量スペクトル; +v6イオン(チオグリセロール
)MH”509)。
(RS ) I−) 4−クロロアセチルテトラヒドロ
フラン−2−オン(41,0609−12,6mモル)
次に炭酸カリウム(0,690g、5mモル)を粗t−
ブチル(2R8)−2−ヒドロキシ−〔(3R,4R)
−4−メルカプト−3−フェノキシアセトアミドアゼチ
ジン−2−オン−1−イル〕アセテート(3゜866
g ) (実施例1cで記載したように製造)〔アセト
ン(101m)中〕に加えた。反応物を1時ト THF (5IILt)中の塩化チオニル(0,75r
ILt 、 10.2mモル)を<−15℃でTHF
(15威)中のヒドロキシル化合物(3,458!l
、 6.8 mモル)及び2.6−ルチジン(1,2r
rLt 、 10.2 mモル)に滴下した。反比況合
物を0.5時間攪拌し、濾過しそしてP液を真空下蒸発
した。トルエンを加え次に再蒸発して泡として粕t−ブ
チル(2R8)−2−クロロ−2−〔(3R,4R)−
4−〔(4R8)−2−オキソテトラヒドロフラン−4
−イルカルボニルメチルチオ〕−3−フごツキジアセト
アミドアゼチジン−2−オン−1−イル〕アセテート(
3,946p )が得られ、それを次の工程に直ちに用
いた。
フラン−2−オン(41,0609−12,6mモル)
次に炭酸カリウム(0,690g、5mモル)を粗t−
ブチル(2R8)−2−ヒドロキシ−〔(3R,4R)
−4−メルカプト−3−フェノキシアセトアミドアゼチ
ジン−2−オン−1−イル〕アセテート(3゜866
g ) (実施例1cで記載したように製造)〔アセト
ン(101m)中〕に加えた。反応物を1時ト THF (5IILt)中の塩化チオニル(0,75r
ILt 、 10.2mモル)を<−15℃でTHF
(15威)中のヒドロキシル化合物(3,458!l
、 6.8 mモル)及び2.6−ルチジン(1,2r
rLt 、 10.2 mモル)に滴下した。反比況合
物を0.5時間攪拌し、濾過しそしてP液を真空下蒸発
した。トルエンを加え次に再蒸発して泡として粕t−ブ
チル(2R8)−2−クロロ−2−〔(3R,4R)−
4−〔(4R8)−2−オキソテトラヒドロフラン−4
−イルカルボニルメチルチオ〕−3−フごツキジアセト
アミドアゼチジン−2−オン−1−イル〕アセテート(
3,946p )が得られ、それを次の工程に直ちに用
いた。
トリフェニルホスフィン(3,560’ 9 、13.
6 mモル)及び2.6−ルチジン(1,2厩、10.
2mモル)をジオキサン(20ml)中の粗クロロ化合
物に加えた。混合物を3時間攪拌し、酢酸エチルにより
希釈し、水、5チ〈えん酸、水そして塩水により順次洗
い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中50.(イ)。
6 mモル)及び2.6−ルチジン(1,2厩、10.
2mモル)をジオキサン(20ml)中の粗クロロ化合
物に加えた。混合物を3時間攪拌し、酢酸エチルにより
希釈し、水、5チ〈えん酸、水そして塩水により順次洗
い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中50.(イ)。
75.90.100 L4の酢酸エチルにより溶離する
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて表題
化合物を得た。(3,121,9、61%)。
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて表題
化合物を得た。(3,121,9、61%)。
〔質量スペクトル; +veイオン(3−、= )ロベ
ンジルアルコール、酢酸ナトリウム)MNa 775
)。
ンジルアルコール、酢酸ナトリウム)MNa 775
)。
(e) t−ブチル(6R,7R)−3−〔(4R8
)−IF−シVン〔(イ)mI)中の実施例6dからの
ホスホラン(3゜121 、!9 )及び安息香酸(2
0m9>をアルゴンによりパージし、次に24時間12
0’Cで加熱した。
)−IF−シVン〔(イ)mI)中の実施例6dからの
ホスホラン(3゜121 、!9 )及び安息香酸(2
0m9>をアルゴンによりパージし、次に24時間12
0’Cで加熱した。
冷却した溶液をヘキサン中35%の酢酸エチルにより溶
離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て泡として表題化合物を得た。
離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て泡として表題化合物を得た。
(0゜433.9 、22チ)。
υmax(CHzC12)3395,1780.171
5.1695,1230゜1165Lyn−’ ;δH
(250MFIz −CI)Cls ) 1.55 (
9H−s ) * 2.35−3.0(2H,m)、3
.21及び3.46 、3.26及び3.50(2Ht
2AB(1−J17.8Hz)、4.0−4.7(3H
,m)、4.56(2H。
5.1695,1230゜1165Lyn−’ ;δH
(250MFIz −CI)Cls ) 1.55 (
9H−s ) * 2.35−3.0(2H,m)、3
.21及び3.46 、3.26及び3.50(2Ht
2AB(1−J17.8Hz)、4.0−4.7(3H
,m)、4.56(2H。
s)、5.01,5.03(IH,2d、J4.9Hz
)、5.91,5.94(IH=2dd=J4.9,9
.2Hz)、6.9−7.4(6H−m):〔質量スペ
クトル: +veイオン(3−ニトロベンジルアルコー
ル・酢酸ナトリウム) MNa+497 )。
)、5.91,5.94(IH=2dd=J4.9,9
.2Hz)、6.9−7.4(6H−m):〔質量スペ
クトル: +veイオン(3−ニトロベンジルアルコー
ル・酢酸ナトリウム) MNa+497 )。
実施例7
(a) t−ブチル(6R,7R)−7−アミノ−3
キシレート ジクロロメタン(9゜5m1)中の五塩化燐(0,38
09、1,8mモル)の溶液を、アルゴン下<−20’
Cでジクロロメタン(IFMI7)中のt−ブチル(6
R,7R)−3−〔(4R8)−2−tキンテトラヒド
ロフラン−4−イル〕−7−フエツキシアセトアミドセ
フエー3−エム−4−カルボ卑シレー) (0,554
9、1,2mモル)及びN−メチルモルホリン(265
tlJ 、 2.4mモル)に加えた。
キシレート ジクロロメタン(9゜5m1)中の五塩化燐(0,38
09、1,8mモル)の溶液を、アルゴン下<−20’
Cでジクロロメタン(IFMI7)中のt−ブチル(6
R,7R)−3−〔(4R8)−2−tキンテトラヒド
ロフラン−4−イル〕−7−フエツキシアセトアミドセ
フエー3−エム−4−カルボ卑シレー) (0,554
9、1,2mモル)及びN−メチルモルホリン(265
tlJ 、 2.4mモル)に加えた。
−15±5℃で0.5時間攪拌後メタノール(3,5r
ILt)を加え、0.75時間攪拌し、水(10m)を
加えそして1時間激しく攪拌した。ジクロロメタンを真
空下除き、酢酸エチルを加えそして水性層を希水酸化ア
ンモニウムによりpH7に調節しそして酢酸エチルによ
り2回抽出した。抽出物を塩水により洗い、乾燥し、濃
縮しセしてヘキサン中40 、50 。
ILt)を加え、0.75時間攪拌し、水(10m)を
加えそして1時間激しく攪拌した。ジクロロメタンを真
空下除き、酢酸エチルを加えそして水性層を希水酸化ア
ンモニウムによりpH7に調節しそして酢酸エチルによ
り2回抽出した。抽出物を塩水により洗い、乾燥し、濃
縮しセしてヘキサン中40 、50 。
(イ)、 70 、75 %の酢酸エチルにより溶離す
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて泡
として表題化合物を得た。(0゜1209 、29チ)
;実測値:M+、340゜1113 、C+s&oN*
OsSとしてM+340.1093 ) ;υrnax
(CH2Cj!2) 1775.1715.1367
゜1155ctn−1;δH(250MHz 、CDC
13) 1.54 (9H,s ) 、 1.97(2
H,bs )、2.35−2.95(2H,m)、3.
26及び3.49゜3.28及び3.49(2H,2A
B(1−J17.7Hz)、4.0−4.45(3H,
m)、4.77.4.79(IH,2d、J4.7Hz
)、4.934.95(IHe2d、J4.7Hz)。
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて泡
として表題化合物を得た。(0゜1209 、29チ)
;実測値:M+、340゜1113 、C+s&oN*
OsSとしてM+340.1093 ) ;υrnax
(CH2Cj!2) 1775.1715.1367
゜1155ctn−1;δH(250MHz 、CDC
13) 1.54 (9H,s ) 、 1.97(2
H,bs )、2.35−2.95(2H,m)、3.
26及び3.49゜3.28及び3.49(2H,2A
B(1−J17.7Hz)、4.0−4.45(3H,
m)、4.77.4.79(IH,2d、J4.7Hz
)、4.934.95(IHe2d、J4.7Hz)。
シレート
メシルクロリド(39μ4+0.5mモル)を、−40
0Cで耳中の2− (Z)−メトキシイミノ−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸塩酸塩(
0,215F 、 0045mモル)及びN、N−ジイ
ンプロピルエチルアミン(157= 、’ll 、 0
、9 mモル)ニ加えた。−35±5℃で0.5時間
攪拌後次にDMF’(2IILt)中の1−ブチA・(
6星、7R)−7−アミノ−3−〔(4R8)−2−オ
キソテトラヒドロフラン−4−イル〕セフェー3−エム
−4−カルボキシレー) (0,1209= 0,35
tnモル)次にピリジン(41/J、005mモル)
を加えた。さらに冷却することなく1時間攪拌し、次に
酢酸エチルにより希釈し、水(×2)及び塩水により洗
い、乾燥し、濃縮し次にヘキサン中30 、35 e
40 、50%の酢酸エチルにより溶離するシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィにかけて泡として表題化
合物を得た。(0,1679、62チ)。
0Cで耳中の2− (Z)−メトキシイミノ−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸塩酸塩(
0,215F 、 0045mモル)及びN、N−ジイ
ンプロピルエチルアミン(157= 、’ll 、 0
、9 mモル)ニ加えた。−35±5℃で0.5時間
攪拌後次にDMF’(2IILt)中の1−ブチA・(
6星、7R)−7−アミノ−3−〔(4R8)−2−オ
キソテトラヒドロフラン−4−イル〕セフェー3−エム
−4−カルボキシレー) (0,1209= 0,35
tnモル)次にピリジン(41/J、005mモル)
を加えた。さらに冷却することなく1時間攪拌し、次に
酢酸エチルにより希釈し、水(×2)及び塩水により洗
い、乾燥し、濃縮し次にヘキサン中30 、35 e
40 、50%の酢酸エチルにより溶離するシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィにかけて泡として表題化
合物を得た。(0,1679、62チ)。
Ijmax (CHCh) 3390.1775.17
15.1670.1515゜1150cm−’ ;δH
(250MHz 、 CDCl5) 1.53 、1.
60 (9H。
15.1670.1515゜1150cm−’ ;δH
(250MHz 、 CDCl5) 1.53 、1.
60 (9H。
2g )= 2.35−2.65(2H−m)* 3.
24及び3.51 、3.26及び3.51(2H,2
ABq、J18.0Hz)、4.0−4.5(3H。
24及び3.51 、3.26及び3.51(2H,2
ABq、J18.0Hz)、4.0−4.5(3H。
m) * 4.07 (3H−s ) −5,03−5
,05(I H−2d −J 4.9Hz)、5.92
,5.95(IH,2dd、J4.9.8.8Hz)、
6.73(IH,s)、6.76(1)(、d、J8.
9Hz)、7.00(IH,s)7.30(15H,8
)。
,05(I H−2d −J 4.9Hz)、5.92
,5.95(IH,2dd、J4.9.8.8Hz)、
6.73(IH,s)、6.76(1)(、d、J8.
9Hz)、7.00(IH,s)7.30(15H,8
)。
〔質量スペクトル: +ve イオン(3−ニトロベン
ジルアルコール・酢酸ナトリウム) M Na+788
)。
ジルアルコール・酢酸ナトリウム) M Na+788
)。
実施例8
メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド)−3−〔(4R8)−2−
オキソテトラヒドロフラン−4−イル〕セフェー3−エ
ム−4−カルボキシレート(0,1671/ 、 0.
22mモル)を90チ蟻酸中0.IMHCI (2,2
1rLt)中に溶解し、0.75時間放置し、濃塩酸(
50μl)を加えそしてさらに1時間放置した。
−4−イル)アセトアミド)−3−〔(4R8)−2−
オキソテトラヒドロフラン−4−イル〕セフェー3−エ
ム−4−カルボキシレート(0,1671/ 、 0.
22mモル)を90チ蟻酸中0.IMHCI (2,2
1rLt)中に溶解し、0.75時間放置し、濃塩酸(
50μl)を加えそしてさらに1時間放置した。
混合物を真空下蒸発し、水により希釈し、O,1M水酸
化ナトリウムによりpH6に調節し、次に水中両分を真
空下濃縮し、凍結乾燥した。(72,51n9゜68%
)。
化ナトリウムによりpH6に調節し、次に水中両分を真
空下濃縮し、凍結乾燥した。(72,51n9゜68%
)。
umax(KBr ) 1757,1664,1604
.1529,1388゜1182 e 1036cyn
−” #δH(250MFIz 、 DzO) 2.6
−2.9(2H,m)、3.35及び3.63(2He
ABq−J17.5Hりe3.8−4.05(IH,m
) 、 3.96(3H,8) 、 4.15−4.6
(2Hm)、5.18,5.19(IH,2d、J4.
5Hz)、5.75,5.76(IH,2d#J4.5
Hz)、6.99(IH,l)。
.1529,1388゜1182 e 1036cyn
−” #δH(250MFIz 、 DzO) 2.6
−2.9(2H,m)、3.35及び3.63(2He
ABq−J17.5Hりe3.8−4.05(IH,m
) 、 3.96(3H,8) 、 4.15−4.6
(2Hm)、5.18,5.19(IH,2d、J4.
5Hz)、5.75,5.76(IH,2d#J4.5
Hz)、6.99(IH,l)。
〔質量スペクトル:+v・イオン(チオグリセロ−実施
例9 メシルクロリド(43I4e O,55m モh )を
、<−45℃でDMF (1#14 >中+7) 2−
(Z) −t−ブト中ジカルボニルメト中ジイミノ−
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸
(ドイツ特許第2812625号明細書) (0,27
2、li’ 、 0.5 mモル)及びN、N−ジイソ
プロピルエチルアミン(871i1゜0.5mモル)に
加えた。−蜀十加℃で0.5時間後、DMF (211
11)中の1−ブチル(6旦、7R)−7−アミノ−3
−〔(5S)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−イ
ル〕セファー3−エム−4−カルボキシレー) (0,
170!l e O05mモル)次にピリジン(45I
Al、 0.55m )を加えた。さらに冷却すること
なく1時間攪拌し、次に酢酸エチルにより希釈し、水(
×2)及び塩水により洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキ
サン中25 、30 、35 、40 、50チの酢酸
エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィにかけて泡として表題化合物を得た。(0,2
909、53% ’) 。
例9 メシルクロリド(43I4e O,55m モh )を
、<−45℃でDMF (1#14 >中+7) 2−
(Z) −t−ブト中ジカルボニルメト中ジイミノ−
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸
(ドイツ特許第2812625号明細書) (0,27
2、li’ 、 0.5 mモル)及びN、N−ジイソ
プロピルエチルアミン(871i1゜0.5mモル)に
加えた。−蜀十加℃で0.5時間後、DMF (211
11)中の1−ブチル(6旦、7R)−7−アミノ−3
−〔(5S)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−イ
ル〕セファー3−エム−4−カルボキシレー) (0,
170!l e O05mモル)次にピリジン(45I
Al、 0.55m )を加えた。さらに冷却すること
なく1時間攪拌し、次に酢酸エチルにより希釈し、水(
×2)及び塩水により洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキ
サン中25 、30 、35 、40 、50チの酢酸
エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィにかけて泡として表題化合物を得た。(0,2
909、53% ’) 。
umax(CHgCJs)3390,1780,172
5,1685,1522゜1365 e 1240 =
1043cm−’ ;δK (90ME(z −CD
CA! s ) 1.40(9H,s)、1.51(9
H,s)、1.6−2.7(4H,m)、3.22及び
3.50 (2H−AB q−J 19 Hz ) *
4.72 (2H−s ) −5,02(IH= d
−J5Hz ) * 5.5−5.75 (LH−r
n) * 5.92(LH,dd、J5,9Hz)、6
.78(IH,s)、6.96(IH。
5,1685,1522゜1365 e 1240 =
1043cm−’ ;δK (90ME(z −CD
CA! s ) 1.40(9H,s)、1.51(9
H,s)、1.6−2.7(4H,m)、3.22及び
3.50 (2H−AB q−J 19 Hz ) *
4.72 (2H−s ) −5,02(IH= d
−J5Hz ) * 5.5−5.75 (LH−r
n) * 5.92(LH,dd、J5,9Hz)、6
.78(IH,s)、6.96(IH。
s)*7.27C15H*5)−8,47(IHld−
J9Hz):(3ititスヘクトル: +veイオン
(3−ニトロベンジルアルコール・酢酸ナトリウム)
MNa 888)実施例10 シレート t−ブチル(6R、7R) −7−(2−(Z) −t
−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3
−〔(5S)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−イ
ル〕セフェー3−エム−4−カルボキシレート(0,2
90& 、 0.33 mモル)を、90%蟻酸中0.
1 M MCI (3,3HLt )に溶解した。
J9Hz):(3ititスヘクトル: +veイオン
(3−ニトロベンジルアルコール・酢酸ナトリウム)
MNa 888)実施例10 シレート t−ブチル(6R、7R) −7−(2−(Z) −t
−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3
−〔(5S)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−イ
ル〕セフェー3−エム−4−カルボキシレート(0,2
90& 、 0.33 mモル)を、90%蟻酸中0.
1 M MCI (3,3HLt )に溶解した。
0.5時間後# [(CA! (75Afl! )を加
えそして混合物を1.5時間放置し次に蒸発乾固した。
えそして混合物を1.5時間放置し次に蒸発乾固した。
水を残渣に加え、0.5M水酸化ナトリウムによりpH
6に調節し次に水により溶離するHP20SSのクロマ
トグラフィにかけた。表題化合物を含む両分(HPLC
)を合わせ、濃縮しそして凍結乾燥した。(105■)
56チ)。
6に調節し次に水により溶離するHP20SSのクロマ
トグラフィにかけた。表題化合物を含む両分(HPLC
)を合わせ、濃縮しそして凍結乾燥した。(105■)
56チ)。
υmax(KBr)3411,1757,1660,1
603,1532゜1399.1320.1184.1
039m−’;δH(250MHz 。
603,1532゜1399.1320.1184.1
039m−’;δH(250MHz 。
(CDり23))1.9−2.7(4H,m)、3.1
2及び3.45 、3.28及び3.34(以下ととも
に2H,2AB(1,J17,17.5Hz)、4.2
3,4.27(以下とともに2H,2s)、5.01(
IH,d 、 J5Hz ) 、 5.6−6゜0(2
H,m)、6.83,6.84(以下とともにIH12
B)*6.41(2H#8);ltiスペクトル: 十
veイオン(チオグリセロール) M H556、MN
a 578)。
2及び3.45 、3.28及び3.34(以下ととも
に2H,2AB(1,J17,17.5Hz)、4.2
3,4.27(以下とともに2H,2s)、5.01(
IH,d 、 J5Hz ) 、 5.6−6゜0(2
H,m)、6.83,6.84(以下とともにIH12
B)*6.41(2H#8);ltiスペクトル: 十
veイオン(チオグリセロール) M H556、MN
a 578)。
実柿例11
ノー5−イル〕セフエー3−エム−4−カルボキシレー
ト アセトン(IInI)甲のピバロイルオキシメチルフロ
ミド(0,1(1、約0.5tnモル)及び沃化すトリ
ウム(0,1,9)を0.25時間攪拌し、沖遇し、真
空下蒸発した。トルエン(0,5#f)中の沃化物をN
−メチルピロリドン(2/1lt)中のナトリウム(6
R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−
イル) −2−(Z)−メトキンイミノアセトアミド)
−3−〔(5R8)−2−オキソテトラヒドロ7ランー
5−イル〕セフェー3−エム−4−カルボキシレート(
0,1249,0,25mモル)に加え、0.5時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、2回水
洗し、塩水により洗い、乾燥し、濃縮しセしてヘキサン
中80 、90 、100 係の酢酸エチルにより溶
離するンリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て表題化合物を得た。
ト アセトン(IInI)甲のピバロイルオキシメチルフロ
ミド(0,1(1、約0.5tnモル)及び沃化すトリ
ウム(0,1,9)を0.25時間攪拌し、沖遇し、真
空下蒸発した。トルエン(0,5#f)中の沃化物をN
−メチルピロリドン(2/1lt)中のナトリウム(6
R,7R)−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−
イル) −2−(Z)−メトキンイミノアセトアミド)
−3−〔(5R8)−2−オキソテトラヒドロ7ランー
5−イル〕セフェー3−エム−4−カルボキシレート(
0,1249,0,25mモル)に加え、0.5時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、2回水
洗し、塩水により洗い、乾燥し、濃縮しセしてヘキサン
中80 、90 、100 係の酢酸エチルにより溶
離するンリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て表題化合物を得た。
(86mg、59%)。
υmax(CH+CAz) 1780,1753,17
35.16+32.1532゜1374.1121.1
046cIn−1;δE〔(250KHz 、 CDC
II 3>(9H,s)、1.9−2.2(IH,m)
、2.4−2.8(3F(、m)。
35.16+32.1532゜1374.1121.1
046cIn−1;δE〔(250KHz 、 CDC
II 3>(9H,s)、1.9−2.2(IH,m)
、2.4−2.8(3F(、m)。
3.34及び3.64 、3.48及び3.59(以下
とともに2H。
とともに2H。
2ABQ、J18.9,18.4Hz)、4.08(3
H,s)、5.10゜5.11 (以下とともにIH,
2d、J4.9Hz)、5.35(2H,bs)、5.
5−5.95(3H,m)、6.00,6.10(以下
とともにIH,2dd 、 J9 、4.9Hz )
、 6.85 、6.87(以下とともにIH,2s)
、7.52,7.54(以下とともにIH。
H,s)、5.10゜5.11 (以下とともにIH,
2d、J4.9Hz)、5.35(2H,bs)、5.
5−5.95(3H,m)、6.00,6.10(以下
とともにIH,2dd 、 J9 、4.9Hz )
、 6.85 、6.87(以下とともにIH,2s)
、7.52,7.54(以下とともにIH。
2d、J9Hz);
〔質量スペクトル: +veイオン(3−ニトロベンジ
ルアルコール・酢酸ナトリウム) MH582。
ルアルコール・酢酸ナトリウム) MH582。
+
MNa 604)。
実施例12
塩化オキザリル(6,4ml 、 74mモル)及び■
(1滴)をジクロロメタン(50m ) 中の(R8)
−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルカルボン酸
(T、N、Rozanova及びI 、 T 、 5t
rukou 。
(1滴)をジクロロメタン(50m ) 中の(R8)
−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルカルボン酸
(T、N、Rozanova及びI 、 T 、 5t
rukou 。
Kh xm、 −Farrn+Zh、 t 2 e 2
0 w 1968 ) (6,10El t 49 m
モル)に加え、混合物を1時間攪拌し1次に真空下蒸
発し、ジクロロメタンに再溶解しそして再蒸発して酸塩
化物を得た。
0 w 1968 ) (6,10El t 49 m
モル)に加え、混合物を1時間攪拌し1次に真空下蒸
発し、ジクロロメタンに再溶解しそして再蒸発して酸塩
化物を得た。
umax (CH2C1x ) 1779m−”。
エーテル(5QIllt)中の酸塩化物をエーテル(2
001M)中のジアゾメタン(100mモル)の水浴で
冷した溶液に滴下し、0.25時間攪拌し、次に蒸発し
て黒色の油としてジアゾケトンを得た。
001M)中のジアゾメタン(100mモル)の水浴で
冷した溶液に滴下し、0.25時間攪拌し、次に蒸発し
て黒色の油としてジアゾケトンを得た。
umax (CHzCA’z) 2114.1770.
1742.1644゜1363cv+−’。
1742.1644゜1363cv+−’。
ジクロロメタン(501114)中のジアゾケトンを水
浴で冷却し、48%臭化水素酸(9,2ml 、 54
mモル)を加え、0.25時間攪拌し、水洗し、乾燥
し、濃縮しセしてヘキサン中10 、12.5及び15
チの酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィにかけて表題化合物を得た。(3,9
88g、39チ)。
浴で冷却し、48%臭化水素酸(9,2ml 、 54
mモル)を加え、0.25時間攪拌し、水洗し、乾燥
し、濃縮しセしてヘキサン中10 、12.5及び15
チの酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィにかけて表題化合物を得た。(3,9
88g、39チ)。
umax(CDC7!s) 1770,1740.17
24,1659,1376゜1270、1169cIn
−’; δH(90MHz 、CDC7!s) 2.1−3.1
(2H,m) 、 3.7−4.6 (5H,m): (i!スヘクトル: +veイオン(アンモニア)M隅
−224〕。
24,1659,1376゜1270、1169cIn
−’; δH(90MHz 、CDC7!s) 2.1−3.1
(2H,m) 、 3.7−4.6 (5H,m): (i!スヘクトル: +veイオン(アンモニア)M隅
−224〕。
表題化合物を実施例1cで記載した方法により製造した
が、ただし3−ブロモアセチルテトラヒドロフラン−2
−オンを用いた。(64%)。
が、ただし3−ブロモアセチルテトラヒドロフラン−2
−オンを用いた。(64%)。
umax(CH2C1x) 3488,3406,17
82.1733,1695゜1520、1496.13
72z−1; δH(250ME(z 、CDC15
) 1.52(9H,m) 、 2.2−’2.5 (
IH,m) 、 2.7−2.9 (IH,’m) 。
82.1733,1695゜1520、1496.13
72z−1; δH(250ME(z 、CDC15
) 1.52(9H,m) 、 2.2−’2.5 (
IH,m) 、 2.7−2.9 (IH,’m) 。
3.5−4.5(5H,m) =4゜59(2H,s)
、4.95−5.6(4H。
、4.95−5.6(4H。
m)、6.9−7.6(6Hsm);
〔質量スペクトル: +veイオン(チオグリセロ−+
ル)Mn2O3)。
ノー1−イル)−2−)ソーn−ブチルホスホ実施例1
(d)で記載した方法を用いて製造したが、ただし酢酸
エチル中の生成物を先ず冷戻酸水素ナトリウム溶液によ
り洗った。表題化合物を泡として得た。(72チ)。
(d)で記載した方法を用いて製造したが、ただし酢酸
エチル中の生成物を先ず冷戻酸水素ナトリウム溶液によ
り洗った。表題化合物を泡として得た。(72チ)。
umax (CH2C1x) 3416.1766、1
731 、1714゜1690、1628.1601.
1522.1495.1170α−I;(11スヘクト
ル: ’+Veイオン(3−ニトロベン十 ジルアルコール・酢酸ナトリウム)MNa 715)。
731 、1714゜1690、1628.1601.
1522.1495.1170α−I;(11スヘクト
ル: ’+Veイオン(3−ニトロベン十 ジルアルコール・酢酸ナトリウム)MNa 715)。
方法A
−オキソテトラヒドロ7ランー3−イルカルボニルメチ
ルチ、t)−3−フェノキシアセトアミドアゼチジン−
2−オン−1−イル)−2−)ジ−n−ブチルホスホラ
ニリデンアセテート(7,4579)及び安息香酸(5
0〜)をアルゴンによりパージし次にU時間120℃で
油浴中で加熱した。溶液を濃縮しそしてヘキサン中25
、30 、35及び40%の酢酸エチルにより溶離す
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて表
題化合物を得た。
ルチ、t)−3−フェノキシアセトアミドアゼチジン−
2−オン−1−イル)−2−)ジ−n−ブチルホスホラ
ニリデンアセテート(7,4579)及び安息香酸(5
0〜)をアルゴンによりパージし次にU時間120℃で
油浴中で加熱した。溶液を濃縮しそしてヘキサン中25
、30 、35及び40%の酢酸エチルにより溶離す
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて表
題化合物を得た。
(0,3909、8% )。
umax (CI(2cAg) 3406.1788.
1773.1712.1698゜1519、1370.
1152crn−’;δH(250MHz 、CDCl
s ) 1.54(9H,s)、2.15−2.35
(IH,m)、2.65−2.8(11(。
1773.1712.1698゜1519、1370.
1152crn−’;δH(250MHz 、CDCl
s ) 1.54(9H,s)、2.15−2.35
(IH,m)、2.65−2.8(11(。
m)、3.o6及び3.82(2H,ABq −J18
.3Hz)、4.35−4.55(3H,m)、4.5
7(2H,s)、5.09(IH,d、J5Hz)、5
.95(IH,dd、J5.9Hz)、6.9−7.4
(6H。
.3Hz)、4.35−4.55(3H,m)、4.5
7(2H,s)、5.09(IH,d、J5Hz)、5
.95(IH,dd、J5.9Hz)、6.9−7.4
(6H。
L
〔質量スペクトル: +ve ’fオン(3−ニトロペ
、ン十 ジルアルコール拳酢酸ナトリウム) M Na 497
)。
、ン十 ジルアルコール拳酢酸ナトリウム) M Na 497
)。
又後の画分で特にt−ブチル(6R,7R)−3−〔(
3R8)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル〕
−7−フエツキシアセトアミドセ7エー2−エム−4−
カルホキシレー) (0,663g。
3R8)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル〕
−7−フエツキシアセトアミドセ7エー2−エム−4−
カルホキシレー) (0,663g。
13チ);
υmax(CHzClz)3405.1779,173
8,1696crn−’;δH(250■(z 、CD
CJ s )特に4.83 、5.17. (以下とと
もにIH,2bs ) 、 6.19 、6.38 (
以下とともに1’E(,2bs)〔質量スペクトル:
十veイオン(チオグリセロ−3−〔(38又は3R)
−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−7−フ
ニノキシアセトアミドセフエー3−エム−4−カルボキ
シレート(0,1389、3%); υmax(CH2C7z) 3404,1786,17
73,1716゜1697(?FI!−” ;δH(2
50ME(z 、 CDC1,s )特に2.4−2.
6 (2H。
8,1696crn−’;δH(250■(z 、CD
CJ s )特に4.83 、5.17. (以下とと
もにIH,2bs ) 、 6.19 、6.38 (
以下とともに1’E(,2bs)〔質量スペクトル:
十veイオン(チオグリセロ−3−〔(38又は3R)
−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−7−フ
ニノキシアセトアミドセフエー3−エム−4−カルボキ
シレート(0,1389、3%); υmax(CH2C7z) 3404,1786,17
73,1716゜1697(?FI!−” ;δH(2
50ME(z 、 CDC1,s )特に2.4−2.
6 (2H。
m)、3.26及び3.59(2H,AB(1−J18
.1Hz)、3.83(IH,dd、J9.4,11.
9Hz)、4.2−4.6(2H,m)。
.1Hz)、3.83(IH,dd、J9.4,11.
9Hz)、4.2−4.6(2H,m)。
4.57(2H,s)、5.06(IH,d、J4.9
1(z)、5.92(IH= dd −J4.9 、9
.4T(z ) ;〔質量スペクトル: 十ve イ’
ン(3−ニトロベンジルアルコール・酢酸ナトリウム)
MNa 497 )を得た。
1(z)、5.92(IH= dd −J4.9 、9
.4T(z ) ;〔質量スペクトル: 十ve イ’
ン(3−ニトロベンジルアルコール・酢酸ナトリウム)
MNa 497 )を得た。
方法B
三塩化燐(85lLl、 1.06 mモル)を−5℃
でα−゛(2ml)中のt−ブチル(6R,7R)−3
−〔(3R又は3S)−2−オキソテトラヒドロフラン
−3−イル〕−7−フエツキシアセトアミドセフエー3
−エム−4−カルボキシレート−1−オキシド(0,2
609、0,53?F1モル)に加えた。混合物を10
分間攪拌し、氷及び酢酸エチルを加え、水(×2)次に
塩水により洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中35
%の酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラ
フィにかけて表題化合物(0,115F 、 46%)
を得た。それは方法Aで記載した物質と同一であった。
でα−゛(2ml)中のt−ブチル(6R,7R)−3
−〔(3R又は3S)−2−オキソテトラヒドロフラン
−3−イル〕−7−フエツキシアセトアミドセフエー3
−エム−4−カルボキシレート−1−オキシド(0,2
609、0,53?F1モル)に加えた。混合物を10
分間攪拌し、氷及び酢酸エチルを加え、水(×2)次に
塩水により洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中35
%の酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラ
フィにかけて表題化合物(0,115F 、 46%)
を得た。それは方法Aで記載した物質と同一であった。
実施例13
シド
ジクooメタン(10rrLt)中のt−フ゛チル(6
旦。
旦。
7R)−3−[(3R8)−2−オキソテトラヒドロフ
ラン−3−イル〕−7−フニノキシアセトアミドセ7エ
ー2−エム−4−カルボキシレート(0,6639、1
,4mモル)及び55チ3−クロロパーオキシ安息香酸
(0,430911,4mモル)を10分間攪拌し、希
メタ重硫酸ナトリウム溶液及び冷戻酸水素ナトリウムに
より洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中40 、5
0 、 f50%酢酸エチルにより溶離するシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得
た。(0,269、!i+、 39%)υmax(CH
zCAz) 3383.1801 、1771 、17
52゜1716 、1698 、1519 、1495
、1370 、1152Crn−’;δH(250M
Hz 、 CDCl5) 1.59 (9H,s )
、 2.1−2.3 (LH。
ラン−3−イル〕−7−フニノキシアセトアミドセ7エ
ー2−エム−4−カルボキシレート(0,6639、1
,4mモル)及び55チ3−クロロパーオキシ安息香酸
(0,430911,4mモル)を10分間攪拌し、希
メタ重硫酸ナトリウム溶液及び冷戻酸水素ナトリウムに
より洗い、乾燥し、濃縮しそしてヘキサン中40 、5
0 、 f50%酢酸エチルにより溶離するシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィにかけて表題化合物を得
た。(0,269、!i+、 39%)υmax(CH
zCAz) 3383.1801 、1771 、17
52゜1716 、1698 、1519 、1495
、1370 、1152Crn−’;δH(250M
Hz 、 CDCl5) 1.59 (9H,s )
、 2.1−2.3 (LH。
m) 、 2.65−2.85(LH,m) 、 3.
77 (2H,bs ) 、 4.25−4.6(4H
,m)、4.59(2H,s)、6.18(IH,dd
、Jlo、4,4.8H:z)、6.9−7.4(5f
(、m)、7.86(IH,d。
77 (2H,bs ) 、 4.25−4.6(4H
,m)、4.59(2H,s)、6.18(IH,dd
、Jlo、4,4.8H:z)、6.9−7.4(5f
(、m)、7.86(IH,d。
J 10.4Hz ) 。
酢酸エチルによりさらに溶離してt−ブチル(6R,7
R)−3−〔(3S又は3R)−2−オキソテトラヒド
ロフラン−3−イル〕−7−フエツキシアセトアミドセ
フエー3−エム−4−カルボキシレート−1−オキシド
を得た。(0,150g。
R)−3−〔(3S又は3R)−2−オキソテトラヒド
ロフラン−3−イル〕−7−フエツキシアセトアミドセ
フエー3−エム−4−カルボキシレート−1−オキシド
を得た。(0,150g。
22チ)。
υmax(CHzCAz)3380.1soo、 17
74.1719゜1698.1519,1495,13
70.1154z−’;δH(250MHz−CDCe
s) 1.54(9H,s ) 、 2.45−2.6
5(2H,m)、3.33及び3.65(2H,AB(
1,J18.5Hz)−4,2−4,65(5H,m)
、6.17(IH,dd、J4.8,10.4Hz)、
6.9−7.4(5H,m)、7.89(1’f(、d
、Jlo、4Hz)実施例14 実施例2(a)に記載された方法を用いてt−ブチル(
6R,7R)−3−〔(3R又は3S)−2−オキソテ
トラヒドロフラン−3−イル)−7−フエツキシアセト
アミドセフエー3−エム−4−カルボキシレートから製
造した。、、、(44%)。
74.1719゜1698.1519,1495,13
70.1154z−’;δH(250MHz−CDCe
s) 1.54(9H,s ) 、 2.45−2.6
5(2H,m)、3.33及び3.65(2H,AB(
1,J18.5Hz)−4,2−4,65(5H,m)
、6.17(IH,dd、J4.8,10.4Hz)、
6.9−7.4(5H,m)、7.89(1’f(、d
、Jlo、4Hz)実施例14 実施例2(a)に記載された方法を用いてt−ブチル(
6R,7R)−3−〔(3R又は3S)−2−オキソテ
トラヒドロフラン−3−イル)−7−フエツキシアセト
アミドセフエー3−エム−4−カルボキシレートから製
造した。、、、(44%)。
(実測値: M+e 340.1084. C15H2
ON205SとしてM 、 340.1093 ) :
l’rllaX (CH2C7z) 1772 、1
713 。
ON205SとしてM 、 340.1093 ) :
l’rllaX (CH2C7z) 1772 、1
713 。
1370.1154m−’;δH(250MHz 、
CDCl5 ) 1.53 (9H。
CDCl5 ) 1.53 (9H。
5)el、63(2Hsbseexch、)、2.1−
2.4(IHem)*2.6−2.8(IH,m)、3
.05及び3.80(2H,ABq、J18.2Hz)
、4.25−4.55(3H,m)、4.77(IH,
d、J5Hz)5.00(IH,d、J5Hz)。
2.4(IHem)*2.6−2.8(IH,m)、3
.05及び3.80(2H,ABq、J18.2Hz)
、4.25−4.55(3H,m)、4.77(IH,
d、J5Hz)5.00(IH,d、J5Hz)。
7.30(15H,s);
(iJlスペ/)ル: +ve イオン(3−ニトロベ
ン+ ジルアルコール・酢酸ナトリウム) MNa 788
)実施例15 実施例7(b)に記載した方法により製造した。
ン+ ジルアルコール・酢酸ナトリウム) MNa 788
)実施例15 実施例7(b)に記載した方法により製造した。
(87チ)。
υmax(CHCJ!z)3397,1771,173
3.1690゜1525.1248,1046cIn−
”、δH(250MNz 、CDC1,s )1.53
(9H,5)−2,1−2,35(IH,m) 、 2
.65−2.8(IH。
3.1690゜1525.1248,1046cIn−
”、δH(250MNz 、CDC1,s )1.53
(9H,5)−2,1−2,35(IH,m) 、 2
.65−2.8(IH。
m)、3.05及び3.82(21(eABqeJ18
.4Hz)、4.07(3H,s)、4.25−4.5
5(3H,m)、5.11(IH,d、J4.9Hz)
、5.97(IT(、dd、J8.9,4.9Hz)、
6.69(IH,d、J9.IHz)、6.74(IH
,s)、7.00(IH,s)実施例8に記載した方法
を用いて製造した。
.4Hz)、4.07(3H,s)、4.25−4.5
5(3H,m)、5.11(IH,d、J4.9Hz)
、5.97(IT(、dd、J8.9,4.9Hz)、
6.69(IH,d、J9.IHz)、6.74(IH
,s)、7.00(IH,s)実施例8に記載した方法
を用いて製造した。
(74%)、υmax(KBr)1753,1672.
1604゜1529、1377.1037z’;δH(
250MHz 、 (CDs hsO)2.1−2.5
(2H,m)、3.00及び3.43 、3.18及び
3.36(以下とともに2H,2ABq、J16.6,
17.1Hz)、3.83(3H,s ) 、 4.1
−4.4(2H,m) 、 4.5−4.7 、5.1
−5.3(以下とともにIH,m)、5.00,5.0
3(以下とともにIH,2d、J4.7Hz)、5.5
1,5.57(以下とともにLH,2dd、J4.7,
8.2Hz)、6.74,6.77(以下とともにIH
,2s)、9.50.9.55(以下とともにIH,2
d。
1604゜1529、1377.1037z’;δH(
250MHz 、 (CDs hsO)2.1−2.5
(2H,m)、3.00及び3.43 、3.18及び
3.36(以下とともに2H,2ABq、J16.6,
17.1Hz)、3.83(3H,s ) 、 4.1
−4.4(2H,m) 、 4.5−4.7 、5.1
−5.3(以下とともにIH,m)、5.00,5.0
3(以下とともにIH,2d、J4.7Hz)、5.5
1,5.57(以下とともにLH,2dd、J4.7,
8.2Hz)、6.74,6.77(以下とともにIH
,2s)、9.50.9.55(以下とともにIH,2
d。
J 8.2Hz ) ;
[質量スペクトル: +veイオン(チオグリセロール
)M肋490− MNa+512]。
)M肋490− MNa+512]。
Claims (18)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R^1は水素、メトキシ又はホルムアミドであり
; R^2はアシル基特に抗菌的に活性なセフアロスポリン
のアシル基であり; CO_2R^3はカルボキシ基又はカルボキシレートア
ニオンであるか、又はR^3は容易に除去可能なカルボ
キシ保護基(例えば製薬上許容できる生体内で加水分解
可能なエステル基)であり; R^4は任意に環内二重結合を含んでいてもよいγ−ラ
クトン環であつて、その環は任意にいずれかの炭素原子
でアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキ
シル、ハロゲン又はアリールにより置換されていてもよ
く、その場合1個より多い置換基のときには同一又は異
つてもよく、又は芳香族縮合二環式系を形成するために
置換に利用できる2個の隣接炭素原子で任意にジ置換さ
れていてもよく; そしてXはS、SO、SO_2、O又はCH_2である
〕の化合物又はその塩。 - (2)R^1が水素である請求項1記載の化合物。
- (3)R^2が式(e) ▲数式、化学式、表等があります▼(e) 〔式中A_3はアリール又はヘテロアリール基例えばフ
ェニル、置換フェニル又はアミノチアゾリルであつてア
ミノ基は任意に保護されていてもよく、そしてA_4は
水素、C_1〜_6アルキル、C_3〜_8シクロアル
キル、C_1〜_6アルコキシカルボニル(C_1〜_
6)アルキル、C_2〜_6アルケニル、カルボキシ(
C_1〜_6)アルキル、C_2〜_6アルキニル、ア
リール又はアリール(C_1〜_6)アルキルである〕 のアシル基である請求項1又は2記載の化合物。 - (4)A_3が2−アミノチアゾール−4−イル又は2
−トリチルアミノチアゾール−4−イルでありそしてA
_4が水素、メチル、トリフェニルメチル、t−ブトキ
シカルボニルメチル又はカルボキシメチルである請求項
3記載の化合物。 - (5)CO_2R^3がカルボキシ又はカルボキシレー
トアニオンであるか、又はR^3が第三級−ブチル又は
ピバロイルオキシメチルである請求項1〜4の何れか一
つの項記載の化合物。 - (6)R^4が2−オキソテトラヒドロフラン−5−イ
ル、2−オキソテトラヒドロフラン−4−イル又は2−
オキソテトラヒドロフラン−3−イルである請求項1〜
5の何れか一つの項記載の化合物。 - (7)XがS又はSOである請求項1〜6の何れか一つ
の項記載の化合物。 - (8)R^1が水素であり;R^2が2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(¥Z¥)−メトキシイ
ミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(¥Z¥)−ヒドロキシイミノアセチル又は2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(¥Z¥
)−カルボキシメトキシイミノアセチルであり;CO_
2R^3がカルボキシ又はカルボキシレートアニオンで
あるか又はR^3がピバロイルオキシメチルであり;R
^4が2−オキソテトラヒドロフラン−5−イル、2−
オキソテトラヒドロフラン−4−イル又は2−オキソテ
トラヒドロフラン−3−イルであり;そしてXが硫黄で
ある請求項1〜7の何れか一つの項記載の化合物。 - (9)式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中R^1、R^2、R^4及びXは請求項1〜8の
何れか一つの項記載の式( I )に関して規定した通り
でありそしてCO_2R^6はカルボキシ基又はカルボ
キシレートアニオンである) の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は製薬上許容し
うる生体内で加水分解可能なエステル。 - (10)(6¥R¥,7¥R¥)−7−〔2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(¥Z¥)−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−〔(5¥RS¥)−2−オキソ
テトラヒドロフラン−5−イル〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸、 (6¥R^¥,7¥R¥)−7−〔2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(¥Z¥)−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(5¥RS¥)−2−オキ
ソテトラヒドロフラン−5−イル〕セフ−3−エム−4
−カルボン酸、 (6¥R¥,7¥R¥)−7−〔2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(¥Z¥)−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔(4¥RS¥)−2−オキソテ
トラヒドロフラン−4−イル〕セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸、 (6¥R¥,7¥R¥)−7−〔2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2(¥Z¥)−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド〕−3−〔(5¥RS¥)−2−
オキソテトラヒドロフラン−5−イル〕セフ−3−エム
−4−カルボン酸又は (6¥R¥,7¥R¥)−7−〔2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(¥Z¥)−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔(3¥RS¥)−2−オキソテ
トラヒドロフラン−3−イル〕セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸 から選ばれる請求項9記載の式( I a)の化合物又は
その製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解可能なエ
ステル。 - (11)ピバロイルオキシメチル(6¥R¥,7¥R¥
)−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(¥Z¥)−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(5¥RS¥)−2−オキソテトラヒドロフラン−5
−イル〕セフ−3−エム−4−カルボキシレートである
請求項1記載の化合物。 - (12)請求項1〜11の何れか一つの項記載の式(
I )の化合物を製造する方法において、その方法が(a
)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^1、CO_2R^3、R^4及びXは請求項
1の式( I )に関して規定した通りであり、反応性基
は保護されていてもよく、アミノ基は任意にアシル化を
生じさせる基により置換されていてもよい) の化合物又はその塩を式(III) R^2OH(III) (式中R^2は請求項1の式( I )に関して規定した
通りでありそして反応性基は保護されていてもよい) の酸の¥N¥−アシル化誘導体により処理するか;又は (b)式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中X、R^1、R^2、CO_2R^3及びR^4
は請求項1の式( I )に関して規定した通りでありそ
してP^1は燐残基である) の化合物を環化し; 次にもし必要又は所望ならば1種以上の下記の工程: i)任意の保護基を除去する工程; ii)基CO_2R^3を異る基CO_2R^3へ転換
する工程;iii)基R^2を異る基R^2へ転換する
工程;iv)基Xを異る基Xへ転換する工程; v)R^4内の環内二重結合を還元する工程;vi)生
成物を塩に転換する工程 を行うことよりなる式( I )の化合物を製造する方法
。 - (13)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^1、CO_2R^3、R^4及びXは請求項
1の式(1)に関して規定した通りである) の化合物又はその塩。 - (14)(6¥R¥,7¥R¥)−7−アミノ−3−〔
(5¥S¥)−2−オキソテトラヒドロフラン−5−イ
ル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸。 (6¥R¥,7¥R¥)−7−アミノ−3−〔(4¥S
R¥−2−オキソテトラヒドロフラン−4−イル〕セフ
−3−エム−4−カルボン酸、又は (6¥R¥,7¥R¥)−7−アミノ−3−〔(3¥R
¥又は3¥S¥)−2−オキソテトラヒドロフラン−3
−イル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸 から選ばれる請求項13記載の式(II)の化合物又はそ
の塩又はエステル。 - (15)請求項9〜11の何れか一つの項記載の式(
I a)の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内
で加水分解可能なエステル及び製薬上許容しうる担体を
含む医薬組成物。 - (16)β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む請求項1
5記載の医薬組成物。 - (17)治療剤として用いられる請求項9〜11の何れ
か一つの項記載の式( I a)の化合物又はその製薬上
許容しうる塩又は生体内で加水分解可能なエステル。 - (18)細菌性感染の治療用薬剤の製造のための請求項
9〜11の何れか一つの項記載の式( I a)の化合物
又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水分解可能
なエステルの用途。
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