CN1026323C - 新的磺酰苯基-β-D-硫代木糖苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备新的下式磺酰苯基-β-D-磺代-木糖苷化合物的方法，式中各基团定义及该方法详细描述详见说明书，这些化合物可作为静脉抗血栓形成药用于治疗中。
Description
本发明涉及下面式Ⅰ的磺酰苯基-β-D-硫代木糖苷（即新的工业产品），及它们的制备方法和它们作抗血栓形成药，尤其是静脉抗血栓形成药的医药用途。
EP-B-0051023已披露了用作抗溃疡病剂，血小板凝集抑制剂，抗血栓形成剂和大脑充氧剂的苯甲酰基苯基木糖苷和α-羟苄苯基木糖苷衍生物。
EP-A-0133103披露了用作低胆甾醇血剂和低脂血剂的苄苯基木糖苷，这些化合物中的一些具体指实施例1的产物，也具有抗血栓形成作用。
另外，EP-A-0290321披露了苯甲酰基苯硫代木糖，α-羟苄苯硫代木糖和苄苯硫代木糖衍生物用作抗血栓形成剂。
现已发现，本发明的磺酰苯基-β-D-木糖苷在结构上不同于先有技术中的已知产物，其可用于治疗和预防与循环病态有关的疾病，尤其可用作为静脉抗血栓形成药。
根据本发明，新产物选自下式的磺酰苯基-β-D-硫代木糖苷：
其中X是硫原子或氧原子;
R为C1-4烷基，取代的氨基NR1R2（其中R1和R2可相同或不同，分别为C1-4烷基，R1和R2可与氮原子合在一起形成哌啶基或吗啉基）或末取代的苯基或在对位由氰基或卤原子取代的苯基;和
Y为氢原子或脂肪族酰基。
本发明适宜的上述脂肪酰基为含2-5个碳原子的些，优选的是CH3CO。
这里的C1-4烷基意指含1-4个碳原子的直链或支链烃基，优选的烷基是甲基。
这里的卤原子是指氯、氟或溴原子，优选氟原子。
本发明优选的式Ⅰ化合物是X为硫原子的化合物。
式Ⅰ化合物和其相应的酰化化合物可通过糖基化反应制备，其包括
（ⅰ）将式Ⅱ化合物（X和R如上定义）
与选自下面的硫代木糖衍生物在惰性溶剂中，尤其是在酸接受体和/或路易斯酸存在下反应，
（ⅰ）式（Ⅲ）的酰化硫代木糖卤代物
（ⅱ）式Ⅳ的全酰化的硫代木糖，和
（ⅲ）式（Ⅴ）酰化硫代木糖三氯乙酰亚氨化物;
其中Hal为卤原子如Cl或Br（这里优选的卤原子为溴原子），Y为酰基，尤其是含2-5个碳原子的脂肪族酰基，优选乙酰基，式Ⅱ化合物与式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ的摩尔比为1∶0.6-1.2;和
（ⅱ）如需要，可在0℃-反应介质的回流温度，于C1-4醇（优选甲醇）及醇金属（优选甲醇镁或甲醇钠）中，将所得到的Y为C2-5酰基的式Ⅰ化合物进行脱保护反应，从而得到Y为H的式Ⅰ化合物。
式Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ化合物可以α或β构型或两种构型的端基异构体混合物形式存在。
式Ⅱ化合物的糖基化反应可在催化剂如银，汞
或锌的盐或氧化物存在下，由式Ⅲ化合物起始;或在路易斯酸，尤其是三氟化硼合乙醚或氯化锌存在下，由化合物Ⅴ起始;或在路易斯酸存在下，由化合物Ⅳ起始，来进行。
实施本发明的一个优选例子是在氰化汞存在下，于选自极性或非极性溶剂（如二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷，乙腈，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯及它们的混合物）的惰性溶剂中，将1摩尔式Ⅱ化合物与约1.1-1.2摩尔式Ⅲ酰化硫代木糖卤化物缩合。
较好是在苯/硝基甲烷混合物（1/1，V/V）中，在1.1-1.3摩尔氰化汞存在下，于0℃-反应介质的回流温度，优选约40-50℃，采用2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-α-D-吡喃木糖溴化物进行反应1-4小时，优选约2小时。
根据实施本发明的第二优选实例，建议在惰性溶剂（如二氯甲烷或乙腈）中，在咪唑银（silverimidazolate）和氯化锌存在下，将1摩尔式Ⅱ化合物与约1.1-1.2摩尔酰化硫代木糖卤化物Ⅲ缩合。
较好是在二氯甲烷或二氯甲烷/乙腈混合物中，在1.5-1.7摩尔咪唑银和2-2.2摩尔氯化锌存在下，于0℃-反应介质的回流温度，优选约40-60℃，采用2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-D-吡喃木糖溴化物进行反应24-48小时。
根据实施本发明的第三个优选实例，建议在惰性溶剂中（如甲苯和/或乙腈）中，在氧化锌存在下，将1摩尔式Ⅱ化合物与约0.6-1摩尔酰化硫代木糖卤化物Ⅲ缩合。
较好的是在甲苯/乙腈混合物中，在0.5-1.2摩尔氧化锌存在下，于室温-反应介质的回流温度，优选约40-60℃，用2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-D-吡喃木糖溴化物进行反应18-48小时。
根据实施本发明的第四个优选方案，建议在惰性溶剂（如二氯甲烷或乙腈）中，于三氟化硼合乙醚或氯化锌存在下，将1摩尔式Ⅱ化合物与约1.1-1.3摩尔酰化硫代木糖的三氯乙酰亚胺化物进行缩合。
较好的是在二氯甲烷中，在0.1-0.4摩尔三氟化硼合乙醚的二氯甲烷或乙腈溶液的存在下或在氯化锌的存在下，于-40℃-室温（15-25℃），优选约-20℃-0℃，用2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-α-D-吡喃木糖三氯乙酰亚胺化物进行反应1-5小时。
在上述所有情况中，糖基化反应产生了各种比例的α和β构型异构体的混合物。
β构型异构体可通过本领域已知方法分离，如分级结晶或层析，尤其是闪式层析[即，按由W.C.STILL等人在J.Org Chem（1978）42（n°14）2923中所述的技术，在硅胶柱上加压的层析]。
更可取的是，将所得衍生物进行脱保护，更具体讲，脱保护是在0℃-反应介质的回流温度，在C1-4低级醇中，在相应的醇金属存在下进行的。优选甲醇作为低级醇，甲醇钠或镁作为醇金属。
如需要，脱保护反应可不必分离所形成的酰化中间体，而在糖基化后进行。
也可用酶进行脱保护反应，如用猪肝酯酶。
建议如下制备X＝S的式Ⅱ中间体：
（ⅰ）在强碱介质中，将式（Ⅵ）二甲氨基硫代甲酰氨氯
与R如上定义的式（Ⅱa）化合物缩合，
得到R如上定义的式（Ⅶ）化合物，
（ⅱ）将得到的式Ⅶ化合物通过加热进行Newmann重排（J.org.Chen.（1966）31，P.3980），得到R如上定义的式（Ⅷ）化合物，和
（ⅲ）在C1-4低级醇（优选甲醇），二甲基甲酰胺
或二噁烷中，用醇金属，优选甲醇钠或镁，处理式Ⅷ化合物，得X＝S的式Ⅱ化合物。
X＝S的式Ⅱ中间体也可用L.TESTAFERRL在Tetrahedron Letters，Vot21，P.3099-3100（1980）中所述方法，通过适宜卤代苯的亲核取代得到。
X＝S的一些式Ⅱ中间体是新化合物。
R1为氟原子，溴原子或氰基的下式化合物是
本发明的主题之一。
根据本发明，治疗组合物含生理用的赋形剂，和至少一种选自式Ⅰ产物的化合物，当然，在该组合物中，活性成份是以其治疗有效量存在的。
式Ⅰ化合物用于治疗抗血栓形成。它们尤其用于预防或治疗静脉循环的疾病。
根据本发明，建议用式Ⅰ化合物以便得到用于治疗静脉循环疾病的抗血栓形成药。
本发明进一步的特征和优点将通过下面记载的制备例和药理试验结果得到更清楚理解，但这不意味对本发明的任何限制。
在下面的制备例中，α或β构型以化合物名称规定，条件是该构型已测定。在未标示构型情况中，表示相应的产物是α和β构型的异头物混合物，它们的比例未测定。
制备例Ⅰ
Ⅰa）4-（苯基磺酰基）苯硫醇的制备
于氮气氛中，将1.25g硫代甲醇钠加到15g（0.0593摩尔）1-氯-4-（苯基磺酰）苯的150ml六甲基磷酰胺溶液中。所得混合物于100℃加热4小时，然后冷却并在冰/水混合物中水解。所得反应介质用乙酸乙酯提取，然后于0℃将所得水相倾入4N盐酸中。产物形成沉淀。过滤后，用水洗涤直到将pH洗至中性，然后干燥，得13.44g所要产物（产率：90.5%）。
M.P＝117℃
Ⅰb）4-（苯基磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例1）
在氮气下，将10.6g氰化汞（Hg（CN）2）加到10g（0.0399摩尔）1-巯基-4-（苯基磺酰）苯的300ml甲苯/硝基甲烷混合物（1/1，V/V）溶液中，所得混合物于40-45℃搅拌1小时，观察到有沉淀产生。然后将17.7g（0.0498摩尔）2，3，4-三-O-乙酰-1-溴-5-硫代-β-D-吡喃木糖加到该混合物中，于40-45℃搅拌3.5小时后，反应液变清晰。将冷却后得到的有机相依次用0℃1N盐酸，0℃1N氢氧化钠，水和饱和氯化钠溶液洗涤。蒸除这些溶剂后，得到24g黄色泡沫状物，用乙醚对其结晶，最后得8.6g所要产物（产率：41%）
M.P＝159℃
[α]23 D＝+58.2℃（C＝0.5;CHCl3）
Ⅰc）4-（苯基磺酰基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例2）
将0.35cm3甲醇钠的甲醇（3.5摩尔）溶液加到6.5g4-（苯基磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的150ml甲醇悬浮液中。所得混合物在氮气下，于室温搅拌1.5小时，然后加入250cm3四氢喃喃。将Amberlite RIR 120H+树脂加入使pH达到6后，得到清澈的溶液。过滤该混合物，减压蒸除溶剂。用甲醇/水混合物（50/50，V/V）重结晶后，将其溶解在乙醇/水混合物（50/50，V/V）中，冷冻干燥，得3.3g所要产物（产率：67%）。
M.P＝85-97℃
[α]23 D＝+44.8°（C＝0.42;二甲亚砜）
制备例Ⅱ
Ⅱa）1-溴-2-（甲基磺酰）苯的制备
在氮气氛下，将5g（0.0246摩尔）1-溴-2-（甲硫基）苯的10ml甲醇溶液冷却到0℃，然后加入1.27g50%3-氯过氧苯甲酸（MCPBA）。于0℃维持搅拌45分钟后，加入6g氟化钾，然后水解12小时。所得反应液在Celite
上过滤，蒸除溶剂后所得产物通过闪式层析（用甲苯/乙酸乙酯（95/5，V/V）作洗脱剂）纯化，得5.63g所要产物（产率：97%）。
M.P＝98℃
Ⅱb）2-（甲基磺酰）苯硫醇的制备
按类似于制备例Ⅰa）的步骤制备所要产物。
M.P＝57℃
Ⅱc）2-（甲基磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰
-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例3）
将8.43g（0.0251摩尔）1-溴-2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷加到4.3g（0.0228摩尔）1-巯基-2-（甲基磺酰基）苯和1.95g氧化锌的90ml甲苯/乙腈（1/1，V/V）混合物中，所得混合物于45℃加热2小时。在Celite
上过滤所得反应液，依次用1NHCl，1N氢氧化钠和水洗涤有机相直到洗涤至pH中性，减压蒸除溶剂后，所得油状物用乙醚结晶，所得的5.33g结晶产物用甲苯/乙酸乙酯（8/2，V/V）混合物做洗脱剂，通过闪式层析纯化，结果得4.35g所要产物（产率：41%）。
M.P＝209℃
[α]20 D＝+38.4°（C＝0.5;CHCl3）
Ⅱd）2-（甲基磺酰基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例4）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤得到所要产物。
M.P＝139℃
[α]20 D＝+38.8°（C＝0.5;CH3OH）
制备例Ⅲ
Ⅲa）4-（甲基磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例5）
按类似于制备例Ⅱc）的步骤，用乙醚结晶所得油状物。
M.P＝105-110℃
[α]20 D＝+70°（C＝0.5;CHCl3）
Ⅲb）4-（甲基磺酰基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例6）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤，用甲醇/乙醇混合物重结晶后得到所要产物。
M.P.＞250℃
[α]20 D＝+19.2°（C＝0.5;CH2Cl2/CH3OH
（1/1，V/V））
制备例Ⅳ
Ⅳa）4-（甲基磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例7）
将2g（0.012摩尔）1-羟-4-（甲基磺酰）苯，3.17g氯化锌（ZnCl2），4.5g（0.013摩尔）1-溴-2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷和3.1g（0.0177摩尔）的咪唑银（C3H3AgN2）在70ml二氯甲烷中的混合物于50℃加热20小时。冷却后，过滤反应液，所得有机相依次用1N盐酸，水和1N氢氧化钠溶液洗涤，然后减压蒸除溶剂。用甲苯/乙酸乙酯混合物（3/1，V/V）做洗脱剂，通过闪式层析纯化随后用乙醚沉淀得到1.1g所要产物（产率：21.2%）。
M.P＝168℃
[α]22 D＝-75°（C＝0.6;CHCl3）
Ⅳb）4-（甲基磺酰基）苯基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷（实施例8）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤，冷冻干燥后得到所要产物。
M.P＝180℃
[α]22 D＝-77.2°（C＝0.5;CH3OH）
制备例Ⅴ
Ⅴa）4-（乙基磺酰基）苯硫醇
按类似于制备例Ⅰa）的步骤制得呈油状物的所要产物。
n24 D＝1.5891
Ⅴb）4-（乙基磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例9）
按类似于实施例Ⅰb）的步骤制得所要产物。
M.P＝136-137℃。
[α]23 D＝+36.7°（C＝0.45;CHCl3）
Ⅴc）4-（乙基磺酰基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例10）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤制得所要产物。
M.P＝130-135℃
[α]23 D＝+26.8°（C＝0.485;甲醇）
制备例Ⅵ
Ⅵa）3-（甲基磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷（实施例11）
按类似于制备例Ⅱc）的步骤制得所要产物。
M.P＝147-150℃
[α]21 D＝-10.5°（C＝0.3;CHCl3）
Ⅵb）3-（甲基磺酰基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例12）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤制得所要产物。
M.P＝169-172℃
[α]22 D＝-12.2°（C＝0.45;二甲亚砜）
制备例Ⅶ
Ⅶa）4-[（4-氟苯基）磺酰基]-苯硫醇的制备
于-5℃，将硝酸钠溶液（302mg溶于1ml水中）加到1g（0.00398摩尔）4-[（4-氟苯基）磺酰基]苯胺在盐酸溶液（1.68ml浓盐酸溶于5ml水中）中的悬浮中。搅拌5分钟后，于70℃，将该溶液滴加到2.47g黄原酸乙酯钾的5ml水溶液中。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。有机相用1N氢氧化钠溶液和氯化钠饱和溶液沉淀，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余物溶于15ml乙醇。往其中加入1.47g氢氧化钾，然后于45℃加热该反应混合物10分钟。然后再将其倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取来部分纯化。用冰冷却的水相通过加入浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，蒸除溶剂至干。得640mg（产率：60%）所要产物。
M.P.＝116℃
Ⅶb）4-[（4-氟苯基）磺酰基]苯基2，3，4-三-O-乙酰-1，5，二硫-β-D-吡喃木糖苷（实施例13）
按类似于制备例Ⅱc）的步骤制得所要产物。
M.P＝80℃
[α]21 D＝+48.4°（C＝0.5;CHCl3）
Ⅶc）4-[（4-氟苯基）磺酰基]苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷（实施例14）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤制得所要产物。
M.P＝136-138℃
[α]21 D＝+40°（C＝0.5;二甲亚砜）
制备例Ⅷ
Ⅷa）4-[（4-甲氧苯基）磺酰基]苄腈的制备
先将6g（0.0248摩尔）4-[（4-甲氧苯基）硫代]苄腈，再将18.45g单过氧邻苯二甲酸镁六水合物加到120ml乙醇和12ml水的混合物中。在冰水中水解后，过滤溶液，用水洗涤该白色固体。得5.2g（产率：77%）所要产物。
M.P＝135℃
Ⅷb）4-[（4-羟苯基）磺酰基]苄腈的制备
将5.12g（0.0187摩尔）4-[（4-甲氧苯基）磺酰]苄腈和21.6g吡啶鎓盐酸盐的混合物于200℃保持2小时。冷却后，该反应液在1N盐酸溶液中水解。滤出的形成沉淀，先用1N盐酸溶液，再用水冲洗之，直至冲洗至中性。由此得到灰色固体状的4.5g（产率：99%）所要产物。
M.P.＝177℃
Ⅷc）O-4-[（（4-氰基苯基）磺酰基）苯基]二甲基硫代氨基甲酸酯的制备
将2.36g（0.0097摩尔）4-[（4-羟苯基）磺酰]苄腈加到570mg氢氧化钾的35ml水溶液中。该溶液在室温保持15分钟。将该溶液冷却至0℃后，将1.38gN，N-二甲基-硫代氨甲酰氯的35ml丙酮溶液滴加入其中。4小时后，该反应混合物于1N盐酸溶液中水解。用乙酸乙酯萃取水解液。用水洗涤有机相直至洗至中性。用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。得3g（产率：100%）所要产物。
M.P＝158-167℃
Ⅷd）S-[4-（（4-氰基苯基）磺酰基）苯基]二甲基硫代氨基甲酸酯的制备
将3g（0.0096摩尔）O-[4-（（4-氰基苯基）磺酰基）苯基]二甲基硫代氨基甲酸酯于200℃保持30分钟。然后在硅胶上层析，用甲苯/乙酸乙酯（8/2，V/V）混合物作洗脱剂，从而得到2.29g（产率：76%）所要产物。
M.P.＝140℃
Ⅷe）4-[（4-硫基苯基）磺酰]苄腈的制备
于0℃将4.1ml甲醇钠（甲醇中含8%Na（w/v））加到2.25g（0.0075摩尔）S-[4-（（4-氰基苯基）磺酰）苯基]二甲基硫代氨基甲酸酯的45ml，N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后在冰1N盐酸溶液中水解该反应混合物。过滤后，用水洗涤形成的沉淀，然后干燥，由此得到1.54g（产率：78%）所要产物。
M.P.＝166℃
Ⅷf）4-（（4-氰基苯基）磺酰基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例15）
按类似于制备例Ⅰb）的步骤制得所要产物。
M.P.＝194-195℃
[α]20 D＝+51°（C＝0.5;CHCl3）
Ⅷg）4-（（4-氰基苯基）磺酰基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例16）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤制得所要产物。
M.P.＝175-183℃
[α]20 D＝+58.6°（C＝0.5;二甲亚砜）
制备例Ⅸ
Ⅸa）4-（N，N-二甲基磺胺基）苯基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例17）
按类似于制备例Ⅰb）的步骤制得所要产物。
M.P.＝120℃
[α]20 D＝+35.4°（C＝0.56;CHCl3）
Ⅸb）4-（N，N-二甲基磺胺基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例18）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤制得所要产物。
M.P.＝208-213℃
[α]24 D＝+21.4°（C＝0.42;二甲亚砜）
制备例Ⅹ
Ⅹa）4-（N，N-二甲基磺胺基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷（实施例19）
按类似于制备例Ⅳa）的步骤制得所要产物。
M.P.＝85℃，然后164-167℃（双熔点）
[α]25 D＝-57.6°（C＝0.33;CHCl3）
Ⅹb）4-（N，N-二甲基磺胺基）苯基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷（实施例20）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤制得所要产物。
M.P.＝205℃
[α]21 D＝-70.4°（C＝0.27;甲醇）
制备例Ⅺ
Ⅺa）4-硫基-N-（哌啶-1-基）-苯磺胺的制备
按类似于制备例Ⅰa）的步骤，制得所要产物。
M.P.＝93℃
Ⅺb）4-（N-哌啶-1-基）磺胺基）苯基2，3，4-三-O-乙酰-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷（实施例21）
按类似于制备例Ⅰb）的步骤制得所要产物。
M.P.＝175-180℃
[α]22 D＝+39.8°（C＝0.425;CHCl3）
Ⅺc）4-（N-哌啶-1-基）磺胺基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例22）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤，制得所要产物。
M.P.＝145-149℃
[α]22 D＝+23.8°（C＝0.21;甲醇）
制备例Ⅻ
Ⅻa）4-硫基-N-（吗啉-1-基）苯磺胺
按类似于制备例Ⅰa）的步骤，制得所要产物。
M.P.＝128℃
Ⅻb）4-（N-（吗啉-1-基）磺胺基）苯基2，3，4-三-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例23）
按类似于制备例Ⅰb）的步骤，制得所要产物。
M.P.＝120-123℃
[α]22 D＝+39°（C＝0.39;CHCl3）
Ⅻc）4-（N-（吗啉-1-基）磺胺基）苯基1，5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷的制备（实施例24）
按类似于制备例Ⅰc）的步骤制得所要产物。
M.P.＝90-105℃
[α]22 D＝+20.4°（C＝0.56;二甲亚砜）
本发明的化合物列于下面表Ⅰ中，但这不意味着任何限制。
本发明产物的抗血栓形成活性是用下面产生的静脉血栓形成的原始记录说明的。
按WESSLER等人（J.Applied Physiol，1959，P，943-946）所记载的技术产生凝固性过高的静脉停滞。在J.HAUPMAN等人（Thrombosis and haemostaris 43（2），1980，P.118）所述的技术中，所用的高凝固物是由Flow la-boratories提供的活性因子Ⅹ（Ⅹa）溶液（71Knat/每12.5ml等渗溶液）。
该项研究是在体重250-280g的未禁食雄性Wistar大鼠上进行的，每组含10只大鼠。试验产物是悬浮在PEG400中口服使用的。该处理后四小时诱导产生血栓形成，除去所形成的血栓并称重。
按3mg/kg剂量口服得到的结果列于表Ⅰ中。用前述先有技术中已知产物所得的结果也列于表Ⅰ中。
实施例 X R Y 口服的抑
位置 制率%
1 S 4 -C6H5-COCH320
2 S 4 -C6H5-H 49
3 S 2 -CH3-COCH329
4 S 2 -CH3-H 26
5 S 4 -CH3-COCH3-
6 S 4 -CH3-H 61
7 O 4 -CH3-COCH3-
8 O 4 -CH3-H 30
9 S 4 -CH2-CH3-COCH331
10 S 4 -CH2-CH3-H 31
11 S 3 -CH3-COCH3-
12 S 3 -CH3-H 43
13 S 4 4-F-C6H5-COCH358
14 S 4 4-F-C6H5-H 61
15 S 4 4-CN-C6H5-COCH3-
16 S 4 4-CN-C6H5-H 66
17 S 4 -N（CH3）2-COCH356
18 S 4 -N（CH3）2-H 46
19 O 4 -N（CH3）2-COCH323
20 O 4 -N（CH3）2-H 58
表Ⅰ（续）
SO2R 按3mg/kg口服
实施例 X R Y
位置 的抑制率%
21 S 4
-COCH3-
22 S 4
-H 47
23 S 4
-COCH3-
24 S 4
-H -
A EP-A-O 133 103实施例1 14（1）
记载的对照产物
B EP-B-O51023实施例97 5.5（1）
记载的对照产物
C EP-A-O290321实施例3 20（2）
记载的对照产物
注：（1）按12.5mg/kg剂量口服试验用产物
（2）按3mg/kg剂量口服试验用产物
Claims (5)
1、制备下式的磺酰苯基-β-D-硫代木糖苷的方法，
其中在该式中，
X为硫原子或氧原子；
R为C1-4烷基，取代的氨基NR1R2，R1和R2可相同或不同，分别为C1-4烷基，R1和R2也与氮原子连在一起形成哌啶基或吗啉基，或未取代的苯基或由氰基或卤原子对位取代的苯基；和
Y为氢原子或C2-C5脂肪族酰基，
该方法包括：
(ⅰ)将X和R如上定义的式Ⅱ化合物与
选自下面式子的硫代木糖衍生物反应
(ⅰ)式Ⅲ的酰基硫代木糖卤化物
(ⅱ)式Ⅳ的全酰化硫代木糖
和
(ⅲ)式Ⅴ的酰化硫代木糖三氯乙酰亚胺化物
其中，Hal为卤原子，
Y为含2-5个碳原子的脂肪族酰基，
反应条件是：在惰性溶剂中，于酸受体和/或路易斯酸存在下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ化合物的摩尔比为：1∶0.6-1.2，和
(ⅱ)如需要，在C1-4低级醇中，于醇金属存在于，于0℃-反应液回流温度，将所得的Y为C2-5脂肪酰基的式Ⅰ化合物进行脱酰化反应，得到Y为H的式Ⅰ化合物。
2、权利要求1的方法，其中硫代木糖苷衍生物的脂肪族酰基为乙酰基。
3、权利要求1的方法，其中卤原子为溴原子。
4、权利要求1的方法，其中卤原子为氯原子。
5、根据权利要求1的方法，其中包括在步骤（ⅰ）中的X为硫原子的式Ⅱ化合物如下制备：
a）在强碱介质中，将式（Ⅵ）的二甲基氨基硫代氨甲酰氯
与R1和R2如上定义的式（Ⅱa）化合物
反应，得到R1和R2如上定义的式（Ⅶ）化合物，
b）通过加热使所得式Ⅶ化合物重排，得到R1和R2如上定义的式（Ⅷ）化合物，
c）在C1-4低级醇，二甲基甲酰胺或二噁烷中，用醇金属，处理得到的式Ⅷ化合物，得到X＝S的式Ⅱ化合物。
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