JP2670195B2 - 新規なスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキシルオシド，それらの製法，およびそれらの治療への使用 - Google Patents
新規なスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキシルオシド，それらの製法，およびそれらの治療への使用Info
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- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な工業製品とし
て、下記の化学式Ｉのスルホニルフェニル−β−Ｄ−チ
オキシルオシド化合物に関するものである。それは更
に、それらの製法に関し、又抗血栓症剤として、特に静
脈血の血栓症剤としての治療への使用に関するものであ
る。
て、下記の化学式Ｉのスルホニルフェニル−β−Ｄ−チ
オキシルオシド化合物に関するものである。それは更
に、それらの製法に関し、又抗血栓症剤として、特に静
脈血の血栓症剤としての治療への使用に関するものであ
る。
【０００２】
【化１１】
【０００３】
【従来の技術とその課題】ＥＰ−Ｂ−００５１０２３は
すでに抗潰瘍剤、血小板凝集阻止剤、抗血栓症剤及び脳
の酸素供給剤としてベンゾイルフェニルオシド及びα−
ヒドロキシベンジルフェニルオシド誘導体を開示してい
る。
すでに抗潰瘍剤、血小板凝集阻止剤、抗血栓症剤及び脳
の酸素供給剤としてベンゾイルフェニルオシド及びα−
ヒドロキシベンジルフェニルオシド誘導体を開示してい
る。
【０００４】又、ＥＰ−Ａ−０１３３１０３は低コレス
テロール血症剤及び低脂肪血症剤として有用なベンジル
フェニルオシドを開示しており、これら化合物のあるも
のは、特に実施例１の製品は同様に抗血栓効果も有して
いる。
テロール血症剤及び低脂肪血症剤として有用なベンジル
フェニルオシドを開示しており、これら化合物のあるも
のは、特に実施例１の製品は同様に抗血栓効果も有して
いる。
【０００５】最後に、ＥＰ−Ａ−０２９０３２１は抗血
栓症剤としてベンゾイルフェニルチオキシロース、α−
ヒドロキシベンジルフェニルチオキシロース、及びベン
ジルフェニルチオキシロース誘導体を開示している。
栓症剤としてベンゾイルフェニルチオキシロース、α−
ヒドロキシベンジルフェニルチオキシロース、及びベン
ジルフェニルチオキシロース誘導体を開示している。
【０００６】本発明によるスルホニルフェニル−β−Ｄ
−チオキシルオシド化合物（これらは従来技術の既知製
品とは構造的に異なっている）が循環器障害に関係した
病気の処置及び予防において、特に静脈血の抗血栓剤と
して有用な事が最近発見されている。
−チオキシルオシド化合物（これらは従来技術の既知製
品とは構造的に異なっている）が循環器障害に関係した
病気の処置及び予防において、特に静脈血の抗血栓剤と
して有用な事が最近発見されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による新規な製品
は、次の化学式のスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキ
シルオシドから構成されるグループから選び出されるも
のである。
は、次の化学式のスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキ
シルオシドから構成されるグループから選び出されるも
のである。
【０００８】
【化１２】
【０００９】ここに、−Ｘは硫黄原子又は酸素原子であ
り、−ＲはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、置換されたアミノ
基ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 とＲ2 は、同じものか又は異
なるもので、それぞれがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で、Ｒ
1 とＲ2 とが一緒に用いられて、それらが結合している
窒素原子と共にピペリジニル又はモルホリニル基を形成
する事ができるもの）、又は置換されていないか、又は
シアノ基又はハロゲン原子によってパラの位置に置換さ
れたフェニル基であり、そして、−Ｙは水素原子又は脂
肪族アシル基である。
り、−ＲはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、置換されたアミノ
基ＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 とＲ2 は、同じものか又は異
なるもので、それぞれがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で、Ｒ
1 とＲ2 とが一緒に用いられて、それらが結合している
窒素原子と共にピペリジニル又はモルホリニル基を形成
する事ができるもの）、又は置換されていないか、又は
シアノ基又はハロゲン原子によってパラの位置に置換さ
れたフェニル基であり、そして、−Ｙは水素原子又は脂
肪族アシル基である。
【００１０】本発明により適当な脂肪族アシル基の中で
は、２〜５個の総炭素原子を含むものをあげる事ができ
るが、その好ましい脂肪族アシル基はＣＨ3 ＣＯ、すな
わち、アセチル基である。
は、２〜５個の総炭素原子を含むものをあげる事ができ
るが、その好ましい脂肪族アシル基はＣＨ3 ＣＯ、すな
わち、アセチル基である。
【００１１】Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基はここでは１〜４
個の炭素原子を含む直鎖の、又は枝分れした炭化水素ラ
ジカル（遊離基）を意味するものと理解され、その好ま
しいアルキル基はメチル基である。
個の炭素原子を含む直鎖の、又は枝分れした炭化水素ラ
ジカル（遊離基）を意味するものと理解され、その好ま
しいアルキル基はメチル基である。
【００１２】ハロゲン原子は塩素、ふっ素、又は臭素原
子を意味するものと理解され、その好ましいハロゲン原
子はふっ素原子である。
子を意味するものと理解され、その好ましいハロゲン原
子はふっ素原子である。
【００１３】本発明によれば、化学式Ｉの好ましい化合
物はＸが硫黄原子である化合物である。
物はＸが硫黄原子である化合物である。
【００１４】化学式Ｉの化合物及びその対応するアシル
化された化合物は次の事を含むグリコシル化反応により
作られる。即ち、（ｉ）次の化学式の化合物
化された化合物は次の事を含むグリコシル化反応により
作られる。即ち、（ｉ）次の化学式の化合物
【００１５】
【化１３】
【００１６】（ここに、ＸとＲは上記に規定されたとお
りである）を次のものよりなるグループ、すなわち、下
記（Ａ）〜（Ｃ）から選び出されたチオキシロース誘導
体と反応させること。
りである）を次のものよりなるグループ、すなわち、下
記（Ａ）〜（Ｃ）から選び出されたチオキシロース誘導
体と反応させること。
【００１７】（Ａ）次の化学式のアシルチオキシロオシ
ルのハロゲン化物、
ルのハロゲン化物、
【００１８】
【化１４】
【００１９】（Ｂ）次の化学式のペルアシル化されたチ
オキシロース
オキシロース
【００２０】
【化１５】
【００２１】及び（Ｃ） 次の化学式のアシルチオキシロオシルのトリクロ
ロアセトイミド酸エステル
ロアセトイミド酸エステル
【００２２】
【化１６】
【００２３】ここでは、ＨａｌはＣｌ又はＢｌのような
ハロゲン原子で（本発明では臭素原子が好ましいハロゲ
ン原子である）、そしてＹはアシル基、特に２〜５個の
総炭素原個を含む脂肪族アシル基で、アセチル基が好ま
しい。
ハロゲン原子で（本発明では臭素原子が好ましいハロゲ
ン原子である）、そしてＹはアシル基、特に２〜５個の
総炭素原個を含む脂肪族アシル基で、アセチル基が好ま
しい。
【００２４】これらを不活性溶媒中に、化学式III 、化
学式IV又は化学式Ｖで表される化合物約０.6〜1.２モル
に対して化学式IIで表される化合物１モルの割合で溶か
したものと、特に酸受容体、及び／又はルイス酸の存在
の下に反応させること。
学式IV又は化学式Ｖで表される化合物約０.6〜1.２モル
に対して化学式IIで表される化合物１モルの割合で溶か
したものと、特に酸受容体、及び／又はルイス酸の存在
の下に反応させること。
【００２５】（ii）もし必要なら、その結果得られた、
ＹがＣ2 〜Ｃ5 のアシル基である化学式Ｉの化合物を、
０℃とその反応媒体の還流温度との間の温度で、Ｃ1 〜
Ｃ4 の低級アルコール（メタノールが好ましい）中で、
金属アルコラート（マグネシウム・メチルアルコラート
又はナトリウム・メチルアルコラートが好ましい）の存
在の下で、脱アシル化反応にかけ、そして化学式ＩのＹ
がＨである化合物を得ること。
ＹがＣ2 〜Ｃ5 のアシル基である化学式Ｉの化合物を、
０℃とその反応媒体の還流温度との間の温度で、Ｃ1 〜
Ｃ4 の低級アルコール（メタノールが好ましい）中で、
金属アルコラート（マグネシウム・メチルアルコラート
又はナトリウム・メチルアルコラートが好ましい）の存
在の下で、脱アシル化反応にかけ、そして化学式ＩのＹ
がＨである化合物を得ること。
【００２６】化合物III 、IV及びＶはα又はβの（立
体）配置であるか、又は両（立体）配置のアノーマ型混
合物の形態である。
体）配置であるか、又は両（立体）配置のアノーマ型混
合物の形態である。
【００２７】化学式IIの化合物のグリコシル化反応は、
銀、水銀又は亜鉛の酸化物のような触媒の存在で化合物
III から出発するか、又はルイス酸、特に３ふっ化ほう
素のエーテル化物、又は塩化亜鉛の存在で、化合物Ｖか
ら出発するか、又はルイス酸の存在で化合物IVから出発
するかのいずれかで実施された。
銀、水銀又は亜鉛の酸化物のような触媒の存在で化合物
III から出発するか、又はルイス酸、特に３ふっ化ほう
素のエーテル化物、又は塩化亜鉛の存在で、化合物Ｖか
ら出発するか、又はルイス酸の存在で化合物IVから出発
するかのいずれかで実施された。
【００２８】
【実施例】本発明を実施する１つの好ましい方法によれ
ば、化学式IIの化合物１モルを、極性又は非極性溶媒
（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物のようなも
の）から選び出された不活性溶媒に溶かされた約１.1〜
1.２モルのアシルチオキシルオシルの塩化物III と、第
２シアン化水銀の存在で縮合させるのが望ましい。
ば、化学式IIの化合物１モルを、極性又は非極性溶媒
（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物のようなも
の）から選び出された不活性溶媒に溶かされた約１.1〜
1.２モルのアシルチオキシルオシルの塩化物III と、第
２シアン化水銀の存在で縮合させるのが望ましい。
【００２９】ベンゼン／ニトロメタン混合物（１／１
ｖ／ｖ）中に溶かした２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル
−５−チオ−α−Ｄ−キシロピランオシルの臭化物を使
って、１.1〜1.３モルの第２シアン化水銀の存在で、０
℃とその反応媒体の還流温度との間の温度で、好ましく
は約４０〜５０℃で、１〜４時間、好ましくは約２時間
行うのが便利である。
ｖ／ｖ）中に溶かした２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル
−５−チオ−α−Ｄ−キシロピランオシルの臭化物を使
って、１.1〜1.３モルの第２シアン化水銀の存在で、０
℃とその反応媒体の還流温度との間の温度で、好ましく
は約４０〜５０℃で、１〜４時間、好ましくは約２時間
行うのが便利である。
【００３０】本発明の第２の実施例によれば、不活性溶
媒（例えば、塩化メチレン又はアセトニトリルのような
もの）に溶かした約１.1〜1.２モルのアシルチオキシル
オシルの塩化物III と化学式IIの化合物１モルを、イミ
ダゾール酸銀、及び塩化亜鉛の存在で縮合させるのが好
ましい。
媒（例えば、塩化メチレン又はアセトニトリルのような
もの）に溶かした約１.1〜1.２モルのアシルチオキシル
オシルの塩化物III と化学式IIの化合物１モルを、イミ
ダゾール酸銀、及び塩化亜鉛の存在で縮合させるのが好
ましい。
【００３１】塩化メチレン、又は塩化メチレン／アセト
ニトリル混合物に溶かした２、３、４−トリ−Ｏ−アセ
チル−５−チオ−Ｄ−キシロピランオシルの臭化物を使
って、イミダゾール酸銀、１.5〜1.７モルと塩化亜鉛２
〜2.２モルの存在で、０℃とその反応媒体の還流温度と
の間の温度で、好ましくは約４０〜６０℃で、２４〜４
８時間行うのが便利である。
ニトリル混合物に溶かした２、３、４−トリ−Ｏ−アセ
チル−５−チオ−Ｄ−キシロピランオシルの臭化物を使
って、イミダゾール酸銀、１.5〜1.７モルと塩化亜鉛２
〜2.２モルの存在で、０℃とその反応媒体の還流温度と
の間の温度で、好ましくは約４０〜６０℃で、２４〜４
８時間行うのが便利である。
【００３２】本発明の第３の実施例によれば、酸化亜鉛
の存在で、化学式IIの化合物１モルを、不活性溶媒（例
えばトルエン、及び／又はアセトニトリルのようなも
の）に溶かした約０.6〜１モルのアシルチオキシルオシ
ルの塩化物III と縮合させるのが好ましい。
の存在で、化学式IIの化合物１モルを、不活性溶媒（例
えばトルエン、及び／又はアセトニトリルのようなも
の）に溶かした約０.6〜１モルのアシルチオキシルオシ
ルの塩化物III と縮合させるのが好ましい。
【００３３】トルエン／アセトニトリル混合物に溶かし
た２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キ
シロピランオシルの臭化物を使って、０.5〜1.２モルの
酸化亜鉛の存在で、室温とその反応媒体の還流温度との
間の温度で、好ましくは約４０〜６０℃で、１８〜４８
時間行うのが便利である。
た２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キ
シロピランオシルの臭化物を使って、０.5〜1.２モルの
酸化亜鉛の存在で、室温とその反応媒体の還流温度との
間の温度で、好ましくは約４０〜６０℃で、１８〜４８
時間行うのが便利である。
【００３４】本発明の第４の実施例によれば、化学式II
の化合物１モルを、不活性溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、又はアセトニトリルのようなもの）に溶かした約
１.1〜1.３モルのアシルチオキシルオシルのトリクロロ
アセトイミド酸エステルと、３ふっ化ほう素のエーテル
化物、又は塩化亜鉛の存在で縮合させるのが好ましい。
の化合物１モルを、不活性溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、又はアセトニトリルのようなもの）に溶かした約
１.1〜1.３モルのアシルチオキシルオシルのトリクロロ
アセトイミド酸エステルと、３ふっ化ほう素のエーテル
化物、又は塩化亜鉛の存在で縮合させるのが好ましい。
【００３５】塩化メチレンに溶かした２、３、４−トリ
−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピランオシ
ルのトリクロロアセトイミド酸エステルを使って、塩化
メチレン、又はアセトニトリルに溶かした０.1〜0.４モ
ルの３ふっ化ほう素のエーテル化物の溶液の存在で、又
は塩化亜鉛の存在で、−４０℃と室温（１５〜２５℃）
との間の温度で、好ましくは約−２０℃〜０℃で、１〜
５時間行うのが便利である。
−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピランオシ
ルのトリクロロアセトイミド酸エステルを使って、塩化
メチレン、又はアセトニトリルに溶かした０.1〜0.４モ
ルの３ふっ化ほう素のエーテル化物の溶液の存在で、又
は塩化亜鉛の存在で、−４０℃と室温（１５〜２５℃）
との間の温度で、好ましくは約−２０℃〜０℃で、１〜
５時間行うのが便利である。
【００３６】これらすべての場合に、そのグリコシル化
反応はα及びβの立体配置の異性体を種々な割合で生ず
る。
反応はα及びβの立体配置の異性体を種々な割合で生ず
る。
【００３７】β型立体配置の異性体は、その技術に習熟
した人達には既知の方法で、例えば分別晶出、又はクロ
マトグラフィー、特にフラッシュ・クロマトグラフィー
〔即ち有機化学会誌（１９７８年）第４２巻（第１４
号）２９２３頁のダブリュー・シー・スティルにより記
述された技法に従った、加圧下の、シリカ・コラム上で
のクロマトグラフィー〕のようなものにより単離され
る。
した人達には既知の方法で、例えば分別晶出、又はクロ
マトグラフィー、特にフラッシュ・クロマトグラフィー
〔即ち有機化学会誌（１９７８年）第４２巻（第１４
号）２９２３頁のダブリュー・シー・スティルにより記
述された技法に従った、加圧下の、シリカ・コラム上で
のクロマトグラフィー〕のようなものにより単離され
る。
【００３８】そうする事が適当な場合には、その得られ
た誘導体は脱アシル化、更に詳しく言えば脱アセチル化
にかけられるが、これは０℃とその反応媒体の還流温度
との間の温度で、Ｃ１ 〜Ｃ4 の低級アルコール中で、
対応する金属アルコラートの存在で実施される。その低
級アルコールとしてはメタノールが、そしてその金属ア
ルコラートとしてはナトリウム又はマグネシウムのメチ
ラートが選ばれるのが好ましい。
た誘導体は脱アシル化、更に詳しく言えば脱アセチル化
にかけられるが、これは０℃とその反応媒体の還流温度
との間の温度で、Ｃ１ 〜Ｃ4 の低級アルコール中で、
対応する金属アルコラートの存在で実施される。その低
級アルコールとしてはメタノールが、そしてその金属ア
ルコラートとしてはナトリウム又はマグネシウムのメチ
ラートが選ばれるのが好ましい。
【００３９】もし必要がならば、その脱アシル化反応は
形成された、アシル化された中間体を分離する事なく、
グリコシル化の後で実施する事ができる。
形成された、アシル化された中間体を分離する事なく、
グリコシル化の後で実施する事ができる。
【００４０】又、その脱アシル化反応を酵素的に、例え
ば豚の肝臓エステラーゼを使って実施する事も可能であ
る。
ば豚の肝臓エステラーゼを使って実施する事も可能であ
る。
【００４１】化学式IIの中のＸ＝Ｓの中間体を得る為に
は次のように行うのが望ましい。
は次のように行うのが望ましい。
【００４２】（ｉ）強塩基性媒体中に溶かした下記化学
式のジメチルアミノチオカルバモイルの塩化物
式のジメチルアミノチオカルバモイルの塩化物
【００４３】
【化１７】
【００４４】を下記化学式の化合物と縮合させ、
【００４５】
【化１８】
【００４６】（ここにＲは上記に規定されたとおりであ
る）そして次の化学式の化合物を得る。
る）そして次の化学式の化合物を得る。
【００４７】
【化１９】
【００４８】（ここにＲは上に規定されたとおりであ
る）（ii）その結果得られた化学式VII の化合物を加熱
する事によってニューマン転位（有機化学会誌（１９６
６年）第３１巻３９８０頁）を受けさせて、次の化学式
る）（ii）その結果得られた化学式VII の化合物を加熱
する事によってニューマン転位（有機化学会誌（１９６
６年）第３１巻３９８０頁）を受けさせて、次の化学式
【００４９】
【化２０】
【００５０】の化合物を得る。（ここにＲは上記に規定
されたとおりである）、そして（iiｉ）その結果得られ
た化学式VIIIの化合物をＣ1〜Ｃ4 の低級アルコール、
好ましくはメタノール、ジメチルホルムアミド、又はジ
オキサン中に加えたナトリウム又はマグネシウム・メチ
ラートで処理して化学式IIのＸ＝Ｓの化合物を得る。
されたとおりである）、そして（iiｉ）その結果得られ
た化学式VIIIの化合物をＣ1〜Ｃ4 の低級アルコール、
好ましくはメタノール、ジメチルホルムアミド、又はジ
オキサン中に加えたナトリウム又はマグネシウム・メチ
ラートで処理して化学式IIのＸ＝Ｓの化合物を得る。
【００５１】化学式IIのＸ＝Ｓの中間体は又、テトラヘ
ドロン・レターズの第２１巻、３０９９〜３１００頁
（１９８０年）中でエル・テスタフェリにより記述され
た方法を用いて、適当なハロゲノベンゼル化合物の求核
置換により得る事もできる。
ドロン・レターズの第２１巻、３０９９〜３１００頁
（１９８０年）中でエル・テスタフェリにより記述され
た方法を用いて、適当なハロゲノベンゼル化合物の求核
置換により得る事もできる。
【００５２】化学式IIのＸ＝Ｓの中間体の中には新規な
化合物もある。
化合物もある。
【００５３】次の化学式で、Ｒ’がふっ素原子、臭素原
子、又はシアノ基である化合物は、従って本発明の対象
の１つとなる。
子、又はシアノ基である化合物は、従って本発明の対象
の１つとなる。
【００５４】
【化２１】
【００５５】本発明によれば、生理学的に受入れられる
賦形剤と一緒に、化学式Ｉの製品よりなるグループから
選び出された少なくとも１つの化合物を含む治療用の組
成物が提案される。もちろん、このような組成物中に
は、その活性な成分が治療学的に有効な量で存在してい
る。
賦形剤と一緒に、化学式Ｉの製品よりなるグループから
選び出された少なくとも１つの化合物を含む治療用の組
成物が提案される。もちろん、このような組成物中に
は、その活性な成分が治療学的に有効な量で存在してい
る。
【００５６】本発明によれば、静脈血循環障害と戦う為
の治療に用いるための抗血栓薬を得るのに、化学式Ｉの
化合物よりなるグループに属する物質を使うのが好まし
い。
の治療に用いるための抗血栓薬を得るのに、化学式Ｉの
化合物よりなるグループに属する物質を使うのが好まし
い。
【００５７】本発明の更に別の特徴及び効果は、次の製
造実施例の記述から、もつと明瞭に理解されるであろう
が、それらは決してそれらに制限する事を意味するもの
ではなく、説明として、又薬学的試験の結果として示さ
れているものである。
造実施例の記述から、もつと明瞭に理解されるであろう
が、それらは決してそれらに制限する事を意味するもの
ではなく、説明として、又薬学的試験の結果として示さ
れているものである。
【００５８】下記のその製造実施例においては、α及び
β立体配置は、該立体配置が決定された場合のその化合
物の名前で規定されている。その立体配置が示されてい
ない場合は、これはその対応する製品が、比率の決まっ
ていないα及びβ立体配置のアノーマ混合物である事を
意味する。
β立体配置は、該立体配置が決定された場合のその化合
物の名前で規定されている。その立体配置が示されてい
ない場合は、これはその対応する製品が、比率の決まっ
ていないα及びβ立体配置のアノーマ混合物である事を
意味する。
【００５９】製品ＩＩａ）４−（フ ェニルスルホニル）
ベンゼ ンチオールの製造１.2５ｇのナトリウム・チオメ
チラートを、窒素雰囲気下で、１５０ｍｌのヘキサメチ
ルホスホルアミド中に溶かした１５ｇ（０.0５９３モ
ル）の１−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼ
ンの溶液へ加える。
ベンゼ ンチオールの製造１.2５ｇのナトリウム・チオメ
チラートを、窒素雰囲気下で、１５０ｍｌのヘキサメチ
ルホスホルアミド中に溶かした１５ｇ（０.0５９３モ
ル）の１−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼ
ンの溶液へ加える。
【００６０】得られた混合物を１００℃で４時間加熱
し、それから冷却し、氷／水混合物中で加水分解する。
得られた反応媒体を酢酸エチルで抽出し、そして得られ
た水性相を次に、０℃の４Ｎ塩酸溶液中に注ぐ。生成し
た製品は沈澱する。濾過後、洗浄液のｐＨが中性になる
まで水で洗い、そして乾燥して１3.４４ｇ（収率：９0.
５％）の期待された製品が得られる。
し、それから冷却し、氷／水混合物中で加水分解する。
得られた反応媒体を酢酸エチルで抽出し、そして得られ
た水性相を次に、０℃の４Ｎ塩酸溶液中に注ぐ。生成し
た製品は沈澱する。濾過後、洗浄液のｐＨが中性になる
まで水で洗い、そして乾燥して１3.４４ｇ（収率：９0.
５％）の期待された製品が得られる。
【００６１】Ｍ．ｐ．＝１１７℃Ｉｂ）４−（フ ェニル
スルホニル）フェニ ル２、３、４−トリ−Ｏ− アセチル
−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造
（実施例１）１0.６ｇの第２シアン化水銀（Ｈｇ（Ｃ
Ｎ）2 ）を、窒素の下で、３００ｍｌのトルエン／ニト
ロメタン混合物（１／１ ｖ／ｖ）中に溶かした１０ｇ
（０.0３９９モル）の１−メルカプト−４−（フェニル
スルホニル）ベンゼンの溶液へ加え、そして得られた混
合物を次に４０〜４５℃で１時間攪拌する。沈澱が観察
される。それから１7.７ｇ（０.0４９８モル）の２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−５−チオ−
β−Ｄ−キシロピランオシドをその混合物へ加える。
スルホニル）フェニ ル２、３、４−トリ−Ｏ− アセチル
−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造
（実施例１）１0.６ｇの第２シアン化水銀（Ｈｇ（Ｃ
Ｎ）2 ）を、窒素の下で、３００ｍｌのトルエン／ニト
ロメタン混合物（１／１ ｖ／ｖ）中に溶かした１０ｇ
（０.0３９９モル）の１−メルカプト−４−（フェニル
スルホニル）ベンゼンの溶液へ加え、そして得られた混
合物を次に４０〜４５℃で１時間攪拌する。沈澱が観察
される。それから１7.７ｇ（０.0４９８モル）の２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−５−チオ−
β−Ｄ−キシロピランオシドをその混合物へ加える。
【００６２】４０〜４５℃で３.5時間攪拌した後、その
反応媒体は透明になる。冷却後、得られたその有機相を
順次０℃のＩＮの塩酸溶液、０℃の水酸化ナトリウムの
ＩＮ溶液、水それから塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
う。その溶媒を蒸発した後、２４ｇの黄色の泡が得られ
るが、これをエーテルを加えて結晶化させる。最終的
に、期待された製品８.6ｇ（収率：４１％）が得られ
る。
反応媒体は透明になる。冷却後、得られたその有機相を
順次０℃のＩＮの塩酸溶液、０℃の水酸化ナトリウムの
ＩＮ溶液、水それから塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
う。その溶媒を蒸発した後、２４ｇの黄色の泡が得られ
るが、これをエーテルを加えて結晶化させる。最終的
に、期待された製品８.6ｇ（収率：４１％）が得られ
る。
【００６３】Ｍ．ｐ．＝１５９℃〔α〕Ｄ23＝＋５8.２
°（Ｃ＝０.5、ＣＨＣｌ3 ）ＩＣ）４−（フェニルスル
ホニル）フェニル 1.５−ジ−チオ −β−Ｄ−キシロピ
ランオ シドの製造（実施例２）０.3５cm3 のナトリウム
・メチラートを３.5モルのメタノールに加えた溶液を、
１５０ｍｌのメタノール中に６.5ｇの４−（フェニルス
ルホニル）フェニル２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−
1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドを加えた懸
濁液へ加える。得られた混合物を窒素下で１.5時間、室
温で攪拌し、それから２５０cm3 のテトラヒドフランを
加える。透明な液が得られるが、その後でｐＨ６になる
までアンバーライトＩＲ１２０Ｈ+ 樹脂を加える。その
混合物を濾過し、そして溶媒を減圧で蒸発させてしま
う。メタノール／水混合物（５０／５０ ｖ／ｖ）から
の再結晶の後、次いでエタノール／水混合物（５０／５
０ｖ／ｖ）中に溶解し、そして凍結乾燥し、期待した製
品３.3ｇ（収率：６７％）が得られる。
°（Ｃ＝０.5、ＣＨＣｌ3 ）ＩＣ）４−（フェニルスル
ホニル）フェニル 1.５−ジ−チオ −β−Ｄ−キシロピ
ランオ シドの製造（実施例２）０.3５cm3 のナトリウム
・メチラートを３.5モルのメタノールに加えた溶液を、
１５０ｍｌのメタノール中に６.5ｇの４−（フェニルス
ルホニル）フェニル２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−
1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドを加えた懸
濁液へ加える。得られた混合物を窒素下で１.5時間、室
温で攪拌し、それから２５０cm3 のテトラヒドフランを
加える。透明な液が得られるが、その後でｐＨ６になる
までアンバーライトＩＲ１２０Ｈ+ 樹脂を加える。その
混合物を濾過し、そして溶媒を減圧で蒸発させてしま
う。メタノール／水混合物（５０／５０ ｖ／ｖ）から
の再結晶の後、次いでエタノール／水混合物（５０／５
０ｖ／ｖ）中に溶解し、そして凍結乾燥し、期待した製
品３.3ｇ（収率：６７％）が得られる。
【００６４】Ｍ．ｐ．＝溶解範囲８５℃〜９７℃〔α〕
Ｄ23＝＋４4.８（Ｃ＝０.4２；ジメチル・スルホキシ
ド）製品II IIａ）１−ブロモ−２−（メチルスルホニ
ル）ベンゼンの製造５ｇ（０.0２４６モル）の１−ブロ
モ−２−（メチルチオ）ベンゼンを１０ｍｌのメタノー
ルに溶かした溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、そ
れから１.2７ｇの５０％３−クロロペルオキシ安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）を加える。０℃で攪拌を４５分間続け、
それから６ｇのふっ化カリを加え、そして１２時間加水
分解を続ける。得られた媒体をセライト上で濾過し、そ
れから溶媒を蒸発させた後に得られた製品を、溶離剤と
してトルエン／酢酸エチル混合物（９５／５ ｖ／ｖ）
を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製す
る。期待された製品５.6３ｇ（収率：９７％）が得られ
る。
Ｄ23＝＋４4.８（Ｃ＝０.4２；ジメチル・スルホキシ
ド）製品II IIａ）１−ブロモ−２−（メチルスルホニ
ル）ベンゼンの製造５ｇ（０.0２４６モル）の１−ブロ
モ−２−（メチルチオ）ベンゼンを１０ｍｌのメタノー
ルに溶かした溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、そ
れから１.2７ｇの５０％３−クロロペルオキシ安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）を加える。０℃で攪拌を４５分間続け、
それから６ｇのふっ化カリを加え、そして１２時間加水
分解を続ける。得られた媒体をセライト上で濾過し、そ
れから溶媒を蒸発させた後に得られた製品を、溶離剤と
してトルエン／酢酸エチル混合物（９５／５ ｖ／ｖ）
を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製す
る。期待された製品５.6３ｇ（収率：９７％）が得られ
る。
【００６５】Ｍ．ｐ．＝９８℃IIｂ）２−（メチルスル
ホニル）ベンゼンチオールの製造期待された製品は製造
Ｉａ）と同様の手順に従う事によって得られる。
ホニル）ベンゼンチオールの製造期待された製品は製造
Ｉａ）と同様の手順に従う事によって得られる。
【００６６】Ｍ．ｐ．＝５７℃IIｃ）２−（メチルスル
ホニル）フェニル２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1.
５−ジチ オ−β−Ｄ−キシロピラン オシドの製造（実施
例３）８.4３ｇ（０.0２５１モル）の１−ブロモ−２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシ
ロピランオシドを、４.3ｇ（０.0２２８モル）の１−メ
ルカプト−２−（メチルスルホニル）ベンゼンと、９０
ｍｌのトルエン／アセトニトリル（１／１ ｖ／ｖ）の
中の１.9５ｇの酸化亜鉛との混合物へ加え、そしてその
得られた混合物を４５℃で２時間加熱する。得られた媒
体をセライト上で濾過し、それからその有機相を、ＩＮ
の塩酸溶液、ＩＮの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
れからその洗浄液のｐＨが中性になるまで水で洗う。溶
媒を減圧下で蒸発させた後、油が得られるが、それをエ
ーテルの添加により晶出させる。得られた５.3３ｇの結
晶性生成物を次に溶離剤としてトルエン／酢酸エチルの
混合物（８／２ ｖ／ｖ）を使ったフラッシュ・クロマ
トグラフィーにより精製する。４.3５ｇ（収率：４１
％）の期待された製品が得られる。
ホニル）フェニル２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1.
５−ジチ オ−β−Ｄ−キシロピラン オシドの製造（実施
例３）８.4３ｇ（０.0２５１モル）の１−ブロモ−２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシ
ロピランオシドを、４.3ｇ（０.0２２８モル）の１−メ
ルカプト−２−（メチルスルホニル）ベンゼンと、９０
ｍｌのトルエン／アセトニトリル（１／１ ｖ／ｖ）の
中の１.9５ｇの酸化亜鉛との混合物へ加え、そしてその
得られた混合物を４５℃で２時間加熱する。得られた媒
体をセライト上で濾過し、それからその有機相を、ＩＮ
の塩酸溶液、ＩＮの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
れからその洗浄液のｐＨが中性になるまで水で洗う。溶
媒を減圧下で蒸発させた後、油が得られるが、それをエ
ーテルの添加により晶出させる。得られた５.3３ｇの結
晶性生成物を次に溶離剤としてトルエン／酢酸エチルの
混合物（８／２ ｖ／ｖ）を使ったフラッシュ・クロマ
トグラフィーにより精製する。４.3５ｇ（収率：４１
％）の期待された製品が得られる。
【００６７】Ｍ．ｐ．＝２０９℃〔α〕Ｄ20＝＋３8.４
°（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）IIｄ）２ −（メチルスルホ
ニル）フ ェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラン
オシドの製造（実施例４）期待される製品は製造Ｉｃ）
と同様な手順に従う事によって得られる。
°（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）IIｄ）２ −（メチルスルホ
ニル）フ ェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラン
オシドの製造（実施例４）期待される製品は製造Ｉｃ）
と同様な手順に従う事によって得られる。
【００６８】Ｍ．ｐ．＝１３９℃〔α〕Ｄ20＝＋３8.８
°（Ｃ＝０.5；ＣＨ3 ＯＨ）製品III III ａ）４−（メ
チルスルホニル）フェニル ２、３、４−トリ−Ｏ−ア
セチル−1.５−ジチオ −β−Ｄ−キシロピランオ シドの
製造（実施例５）製造IIｃ）と同様な手順に従う事によ
って、無色の油が得られ、これをエーテルから晶出させ
る。
°（Ｃ＝０.5；ＣＨ3 ＯＨ）製品III III ａ）４−（メ
チルスルホニル）フェニル ２、３、４−トリ−Ｏ−ア
セチル−1.５−ジチオ −β−Ｄ−キシロピランオ シドの
製造（実施例５）製造IIｃ）と同様な手順に従う事によ
って、無色の油が得られ、これをエーテルから晶出させ
る。
【００６９】Ｍ．ｐ．＝１０５〜１１０℃〔α〕Ｄ20＝
＋７１°（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）III ｂ ）４−（メチ
ルスルホニル ）フェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピランオシドの製造（実施例６）製造Ｉｃ）と同様な
手順に従う事によって、期待された製品が、メタノール
／エタノール混合物から再結晶させた後に得られる。
＋７１°（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）III ｂ ）４−（メチ
ルスルホニル ）フェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピランオシドの製造（実施例６）製造Ｉｃ）と同様な
手順に従う事によって、期待された製品が、メタノール
／エタノール混合物から再結晶させた後に得られる。
【００７０】Ｍ．ｐ．＞２５０℃〔α〕Ｄ20＝＋１9.２
°（Ｃ＝０.5；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（１／１ ｖ
／ｖ））製品IV IVａ）４−（メチルスルホニル）フェニ
ル ２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−
Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例７）２ｇ（０.0
１２モル）の１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニ
ル）ベンゼン、３.1７ｇの塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2 ）、4.
５ｇ（０.0１３モル）の１−ブロモ−２、３、４−トリ
−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピランオシ
ド及び３.1ｇ（０.0１７７モル）の銀イミダゾラート
（Ｃ3 Ｈ3 ＡｇＮ2 ）を７０ｍｌの塩化メチレン中に加
えた混合物を５０℃で２０時間加熱する。冷却後、その
反応媒体を濾過し、得られた有機相を次に順次ＩＮの塩
酸溶液、水、及びＩＮの水酸化ナトリウム溶液で洗い、
それから減圧下で溶媒を蒸発させてしまう。溶離剤とし
てトルエン／酢酸エチルの混合物（３／１ ｖ／ｖ）を
用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製後、
エチル・エーテル中の再沈澱により、期待された製品
１.1ｇ（収率：２1.２％）が得られる。
°（Ｃ＝０.5；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（１／１ ｖ
／ｖ））製品IV IVａ）４−（メチルスルホニル）フェニ
ル ２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−
Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例７）２ｇ（０.0
１２モル）の１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニ
ル）ベンゼン、３.1７ｇの塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2 ）、4.
５ｇ（０.0１３モル）の１−ブロモ−２、３、４−トリ
−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピランオシ
ド及び３.1ｇ（０.0１７７モル）の銀イミダゾラート
（Ｃ3 Ｈ3 ＡｇＮ2 ）を７０ｍｌの塩化メチレン中に加
えた混合物を５０℃で２０時間加熱する。冷却後、その
反応媒体を濾過し、得られた有機相を次に順次ＩＮの塩
酸溶液、水、及びＩＮの水酸化ナトリウム溶液で洗い、
それから減圧下で溶媒を蒸発させてしまう。溶離剤とし
てトルエン／酢酸エチルの混合物（３／１ ｖ／ｖ）を
用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製後、
エチル・エーテル中の再沈澱により、期待された製品
１.1ｇ（収率：２1.２％）が得られる。
【００７１】Ｍ．ｐ．＝１６８℃〔α〕Ｄ22＝−７５°
（Ｃ＝０.6；ＣＨＣｌ3 ）IVｂ）４−（メチ ルスルホニ
ル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−キシロ ピランオシド
の製造（実施例８）製造Ｉｃ）と同様な手順に従う事に
よって、凍結乾燥後、期待された製品が得られる。
（Ｃ＝０.6；ＣＨＣｌ3 ）IVｂ）４−（メチ ルスルホニ
ル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−キシロ ピランオシド
の製造（実施例８）製造Ｉｃ）と同様な手順に従う事に
よって、凍結乾燥後、期待された製品が得られる。
【００７２】Ｍ．ｐ．＝１８０℃〔α〕Ｄ22＝−７7.２
℃（Ｃ＝０.5；ＣＨ3 ＯＨ）製品ＶＶａ）４−（エチル
スルホニル）ベンゼンチオールの製造製造Ｉａ）と同様
な手順に従う事によって期待された製品が油状で得られ
る。
℃（Ｃ＝０.5；ＣＨ3 ＯＨ）製品ＶＶａ）４−（エチル
スルホニル）ベンゼンチオールの製造製造Ｉａ）と同様
な手順に従う事によって期待された製品が油状で得られ
る。
【００７３】ｎＤ24＝１.5８９１Ｖｂ）４ −（エチルス
ルホニル）フ ェニル ２、３、４−トリ −Ｏ−アセチル
−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造
（実施例９）製造Ｉｂ）と同様な手順に従う事によっ
て、期待される製品が得られる。
ルホニル）フ ェニル ２、３、４−トリ −Ｏ−アセチル
−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造
（実施例９）製造Ｉｂ）と同様な手順に従う事によっ
て、期待される製品が得られる。
【００７４】Ｍ．ｐ．＝１３６〜１３７℃〔α〕Ｄ23＝
＋３6.７°（Ｃ＝０.4５；ＣＨＣｌ3 ）Ｖｃ）４ −（メ
チルスルホニル）フ ェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キ
シロピランオシドの製造（実施例１０）製造Ｉｃ）と同
様な手順に従う事によって、期待される製品が得られ
る。
＋３6.７°（Ｃ＝０.4５；ＣＨＣｌ3 ）Ｖｃ）４ −（メ
チルスルホニル）フ ェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キ
シロピランオシドの製造（実施例１０）製造Ｉｃ）と同
様な手順に従う事によって、期待される製品が得られ
る。
【００７５】製造VI VIａ）３−（メチルスルホニル）フェニル ２、３、４
−トリ−Ｏ−アセチル−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロ
ピランオシドの製造 （実施例１１） 製造IIｃ）と同様な手順に従う事によって、期待される
製品が得られる。
−トリ−Ｏ−アセチル−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロ
ピランオシドの製造 （実施例１１） 製造IIｃ）と同様な手順に従う事によって、期待される
製品が得られる。
【００７６】 Ｍ．ｐ．＝１４７〜１５０℃ 〔α〕Ｄ21＝−１0.５°（Ｃ＝０.3；ＣＨＣｌ3 ）VIｂ）３−（メチルスルホニル）フェニル 1.５−ジチ
オ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造 （実施例１２） 製造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによって、期待され
る製品が得られる。
オ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造 （実施例１２） 製造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによって、期待され
る製品が得られる。
【００７７】Ｍ．ｐ．＝１６９〜１７２℃〔α〕Ｄ22＝
−１2.２℃（Ｃ＝０.4５；ジメチル・スルホキシド）製
品VII VII ａ）４−〔（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル〕−ベンゼンチオールの製造亜硝酸ソーダの溶液
（１ｍｌの水に３０２ｍｇ）を−５℃で、１ｇ（０.0０
３９８モル）の４−〔（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル〕ベンゼンアミンを塩酸の溶液（５ｍｌの水に濃塩
酸１.6８ｍｌ）中に加えた懸濁液へ加える。５分間攪拌
後、この溶液を、２.4７ｇのエチルキサントゲン酸カリ
を５ｍｌの水に溶かした溶液へ、７０℃で一滴一滴と加
える。その反応混合物を酢酸エチールで希釈する。その
有機相をＩＮの水酸化ナトリウムの溶液と、塩化ナトリ
ウムの飽和溶液で洗い、それから硫酸マグネシウム上で
乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、残滓を１５ｍｌのエ
タノール中に置く。１.4７ｇの水酸化カリウムを加え、
そしてその反応混合物を４５℃で１０分間加熱する。そ
れからそれを氷水の中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出
する事によって不完全な精製をする。その水性相を氷で
冷やして、濃塩酸を添加する事によって酸性にし、それ
から酢酸エチルで抽出する。その有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そしてその溶媒を乾燥するまで蒸発さ
せる。期待された製品６４０ｍｇ（収率：６０％）がこ
のようにして得られる。
−１2.２℃（Ｃ＝０.4５；ジメチル・スルホキシド）製
品VII VII ａ）４−〔（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル〕−ベンゼンチオールの製造亜硝酸ソーダの溶液
（１ｍｌの水に３０２ｍｇ）を−５℃で、１ｇ（０.0０
３９８モル）の４−〔（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル〕ベンゼンアミンを塩酸の溶液（５ｍｌの水に濃塩
酸１.6８ｍｌ）中に加えた懸濁液へ加える。５分間攪拌
後、この溶液を、２.4７ｇのエチルキサントゲン酸カリ
を５ｍｌの水に溶かした溶液へ、７０℃で一滴一滴と加
える。その反応混合物を酢酸エチールで希釈する。その
有機相をＩＮの水酸化ナトリウムの溶液と、塩化ナトリ
ウムの飽和溶液で洗い、それから硫酸マグネシウム上で
乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、残滓を１５ｍｌのエ
タノール中に置く。１.4７ｇの水酸化カリウムを加え、
そしてその反応混合物を４５℃で１０分間加熱する。そ
れからそれを氷水の中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出
する事によって不完全な精製をする。その水性相を氷で
冷やして、濃塩酸を添加する事によって酸性にし、それ
から酢酸エチルで抽出する。その有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そしてその溶媒を乾燥するまで蒸発さ
せる。期待された製品６４０ｍｇ（収率：６０％）がこ
のようにして得られる。
【００７８】Ｍ．ｐ．＝１１６℃VII ｂ）４−〔（４−
フルオロフェニル）スルホニル〕−フェニル ２、３、
４−トリ−Ｏ−アセチル−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピランオシドの製造（実施例１３）期待される製品
は、製造IIｃ）と同様な手順に従うことによって得られ
る。
フルオロフェニル）スルホニル〕−フェニル ２、３、
４−トリ−Ｏ−アセチル−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピランオシドの製造（実施例１３）期待される製品
は、製造IIｃ）と同様な手順に従うことによって得られ
る。
【００７９】Ｍ．ｐ．＝８０℃〔α〕Ｄ21＝＋４8.４°
（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）VII ｃ）４−〔（４−フルオ
ロフェニル）スルホニル〕−フェニル 1.５−ジチオ−
β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１４）期待
される製品は、製造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによ
って得られる。
（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）VII ｃ）４−〔（４−フルオ
ロフェニル）スルホニル〕−フェニル 1.５−ジチオ−
β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１４）期待
される製品は、製造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによ
って得られる。
【００８０】Ｍ．ｐ．＝１３６〜１３８℃〔α〕Ｄ21＝
＋４０°（Ｃ＝０.5；ジメチル・スルホキシド）製品VI
I I VIIIａ）４−〔（ ４−メトキシフェニル）ス ルホニ
ル〕−ベンゾニトリ ルの製造６ｇ（０.0２４８モル）の
４−〔（４−メトキシフェニル）チオベンゾニトリル
と、そして次に１8.４５ｇのモノペルオキシフタル酸マ
グネシウムの６水和物を１２０ｍｌのメタノールと１２
ｍｌの水との混合物中に加える。その反応媒体を４０℃
に２０分間保つ。氷水中で加水分解した後、その溶液を
濾過し、そしてその白色固体を水で洗う。5.２ｇ（収
率：７７％）の期待された製品がこのようにして得られ
る。
＋４０°（Ｃ＝０.5；ジメチル・スルホキシド）製品VI
I I VIIIａ）４−〔（ ４−メトキシフェニル）ス ルホニ
ル〕−ベンゾニトリ ルの製造６ｇ（０.0２４８モル）の
４−〔（４−メトキシフェニル）チオベンゾニトリル
と、そして次に１8.４５ｇのモノペルオキシフタル酸マ
グネシウムの６水和物を１２０ｍｌのメタノールと１２
ｍｌの水との混合物中に加える。その反応媒体を４０℃
に２０分間保つ。氷水中で加水分解した後、その溶液を
濾過し、そしてその白色固体を水で洗う。5.２ｇ（収
率：７７％）の期待された製品がこのようにして得られ
る。
【００８１】Ｍ．ｐ．＝１３５℃VIIIｂ）４−〔（４−
ヒドロキシフェニル）スルホニル〕−ベンゾニトリルの
製造５.1２ｇ（０.0１８７モル）の４−〔（４−メトキ
シフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルと２1.６ｇの
ピリジウムの塩酸塩との混合物を２００℃に２時間保
つ。冷却後、その反応媒体をＩＮの塩酸溶液中で加水分
解する。生成した沈澱物を濾過し、そしてＩＮの塩酸溶
液ですすぎ、次に洗浄液のｐＨが中性になるまで水です
すぐ。4.５ｇ（収率：９９％）の期待された製品がこの
ようにして灰色固体の形態で得られる。
ヒドロキシフェニル）スルホニル〕−ベンゾニトリルの
製造５.1２ｇ（０.0１８７モル）の４−〔（４−メトキ
シフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルと２1.６ｇの
ピリジウムの塩酸塩との混合物を２００℃に２時間保
つ。冷却後、その反応媒体をＩＮの塩酸溶液中で加水分
解する。生成した沈澱物を濾過し、そしてＩＮの塩酸溶
液ですすぎ、次に洗浄液のｐＨが中性になるまで水です
すぐ。4.５ｇ（収率：９９％）の期待された製品がこの
ようにして灰色固体の形態で得られる。
【００８２】Ｍ．ｐ．＝１７７℃VIIIｃ）０−〔４−
（（４−シアノフェニル）スルホニル）−フェニル〕ジ
メチルチオカルバメートの製造２.3６ｇ（０.0０９７モ
ル）の４−〔（４−ヒドロキシフェニル）−スルホニ
ル〕ベンゾニトリルを、７５０ｍｇの水酸化ナトリウム
を３５ｍｌの水に溶かした溶液へ加える。その溶液を室
温で１５分間保つ。０℃に冷却した後、１.3８ｇのＮ、
Ｎ−ジメチルチオカルバモイルの塩化物を３５ｍｌのア
セトンに溶かした溶液を一滴一滴と加える。４時間後、
その反応混合物をＩＮの塩酸溶液中で加水分解する。そ
の溶液を酢酸エチルで抽出する。その有機相を洗浄液の
ｐＨが中性になるまで水で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮する。３ｇ（収率：
１００％）の期待された製品がこのように得られる。
（（４−シアノフェニル）スルホニル）−フェニル〕ジ
メチルチオカルバメートの製造２.3６ｇ（０.0０９７モ
ル）の４−〔（４−ヒドロキシフェニル）−スルホニ
ル〕ベンゾニトリルを、７５０ｍｇの水酸化ナトリウム
を３５ｍｌの水に溶かした溶液へ加える。その溶液を室
温で１５分間保つ。０℃に冷却した後、１.3８ｇのＮ、
Ｎ−ジメチルチオカルバモイルの塩化物を３５ｍｌのア
セトンに溶かした溶液を一滴一滴と加える。４時間後、
その反応混合物をＩＮの塩酸溶液中で加水分解する。そ
の溶液を酢酸エチルで抽出する。その有機相を洗浄液の
ｐＨが中性になるまで水で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮する。３ｇ（収率：
１００％）の期待された製品がこのように得られる。
【００８３】Ｍ．ｐ．＝１５８〜１６７℃VIIIｄ ）Ｓ−
〔４−（（４−シア ノフェニル）スルホニル） −フェニ
ル〕ジメチルチオ カルバメートの製造３ｇ（０.0０９６
モル）のＯ−〔４−（（４−シアノフェニル）スルホニ
ル）−フェニル〕ジメチルチオカルバメートを２００℃
で３０分間保つ。溶離剤としてトルエン／酢酸エチルの
混合物（８／２ ｖ／ｖ）を使ったシリカ・ゲル上のク
ロマトグラフィーにかけた後、２.2９ｇ（収率：７６
％）の期待された製品が得られる。
〔４−（（４−シア ノフェニル）スルホニル） −フェニ
ル〕ジメチルチオ カルバメートの製造３ｇ（０.0０９６
モル）のＯ−〔４−（（４−シアノフェニル）スルホニ
ル）−フェニル〕ジメチルチオカルバメートを２００℃
で３０分間保つ。溶離剤としてトルエン／酢酸エチルの
混合物（８／２ ｖ／ｖ）を使ったシリカ・ゲル上のク
ロマトグラフィーにかけた後、２.2９ｇ（収率：７６
％）の期待された製品が得られる。
【００８４】Ｍ．ｐ．＝１４０℃VIIIｅ）４−〔（４−
メルカプトフェニル）スルホニル〕−ベンゾニトリルの
製造４.1ｍｇのナトリウム・メチラート（メタノール中
に８％のＮａ（ｗ／ｖ）を含む）を２.2５ｇ（０.0０７
５モル）のＳ−〔４−（（４−シアノフェニル）スルホ
ニル）フェニル〕ジメチルチオカルバメートを４５ｍｌ
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液へ、０
℃で加える。その反応混合物を次に、氷で冷やしたＩＮ
の塩酸溶液中で加水分解する。濾過後、生成した沈澱を
水で洗い、それから乾燥する。１.5４ｇ（収率：７８
％）の期待された製品がこのように得られる。
メルカプトフェニル）スルホニル〕−ベンゾニトリルの
製造４.1ｍｇのナトリウム・メチラート（メタノール中
に８％のＮａ（ｗ／ｖ）を含む）を２.2５ｇ（０.0０７
５モル）のＳ−〔４−（（４−シアノフェニル）スルホ
ニル）フェニル〕ジメチルチオカルバメートを４５ｍｌ
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液へ、０
℃で加える。その反応混合物を次に、氷で冷やしたＩＮ
の塩酸溶液中で加水分解する。濾過後、生成した沈澱を
水で洗い、それから乾燥する。１.5４ｇ（収率：７８
％）の期待された製品がこのように得られる。
【００８５】Ｍ．ｐ．＝１６６℃VIIIｆ）４−（（４−
シアノフェニル）スルホニル）−フェニル ２、３、４
−トリ−Ｏ−アセチル−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロ
ピランオシドの製造（実施例１５）期待される製品は、
製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによって得られる。
シアノフェニル）スルホニル）−フェニル ２、３、４
−トリ−Ｏ−アセチル−1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロ
ピランオシドの製造（実施例１５）期待される製品は、
製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによって得られる。
【００８６】Ｍ．ｐ．＝１９４〜１９５℃〔α〕Ｄ20＝
＋５１°（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）VIIIｇ ）４−（（４
−シアノフェ ニル）スルホニル）−フェ ニル 1.５−ジ
チオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１
６）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同様な手順に従う
ことによって得られる。
＋５１°（Ｃ＝０.5；ＣＨＣｌ3 ）VIIIｇ ）４−（（４
−シアノフェ ニル）スルホニル）−フェ ニル 1.５−ジ
チオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１
６）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同様な手順に従う
ことによって得られる。
【００８７】Ｍ．ｐ．＝１７５〜１８３℃〔α〕Ｄ20＝
＋５8.６°（Ｃ＝０.5；ジメチル・スルホキシド）製品
IXIXａ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミジル）フ
ェニル ２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1. ５−ジチ
オ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１７）
期待される製品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うこと
によって得られる。
＋５8.６°（Ｃ＝０.5；ジメチル・スルホキシド）製品
IXIXａ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミジル）フ
ェニル ２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1. ５−ジチ
オ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１７）
期待される製品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うこと
によって得られる。
【００８８】Ｍ．ｐ．＝１２０℃〔α〕Ｄ20＝＋３5.４
°（Ｃ＝０.5６；ＣＨＣｌ3 ）IXｂ）４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルスルホンアミジル）フェニル 1.５−ジチオ−β
−Ｄ −キシロピランオシドの製 造（実施例１８）期待さ
れる製品は、製造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによっ
て得られる。
°（Ｃ＝０.5６；ＣＨＣｌ3 ）IXｂ）４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルスルホンアミジル）フェニル 1.５−ジチオ−β
−Ｄ −キシロピランオシドの製 造（実施例１８）期待さ
れる製品は、製造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによっ
て得られる。
【００８９】Ｍ．ｐ．＝２０８〜２１３℃〔α〕Ｄ24＝
＋２1.４°（Ｃ＝０.4２；ジメチル・スルホキシド）製
品ＸＸａ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミジル）
フェニル ２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ
−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１９）期
待される製品は、製造IVａ）と同様な手順に従うことに
よって得られる。
＋２1.４°（Ｃ＝０.4２；ジメチル・スルホキシド）製
品ＸＸａ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミジル）
フェニル ２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ
−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１９）期
待される製品は、製造IVａ）と同様な手順に従うことに
よって得られる。
【００９０】Ｍ．ｐ．＝８５℃それから１６４〜１６７
℃（複融点）〔α〕Ｄ25＝−５7.６°（Ｃ＝０.3３；Ｃ
ＨＣｌ3 ）Ｘｂ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメ チルスルホンアミ
ジル）フ ェニル ５−チオ−β−Ｄ −キシロピランオシ
ドの製 造（実施例２０）期待される製品は、製造Ｉｃ）
と同様な手順に従うことによって得られる。
℃（複融点）〔α〕Ｄ25＝−５7.６°（Ｃ＝０.3３；Ｃ
ＨＣｌ3 ）Ｘｂ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメ チルスルホンアミ
ジル）フ ェニル ５−チオ−β−Ｄ −キシロピランオシ
ドの製 造（実施例２０）期待される製品は、製造Ｉｃ）
と同様な手順に従うことによって得られる。
【００９１】Ｍ．ｐ．＝２０５℃〔α〕Ｄ21＝−７0.４
°（Ｃ＝０.2７；メタノール）製品XI XI ａ）４−メルカ
プト−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホ
ンアミドの製造期待される製品は、製造Ｉａ）と同様な
手順に従うことによって得られる。
°（Ｃ＝０.2７；メタノール）製品XI XI ａ）４−メルカ
プト−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホ
ンアミドの製造期待される製品は、製造Ｉａ）と同様な
手順に従うことによって得られる。
【００９２】Ｍ．ｐ．＝９３℃XIｂ）４−（Ｎ−（ピペ
リジン−１−イル）スルホンアミジル）フェニル ２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1.５ −ジチオ−β−Ｄ−
キシロ ピランオシドの製造（実施例２１）期待される製
品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによって得ら
れる。
リジン−１−イル）スルホンアミジル）フェニル ２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1.５ −ジチオ−β−Ｄ−
キシロ ピランオシドの製造（実施例２１）期待される製
品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによって得ら
れる。
【００９３】Ｍ．ｐ．＝１７５〜１８０℃〔α〕Ｄ22＝
＋３9.８°（Ｃ＝０.4２５；ＣＨＣｌ3 ）XIｃ ）４−
（Ｎ−（ピペリジン −１−イル）スルホンアミ ジル）フ
ェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの
製造（実施例２２）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同
様な手順に従うことによって得られる。
＋３9.８°（Ｃ＝０.4２５；ＣＨＣｌ3 ）XIｃ ）４−
（Ｎ−（ピペリジン −１−イル）スルホンアミ ジル）フ
ェニル 1.５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの
製造（実施例２２）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同
様な手順に従うことによって得られる。
【００９４】Ｍ．ｐ．＝１４５〜１４９℃〔α〕Ｄ22＝
＋２3.８°（Ｃ＝０.2１；メタノール）製品XII XII
ａ）４−メルカプト−Ｎ−（モルホリン−１−イル）−
ベンゼンスルホンアミドの製造期待される製品は、製造
Ｉａ）と同様な手順に従うことによって得られる。
＋２3.８°（Ｃ＝０.2１；メタノール）製品XII XII
ａ）４−メルカプト−Ｎ−（モルホリン−１−イル）−
ベンゼンスルホンアミドの製造期待される製品は、製造
Ｉａ）と同様な手順に従うことによって得られる。
【００９５】Ｍ．ｐ．＝１２８℃XII ｂ）４−（Ｎ−
（モルホリン−１−イル）スルホンアミジル）フェニル
２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1 .５−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例２３）期待さ
れる製品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによっ
て得られる。
（モルホリン−１−イル）スルホンアミジル）フェニル
２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−1 .５−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例２３）期待さ
れる製品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによっ
て得られる。
【００９６】Ｍ．ｐ．＝１２０〜１２３℃〔α〕Ｄ22＝
＋３９°（Ｃ＝０.3９；ＣＨＣｌ3 ）XII ｃ）４−（Ｎ
−（モルホリン−１−イル）スルホンアミジル）フェニ
ル 1.５ −ジチオ−β−Ｄ−キシロ ピランオシドの製造
（実施例２４）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同様な
手順に従うことによって得られる。
＋３９°（Ｃ＝０.3９；ＣＨＣｌ3 ）XII ｃ）４−（Ｎ
−（モルホリン−１−イル）スルホンアミジル）フェニ
ル 1.５ −ジチオ−β−Ｄ−キシロ ピランオシドの製造
（実施例２４）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同様な
手順に従うことによって得られる。
【００９７】Ｍ．ｐ．＝９０〜１０５℃〔α〕Ｄ22＝＋
２0.４°（Ｃ＝０.5６；ジメチル・スルホキシド）本発
明による化合物は下記の表１に寄せ集めて対照されてい
るが、これに限定することを意味するものではない。
２0.４°（Ｃ＝０.5６；ジメチル・スルホキシド）本発
明による化合物は下記の表１に寄せ集めて対照されてい
るが、これに限定することを意味するものではない。
【００９８】本発明による製品の抗血栓性の活性は静脈
血の血栓症に対する下記の実験記録を用いて証明され
た。
血の血栓症に対する下記の実験記録を用いて証明され
た。
【００９９】即ち、高凝結性による静脈血行停止はウェ
スラー、外により記述された（応用生理学会誌、１９５
９年、９４３〜９４６頁）技法に従って起こされる。ジ
ェー・ホープマン、外により記述された技法（血栓症及
び血行停止症、第４３巻（第２号）、１９８０年１１８
頁）中のように、使用された高凝結剤はフロー・ラボラ
トリーズにより供給された活性化係数×（Ｘａ）の溶液
（１2.５ｍｌの等張溶液当り７１クナート）である。
スラー、外により記述された（応用生理学会誌、１９５
９年、９４３〜９４６頁）技法に従って起こされる。ジ
ェー・ホープマン、外により記述された技法（血栓症及
び血行停止症、第４３巻（第２号）、１９８０年１１８
頁）中のように、使用された高凝結剤はフロー・ラボラ
トリーズにより供給された活性化係数×（Ｘａ）の溶液
（１2.５ｍｌの等張溶液当り７１クナート）である。
【０１００】その研究はそれぞれ１０匹づつのグループ
に分けられた、体重２５０〜２８０ｇの断食させてない
雄のウィスター・ラットについて実施されている。試験
製品はＰＥＧ４００中に分散させた懸濁液として経口投
与される。血栓症はこの処置後４時間して起り、そして
形成された血栓が取り出され秤量される。
に分けられた、体重２５０〜２８０ｇの断食させてない
雄のウィスター・ラットについて実施されている。試験
製品はＰＥＧ４００中に分散させた懸濁液として経口投
与される。血栓症はこの処置後４時間して起り、そして
形成された血栓が取り出され秤量される。
【０１０１】３ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与により得
られた結果が表１に集められて対照されている。前記の
従来技術の既知製品を用いて得られた結果も又、この表
中に集められて対照されている。
られた結果が表１に集められて対照されている。前記の
従来技術の既知製品を用いて得られた結果も又、この表
中に集められて対照されている。
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
【効果】化学式Ｉの化合物は抗血栓剤として治療に有用
である。それらは特に、静脈血循環障害の予防と処置に
有用である。
である。それらは特に、静脈血循環障害の予防と処置に
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 591066199 38，ａｖｅｎｕｅ Ｈｏｃｈｅ，75008 Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ (72)発明者 ジェルジ バグロウィズ フランス 21000 ディジョン プロム ナード デュ ローヌ ２ (72)発明者 ジャン ミレ フランス 21910 ソーロン ラ リュ コルセル レ シトー リュ デュ トランブロワ 15
Claims (6)
- 【請求項１】 次の化学式のスルホニルフェニル−β−
Ｄ−チオキシルオシドよりなるグループから選び出され
たオシド化合物。 【化１】 ここで −Ｘは硫黄原子又は酸素原子で、 −ＲはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、置換されたアミノ基Ｎ
Ｒ1 Ｒ2 （ここでＲ1 とＲ2 は、同じか又は異なったも
のであるが、それぞれがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で、Ｒ
1 とＲ2 が一緒に用いられて、それらが結合している窒
素原子と共にピペリジニル又はモルホリニル基を形成す
る事ができるもの）、又は置換されていない、又はシア
ノ基又はハロゲン原子によりパラの位置で置換されたフ
ェニル基であり、そして−Ｙは水素原子又はＣ2 〜Ｃ5
の脂肪族アシル基である。 - 【請求項２】 生理学的に許容できる賦形剤と共に、請
求項１に記載のオシド化合物を含んだ抗血栓症剤用組成
物。 - 【請求項３】 請求項１に記載のオシド化合物又は請求
項２に記載の組成物からなる、静脈循環障害と戦う為の
治療に使用する為の抗血栓症剤。 - 【請求項４】 下記工程よりなる、請求項１に記載の化
学式Ｉのスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキシルオシ
ドの製造方法。 （ｉ）次の化学式の化合物 【化２】 （ここにＸとＲは上記に規定されたとおりである）１モ
ルに対して、下記（Ａ）〜（Ｃ）から選び出されたチオ
キシロース誘導体を０．６〜１．２モルの割合で不活性
溶媒中に溶かし、酸受容体、及び／又はルイス酸の存在
の下に反応させる。 （Ａ） 次の化学式のアシルチオキシルオシルのハロゲン
化合物 【化３】 （Ｂ）次の化学式のペルアシル化されたチオキシロース 【化４】 及び（Ｃ） 次の化学式のアシルチオキシルオシルのトリクロ
ロアセトイミド酸エステル 【化５】 ここにＨａｌはハロゲン原子であり、そしてＹはアシル
基である。 そして、 （ii）もし必要ならば、０℃とその反応媒体の還流温度
との間の温度で、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルコール中で、金
属アルコラートの存在下で、脱アシル化反応にかける。 - 【請求項５】 下記のステップａ）、ｂ）、ｃ）によ
る、請求項４に記載の化学式IIの化合物の製造方法。 ａ）次の化学式のジメチルアミノチオカルバモイルの塩
化物 【化６】 を強塩基性媒体中に溶かして、次の化学式の化合物（こ
こにＲは上記に規定されたとおり） 【化７】 と縮合させ、次の化学式の化合物 【化８】 （ここにＲは上記に規定されたとおり）を得る。そして ｂ）その結果得られた化学式VII の化合物を、加熱によ
り転位させ、そして次の化学式の化合物 【化９】 （ここにＲは上記に規定されたとおり）を得る。そして ｃ）その結果得られた化学式VIIIの化合物を、金属アル
コラートをＣ1 〜Ｃ4の低級アルコール、ジメチルホル
ムアミド、又はジオキサン中に分散させたもので処理
し、そしてＸ＝Ｓの化学式IIの化合物を得る。 - 【請求項６】 請求項１に記載の、Ｘが硫黄原子である
化学式Ｉのスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキシルオ
シドの合成に伴う、次の化学式の化合物 【化１０】 （ここに−Ｒ’はふっ素原子、臭素原子、又はシアノ基
である。）よりなるグループから選び出された新規な中
間体。
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|---|---|---|---|
| FR9004173 | 1990-04-02 | ||
| FR9004173A FR2660313B1 (fr) | 1990-04-02 | 1990-04-02 | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04221392A JPH04221392A (ja) | 1992-08-11 |
| JP2670195B2 true JP2670195B2 (ja) | 1997-10-29 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| TW (1) | TW210342B (ja) |
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| ZA (1) | ZA912175B (ja) |
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