CN1034940C - 新头孢菌素化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示的化合物的制备方法，包括在一不反应溶剂中和温度不高于所用的溶剂沸点下，将通式(II)的化合物或其盐与通式(III)的化合物反应，在通式(I)，(II)和(III)中R1是氨基或被保护氨基；R2是低级烷基，羧甲基或被保护羧甲基；R3是氢原子，成盐阳离子或羧基保护基；A是未取代的或取代的苯基，未取代或取代的呋喃基，未取代或取代的噻唑基，或者未取代的或取代的3-低级烷基噻唑基。
Description
本发明涉及可作为抗菌素的新的头孢菌素化合物及其可作药物的盐和酯的制备方法。更具体的讲，本发明涉及的头孢菌素化合物(顺式异构体)，在头孢烯核的7位具有-2-(取代亚氨基)-2-(2-氨基噻唑基)-乙酰基支链，及在其3位具有-β-取代乙烯基支链。
作为日本专利申请(早期公开)“Ko Kai”No.124790/80，No.122383/81和英国专利申请(早期公开)No.212890A对与本发明头孢菌素化合物密切相关的-些-β-内酰胺进行过报道。上述早期公开的日本专利申请所提道的这些已知的头孢菌素化合物具有-β-取代乙烯基，它作为头孢烯核3位的1支链与本发明的头孢菌素化合物类似。然而，本发明的新的头孢菌素化合物，在头孢烯核3位的β-取代乙烯基基团的β-位所生成的取代物，不同于上述已知的头孢菌素化合物。
头孢菌素型抗生素对各种革兰氏阳性和阴性菌的强有效性是已知的。不同种类的半一合成头孢菌素化合物已有商业应用，并已用于临床治疗各种传染病。但在这些半一合成头孢菌素化合物中，仅有很少的一部分对治疗假单胞菌属和变形杆菌属的菌株是有效的。这些已知的头孢菌素化合物也可通过某些抗应变菌而产生的β-丙胺酸酶来降解，它们仅对某些具有细菌感染的临床治疗指标产生很差的活性(见N·E威克“头孢菌素和盘尼西林的化学及生物学”E·H·氟林主编，大学出版社，纽约，N·Y1972年版，笫11章)。
我们本发明者，已成功的制备出了新的化合物，即下述通式(I)所示的头孢菌素化合物，同时我们已发现上述的头孢菌素化合物显示出宽范围的抗菌活性，这些新的化合物不仅对各种革兰氏阴性细菌有较高的活性而且也对某些有抗性的细菌有效，我们已完成了本发明。
本发明首先提供一种通式(I)所示的新的头孢菌素化合物：
其中R1是-氨基或是-被保护了的氨基；R2是-低级烷基，-羧甲基或-被保护了的羧甲基；R3是-氢原子，-生成盐的阳离子或-羧基保护基团；A是-取代的或未取代的苯基，-取代或未取代的呋喃基，-未取代的或取代的噻唑基或-未取代的或取代的3-低级-烷基噻唑鎓基及该头孢菌素化合物可作为药物的盐或酯。
本发明通式(I)所示的头孢菌素化合物包括两种异构体，即(E)-异构体(反式异构体)和(Z)-异构体(顺式异构体)，这是以连接到在头孢烯核3位的，β-取代乙烯基的乙烯双键上的取代基和氢原子的相对位置来定的。因此本发明的头孢菌素化合物包括(E)-异构体，(Z)-异构体及其混合物。本发明的头孢菌素化合物的(Z)-异构体是基团A和头孢烯组成部分以“顺”-位连接在通式(I)所示的3位的乙烯基基团的乙烯基双键上。头孢菌素化合物的(E)-异构体是基团A和头孢烯组成部分以“反-”位连接在头孢烯核3位的乙烯基乙烯双键上。用在说明书中的一些名词具有如下定义：
“低级”指的是烷基或烷氧基或链烷酰基，除非特别指出，仅具有1个到6个碳原子。氨基保护基，如氨基保护基在由R1所代表的保护了的氨基基团中，可包括-通常可很容易通过酸解而除去的氨基保护基团，例如，-烷氧羰基基团如叔-丁氧基羰基基团；-酰基基团，如甲酰基基团和-氯乙酰基基团；和-三苯甲基基团。R2所代表的“保护了的羧甲基基团”是，羧甲基基团中的羧基已通过与低级烷基基团酯化而得到保护，这些低级烷基基团可以是例如，甲基，乙基，丙基，正-丁基和叔丁基或-芳基基团如苯基或-芳烷基基团，如苄基。
R3所代表的生成盐的阳离子是一般的金属阳离子，可以是碱金属阳离子，碱土金属阳离子或氨。优先选用钠阳离子。R3所代表的羧基保护基是一般用于头孢菌素的羧基保护基，可以是-芳基基团，-低级烷基基团，-低级烷氧基甲基基团，-低级烷硫基甲基基团和-低级链烷酰氧基甲基基团及其类似基团。R3基团也可是-代谢不稳定的基团，在活体内该基团可很容易地水解和裂解，其可以包括，例如，-低级烷氧羰基烷基基团，-低级-烷基-羰氧烷基基团，-取代的或未取代的(2-氧-1，3-二氧杂环戊二烯-4-基)甲基基团及其类似基团。
A所代表的未取代的或取代的苯基基团，包括苯基；具有低级烷基取代基的苯基基团，例如，对-甲苯基；卤代苯基基团，如邻-氟苯基，和-低级烷氧苯基基团，如对-茴香基。
A代表取代的或未取代的呋喃基团包括-2-呋喃基基团，-3-呋喃基基团和-5-硝基-2-呋喃基基团。
A所代表的“取代的或未取代噻唑基基团”包括噻唑-2-基基团，噻唑-4-基基团，噻唑-5-基基团，2-低级-烷基噻唑-5-基基团，(例如，2-甲基噻唑-5-基基团)，-4-甲基噻唑-5-基基团，4-卤-噻唑-5-基基团，和2，4-二卤噻唑-5-基基团
A所代表的“未取代的或取代的3-低级烷基噻唑基”包括3，4-二甲基-5-噻唑鎓基基团。
根据本发明优先选用的第一实施方案，提供了通式(Ia)的头孢菌素化合物，
其中R1是氨基基团或-被保护了的氨基基团，R2是-低级烷基基团，-羧甲基基团或-被保护了的羧甲基基团，R3是-氢原子，-生成盐的阳离子或-羧基保护基团，Y是氢原子，-低级烷基基团，-低级烷氧基基团，或-卤素原子。
本发明优先选用的第二实施方案提供了通式(Ib)的头孢菌素化合物，其中R1是-氨基基团或-保护了的氨基基团，R2是-低级烷基基团，-羧甲基团或-保护了的羧甲基基团，R3是-氢原子，-成盐阳离子或-羧基保护基团，Z是-氢原子，硝基基团或卤原子。
本发明优先选用的第三实施方案提供了通式(Ic)的头孢菌素化合物，
其中R1是-氨基基团或-保护了的氨基基团，R2是-低级烷基基团，-羧甲基基团，或-保护了的羧甲基基团，R3是-氢原子，-成盐的阳离子或-羧基保护基团。
本发明优先选用的笫四实施方案提供了通式(Id)所示的头孢菌素化合物，
R1，R2和R3定义同上，R是低级烷基基团，X′是卤素原子，硫酸根，单(C1-C6)烷基硫酸根或低级链烷磺酸根。
本发明优先选用的笫五实施方案提供了通式(Ie)所示的头孢菌素化合物，
其中R1是-氨基基团或-保护了的氨基基团，R2是-低级(C1～C6)烷基基团，-羧甲基基团或-保护了的羧甲基基团，R3是氢原子，-成盐的阳离子或-羧基保护基团，Y是-氢原子或-卤原子，n是1至2的整数。
本发明优先选用的第六实施方案提供了通式(If)所示的头孢菌素化合物，
其中R1是-氨基基团或是-保护了的氨基基团，R2是-低级(C1～C6)烷基基团，-羧甲基基团或-保护了的羧甲基基团，R3是-氢原子，-成盐的阳离子或-羧基保护基团。
本发明通式(I)或通式(Ia)至(If)所示的新头孢菌素化合物优先选用的实施例如下：(A)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-乙酰氨基〕-3-(2-苯乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式-异构体，或顺式-异构体，顺式异构体)。(B)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(2-苯基乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式异构体或顺式异构体，顺式异丁体)。(C)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2(邻-氟苯基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体或顺式异构体，顺式-异构体)。(D)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2(邻-氟苯基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体或，顺式异构体，顺式-异构体)。(E)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2(2-(2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体，或顺式-异构体，顺式-异构体)。(F)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2(2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式-异构体，或顺式异构体，顺式异构体)。(G)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(5-硝基2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体，或顺式-异构体，顺式异构体)。(H)〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体，或顺式-异构体，顺式-异构体)。(I)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体，或顺式-异构体，顺式-异构体)。(J)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-噻唑-4-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体，或顺式-异构体，顺式-异构体)。(K)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体，或顺式-异构体，顺式-异构体)。(L)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体或，或顺式-异构体，顺式-异构体)。(M)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式异构体或顺式-异构体，顺式异构体)。(N)7-〔2-特-丁氧基羰基甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体或顺式-异构体，顺式异构体)。(O)7-〔2-羧基甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式异构体，或顺式-异构体，顺式-异构体)。(P)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式异构体，或顺式-异构体，顺式异构体)。(Q)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式异构体或顺式-异构体，顺式-异构体)。(R)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式异构体或顺式-异构体，顺式异构体)。(S)7-〔2-甲氧亚氨基-2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式异构体或顺式-异构体，顺式-异构体)。(T)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2，4-二氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体或顺式-异构体，顺式-异构体)。(U)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(3，4-二甲基-5-噻唑鎓基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体或顺式-异构体，顺式-异构体)的碘化物或三氟乙酸酯。(V)7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(3，4-二甲基-5-噻唑鎓基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，反式-异构体或顺式-异构体，顺式-异构体)的碘化物或三氟醋酸酯。
上述的每一种头孢烯化合物都可以其羧酸盐或酯的形式存在(头孢烯核2位的羧基基团)，例如，以其钠盐，甲酯、乙酯，二苯基甲酯，对-甲氧基苯酯，三甲基乙酰氧甲基酯，和(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯)甲酯的形式存在。
可以下述两方法之一来制备本发明通式(I)的新化合物。
方法1：
在方法1中，分子式(II)所示的7-氨基头孢烷酸化合物
其中R3和A如上所定义，或是分子式(II)化合物的反应衍生物(使分子式的7-氨基团活化)或是其盐与分子式(III)所示的化合物反应，其中R1和R2如上所定义，或是-分子式III化合物酸的反应衍生物(使分子式所示的羧基活化)或是其盐。
化合物(II)氨基基团的反应衍生物实施例包括Shiff-碱的亚氨衍生物，该衍生物可通过将化合物(II)与-羰基化合物反应，如醛或酮或上述亚氨化合物的烯氨型异构体(互变异构体)制得，也包括通过将化合物(II)与甲硅烷化合物，例如双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺反应制得的甲硅烷衍生物；也包括用化合物(II)与三氯化磷或光气反应制得的衍生物。
化合物(II)或(III)的实施例包括其酸加成盐，例如，化合物(II)或(III)与有机酸如乙酸，马来酸，酒石酸，苯磺酸，甲苯磺酸生成的盐；化合物(II)或(III)与无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸生成的盐；化合物(II)或(III)与碱金属，如钠，钾或与碱土金属，如钙，镁生成的金属盐(羧酸盐)；化合物(II)或(III)的铵盐(羧酸盐)；化合物(II)或(III)与有机胺，如三乙基胺和二环己胺生成的胺盐。
化合物(III)羧基基团反应衍生物的适当实施例包括化合物(III)的酰基卤，酰基叠氮，酸酐，活性酰胺，和活性酯；而特别是化合物(III)的酰基氯或酰基溴；化合物(III)与酸形成的混合酸酐，例如与取代的磷酸，如二烷基膦酸；苯基膦酸，二苯基膦酸，二苄基膦酸，卤代磷酸，与二烷基膦酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，与烷基碳酸酯如甲基碳酸酯，乙基碳酸酯，与脂肪羧酸如新戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基醋酸，三氯醋酸，或与芳香族羧酸如苯甲酸；化合物III的一种对称酸酐；化合物(III)与咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑，或四唑生成的活性胺；化合物III的活性酯，如氰基甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亚氨基甲基酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰苯基酯，苯偶氮基苯基酯，苯硫酯，对-硝基苯硫基酯。对-甲苯硫基酯，羧甲基硫基酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯或喹啉基硫基酯，或化合物(III)与N-羟基化合物，如N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑所生成的酯。
根据参加反应化合物III的性质，可适当选择化合物II的反应衍生物。
化合物II和化合物III的缩合反应一般采用通常不参与反应的溶剂，如水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，醋酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺、吡啶，或其它不会对反应产生相反效果的溶剂。这些溶剂与水混合，作为混合溶剂来用。
当化合物III以游离酸或盐的形式使用时，反应优先在缩合剂存在的条件下进行。例如缩合剂可以是N，N′-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代-乙基碳二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N′-二乙基碳二亚胺；N，N′-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N′-羰基-双-(2-甲基咪唑)；亚戊基乙烯酮-N-环己亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己亚胺；乙氧乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；磷酸三烷基酯；磷酸乙基酯，异丙基多磷酸酯；氯氧化磷；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异恶唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺苯基)异恶唑鎓氢氧化物(分子内盐)；1-(对-氯苯磺酰氧)-6-氯-1-H-苯并三唑；以二甲基甲酰胺与亚硫酰氯，光气和氯氧化磷反应制备的Vilsmeier试剂。
方法I的反应也可在无机和有机碱存在下进行。这些无机和有机碱的实例可以是碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碳酸氢钾，一种碱金属盐酸，如碳酸钠，碳酸钾，一种碱土金属碳酸盐，如碳酸钙，一种三-(低级)-烷基胺，如三甲基胺，三乙基胺，吡啶，N-(低级)烷基吗啉，N，N-二(低级)烷基苄基胺。
可在非临界温度下进行上述反应，一般是在冷却或加热下进行。
以上述反应制得的通式(I)的化合物产品，如果需要，也可用一般的方法除去剩下的羧基保护基团和/或剩下的氨基保护基团，和/或用一般的方法将化合物(I)的羧基基团转为可代谢的，不稳定的无毒酯(羧酸酯)基团。可根据要除去的羧基保护基和氨基保护基的性质来选择除去它们的方法。
可用一般的脱保护技术除去化合物(I)的氨基保护基，例如，用水解或还原的方法，对化合物的酰基基团作为氨基保护基需除去时，可使用化合物(I)与-亚胺-卤代试剂反应，然后与-醚化亚胺试剂反应，如果需要，可再水解。酸解是除去氨基保护基常用的方法，可用于除去烷氧羰基基团，甲酰基基团，三苯甲基基团。可作为酸解的酸有：甲酸，三氟醋酸，对-甲苯磺酸，盐酸，及其它的有机或无机酸，优先选用的酸是甲酸，三氟醋酸和盐酸，它们可使反应混合物易于后处理。根据需除去氨基保护基的性质来选择用于酸解的酸。水解反应可在没有溶剂和有溶剂存在下进行，所用的溶剂可以是水，亲水有机溶剂或有机溶剂的混合物。使用三氟醋酸酸解时，反应可在甲氧基苯存在下进行。也可用一般的方法除去羧基保护基，例如，水解或还原。酸解是常用的脱除保护的方法，其利于除去如甲硅烷和二苯基甲基基团这一类的羧基保护基。
可以一般的方法将羧基转化成代谢不稳定的酯基基团，该方法包括将羧酸化合物的金属盐与烷基卤如新戊酰氧甲基卤，如新戊酰氧甲基氯在有机溶剂中进行反应。
方法2
根据方法2，通式(I)的头孢烯化合物，其中基团A代表-3-低级-烷基噻唑基基团，即下式(I′)化合物：
其中R1，R2，R3如上所定义，R是-低级烷基基团，R4和R5可以相同或不同，各是氢原子，低级烷基基团，或卤原子如氯原子，X′
是卤原子，硫酸根阴离子，单(C1-C6)烷基硫酸根阴离子或低级链烷磺酸根离子，可以通过将通式(I″)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R3如上所定义，与烷基化试剂反应以将式(I″)化合物的噻唑基的3-氮原子的烷基化来制得，该烷基化试剂选自分子式为RX的烷基卤，其中R是一低级烷基基团，如甲基，乙基，X是卤原子，如氯，溴，碘；硫酸单或双-低级-烷基酯；低级链烷烃磺低级烷酯反应，作为烷基化试剂RX的烷基卤可以是溴甲烷，碘甲烷，溴乙烷，碘乙烷。作为烷基化试剂的硫酸单或双低级烷基酯可以是硫酸单或双甲基酯和硫酸单乙基或双乙基酯。低级链烷磺酸低级烷基酯可以是甲烷磺酸甲基酯。化合物(I)噻唑基的3-氮原子的烷基化反应可以用一般已知的有机氮原子烷基化方法进行。当用硫酸或磺酸的低级烷基酯作为烷基化试剂(RX)来进行烷基化反应时，反可一般可在溶剂内进行，所用的溶剂如苯、甲苯、二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿，水，丙酮，四氢呋喃，乙醇，乙醚二甲基甲酰胺，或在其它不会对反应起反作用的溶剂中进行。
方法2的反应可优先在如方法1所介绍的有机或无机碱存在下反应。上述的烷基化反应可在任何非临界温度条件下进行，烷基化反应一般在该反应中所用的溶剂沸点以下进行，可采用冷却或加热的方法。
如果需要，以上述烷基化方式制备的化合物(I′)，可进一步以-般的方法除去剩下的羧基-保护基基团和/或氨基保护基基团，和/或进一步将化合物(I′)的羧基转化成代谢不稳定的无毒酯(羧酸酯)基团，(用方法1所述的方法)。
本发明的第二个方面提供了一种制备通式(I)头孢菌素化合物的方法，其中R1是-氨基基团或保护了的氨基基团，R2是-低级烷基基团，-羧甲基基团，或-保护了的羧甲基基团，R3是-氢原子，-成盐的阳离子或-羧基保护基团，A是-未取代或取代了的苯基基团，-未取代或取代了的呋喃基基团，或-未取代或取代了的噻唑基基团，或-未取代或取代了的3-低级-烷基噻唑鎓村团，其特征在于该方法包括通式(II)的化合物其中R3和A如上所定义，与通式(III)的化合物通式(III)中R1和R2如上所定义，或与其功能相同的化合物(包括通式(III)化合物的酸反应衍生物)在一不起反应的溶剂中进行反应，反应温度不超过所用溶剂的沸点，生成通式(I)的化合物，然后如果需要，当所生成的通式(I)的化合物是下述通式(II″)所示的一种化合物时，
在通式I″中，R1，R2和R3如上所定义，R4，R5是相同的或不同的，分别是氢原子，低级烷基基团或卤原子如氯原子，通过与分子式为RX的烷基卤或硫酸单或双低级烷基酯或低级链烷磺酸低级烷基酯反应制备通式(I_)的化合物，RX中的R是低级烷基基团，X是卤原子，如氯原子或溴原子，
在通式(I′″)中的R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，R是(C1-C6)烷基，X′是卤原子，硫酸根，单(C1-C6)烷基硫酸根或低级链烷磺酸根，此外，如果需要，可从生成的通式(I)和通式(I_)的化合物上，除去剩下的氨基保护基和羧基保护基。
本发明第二个方面的方法可包括一个进一步的反应，即通式(I)所示的化合物其中R是一氢原子，与一碱金属氢氧化物，碱金属碳酸氢盐或-碱金属碳酸盐或醇如低级烷基醇反应，生成通式(I)的化合物；其中R是-碱金属阳离子或-生成酯的基团，如-低级烷基基团。将羧酸转换成相应的碱金属羧酸盐或羧酸酯的反应可用已知方法进行。同样，以游离羧酸形式存在的通式(I)的化合物可转化成碱金属羧酸盐或羧酸酯的形式。
通式(I)可作为药物接受的盐的实例包括一般的无毒盐，例如碱金属盐(羧酸盐)如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙，镁；铵盐，化合物(I)与有机碱，如三甲基胺，三乙基胺，吡啶，皮考林，二环己基胺，N，N′-二苄基乙二胺的碱加成盐；化合物(I)与有机酸如醋酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸，甲基磺酸，苯磺酸，甲酸，甲苯磺酸的酸加成盐，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸的酸加成盐；与氨基酸如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸的酸加成盐。
本发明通式(I)化合物可作为药物的酯的实例包括，通过通式(I)化合物的2-羧基基团与低级链烷酰氧甲基基团，如新戊酰氧甲基基团，低级烷基羰基氧烷基基团，低级烷氧羰基氧烷基团，或-(2-氧-1，3-二氧杂环戊二烯-4-基)甲基基团或类似基团的酯化反应而制得的酯。
本发明的化合物全部是新的化合物。表1示出了以琼脂稀释法测定某些新化合对细菌生长的最低抑制浓度(MIC、微克/毫升)。从表1可看出，在本发明的试验条件下，全部的化合物显示出了高抗菌活性，且抗菌范围很广，这说明本发明化合物作为抗菌素是有用的。
表1
| 试验生物 | 最低抑制浓度(微克/毫升) | ||||
| 实施例10化合物 | ″11″ | ″12″ | ″13″ | ||
| 金色葡萄球菌金黄色酿脓葡萄球菌大肠杆菌肺炎杆菌普通变形杆菌沙门氏菌粘质沙雷氏菌1号绿脓假单胞菌 | Staphylococcus aureus 209PJC-1Staphylococcus aureus SmithEscherichia coli NIHJ JC-2Klebsiella pneumoniae PCI 602Proteus mirabilis GN 79Proteus vulqaris GN 76Proteus rettqeri GN 624Salmonella typhimurium LT-2Serratia marcescens No.1Pseudomonas aeruqinosa MB3833 | 0.200.390.390.390.390.203.130.390.3925 | 0.780.783.133.130.780.783.136.251.56＞50 | 0.390.783.131.560.780.393.131.561.56＞50 | 6.256.256.253.1312.53.133.136.256.25＞50 |
| 最低抑制浓度(微克/毫升) |
| ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″14 15 16 18 21 30 31 32 33 34″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ ″ |
| 0.20 0.78 3.13 0.39 0.10 0.78 0.78 0.39 0.39 0.200.39 0.78 3.13 0.39 0.20 1.56 1.56 0.78 0.39 0.203.13 0.10 0.39 0.78 0.20 0.78 1.56 1.56 0.39 3.133.13 0.10 0.20 0.39 0.10 0.78 1.56 1.56 0.20 3.130.20 0.78 0.05 - 0.20 0.20 0.78 - 0.39 0.780.20 0.39 ≤0.025 0.10 0.10 0.10 0.20 0.10 0.10 1.561.56 0.39 1.56 0.39 1.56 0.20 0.78 6.25 0.78 1.563.13 0.10 0.10 0.78 0.20 0.39 1.56 0.78 0.39 3.131.56 0.10 0.05 0.39 0.20 0.20 0.78 0.78 0.39 1.56＞50 ＞50 12.5 50 12.5 ＞50 ＞50 100 25 100 |
上表所示的化合物，经鉴定如下：
实施例10 化合物：
7-〔2-甲基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-)基乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸三氟醋酸盐(顺式异构体，反式异构体)
实施例11化合物：
7-〔2-甲基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(2-苯基乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸三氟醋酸盐(顺式异构体，反式异构体)
实施例12化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，反式异构体)
实施例13化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，反式异构体)。
实施例14 化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(邻-氟苯基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸三氟醋酸盐(顺式异构体，顺、反异构体混合物)。
实施例15化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(3，4-二甲基-5-噻唑鎓基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸二-三氟醋酸盐(顺式异构体)。
实施例16化合物：
7-〔2-羧基甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸三氟醋酸盐(顺式异构体，反式异构体)。
实施例18化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，反式异构体)。
实施例21化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构、顺式异构体)。
实施例30化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸三氟醋酸盐(顺式异构体，反式异构体)。
实施例31化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸三氟醋酸盐(顺式异构体，顺式异构体)。
实施例32化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔 2-(噻唑-4-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，顺式异构体)。
实施例33化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，顺式异构体)。
实施例34化合物：
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2，4-二氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，顺式异构体)。
本发明通式(I)或(Ia)至(If)式的新化合物，或其可作为药物的盐或酯，在用于治疗细菌传染病给人服用时，可通过与药物学上可接受的固体或液体载体或赋型剂混合制成药物组合物。
此外本发明提供一药物抗菌组合物，其包括作为活性组份的有效量的上述通式(I)或通式(Ia)至(If)化合物，或其药物学上可接受的盐或酯，及药物学上可接受的用作活性成分的载体。
与活性化合物相混合的药物学上可接受的载体可以是一般的固体或液体载体，也可选择有机或无机的载体，具体根据所配制的药物配方的使用形式，即口服还是非口服或外用来定。本发明的药物组合物可以是一般的配制形式，如胶囊、片剂、糖衣片、软膏、栓剂、溶液、悬浮液和乳化液。其它常用的添加剂、包括调节剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂及缓冲液也都可添加到本发明的药物组合物中；而该药物含有作为活性成分的化合物(I)。
本发明的新头孢菌素化合物作为口服剂，可很容易地被动物的肠所吸收，在从动物尿中排泄出之前，在动物件内保持其实际量的抗菌活性，这可通过测定剩余量的头孢菌素化合物来观察，即回收尿，观察实际未回收到的在活件中的化合物。
我们作了一些试验，即将头孢菌素化合物以口服形式给小鼠服用后，估价作为抗菌活性化合物的，可以从尿中回收的本发明头孢菌素化合物的量。
试验1
在如下试验条件下使ICR种小鼠(雄性，4周，三个一组)口服化合物，即每只小鼠服用0.5毫克化合物。试验化合物以悬浮液的形式在0.2％羧甲基纤维素的水溶液中。服用化合物4小时后，收集小鼠排泄出的全部尿，使用大肠杆菌K-128236作为试验品系，以纸盘试验法，测定尿中本发明头孢菌素化合物的总量。
用于本试验的化合物是实施例22的化合物，即：7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构、顺式异构体)新戊酰氧甲基酯；和实施例3 8化合物，即7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)新戊酰氧甲基酯。
根据口服头孢菌素化合物的克分子数以回收的头孢菌素化合物(以游离羧酸的形式)克分子数百分比来计算尿中头孢菌素化合物的回收比率。
下表2给出了试验结果(以3只小鼠的平均值计)
表2试验化合物 尿中实验化合物的回收比率％实施例22的化合物 24实施例38的化合物 20
在上述实验中，口服的头孢菌素化合物在动物体内被吸收后，其在生物体内被转化为相应的游离羧酸形式，过程为简单分裂由化合物4-羧酸基团生成酯的新戊酰氧甲基基团。以游离羧酸的形式从尿中排泄出来实验化合物，以生物试验方法测定化合物的抗菌效力。
参考下述实例说明本发明。实施例1至39说明本发明制备新头孢菌化合物的方法，参考实施例1至8说明了制备本发明化合物原料的制备方法。
参考实施例1
制备7-(苯氧乙酰氨基)-3-〔2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
(1)将二苯甲基7-(苯氧乙酰氨基)-3-(三苯基正膦二基
甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(1.55克)和4-甲基噻唑基--5-醛(0.305克)溶于二氯甲烷(20毫升)中，在环境温度下加入饱和羰酸氢钠水溶液20毫升。在环境温度下将生成的混合物搅拌17小时。静置混合物，直至分离水相和有机溶剂相。除去水相，并用二氯甲烷(20毫升)洗涤，将洗涤液(在二氯甲烷中)与分离出的有机相合并。用无水硫酸镁干燥合并了的溶液，然后在减压条件下浓缩至干。用硅胶柱色谱(wako硅胶C-300，40克)提纯得的固体剩余物。用苯-醋酸乙酯(5∶1)作展开剂。得到标题化合物，7-(苯氧乙酰氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.741克)。
NMR，δ(CDCl3)：2.34(3H，s)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.48(1H，d，J＝18Hz)，4.55(2H，s)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.95(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.25(1H，d，J＝12Hz)，6.49(1H，d，J＝12Hz，6.8-7.5(16H，m)，8.56(1H，s)。
(2)将二苯甲基7-(苯氧乙酰氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯(0.725克)溶于甲氧基苯(2毫升)中，在冰冷却条件下加入7毫升三氟醋酸。在冰冷却条件下将该混合物搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩至浆状，然后通过向其内加入异丙醚使其固化。将所得到的固体磨碎，加入异丙醚洗涤，过滤混合物以回收固状物，然后减压干燥。得到7-(苯氧乙酰氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(0.512克)。
NMR，δ(CDCl3)：2.38(3H，s)，3.19(1H，d，J＝18Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，4.55(2H，s)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.91(1H，d，J＝5Hz)，6.44(1H，d，J＝12Hz)，6.57(1H，d，J＝12Hz)，6.8-7.6(6H，m)，8.79(1H，s)。
(3)将7-(苯氧乙酰氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(0.490克)溶于5毫升醋酸乙酯中，加入0.300克2-乙基己酸钠。将所生成的混合物搅拌30分钟，过滤除去生成的沉淀，用醋酸乙酯和异丙醚(1∶1)的混合液洗涤，将固体产物(钠盐)在冰冷却条件下溶于二甲基甲酰胺中，加入以氯甲基新戊酸酯(0.45克)和碘化钠(0.450克)制备的碘甲基新戊酸酯(在二甲基甲酰胺中3毫升)。在冰冷却条件下搅拌混合物1小时。向反应混合物内加入醋酸乙酯(50毫升)，然后用冰水洗涤混合物三次(每次30毫升)。从混合物中分离出有机溶剂相，以无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干。用硅胶柱色谱(Wako硅胶C-300，20克)提纯得到的固体剩余物，以苯-醋酸乙酯为展开剂(5∶1)。得到7-(苯氧乙酰氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(0.405克)。
NMR，δ(CDCl3)：1.15(9H，s)，2.45(3H，s)，3.17(1H，d，J＝18Hz)，3.50(1H，d，J＝18Hz)，4.57(2H，s)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.77(1H，d，J＝5Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，5.95(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.35(1H，d，J＝12Hz)，6.64(1H，d，J＝12Hz)，6.8-7.5(6H，m)，8.62(1H，s)。
(4)将7-(苯氧乙酰氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰基氧酯(0.303克)溶于二氯甲烷中(3毫升)。将得到的溶液倾入一含有五氯化磷(0.331克)和吡啶(0.43克)的在-30℃的二氯甲烷溶液中。在冰冷却条件下将生成的溶液搅拌3小时，冷却至-30℃，倾入到甲醇(20毫升)中，然后在环境温度下再搅拌30分钟。在冰冷却条件下将得到的反应液倾入到一饱和氯化钠(50毫升)和二氯甲烷(50毫升)的混合水溶液中，然后在冰冷却条件下搅拌1小时。从水相中分离出有机相，用二氯甲烷(20毫升)提取水相。将提取液(在二氯甲烷中)和有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤生成的混合物。用无水硫酸镁干燥有机相，在减压条件下将其浓缩至5毫升。得到7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰基氧甲基酯(在二氯甲烷中)。
实施例1
制备7-(2-甲氧亚氨基)-2-(2-(三苯甲基氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基〕3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)新戊酰氧甲基酯
将以上述参考实施例1的方法制备的7-氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(0.229克)溶于二氯甲烷中(5毫升)。将生成的溶液与2-(2-三苯甲基氨噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(顺式异构体，0.235克)和二氯甲烷(5毫升)混合。向混合物内加入吡啶(0.07毫升)并在-20℃滴加磷酰氧(0.07毫升)。在0℃搅拌混合物10分钟，然后将其倾入到冰水和醋酸乙酯的混合液内(50毫升)。搅拌后，从水相分离出有机相，用冰水洗涤，再用冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱提纯剩余物(Wako硅胶C-300，20克)以苯-醋酸乙酯(5∶1)为展开剂。得到7-(2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式)新戊酰氧甲基酯(0.184克)。
NMR，δ(CDCl3)：1.13(9H，s)，2.43(3H，s)，3.26(1H，d，J＝18Hz)，3.57(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，d，J＝5Hz)，5.82(1H，d，J＝5Hz)，5.95(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.34(1H，d，J＝12Hz)，6.64(1H，d，J＝12Hz)，6.70(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，broad s)，7.1-7.5(25H，m)，8.29(1H，s)
实施例2
制备7-(2-甲氧亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式)新戊酰氧甲基酯。
将7-(2-甲氧亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)新戊酰氧甲基酯(0.160克)溶于甲氧基苯(0.5毫升)。在冰冷却条件下将所生成的溶液与三氟醋酸(1.5毫升)混合，然后再在冰冷却条件下搅拌30分钟。将反应混合物与异丙醚(30毫升)混合，沉淀出粉状物，过滤回收，用异丙醚洗涤。将所得到的固状物溶于醋酸乙酯(20毫升)，用冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。从水相中分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到7-〔2-甲氧亚氨基)-2-(2-(氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)新戊酰氧甲基酯(0.083克)。
NMR，δ(CDCl3)：1.14(9H，s)，2.44(3H，s)，3.30(1H，d，J＝18Hz)，3.47(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.27(2H，b)，5.77(1H，d，J＝5Hz)，5.82(1H，d，J＝5Hz)，6.03(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.35(1H，d，J＝12Hz)，6.64(1H，d，J＝12Hz)，6.88(1H，s)，7.35(1H，d，J＝9Hz)，8.59(1H，s)。
实施例3
7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.223克)和2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(0.252克)反应，以相似于实施例1的方法处理反应产物，得到7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯(0.215克)。
NMR，δ(CDCl3)：2.35(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.45(1H，d，J＝18Hz)，4.05(3H，s)，5.14(1H，d，J＝5Hz)，5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.27(1H，d，J＝12Hz)，6.45(1H，d，J＝12Hz)，6.72(1H，s)，6.88(1H，s)，6.99(1H，broads)，7.10-7.5(26H，m)，8.54(1H，s)。
实施例4-8
以相同于实施例1的方法制备如下化合物：
实施例4
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(2-苯基乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯(产率68％)。
NMR，δ(CDCl3)：3.25(2H，broad s)，4.04(3H，s)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，5.91(1H，d，J＝5Hz)，6.48(1H，d，J＝12Hz)，6.60(1H，d，J＝12Hz)，6.74(1H，s)，6.95(1H，s)，7.0-7.5(32H，m)。
实施例5
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯(产率62％)。
NMR，δ(CDCl3)：3.50(2H，broad s)，4.07(3H，s)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.91(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.1-6.4(4H，m)，6.76(1H，s)，6.88(1H，s)，7.00(1H，broad s)，7.1-7.6(27H，m)。
实施例6
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯(产率75％)。
NMR，δ(CDCl3)：3.40(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.10(3H，s)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，6.05(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.19(1H，d，J＝12Hz)，6.31(1H，d，J＝4Hz)，6.53(1H，d，J＝12Hz)，6.78(1H，s)，6.86(1H，s)，7.00(1H，broad s)，7.13(1H，d，J＝4Hz，7.15-7.5(26H，m)。
实施例7
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(邻-氟苯基乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯(产率71％)。
NMR，δ(CDCl3)：3.23(2H，broads)，4.02(3H，s)，5.03(1H，d，J＝5Hz)，5.91(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.57(1H，d，J＝12Hz，6.63(1H，d，J＝12Hz)，6.72(1H，s)。
实施例8
7-〔2-叔-丁氧基羰基甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯(产率81％)。
NMR，δ(CDCl3)：1.43(9H，s)，2.36(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.55(1H，d，J＝18Hz)，4.75(2H，s)，5.14(1H，d，J＝5Hz)，5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.27(1H，d，J＝12Hz)，6.45(1H，d，J＝12Hz)，6.80(1H，s)，6.86(1H，s)，6.99(1H，broads)，7.1-7.5(25H，m)，8.53(1H，s)，8.56(1H，d，J＝9Hz)。
实施例9
制备7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-3，4-二甲基-5-噻唑鎓基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯磺化物。
将7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.164毫克)溶于5毫升苯中，加入碘甲烷(1毫升)。将该溶液搅拌七天，生成沉淀。过淀除去沉淀物，用苯洗涤，减压干燥，得到7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(3，4-二甲基-5-噻唑鎓基)乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)二苯甲基酯碘化物(0.122毫克)。
NMR，δ(CDCl3)：2.30(3H，s)，3.32(1H，d，J＝18Hz)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，4.02(3H，s)，4.06(3H，s)，5.42(1H，d，J ＝5Hz)，5.92(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.29(1H，d，J＝12Hz)，6.56(1H，d，J＝12Hz)，6.64(1H，s)，6.89(1H，s)，7.0-7.5(27H，m)，10.19(1H，s)。
实施例10
制备7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体，顺式异构体)三氟醋酸盐。
将7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲游基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.11克)溶于甲氧基苯中(0.33毫克)，在冰冷却条件下加入三氟醋酸(1.1毫升)。在冰冷却条件下将所得到的溶液搅拌1小时，加入异丙醚(30毫升)以生成沉淀。过滤回收沉淀物，用异丙醚洗涤，减压干燥。得到7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式-异构体)三氟醋酸盐(0.067克)。
NMR，δ(CD3SOCD3)：2.44(3H，s)，3.39(1H，d，J＝18Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，3.84(3H，s)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.36(1H，d，J＝12Hz)，6.67(1H，d，J＝12Hz)，6.76(1H，s)，8.90(1H，s)，9.63(1H，d，J＝9Hz)。
实施例11至16
以相同于实施例10的方法制备下述化合物。
通过制备相应于实施例10的三氟醋酸盐来生产下述实施例12和13的化合物的钠盐，即溶解上述三氟酸盐于-2克分子浓度的碳酸氢钠水溶液中，用-Diaion HP20柱色谱提纯(100倍的体积)所生成的溶液，以水和20％丙酮水溶液为洗脱剂，冷冻干燥含有所需化合物的洗脱物。
实施例11
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(2-苯基乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)三氟醋酸盐(产率79％)
NMR，δ(CD3SOCD3)：3.17(1H，d，J＝18Hz)，3.42(1H，d，J＝18Hz)，3.82(3H，S)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.52(1H，d，J＝12Hz)，6.58(1H，d，J＝12Hz)，6.73(1H，s)，7.1-7.5(5H，m)，
实施例12
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)钠盐(产率13％)
NMR，δ(D2O)：3.51(1H，d，J＝18Hz)，3.72(1H，d，J＝18Hz)，4.03(3H，s)，5.39(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.22(1H，d，J＝12Hz)，6.44(1H，d，J＝12Hz)，6.4-6.6(2H，m)，7.07(1H，s)，7.54(1H，d，J＝2Hz)。
实施例13
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)钠盐(产率53％)
NMR，δ(D2O)：3.57(1H，d，J＝18Hz)，3.82(1H，d，J＝18Hz)，4.03(3H，s)，5.34(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，6.76(1H，d，J＝15Hz)，6.79(1H，d，J＝4Hz)，7.05(1H，s)，7.46(1H，d，J＝15Hz)，7.60(1H，d，J＝4Hz)。
实施例14
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(邻-氟苯基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺反式异构体混合物)三氟醋酸盐(产率84％)
NMR，δ(CD3SOCD3)：3.12(1H，d，J＝18Hz)，3.33(1H，d，J＝18Hz)，3.77(3H，s)，5.07(1H，d，J＝5Hz)，5.65(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.47(2H，s)，6.63(1H，s)，6.9-7.5(4H，m)，9.42(1H，d，J＝9Hz)。
实施例15
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(3，4，-二甲基-5-噻唑鎓基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)二-三氟醋酸盐(产率73％)。
NMR，δ(CD3SOCD3)：2.42(3H，s)，3.37(1H，d，J＝18Hz)，3.52(1H，d，J＝18Hz)，3.82(3H，s)，4.04(3H，s)，5.24(d，J＝5Hz)，5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.72(3H，s)，9.56(1H，d，J＝9Hz)，10.25(1H，s)。
实施例16
7-〔2-羧甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)三氟醋酸盐(产率58％)。
参考实施例2
制备7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(反式异构体)对-甲氧基苄基酯
(1)将对-甲氧基苄基7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-3-羧酸酯(10.00克，20.52毫摩尔)和三苯基膦(5.65克21.5毫摩尔)溶于丙酮(200毫升)中，在环境温度下加入碘化钠(3.23克，21.5毫摩尔)。将生成的混合物搅拌2小时，在减压下浓缩至于。向固体剩余物内相继地加入二氯甲烷(100毫升)，4-甲基噻唑-5-基-醛(
)(26.07克，20.5毫摩尔)和饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)，然后在环境温度搅拌生成的混合物16小时。将生成的混合物静置，使其分成水相和有机相。从水相中分离出有机相，用10％亚硫酸氢钠水溶液(250毫升)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(250毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥洗涤过的有机相，减压浓缩。加甲醇(200毫升)至残留物中，过滤出生成的沉淀，用甲醇洗涤，减压干燥。得到7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸(反式异构体)对-甲氧苄基酯的淡黄色粉末(产率10％，1.2克)。
NMR，δ(CDCl3)：2.40(3H，s)，3.60(2H，broad s)，3.62(2H，s)3.78(3H，s)，4.93(1H，d，J＝5Hz)，5.20(2H，s)，5.79(dd，J＝5Hz，9Hz)，6.6-6.9(4H，m)，7.0-7.4(8H，m)，8.51(1H，s)。
(2)将对-甲氧基苯基7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯(反式异构体)(0.720克，1.28毫摩尔)溶于二氯甲烷中(3毫升)。将生成的溶液倾入到一在-30℃，在二氯甲烷中的五氯化磷(0.800克，3.84毫摩尔)和吡啶(1.04毫升，12.8毫摩尔)溶液中。在冰冷却条件下将生成的溶液搅拌3小时，将其倾入到已预冷至-30℃的甲醇(20毫升)中，在环境温度下搅拌1小时。将所得到的反应液倾入一饱和氯化钠水溶液(20毫升)和二氯甲烷(20毫升)的混合液内，将生成的混合液搅拌1小时。将混合物静置使其分离成水相和有机溶剂相。用二氯甲烷(20毫升)萃取分离出的水相，将二氯甲烷提取物与上述有机相合并。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有相相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶(Wako硅胶C-300，20克)柱色谱提纯所得的残存物，以苯-醋酸乙酯(3∶1)为展开剂。得到标题化合物7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(反式异构体)对甲氧基苄基酯(0.443克，78％)。
NMR，δ(CDCl3)：1.83(1H，broad s)，2.46(1H，s)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，3.71(1H，d，J＝18Hz)，3.77(3H，s)，4.72(1H，d，J＝5Hz)，4.94(1H，d，J＝5Hz)，5.23(2H，s)，6.85(1H，d，J＝16Hz)，6.8-6.9(2H，m)，7.22(1H，d，J＝16Hz)，7.3-7.4(2H，m)，8.52(1H，s)
实施例17
制备7-〔2-甲氧亚氨基-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧基苄基酯(顺式异构体，反式异构体)
将用上述参考实施例2制备的化合物对-甲氧苄基7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐(反式异构体)与2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(顺式异构体)反应，以相同于实施例1的方法处理反应产物，得到标题化合物，产率72％。
NMR，δ(CDCl3)：2.42(3H，s)，3.57(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，3.73(3H，s)，4.02(3H，s)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.17(2H，s)，5.84(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.63(1H，s)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，6.8-7.5(20H，m)8.49(1H，s)。
实施例18
制备7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，反式异构体)
对-甲氧苄基7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯(顺式异构体，反式异构体)与三氟醋酸反应，以相同于实施例10的方法处理，得到标题化合物的三氟醋酸盐(醋酸)，将得到的三氟醋酸盐溶于饱和碳酸氢钠水溶液中来中和，然后用Diaion HP20柱进行色谱提纯，(100倍体积)，以水和20％丙酮水溶液洗脱。将洗脱物冷冻干燥得到标题化合物，产率82％。
NMR，δ(D2O)：2.50(3H，s)，3.86(2H，broad s)，4.06(3H，s)，5.34(1H，d，J＝5Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.06(1H，d，J＝16Hz)，7.08(1H，s)，8.77(1H，s)。
实施例19
制备7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(顺式异构体，反式异构体)
将7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(顺式异构体，反式异构体)(0.03克，0.06毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺中(3毫升)。在冰冷却条件下，向所生成的溶液中加入在二甲基甲酰胺(1毫升)中的新戊酸碘甲基酯(以在丙酮中的新戊酸氯甲基酯(0.09克，0.60毫摩尔)和碘化钠(0.09克，0.6毫摩尔)反应制得)，然后搅拌所生成的混合物10分钟。加冰水(20毫升)和醋酸乙酯(20毫升)到所得到的反应液内，充分搅拌使其静置分层为水相和有机相。从水相中分离出有机相，用水洗涤(10毫升)两次后再用饱和氯化钠水溶液(10毫升)洗涤。以无水硫酸镁干燥洗涤过的有机相，然后减压浓缩。用硅胶柱(Wako-胶C-300，5克)进行色谱提纯，以醋酸乙酯为展开剂。得到标题化合物(产率67％，0.025克)。
NMR，δ(CDCl3)：1.21(9H，s)，2.48(3H，s)，3.68(1H，d，J＝18Hz)，3.78(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.89(2H，s)，5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.86(1H，s)，6.98(1H，d，J＝16Hz)，7.33(1H，d，J＝16Hz)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，8.57(1H，s)。
参考实施例3制备分子式为
的4-氯-噻唑-5-基-醛在冰冷却条件下将磷酰氯(122.7克)滴加到二甲基甲酰胺(73.1克)中，将所得到的混合物搅拌30分钟(制备Vilsmeiei试剂)。将混合物与噻唑啉-2，4-二酮(
)(23.4克)混合，然后在100℃加热3小时。将反应溶液冷却至环境温度，倾置于冰上(200克)加入醋酸钠进行中和，然后用每份200毫升的二氯甲烷提取四次。用少量的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷中的提取物，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下浓缩。用硅胶柱对残留物进行色谱提纯，以苯一醋酸乙酯(10∶1)为洗脱剂。得到淡黄色的标题化合物结晶(1.10克)。
NMR，δ(CDCl3)：8.93(1H，d，J＝1Hz)，10.03(1H，d，J＝1Hz)。
MS(m/e)：148(M+＋1)
参考实施例4制备通式为
的2，4-二氯-噻唑-5-基-醛
在冰冷却条件下，将磷酰氯(122.7克)滴加到二氯乙烯中的二甲基甲酰胺溶液中，然后搅拌32分钟。(制备Vilsmeiei试剂)。将所生成的溶液与噻唑2，4-二酮(23.4克)混合，在回流中加热1小时。将所得反应溶液冷却到环境温度，倾置于冰上(200克)，加入醋酸钠中和，用每份200毫升的二氯甲烷提取3次。用少量的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷中的提取物，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱进行色谱提纯，以苯一醋酸乙酯(10∶1)为洗脱剂。制备出4-氯-噻唑-5-基醛(0.34克)，同时也得到淡黄色结晶标题化合物(2.05克)。
NMR，δ(CDCl3)：9.90(1H，s)
MS(m/e)：182(M+＋1)
参考实施例5
制备7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)对-甲氧苄基酯
将对-甲氧苄基7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(3.265克6.71毫摩尔)和三苯基膦(1.859克，7.05毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺中(20毫升)。在环境温度下将生成溶液与碘化钠(1.056克，7.05毫摩尔)混合，搅拌2小时。在减压下将所得到的反应液浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷中(10毫升)。将4-氯-噻唑-5-基-醛(1.100克，以前述参考例3的方法制得)和饱和碳酸氢钠水溶液加到所生成的二氯甲烷溶液中。在环境温度下将所得混合物搅拌6小时，然后静置，直至分为有机相和水相。用二氯甲烷提取分离出的水相。将二氯甲烷提取物与有机相合并，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。以硅胶(Wako-胶C-300)柱对所得残留物进行闪蒸式-柱色谱提纯，以苯-醋酸乙酯(5∶1)进行洗脱。得到标题化合物(产率74％，2.891克)。
NMR，δ(CDCl3)：3.15(1H，d，J＝18Hz)，3.42(1H，d＝18Hz)，3.61(2H，s)，3.74(3H，s)，5.00(1H，d，J＝5Hz)，5.06(2H，s)，5.84(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.14(1H，d，J＝9Hz)，6.27(1H，d，J＝12Hz)，6.56(1H，d，J＝12Hz)，6.7-6.75(2H，m)，7.05-7.4(7H，m)，8.50(1H，s)。
参考实施例6
制备7-氨基-3〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)对-甲氧苄基酯
将以上述参考实施例5制得的对-甲氧苄基7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯(顺式异构体)(2.452克，4.21毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中。在冰冷却条件下在-30℃，将所得溶液倒入溶有五氯化磷(2.630克，12.63毫摩尔)和吡啶(3.4毫升，42毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液内。在冰冷却条件下将所得反应液搅拌3小时，然后将其倒入已预冷至-30℃的甲醇(40毫升)中，在环境温度下搅拌1小时。将混合物加到饱和氯化钠(100毫升)水溶液和二氯甲烷(100毫升)的混合液中，搅拌1小时。静置所得到的混合物，使其分为水相和有机溶剂相。分离出水相并用二氯甲烷(50毫升)提取。将二氯甲烷提取物加到上述有机相中，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。以硅胶柱(Wako-胶C-300)对残留物进行闪蒸式-柱色谱提纯，以苯-醋酸乙酯(3∶1)为展开剂，进行洗脱。得到标题化合物(产率79％，1.543克)。
NMR，δ(CDCl3)：1.75(2H，broad s)，3.20(1H，d，J＝18Hz)，3.44(1H，d，J＝18Hz)，3.75(3H，s)，4.77(1H，d，J＝5Hz)，4.97(1H，d，J＝5Hz)，5.08(2H，s)，6.31(1H，d，J＝12Hz)，6.53(1H，d，J＝12Hz)，6.7-6.85(2H，m)，7.1-7.25(2H，m)，8.50(1H，s)。
参考实施例7
制备7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(2，4-二氯-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)对甲氧苄基酯
将对-甲氧苄基7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯与2，4-二氯-噻唑-5-基-醛(以相似于参考实施5的方法，在实施例4中得到的)反应。得到标题化合物，产率78％。
NMR，δ(CDCl3)：3.19(1H，d，J＝18Hz)，3.40(1H，d，J＝18Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.09(2H，s)，5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.10(1H，d，J＝9Hz)，6.22(1H，d，J＝12Hz)，6.46(1H，d，J＝12Hz)，7.7-7.85(2H，m)，7.1-7.45(7H，m)。
参考实施例8
制备7-氨基-3-〔2-(2，4-二氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)对-甲氧苄基酯
以相同于参考实施例6的方法，将对-甲氧苄基7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(2，4-二氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯(顺式异构体)与五氯化磷和吡啶反应，得到标题化合物，产率73％。
NMR，δ(CDCl3)：1.80(2H，broad s)，3.20(1H，d，J＝18Hz)，3.42(1H，d，J＝18Hz)，3.75(3H，s)，4.79(1H，d，J＝5Hz)，4.98(1H，d，J＝5Hz)，5.10(2H，s)，6.26(1H，d，J＝12Hz)，6.44(1H，d，J＝12Hz)，7.7-7.85(2H，m)，7.1-7.4(7H，m)。
实施例20
制备7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)对-甲氧苄基酯
将对-甲氧苄基7-氨基-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯(顺式异构体)(1.205克，2.6毫摩尔)和2-(2-三苯甲基氨基噻唑基)-2-甲氧亚氨基醋酸(顺式异构体)(1.153克2.60毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中，向其内加入吡啶(0.84毫升，10.4毫摩尔)，然后在-20℃冷却条件下加入磷酰氯(0.33毫升，3.64毫摩尔)。在0℃搅拌反应液20分钟，将其倒入一冰水(100毫升)和醋酸乙酯(100毫升)的混合液内，然后搅拌。静置混合液，使其分为水相和有机相。从水相中分出有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以无水碳酸镁干燥，然后在减压下浓缩。用硅胶(Wako-胶，C-300)(50克)柱以闪蒸一柱色谱法进行提纯，以苯-醋酸乙酯为展开剂(5∶1)进行洗脱。得到标题化合物(产率72％，1.665克)。
NMR，δ(CDCl3)：3.20(1H，d，J＝18Hz)，3.44(1H，d，J＝18Hz)，3.76(3H，s)，4.03(3H，s)，5.07(2H，s)，5.08(1H，d，J＝5Hz)，5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.33(1H，d，J＝12Hz)，6.59(1H，d，J＝12Hz)，6.7-7.4(22H，m)，8.50(1H，s)。
实施例21
制备7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)钠盐。
将对-甲氧苄基7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯(顺式异构体，顺式异构体)(0.856克，0.962毫摩尔)溶于甲氧基苯中(2毫升)，在冰冷却条件下滴加入三氟醋酸(8毫升)。在冰冷却条件下，将所得混合物搅拌1小时，然后以异丙醚混合，生成沉淀。过滤除去沉淀，用异丙醚洗涤，减压干燥。以三氟醋酸盐(0.586克)的形式得到标题化合物(羧酸)(即与三氟醋酸生成的加成盐)。将所得化合物与水(3毫升)及碳酸氢钠(0.242克)混合，以Diaion HP-20柱对所生成的溶液进行色谱提纯，首先用水，然后用30％丙酮水溶液洗脱。收集合有所需化合物的洗脱部分，减压浓缩，然后冷冻干燥。得到标题化合物(产率82％，0.433克)。
NMR，δ(D2O)：3.43(1H，d，J＝18Hz)，3.70(1H，d，J＝18Hz)，4.03(3H，s)，5.42(1H，d，J＝5Hz)，5.9(1H，d，J＝5Hz)，6.48(1H，d，J＝12Hz)，6.71(1H，d，J＝12Hz)，7.06(1H，s)，8.87(1H，s)
实施例22
制备7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-4-氯噻唑-5-基乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)新戊酰氧甲基酯
将7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)钠盐(0.104克，0.188毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺中(3毫升)。在冰冷却下，将所生成的溶液与在二甲基甲酰胺(1毫升)中的碘甲基新戊酸酯(在丙酮中，氯甲基新戊酸酯(0.141克)与碘化钠(0.282克)反应制得)混合，将混合物搅拌10分钟。向反应液内加入冰水(20毫升)和醋酸乙酯(20毫升)。搅拌所生成的化合物后使其静置，分离成水相和有机相。从水相中分离出有机相，用每份10毫升的水和10毫升的饱和氯化钠水溶液洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱(Wako-胶C-300，10克)以闪蒸柱色谱法提纯残留物，以醋酸乙酯为洗脱剂。得到标题化合物，产率78％，0.940克。
NMR，δ(CDCl3)：1.13(9H，s)，3.30(1H，d，J＝18Hz)，3.51(1H，d，J＝18Hz)，5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.43(2H，broad s)，5.75(1H，d，J＝6Hz)，5.80(1H，d，J＝6Hz)，6.06(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.40(1H，d，J＝12Hz)，6.66(1H，d，J＝12Hz)，6.78(1H，s)，7.65(1H，d，J＝9Hz)，8.54(1H，s)。
实施例23～28
以相同于实施例20的方法制备如下化合物。
实施例23
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-2-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)二苯甲基酯(产率72％)。
NMR，δ(CDCl3)：3.45(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.58(1H，s)，6.73(1H，s)，6.85(1H，s)，6.9-7.5(29H，m)，7.74(1H，d，J＝3Hz)。
实施例24
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)二苯甲基酯(产率68％)。
NMR，δ(CDCl3)：2.63(3H，s)，3.56(2H，broad s)，4.04(3H，s)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.73(1H，s)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，s)，7.0-7.5(29H，m)。
实施例25
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-甲基噻唑-5-基乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)二苯甲基酯(产率76％)。
NMR，δ(CDCl3)：2.60(3H，s)，3.27(1H，d，J＝18Hz)，3.48(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.13(1H，d，J＝12Hz)，6.41(1H，d，J＝12Hz)，6.71(1H，s)，6.85(1H，s)，6.9-7.5(28H，m)。
实施例26
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-4-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)对一甲氧苄基酯(产率75％)。
NMR，δ(CDCl3)：3.40(1H，d，J＝18Hz)，3.62(1H，d，J＝18Hz)，3.77(3H，s)，4.04(3H，s)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.11(2H，s)，5.89(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.53(2H，s)，6.7-7.5(23H，m)，8.66(1H，d，J＝2Hz)。
实施例27
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)二苯甲基酯(产率69％)
NMR，δ(CDCl3)：3.27(1H，d，J＝18Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，4.04(1H，d，J＝5Hz)，5.96(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.23(1H，d，J＝12Hz)，6.50(1H，d，J＝12Hz)，6.71(1H，s)，6.83(1H，s)，6.9-7.5(27H，m)，7.61(1H，s)，8.57(1H，s)。
实施例28
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2，4-二氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)对-甲氧苄基酯(产率81％)。
NMR，δ(CDCl3 )：3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.42(1H，d，J＝18Hz)，3.76(3H，s)，4.04(3H，s)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.11(2H，s)，5.95(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.25(1H，d，J＝12Hz)，6.47(1H，d，J＝12Hz)，6.7-7.4(22H，m)。
实施例29～34
以相似于实施例21的方法制备下述以钠盐或三氟醋酸盐形式存在的化合物。
实施例29
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-2-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)钠盐(产率82％)。
NMR，δ(D2O)：3.82(2H，broad s)，4.02(3H，s)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.99(1H，d，J＝16Hz)，7.03(1H，s)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.49(1H，d，J＝3Hz)，7.76(1H，d，J＝3Hz)。
实施例30
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-甲基噻唑-5-)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)三氟醋酸盐(产率78％)。
NMR，δ(CD3SOCD3)：2.59(3H，s)，3.41(1H，d，J＝18Hz)，3.53(1H，d，J＝18Hz)，3.84(3H，s)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.82(1H，dd，J＝5Hz，J＝9Hz)，6.22(1H，d，J＝12Hz)，6.63(1H，d，J＝12Hz)，6.73(1H，s)，7.57(1H，s)，9.60(1H，d，J＝9Hz)。
实施例32
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-4-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)钠盐(产率74％)。
NMR，δ(D2O)：3.45(1H，d，J＝18Hz)，3.58(1H，d，J＝18Hz)，4.03(3H，s)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，6.56(1H，d，J＝12Hz)，6.71(1H，d，J＝12Hz)，7.06(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，8.99(1H，d，J＝2Hz)。
实施例33
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)钠盐(产率78％)。
NMR，δ(D2O)：3.48(1H，d，J＝18Hz)，3.70(1H，d，J＝18Hz)，4.05(1H，s)，5.45(1H，d，2J＝5Hz)，5.90(1H，d，J＝5Hz)，6.39(1H，d，J＝12Hz)，6.81(1H，d，J＝12Hz)，7.08(1H，s)，7.86(1H，s)，8.90(1H，s)。
实施例34
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2，4-二氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)钠盐(产率78％)。NMR，δ(D2O)：3.46(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.43(1H，d，J＝5Hz)，5.91(1H，d，J＝5Hz)，6.45(1H，d，J＝12Hz)，6.64(1H，d，J＝12Hz)，7.08(1H，s)。
实施例35～39
以相同于实施例22的方法制备如下化合物。
实施例35
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，反式异构体)(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环茂烯-4-基)甲酯(产率69％)。
NMR，δ(CDCl3)：2.21(3H，s)，2.69(3H，s)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，3.75(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，4.93(1H，d，J＝16Hz)5.12(1H，J＝5Hz)，5.14(1H，d，J＝16Hz)，5.4(2H，broad)，5.99(1H，dd，J＝5Hz，J＝9Hz)，6.81(1H，s)，6.92(1H，d，J＝16Hz)，7.24(1H，d，J＝16Hz)，7.53(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9Hz)。
实施例36
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(2-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环茂烯-4-基)甲酯(产率69％)。
NMR，δ(CDCl3)：2.08(3H，s)，2.64(3H，s)，3.45(1H，d，J＝18Hz)，3.54(1R，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，4.80(1H，d.J＝16Hz)，4.99(1H，d，J＝16Hz)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.4(2H，broad)，6.10(dd，J＝5Hz，9Hz)，6.17(1H，d，J＝12Hz)，6.60(1H，d，J＝12Hz)，6.78(1H，s)，7.46(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9Hz)。
实施例37
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(2-噻唑-4-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)新戊酰氧甲酯(产率72％)。
NMR，δ(CDCl3)：1.16(9H，s)，3.48(1H，d，J＝18Hz)，3.68(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.75(1H，d，J＝6Hz)，5.86(1H，d，J＝6Hz)，5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.51(1H，d，J＝12Hz)，6.58(1H，d，J＝12Hz)，6.88(1H，s)，7.19(1H，d，J＝2Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)。
实施例38
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(2-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)新戊酰氧甲酯(产率76％)。
NMR，δ(CDCl3)：1.13(9H，s)，3.32(1H，d，J＝18Hz)，3.50(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.19(1H，d，J＝5Hz)，5.74(1H，d，J＝6Hz)，5.81(1H，d，J＝6Hz)，6.02(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.35(1H，d，J＝12Hz)，6.68(1H，d，J＝12Hz)，6.88(1H，s)，7.41(1H，d，J＝9Hz)，7.75(1H，s)，8.66(1H，s)。
实施例39
7-〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(2-2，4-二氯噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体，顺式异构体)新戊酰氧甲酯(产率71％)。
NMR，δ(CDCl3)：1.16(9H，s)，3.30(1H，d，J＝18Hz)，3.52(1H，d，J＝18Hz)，4.05(3H，s)，5.16(1H，d，J＝6Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，5.81(1H，d，J＝6Hz)，6.05(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.38(1H，d，J＝12Hz)，6.58(1H，d，J＝12Hz)，6.91(1H，s)。
Claims (11)
1.一种制备通式(I)头孢菌素化合物的方法，其特征在于该方法包括在一不反应溶剂中和温度不高于所用的溶剂沸点下，将通式(II)的化合物或其盐与通式(III)的化合物反应
其中R1是氨基或烷氧羰基，酰基，氯乙酰基或三苯甲基作为氨基保护基取代的氨基；R2是C1-C6烷基，羧基甲基或由作为羧基保护基的C1-C6烷基，芳基或芳烷基保护了羧基的羧基甲基；R3是一氢原子，成盐碱金属或碱土金属阳离子或铵阳离子或者选自芳烷基，二芳烷基，芳基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧甲基，(C1-C6)烷基硫甲基，(C1-C6)链烷羧氧基烷基，(C1-C6)烷氧羰氧烷基，(C1-C6)烷基羰氧基烷基和(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基的羧基保护基；A是苯基，卤代苯基，呋喃基，硝基呋喃基，卤代呋喃基，噻唑基，(C1-C6)烷基噻唑基，卤代噻唑基或3-(C1-C6)烷基噻唑鎓基，该鎓基有一相反离子，从下列基团选出：卤原子，硫酸根阴离子，单(C1-C6)烷基硫酸根阴离子和低级链烷磺酸根阴离子或3-(C1-C6)烷基-噻唑鎓基，该鎓基的噻唑环上被一个(C1-C6)烷基取代且也带有上述的相反离子，
式中R3和A的定义同上，
式中R1和R2的定义同上，然后，可将所生成的通式(I)的化合物的一种如通式(I″)所示的化合物烷基化，即通过与式RX烷基卤(其中R是C1-C6烷基，X是卤素原子)，或硫酸单或二-(C1-C6)烷酯或低级烷磺酸(C1-C6)烷酯反应，使通式(I″)化合物噻唑基的3-氮原子烷基化来制备通式(I′)化合物，
式中R1，R2和R3定义同上，R4和R5可以相同或不相同，各是氢原子，(C1-C6)烷基或卤素原子，
其中R与所用的烷基卤或硫酸单或二-(C1-C6)烷酯或低级链烷磺酸(C1-C6)烷酯的(C1-C6)烷基相同，X′是卤素原子，硫酸根阴离子，单(C1-C6)烷基硫酸根阴离子或低级链烷磺酸根离子；最后，从通式(I)或通式(I′)的产物化合物中除去保留下来的氨基保护基或羧基保护基。
2.权利要求1的方法，其中通式(Ia)的头孢菌素化合物，
R1是氨基基团或烷氧羰基，酰基，氯乙酰基或三苯甲基作为氨基保护基取代的氨基，R2是(C1-C6)烷基，羧基甲基或由作为羧基保护基的(C1-C6)烷基，芳基或芳烷基取代了羧基的羧基甲基，R3是氢原子，成盐碱金属或碱土金属阳离子或铵离子或由芳烷基，二芳烷基，芳基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧甲基，(C1-C6)烷基硫甲基，(C1-C6)链烷酰氧基烷基，(C1-C6)烷氧羧氧基烷基，(C1-C6)烷基羰氧基烷基和(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基中选出的羧基保护基，Y是氢原子，或卤原子，是通过下式化合物其中R3和Y的定义同上，与式(III)的化合物反应制备的，
其中R1和R2定义同上。
3.权利要求1的方法，其中通式(Ib)的头孢菌素化合物
其中R1是氨基或由烷氧羰基，酰基，氯乙酰基或三苯甲基作为氨基保护基取代的氨基，R2是(C1-C6)烷基，羧甲基或羧基被作为羧基保护基的(C1-C6)烷基，芳基或芳烷基取代了羧基的羧甲基，R3是氢原子，成盐碱金属或碱土金属阳离子或铵离子或选自芳烷基，二芳烷基，芳基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基甲基，(C1-C6)烷基硫甲基，(C1-C6)链烷酰氧基烷基，(C1-C6)烷氧基羧氧烷基，(C1-C6)烷基羰氧基烷基和(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基的羧基保护基，是通过下式化合物其中R3定义同上，与式(III)的化合物反应制备的
其中R1和R2定义同上。
4.权利要求1的方法，其中式(Ic)的头孢菌素化合物其中R1是氨基或由烷氧羰基，酰基，氯乙酰基或三苯甲基作为氨基保护基取代的氨基，R2是(C1-C6)烷基，羧甲基或被作为羧基保护基的(C1-C6)烷基，芳基或芳烷基取代了羧基的羧甲基，R3是氢原子，成盐碱金属或碱土金属阳离子或铵离子或选自芳烷基，二芳烷基，芳基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基甲基，(C1-C6)烷基硫甲基，(C1-C6)链烷酰氧基烷基，(C1-C6)烷氧基羧氧基烷基，(C1-C6)烷基羰氧基烷基和(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基的羧基保护基，是通过下式化合物
其中R3定义同上，与式(III)的化合物反应制备的，
其中R1和R2定义同上。
5.权利要求1的方法，其中通式(I′-I)的头孢菌素化合物其中R1，R2和R3的定义同权利要求4，R是(C1-C6)烷基，X′是卤素原子，硫酸根，单(C1-C6)烷基硫酸根或低级链烷磺酸根，是通过下式化合物
其中R，R3和X′定义同上，与式(III)的化合物反应制备的，其中R1和R2定义同上。
6.权利要求1的方法，其中式(Ie)的头孢菌素化合物
其中R1是氨基或由烷氧基羰基，酰基，氯乙酰基或三苯甲基作为氨基保护基取代的氨基，R2是(C1-C6)烷基，羧甲基或被作为羧基保护基的(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基取代了羧基的羧甲基，R3是氢原子，成盐碱金属或碱土金属阳离子或铵离子或选自芳烷基，二芳烷基，芳基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基甲基，(C1-C6)烷基硫甲基，(C1-C6)链烷酰氧基烷基，(C1-C6)烷氧基羧氧基烷基，(C1-C6)烷基羰氧基烷基和(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基的羧基保护基，和Y′是氢原子或卤素原子，和n是1或2的整数，是通过下式化合物
其中R3，Y′和n定义同上，与式(III)的化合物反应制备的，
其中R1和R2定义同上。
7.权利要求1的方法，其中式(If)的头孢菌素化合物其中R1是氨基或由烷氧基羰基，酰基，氯乙酰基或三苯甲基作为氨基保护基取代的氨基，R2是(C1-C6)烷基，羧甲基或被作为羧基保护基的(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基取代了羧基的羧甲基，R3是氢原子，成盐碱金属或碱土金属阳离子或铵离子或选自芳烷基，二芳烷基，芳基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基甲基，(C1-C6)烷基硫甲基，(C1-C6)链烷酰氧基烷基，(C1-C6)烷氧基羧氧基烷基，(C1-C6)烷基羰氧基烷基和(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基的羧基保护基，是通过下式化合物
其中R3定义同上，与式(III)的化合物反应制备的，
其中R1，R2定义如上。
8.权利要求1的方法，其中式(I_-1)的头孢菌素化合物其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同权利要求1，R是(C1-C6)烷基，X′是卤素原子，硫酸根，单(C1-C6)烷基硫酸根或低级链烷磺酸根，它们来自下述作为烷基化剂的烷基卤化物，硫酸单或二-烷酯或低级链烷磺酸(C1-C6)烷酯，
是用式RX的烷基卤(其中R是(C1-C6)烷基，X是卤原子)，或硫酸单或二-(C1-C6)烷酯或低级链烷磺酸(C1-C6)烷酯对式(I″)的化合物的噻唑基的3-氮原子进行烷基化，并且进一步从烷基化后的产物中除去保留下来的氨基保护基和羧基保护基而制得的，
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上。
9.权利要求1的方法，其中7-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟醋酸酯是通过7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸反应得7-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，随后用三氟醋酸处理该二苯甲基酯得到所要求的化合物。
10.下式头孢菌素化合物的制备方法，
其中R1，R2和A的定义同权利要求1，M选自碱金属和碱土金属，
与下式的卤化物在非活性有机溶剂中反应，
R3-W′其中R3定义同上，W′是离去基团。
11.下式头孢菌素化合物的制备方法，其中R1，R2和A的定义同权利要求1，Ra是(C1-C6)烷氧基羰氧基烷基，(C1-C6)烷基羰氧基烷基或(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，该方法包括使下式的头孢菌素化合物
其中R1，R2和A的定义同权利要求1，M选自碱金属和碱土金属，与下式的卤化物在非活性有机溶剂中反应，
Ra-W其中Ra定义同上，W是卤素。
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