FI102477B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102477B FI102477B FI911442A FI911442A FI102477B FI 102477 B FI102477 B FI 102477B FI 911442 A FI911442 A FI 911442A FI 911442 A FI911442 A FI 911442A FI 102477 B FI102477 B FI 102477B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- atom
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- -1 dimethylamine thiocarbamoyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLOGESSJTFSWKR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzenethiol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S ZLOGESSJTFSWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTJMNNOGKTOFL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 LNTJMNNOGKTOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWKHDAQTPKVGR-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NN1CCCCC1 Chemical compound O=S(=O)NN1CCCCC1 JQWKHDAQTPKVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWYPHOWMKHNMBH-GZBOUJLJSA-N [(3s,4s,5r)-4,5-diacetyloxy-6-bromothian-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CSC(Br)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MWYPHOWMKHNMBH-GZBOUJLJSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SUGXYMLKALUNIU-UHFFFAOYSA-N silver;imidazol-3-ide Chemical compound [Ag+].C1=C[N-]C=N1 SUGXYMLKALUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- PSLFJXZVMPQCLA-OJISTFMOSA-N (2r,3s,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-2-[hydroxy(phenyl)methyl]-1-phenylpentane-1-thione Chemical compound OC([C@@](O)([C@@H](O)[C@H](O)CO)C(=S)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PSLFJXZVMPQCLA-OJISTFMOSA-N 0.000 description 1
- RFJGJEYSYUHREW-SOLBZPMBSA-N (2r,3s,4r)-2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-phenylpentane-1-thione Chemical class C([C@@](O)([C@@H](O)[C@H](O)CO)C(=S)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RFJGJEYSYUHREW-SOLBZPMBSA-N 0.000 description 1
- XMMDZURKWYUCTM-UWWQBHOKSA-N (2s,3s,4r)-2-(benzenecarbonothioyl)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-phenylpentan-1-one Chemical compound O=C([C@@](O)([C@@H](O)[C@H](O)CO)C(=S)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XMMDZURKWYUCTM-UWWQBHOKSA-N 0.000 description 1
- OFCFYWOKHPOXKF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-chlorobenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OFCFYWOKHPOXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1Br ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBPSJRKAZKUKP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br KEBPSJRKAZKUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLGSFACDTUTPG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)sulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YKLGSFACDTUTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIPSNVQBWACOKT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)sulfonylbenzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(S)C=C1 DIPSNVQBWACOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMRMGQKLOWTKBL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenyl)sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 YMRMGQKLOWTKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIXIVRIPZBWIX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfanylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(C#N)C=C1 MTIXIVRIPZBWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHSWENCYXTEQE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfanylphenyl)sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 LHHSWENCYXTEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDXGXYFQAGKPL-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)benzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVDXGXYFQAGKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLJZDXEGRONFF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfonylbenzenethiol Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(S)C=C1 DPLJZDXEGRONFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXUBMJBEDJTSJE-YTWAJWBKSA-N CC(=O)O[C@@H]1CS[C@@H]([C@@H]([C@H]1OC(=O)C)OC(=O)C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CS[C@@H]([C@@H]([C@H]1OC(=O)C)OC(=O)C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl OXUBMJBEDJTSJE-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- MWYPHOWMKHNMBH-YTWAJWBKSA-N [(3s,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-bromothian-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CS[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MWYPHOWMKHNMBH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- RKKJFODFCHVTHU-TWMKSMIVSA-N [(3s,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-6-phenylsulfanylthian-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(=O)C)CS[C@H]1SC1=CC=CC=C1 RKKJFODFCHVTHU-TWMKSMIVSA-N 0.000 description 1
- JBOJCTRFDUWOTM-UHFFFAOYSA-M [Ag+].[O-]C(=O)C=1C=CNN=1 Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C=1C=CNN=1 JBOJCTRFDUWOTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=S DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- VRVDGMHYZXDZPH-UHFFFAOYSA-N o-[4-(4-cyanophenyl)sulfonylphenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(OC(=S)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 VRVDGMHYZXDZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- XXDKHSYMXGNDBB-UHFFFAOYSA-N s-[4-(4-cyanophenyl)sulfonylphenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(SC(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 XXDKHSYMXGNDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
102477
Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyyli-fenyyli-p-D-tioksylosidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten, jäljempänä esitetyn kaavan I mukaisten sulfo-nyylifenyyli-p-D-tioksylosidiyhdisteiden valmistamiseksi. Yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisissa aineissa, kuten hyytymistä estävissä aineissa, erityisesti laskimohyyty-mistä estävissä aineissa.
Julkaisussa EP-B-0 051 023 on jo esitetty bentsoyylifenyy-liosidi- ja a-hydroksibentsyylifenyyliosidijohdannaiset haavautumia estävinä aineina, verihiutaleiden kasautumista inhiboivina aineina, hyytymistä estävinä aineina ja aivo-hapettimina.
Myös julkaisussa EP-A-0 133 103 on esitetty bentsyylife-nyyliosidit, jotka ovat käyttökelpoiset hypokolesterolemi-sina aineina ja hypolipideemisina aineina, joillakin näistä yhdisteistä, erityisesti esimerkin 1 tuotteella, on myös hyytymistä estävät vaikutukset.
Lopuksi julkaisussa EP-A-0 290 321 on kuvattu bentsoyyli-fenyylitioksyloosi-, a-hydroksibentsyylifenyylitioksyloo-si- ja bentsyylifenyylitioksyloosijohdannaiset hyytymistä • « - --- estävinä aineina.
Nyt on todettu, että keksinnön mukaisesti valmistetut sulfonyylifenyyli-p-D-tioksylosidiyhdisteet, jotka rakenteellisesti eroavat tunnetuista tuotteista, ovat käyttökelpoiset hoidettaessa ja ehkäistäessä sairauksia, joihin liittyy verenkiertohäiriöitä, ja erityisesti ne ovat käyttökelpoiset laskimohyytymistä estävinä aineina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut, uudet tuotteet valitaan ryhmästä, jonka muodostavat kaavan I mukaiset sulfonyyli-fenyyli^-D-tioksylosidit 2 102477 /=\^o2r ro Γ or jossa X on rikkiatomi tai happiatomi; R on C^-C^-alkyyliryhmä, substituoitu aminoryhmä NR^R2 (jossa R1 ja R2, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin C1-C4-alkyyliryhmä, jolloin on myös mahdollista, että Rj ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat piperidinyyli- tai morfoli-nyyliryhmän) tai fenyyliryhmä, joka on substituoimatön tai substituoitu para-asemassa syanoryhmällä tai halogeeniato-milla; ja Y on vetyatomi tai alifaattinen C2-C5-asyyliryhmä.
Edullinen C2-C5-alifaattinen asyyliryhmä on CH3CO.
C^-C^-alkyyliryhmä tarkoittaa lineaarista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullinen alkyyliryhmä on metyyliryhmä.
Halogeeniatomi tarkoittaa tässä kloori-, fluori- tai bro-miatomia, edullinen halogeeniatomi on fluoriatomi.
• ·
Keksinnön mukaisesti edullisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on rikkiatomi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja vastaavat asyloidut yhdisteet voidaan valmistaa glykosylaatioreaktiolla, jossa 3 102477 (a) kaavan II mukainen yhdiste
/=V/5°2R
(ii) jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tioksyloosijohdannaisen kanssa, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat (i) kaavan III mukaiset asyylitioksylosyylihalogenidit /oy V. Hai yo'* f (III)
OY
(ii) kaavan IV mukaiset perasyloidut tioksyloosit /OY oy J>—f (IV,
OY
ja (iii) kaavan V mukaiset asyylitioksylosyylitriklooriaset-imidaatit
/— $ KH
/OY \λλ.Ο —C-CCI3
YiN-( (V)
OY
.. joissa kaavoissa Hai on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br ·’ (tässä bromiatomi on edullinen halogeeniatomi), ja Y on asyyliryhmä, erityisesti alifaattinen asyyliryhmä, joka sisältää kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, ja edullisesti se on asetyyliryhmä, 4 102477 inertissä liuottimessa siten, että käytetään 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä kaavan III, IV tai V mukaisen yhdisteen 0,6 - 1,2 moolia kohti, erityisesti happoaksep-torin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja (b) muodostunut, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on C2-C5-asyyliryhmä, tarvittaessa deasyloidaan lämpötilassa, joka on 0 eC:n - reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä, Cj-C^-alempialkoholissa (edullisesti metanolissa) me-tallialkoholaatin (edullisesti magnesiummetylaatin tai natriummetylaatin) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on H.
Kaavojen III, IV ja V mukaiset yhdisteet voivat olla a-tai β-konfiguraatiossa tai molempien konfiguraatioiden anomeerisen seoksen muodossa.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden glykosylaatioreaktiot suoritetaan joko lähtemällä kaavan III mukaisesta yhdisteestä, käyttäen mukana katalyyttiä, kuten hopean, elohopean tai sinkin suoloja tai oksideja, tai lähtemällä kaavan v mukaisesta yhdisteestä, käyttäen mukana Lewis-happoa, erityisesti booritrifluoridieteraattia tai sinkkikloridia, tai lähtemällä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, käyttäen mukana Lewis-happoa.
Yksi edullinen malli keksinnön suorittamiseksi on konden-soida 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 1,1 - 1,2 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksylosyylihalo-genidia inertissä liuottimessa, joka on polaarinen tai apolaarinen liuotin (kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi, » tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, nitrometaani, bentseeni, tolueeni, ksyleenit ja näiden seokset) elohopeat 2) syanidin läsnäollessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylo-pyranosyylibromidia bentseenin ja nitrometaanin- seoksessa 5 102477 (1/1, til./til.) 1,1 - 1,3 moolin elohopea(2)syanidia läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 eC:n ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä, mieluimmin noin 40-50 *C, re-aktioajan ollessa 1-4 tuntia, mieluimmin noin 2 tuntia.
Toinen edullinen suoritusmuoto keksinnön suorittamiseksi on kondensoida 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 1.1 - 1,2 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksy-losyylihalogenidia inertissä liuottimessa (kuten esimerkiksi metyleenikloridissä tai asetonitriilissä) hopeaimi-datsolaatin ja sinkkikloridin läsnäollessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylo-pyranosyylibromidia metyleenikloridissa tai metyleeniklo-ridin ja asetonitriilin seoksessa 1,5 - 1,7 moolin hopea-imidatsolaattia ja 2 - 2,2 moolin sinkkikloridia läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 *C:n ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä, mieluimmin noin 40-60 eC, reak-tioajan ollessa 24-48 tuntia.
Kolmas edullinen suoritusmuoto keksinnön toteuttamiseksi on kondensoida l mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 0,6-1 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksylo-syylihalogenidia inertissä liuottimessa (kuten esimerkiksi tolueenissa ja/tai asetonitriilissä) käyttäen mukana sinkkioksidia.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopy-ranosyylibromidia tolueeni/asetonitriili-seoksessa 0,5 - 1.2 moolin sinkkioksidia läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan ’· välillä, mieluimmin noin 40-60 °, reaktioajan ollessa 18- 48 tuntia.
Neljännen edullisen mallin mukaisesti keksintö suoritetaan kondensoimalla l mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 6 102477 1,1 - 1,3 moolin kanssa asyylitioksylosyylitriklooriaset-imidaattia inertissä liuottimessa (kuten esimerkiksi mety-leenikloridissa tai asetonitriilissä) käyttäen mukana boo-ritrifluoridieteraattia tai sinkkikloridia.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylo-pyranosyylitriklooriasetimidaattia metyleenikloridissa ja mukana 0,1 - 0,4 moolia booritrifluorieteraattia metylee-nikloridi- tai asetonitriililiuoksessa tai käyttää mukana sinkkikloridia lämpötilassa, joka on -40 °C:n ja huoneen lämpötilan (15-25 eC) välillä, edullisesti noin -20 eC - 0 eC, reaktioajan ollessa 1-5 tuntia.
Kaikissa tapauksissa glykosylaatioreaktio johtaa isomeerien seokseen, jossa a- ja β-konfiguraatiot esiintyvät vaihtelevissa suhteissa.
β-konfiguraation omaava isomeeri eristetään menetelmillä, jotka alan ammattimiehet tuntevat, kuten esimerkiksi jako-kiteyttämällä tai kromatografisesti, erityisesti pikakro-matografisesti [t.s. kromatografoimalla piihappogeelipyl-väässä, käyttäen painetta tekniikan mukaisesti, jonka on kuvanneet W.C.STILL et ai. julkaisussa j.Org.Chem. (1978) 42 (ne 14) 2923].
Silloin kun on tarkoituksenmukaista, saadut johdannaiset deasyloidaan ja erityisesti deasylointi suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 eC:n ja reaktioseoksen palautuslämpöti-lan välillä, C1-C4-alempialkoholissa vastaavan metallial-koholaatin läsnäollessa. Alempialkoholiksi valitaan mieluimmin metanoli ja metallialkoholaatiksi natrium- tai magnesiummetylaatti.
Deasylaatioreaktio voidaan haluttaessa suorittaa glykosy-laatioreaktion jälkeen eristämättä muodostunutta, asyloi-tua välituotetta.
7 102477
On myös mahdollista suorittaa deasylaatioreaktio entsymaattisesti, esimerkiksi käyttäen sianmaksaesteraasia.
Kaavan II mukaisten välituotteiden, joissa X on S, saamiseksi on suositeltavaa (a') kondensoida kaavan VI mukainen dimetyyliaminotiokar-bamoyylikloridi F* C1'f|^!l''CH3 (VI)
S
vahvassa emäksisessä liuottimessa kaavan Ha mukaisen yhdisteen kanssa
r=\^ s°zR
M\_J <IIa> jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste _f=K* N-CH, / CHj jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, (b’) muodostuneelle, kaavan VII mukaiselle yhdisteelle suoritetaan Newmann-toisiintumisreaktio (J.Org.Chem.
(1966) 31, s. 3980) kuumentamalla, jolloin saadaan kaavan 8 102477 VIII mukainen yhdiste
aso2R
\ (VIII) N-CH, / jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja (c1) muodostunut, kaavan VIII mukainen yhdiste käsitellään metallialkoholaatilla, mieluimmin natrium- tai magnesium-metylaatilla, C1-C4-alempialkoholissa, edullisesti metano-lissa, dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on S.
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa X on S, voidaan saada myös sopivan halogeenibentseeniyhdisteen nuklofiili-sella substituutiolla, käyttäen menetelmää, jonka on kuvannut L.TESTAFERRI julkaisussa Tetrahedron Letters, voi.
21, s. 3099-3100 (1980).
Muutamat kaavan II mukaisista välituotteista, joissa X on S, ovat uusia yhdisteitä.
Yhdisteet, joilla on kaava jossa R' on fluoriatomi, bromiatomi tai syanoryhmä, muodostavat näin ollen osan keksintöä.
9 102477
Keksinnön mukaisesti valmistettu terapeuttinen koostumus on sellainen, joka sisältää yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa ainakin yhden yhdisteen, joka kuuluu kaavan I mukaisten tuotteiden muodostamaan ryhmään. Tietysti tällaisessa koostumuksessa käytetään aktiiviai-netta terapeuttisesti tehokkaana määränä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina, kuten hyytymistä estävinä aineina. Ne ovat erityisen käyttökelpoisia laskimoverenkierron sairauksien ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Keksinnön mukaisesti on suositeltavaa käyttää ainetta, joka kuuluu kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamaan ryhmään, hyytymistä estävän lääkeaineen valmistamiseksi käy- . tettäväksi terapeuttisissa aineissa laskimoverenkierron sairauksia vastaan.
Tämän keksinnön muut tunnusmerkit ja edut on selvemmin ymmärrettävissä seuraavassa esitetystä valmistusesimerkkien kuvauksesta, joka ei millään tavoin rajoita keksintöä vaan ainoastaan kuvaa sitä, ja farmakologisten testien tuloksista.
Valmistusesimerkeissä, jotka seuraavassa on esitetty, a- • · tai β-konfiguraatio on spesifioitu yhdisteen nimissä niissä tapauksissa, joissa mainittu konfiguraatio on määritetty. Siellä missä konfiguraatiota ei ole osoitettu, se tarkoittaa, että vastaava tuote on a- ja β-konfiguraatioiden anomeerinen seos suhteissa, joita ei ole määritetty.
• > 10
VALMISTUSESIMERKKI I
102477 I a) 4-(fenvvllsulfonyyll)bentseenitlolin valmistus 1,25 g natriumtiometylaattia lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 15 g (0,0593 moolia) l-kloori-4-(fe-nyylisulfonyyli)bentseeniä 150 ml:ssa heksametyylifosfori-amidia. Saatua seosta kuumennetaan 4 tuntia 100 °C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään ja hydrolysoidaan jää/vesi-seok-sessa. Saatu reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla ja saatu vesifaasi kaadetaan sen jälkeen 4 N kloorivetyhappo-liuokseen 0 eC:ssa. Muodostunut tuote saostuu. Suodatetaan, pestään vedellä, kunnes pesuvesien pH on neutraali, ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 13,44 g (saanto 90,5 %) odotettu tuotetta. Sul.p. on 117 eC.
I b) 4-(fenyylisulfonyyll)fenyyli-2,3,4-tri-0-asetvyli- 1,5-ditio-3-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 1) 10,6 g elohopea(2)syanidia (Hg(CN)2) lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 10 g (0,0399 moolia) 1-mer-kapto-4-(fenyylisulfonyyli)bentseeniä 300 ml:ssa tolueeni/ nitrometaaniseosta (1/1, til./til.) ja saatua seosta sekoitetaan tämän jälkeen 1 tunti 40-45 eC:ssa. Havaitaan saostumista. Sen jälkeen seokseen lisätään 17,7 g (0,0498 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-l-bromi-5-tio-3-D-ksylopyra-nosidia. Sekoitetaan 3,5 tuntia 40-45 °C:ssa, jonka jälkeen reaktioseos muuttuu kirkaaksi. Saatu orgaaninen faasi jäähdytetään, jonka jälkeen se pestään peräkkäin 1 N kloo-rivetyhappoliuoksella 0 eC:ssa, 1 N natriumhydroksidiliu-; oksella 0 °C:ssa, vedellä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Liuottimet haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 24 g keltaista vaahtoa, joka kiteytyy lisättäessä eetteriä. Saadaan 8,6 g odotettua tuotetta (saanto 41 %). Sul.p. on 159 eC. [a]D23 = +58,2· (c=0,5; CHCl3).
11 102477 I c) 4-(fenyyllsulfonyyli)fenyyli-l,5-ditlo-8-D-ksylopyra-nosidln valmistus (esimerkki 2)
Liuos, jossa on 0,35 cm3 natriummetylaattia metanolissa (3,5 molaarinen) lisätään suspensioon, jossa on 6,5 g 4-(fenyylisulfonyyli)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-β-D-ksylopyranosidia 150 ml:ssa metanolia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia typpiatmosfää-rissä, jonka jälkeen lisätään 250 cm3 tetrahydrofuraania. Saadaan kirkas liuos, jonka jälkeen lisätään Amberlite® IR 120 H+-hartsia pH-arvoon 6 asti. Seos suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Kiteytetään uudestaan metanolin ja veden seoksesta (50/50, til./ til.), jonka jälkeen liuotetaan etanolin ja veden seokseen (50/50, til./til.) ja lyofilisoidaan, saadaan 3,3 g odotettua tuotetta (saanto 67 %). Sul.p. on välillä 85 #C -97 °C. [a]D23 = +44,8 e (c=0,42; dimetyylisulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI II
II a) l-bromi-2-(metyylisulfonyyli)bentseenin valmistus
Liuos, jossa on 5 g (0,0246 moolia) l-bromi-2-(metyyli-tio)bentseeniä 10 ml:ssa metanolia, jäähdytetään 0 eC:seen typpiatmosfäärissä ja sen jälkeen lisätään 1,27 g 50%:ista 3-klooriperoksibentsoehappoa (MCPBA). Sekoitetaan 0 eC:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 6 g kaliumfluoridia ja hydrolyysiä jatketaan 12 tuntia. Saatu seos suodatetaan C61itellä® ja liuottimet haihdutetaan, jonka jälkeen saatu tuote puhdistetaan pikakromatografisesti, käyttäen eluoin-tiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (95/5, til./ til.). Saadaan 5,63 g (saanto 97 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 98 “C.
12 102477 II b) 2-(metyyllsulfonyyll)bentseenitlolin valmistus
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 57 °C.
II c) 2-(metyylisulfonvvli)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetvyli- 1,5-ditio-p-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 3) 8,43 g (0,0251 moolia) l-bromi-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-β- D-ksylopyranosidia lisätään seokseen, jossa on 4,3 g (0,0228 moolia) l-merkapto-2-(metyylisulfonyyli)bentseeniä ja 1,95 g sinkkioksidia 90 mlrssa tolueenin ja asetonit-riilin seosta (1/1, til./til.), ja saatua seosta kuumennetaan 45 °C:ssa 2 tuntia. Saatu seos suodatetaan C61itellä® ja sen jälkeen orgaaninen faasi pestään 1 N HCl-liuoksel-la, IN natriumhydroksidiliuoksella, jonka jälkeen vedellä, kunnes pesuvedet ovat neutraalit. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan öljy, joka kiteytyy lisättäessä eetteriä. Sen jälkeen 5,33 g saatua, kiteistä tuotetta puhdistetaan pikakromatografisesti, käyttäen elu-ointiin tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (8/2, til./ til.). Saadaan 4,35 g (saanto 41 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 209 eC. [a]D20 = +38,4° (c=0,5; CHCl3).
• < II d) 2-(metyylisulfonyyll)fenyyli-l,5-ditio-8-D-ksylo-pyranosidin valmistus (esimerkki 4)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 139 °C. [a]D20 = +38,8° (c=0,5; CH3OH).
VALMISTUSESIMERKKI III
13 102477 III a) 4-(metyylisulfonyyll)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli- 1,5-dltio-p-D-ksylopyranosldin valmistus (esimerkki 5)
Noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesi-merkin II c) menetelmän kanssa, saadaan väritön öljy, joka kiteytyy eetteristä. Sul.p. on 105-110 eC. [a]D20 = +71° (c=0,5; CHCl3).
III b) 4-(metyylisulfonyyli)fenyyli-l,5-ditio-Q-D-ksylo-pyranosidln valmistus (esimerkki 6) Käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa, saadaan odotettu tuote, kun kiteytetään uudestaan metanolin ja etanolin seoksesta. Sul.p. on >250 eC. [a]D20 = +19,2° [c=0,5; (i/i, til./til.)].
VALMISTUSESIMERKKI IV
IV a) 4-(metyylisulfonyyli)fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli- 5-tio-P-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 7)
Seosta, jossa on 2 g (0,012 moolia) l-hydroksi-4-(metyyli-sulfonyyli)bentseeniä, 3,17 g sinkkikloridia (ZnCl2), 4,5 g (0,013 moolia) l-bromi-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidia ja 3,1 g (0,0177 moolia) hopeaimidatso-laattia (CgHgAg^) 70 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennetaan 20 tuntia 50 °C:ssa. Jäähdytetään, jonka jälkeen re-aktioseos suodatetaan, saatu orgaaninen faasi pestään tä-män jälkeen peräkkäin 1 N kloorivetyhappoliuoksella, vedellä ja 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. 1,1 g odotettua tuotetta (saanto 21,2 %) saadaan sen jälkeen, kun puhdistetaan pikakromatografisesti, käyttäen eluointiaineena tolu- 14 102477 eenln ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til.), jonka jälkeen seostetaan etyylieetteristä. Sul.p. on 168 eC.
[a]D22 = -75® (c=0,6; CHC13).
IV b) 4-(metyylisulfonyyll)fenyyli-5-tio-8-D-ksylopyrano-sidin valmistus (esimerkki 8)
Odotettu tuote saadaan lyofilisoinnin jälkeen noudattamalla menetelmää, joka on on analoginen valmistusesimerkin I
c) kanssa. Sul.p. on 180 ®C. [a]D22 = -77,2° (c=0,5; CH3OH).
VALMISTUSESIMERKKI V
V a) 4-(etyylisulfonyyli)bentseenitiolin valmistus
Odotettu tuote saadaan öljynä noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa. nD24 = 1,5891.
V b) 4-(etyylisulfonyyli)fenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyll- 1,5-dltio-p-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 9)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 136-137 °C. [a]D23 = +36,7® (c=0,45; CHCl3).
V c) 4-(etvylisulfonyyll)fenyyli-l,5-ditlo-8-D-ksylopyra-nosidin valmistus (esimerkki 10) . Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 130-135 ®C. [a]D23 = +26,8® (c=0,485; metanoli).
15
VALMISTUSESIMERKKI VI
102477 VI a) 3-(metyyllsulfonyyll)fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyll- 1,S-dltio-P-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 11)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin II c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 147-150 eC. [a]D21 = -10,5° (c=0,3; CHCl3).
VI b) 3-(metyvlisulfonvvll)fenvvli-l,5-dltio-p-D-ksylo-pyranosidin valmistus (esimerkki 12)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 169-172 eC. [a]D22 = -12,2° (c=0,45; dimetyyli-sulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI VII
VII a) 4-f(4-fluorlfenyyll)sulfonyyli1bentseenitlolin valmistus
Liuos, jossa on natriumnitriittiä (302 mg 1 ml:ssa vettä), lisätään suspensioon, jossa on 1 g (0,00398 moolia) 4-[(4-fluorifenyyli)sulfonyyli]bentseeniamiinia kloorivetyhappo- « « liuoksessa (1,68 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 5 ml: ssa vettä) -5 eC:ssa. Sekoitetaan 5 minuuttia, jonka jälkeen tämä liuos lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 2.47 g kaliumetyyliksantaattia 5 ml:ssa vettä 70 eC:ssa. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä liuoksella, jonka jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimet haihdutetaan, jonka jälkeen jäännös otetaan talteen 15 ml:aan etanolia. Lisätään 1.47 g kaliumhydroksidia ja reaktioseosta kuumennetaan 45 *C:ssa 10 minuuttia. Sen jälkeen se kaadetaan jääveteen ja 16 102477 puhdistetaan osittain uuttamalla etyyliasetaatilla. Jäillä jäähdytetty vesifaasi tehdään uudestaan happamaksi lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa, jonka jälkeen se uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuottimet haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 640 mg (saanto 60 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 116 eC.
VII b) 4-Γ(4-fluorlfenyyli)sulfonyyllifenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-dltlo-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 13)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin II c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 80 eC. [a]D21 = +48,4° (c=0,5; CHC13).
VII c) 4-f(4-fluorifenvyli)sulfonyylilfenyyli-l,5-ditio-β-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 14)
Odotettu tuote valmistetaan menetelmällä, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 136-138 “C. [a]D2^· = +40® ((c=0,5; dimetyylisulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI VIII
• < VIII a) 4-Γ(4-metokslfenyyli)sulfonyyll)bentsonitriilin valmistus 6 g (0,0248 moolia) 4-[(4-metoksifenyyli)tio]bentsonitrii-liä ja sen jälkeen 18,45 g magnesiummonoperoksiftalaatti-heksahydraattia lisätään seokseen, jossa on 120 ml etano-·* lia ja 12 ml vettä. Reaktioseosta pidetään 40 °C:ssa 20 minuuttia. Hydrolysoidaan jäävedessä, jonka jälkeen liuos suodatetaan ja valkoinen, kiinteä aine pestään vedellä. Näin saadaan 5,2 g (saanto 77 %) odotettua tuotetta.
Sul.p. on 135 °C.
17 102477 VIII b) 4-Γ(4-hydroksifenyyll)sulfonyyli]bentsonltrlllln valmistus
Seosta, jossa on 5,12 g (0,0187 moolia) 4-[(4-metoksife-nyyli)sulfonyyli]bentsonitriiliä ja 21,6 g pyridiniumhyd-rokloridia, pidetään 200 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan 1 N kloorivety-happoliuoksessa. Muodostunut sakka suodatetaan ja huuhdellaan 1 N kloorivetyhappoliuoksella, jonka jälkeen vedellä, kunnes pesuvedet ovat neutraalit. Näin saadaan 4,5 g (saanto 99 %) odotettua tuotetta harmaana, kiinteänä aineena. Sul.p. on 177 °c.
VIII c) 0-Γ4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyli]dimetyy-lltlokarbamaatin valmistus 2,36 g (0,0097 moolia) 4-[(4-hydroksifenyyli)sulfonyyli]-bentsonitriiliä lisätään liuokseen, jossa on 570 mg ka-liumhydroksidia 35 ml:ssa vettä. Liuosta pidetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Jäähdytetään 0 eC:seen, jonka jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,38 g N,N-di-metyylitiokarbamoyylikloridia 35 ml:ssa asetonia. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos hydrolysoidaan 1 N kloorivety-happoliuoksessa. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kunnes pesuvedet ovat neut- ------ raalit, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Näin saadaan 3 g (saanto 100 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 158-167 °C.
VIII d) S-Γ 4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyll]dime-tyylltlokarbamaatln valmistus 3 g (0,0096 moolia) 0-[4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fe-nyyli]dimetyylitiokarbamaattia pidetään 200 eC:ssa 30 minuutin ajan. Kromatografoidaan piihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (8/2, 18 102477 til./til.), jonka jälkeen saadaan 2,29 g (saanto 76 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 140 eC.
VIII e) 4-f(4-merkaptofenyyli)sulfonyyllΊbentsonltriilin valmistus 4,1 ml natriummetylaattia (8 % Na:ta (paino/til.) metano-lissa) lisätään liuokseen, jossa on 2,25 g (0,0075 moolia) S-[4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyli]dimetyylitiokar-bamaattia 45 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 eC:ssa. Sen jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan jäisessä 1 N kloorive-tyhappoliuoksessa. Muodostunut sakka suodatetaan, jonka jälkeen se pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 1,54 g (saanto 78 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 166 °C.
VIII f) 4-((4-syanofenyyli)sulfonyyll)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyll-1,5-dltlo-8-D-ksylopyranosldln valmistus (esimerkki 15)
Odotettu tuote saadaan noudatamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) kanssa. Sul.p. on 194-195 eC. [a]D20 = +51° (C=0,5; CHCl3).
VIII g) 4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyli-1,5-ditio-β-D-ksylopyranosldin valmistus (esimerkki 16)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 175-183 °C. [a]D2® = +58,6° (c=0,5; dimetyyli-sulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI IX
19 102477 IX a) 4-(Ν,Ν-dlmetyylisulfonamläyyli)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyll-1,5-dltlo-p-D-ksylopyranosldl (esimerkki 17)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 120 ®C. [a]D20 = +35,4® (c=0,56; CHCl3).
IX b) 4-(Ν,Ν-dlmetyylisulfonamidyyll)fenyyli—l,5-dltio-β-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 18)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 208-213 eC. [d]D24 = +2ι,4® (c=0,42; dimetyyli- sulfoksidi.
VALMISTUSESIMERKKI X
X a) 4-(N,N-dimetyyllsulfonamidyyli)fenyyll-2,3,4-trl-0-asetyyll-5-tlo-p-D-ksylopyranosldln valmistus (esimerkki 19)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin IV a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 85 eC, sen jälkeen 164-67 *C (kaksoissulamispis-te). [a]D25 = -57,6® (c=0,33; CHCl3).
X b) 4-(N,N-dimetyylisulfonamldyyli)fenyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 20)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 205 °C. [a]D21 = -70,4® (c=0,27; metanoli).
20
VALMISTUSESIMERKKI XI
102477 XI a) 4-merkapto-N-(piperidin-l-yyli)bentseenisulfon-amidin valmistus
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 93 eC.
XI b) 4-(N-(piperidin-l-yyli)sulfonamidvvli)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-dltlo-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 21)
Odotettu tuote valmistetaan menetelmällä, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa. Sul.p. on 175-180 eC. [a]D22 = +39,8® (C=0,425; CHCl3).
XI c) 4-(N-(plperidin-l-yyli)sulfonamldyvli)fenyyli-l/5-ditio-8-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 22)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 145-149 eC. [a]D22 = +23,8e (c=0,21; metanoli).
VALMISTUSESIMERKKI XII
XII a) 4-merkapto-N-(morfolln-l-yyli)bentseenisulfonamidin valmistus
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 128 °C.
21 102477 XII b) 4-(N-(morfolln-l-vvli)sulfonamidyyli)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyll-l, 5-ditlo-p-D-ksvlopyranosldin valmistus (esimerkki 23)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa. Sul.p. on 120-123 °C. [a]D22 = +39° (c=0,39; CHCI3).
XII c) 4-(N-(morfolin-l-vvli)sulfonamidyvll)fenvvli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 24)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 90-105 °C. [a]D22 = +20,4 0 (c=0,56; dimetyyli-sulfoksidi).
Keksinnön mukaiset yhdisteet on kerätty jäljempänä esitettyyn taulukkoon I, jonka tarkoituksena ei kuitenkaan ole rajoittaa keksintöä.
Keksinnön mukaisten tuotteiden hyytymistä estävä aktiivisuus todettiin käyttäen seuraavassa esitettyä leikkausmenetelmää laskimotukoksille:
Laskimotukos hyperkoagualaatio-olosuhteissa aikaansaadaan tekniikalla, jonka ovat kuvanneet WESSLER et ai. (J.Applied Physiol. 1959, s. 943-946). Kuten tunnetussa tekniikassa kuvaavat J.HAUPMAN et ai. (Thrombosis and Haemostasis 43(2), 1980, s. 118) käytetty hyperkoagulantti on aktivoidun tekijän X (Xa) liuos, joka hankittiin Flow Laboratories' lta (71 Knat/12,5 ml isotonista liuosta).
Koe suoritetaan paastoamattomilla uros wistar-rotilla, jotka painavat 250-280 g ja jotka on jaettu 10 eläimen ryhmiin. Testattavat tuotteet annostetaan oraalisesti suspensiona PEG 400:ssa. Tukos indusoidaan 4 tuntia tämän kä 22 102477 sittelyn jälkeen ja muodostunut tukos poistetaan ja punnitaan.
Tulokset, jotka saatiin annostettaessa 3 mg/kg oraalisesti, on kerätty taulukkoon I. Aikaisemmin mainituilla, tunnetun tekniikan mukaisilla tuotteilla saadut tulokset on myös esitetty tässä taulukossa.
23 102477
Taulukko I
/=t\^o2r
Om YO | or
Esimerkki X S02R:n R Y inhibitio-% _asema_3 mq/kq:lla 1 S 4 ~C6H5 -COCH3 20 2 S 4 ~c6H5 _H 49 3 S 2 -CH3 -COCH3 29 4 S 2 -CH3 -H 26 5 S 4 -CH3 -COCH3 6 S 4 -CH3 -H 61 7 04 -CH3 -COCH3 8 0 4 -CH3 -H 30 9 S 4 -CH2-CH3 -COCH3 31 10 S 4 -CH2-CH3 -H 31 11 S 3 -CH3 -C0CH3 12 S3 -CH3 -H 43 13 S 4 4-F-CgH5 -COCH3 58 14 S 4 4-F-C6H5 -H 61 ----- 15 S 4 4-CN-C6H5 -COCH3 16 S 4 4-CN-C6H5 -H 66 17 S 4 -N(CH3)2 -C0CH3 56 18 S 4 -N(CH3)2 -H 46 19 04 -N(CH3)2 -C0CH3 23 20 04 -N(CH3)2 -H 58 24 102477
Taulukko I (j atkuu)
Esimerkki X S02R:n R Y inhibitio-% _asema_3 mq/kq:lla 21 S 4 J \ -COCH3 w 22 S 4 / \ -H 47 23 S 4 _/ \ -COCH3 \_/ 24 S 4 -H \ \_/ A Vertailutuote, joka on kuvattu 14(1) EP-A-0 133 103:n esimerkissä 1 B Vertailutuote, joka on kuvattu 5,5(1) EP-B-0 051 023:n esimerkissä 97 C Vertailutuote, joka on kuvattu 20(2) EP-A-0 290 321:n esimerkissä 3
Huomatukset: (1) tuote testattiin annoksella 12,5 mg/kg, annostus tapahtui oraalisesti, (2) tuote testattiin annoksella 3 mg/kg, annostus tapahtui oraalisesti.
Claims (8)
- 25 102477 l. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen osidiyhdisteen, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat sulfonyylifenyy-ϋ-β-D-tioksylosidit, joilla on kaava I OT jossa X on rikkiatomi tai happiatomi; R on C^-C^-alkyyliryhmä, substituoitu aminoryhmä NRj^ (jossa Rx ja r2, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin C^-C^-alkyyliryhmä, jolloin on myös mahdollista, että R^ ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat piperidinyyli- tai morfoli-nyyliryhmän) tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu para-asemassa syanoryhmällä tai halogeeniato-milla; ja Y on vetyatomi tai alifaattinen C2-C5-asyyliryhmä, valmistamiseksi tunnettu siitä, että (a) kaavan II mukainen yhdiste jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tioksyloosijohdannaisen kanssa, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat 26 102477 (i) kaavan III mukaiset asyylitioksylosyylihalogenidit /θΥ \»λ. Hal OY (ii) kaavan IV mukaiset perasyloidut tioksyloosit / oy V-oy OY ja (iii) kaavan V mukaiset asyylitioksylosyylitriklooriaset-imidaatit , s HH /\ il /oy >wO — C-CC1, Κ-Γ OY joissa kaavoissa Hai on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br (tässä bromiatomi on edullinen halogeeniatomi), ja Y on asyyliryhmä, erityisesti alifaattinen asyyliryhmä, joka sisältää kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, ja edullisesti se on asetyyliryhmä, inertissä liuottimessa siten, että käytetään 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä kaavan III, IV tai V mukaisen yhdisteen 0,6 - 1,2 moolia kohti, erityisesti happoaksep-torin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja (b) muodostunut, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on alifaattinen C2-C5-asyyliryhmä, tarvittaessa deasyloidaan lämpötilassa, joka on 0 "C - reaktioseoksen palautuslämpö-tila, C1-C4-alempialkoholissa (edullisesti metanolissa) metallialkoholaatin (edullisesti magnesiummetylaatin tai 27 102477 natriummetylaatin) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on H.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että X on rikkiatomi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että Y on ryhmä CH3CO.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lisäksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on rikkiatomi ja joka sisältyy vaiheeseen (a), valmistetaan seuraavien vaiheiden mukaisesti: a') kaavan VI mukainen dimetyyliaminotiokarbamoyylikloridi CH, α>^Η^αΐ3 (VI) s kondensoidaan vahvassa emäksisessä väliaineessa kaavan Ha mukaisen yhdisteen kanssa /=^SOjR H°—/} (IIa) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste ΓΧ* %=r\J N-CH, / CHj 28 102477 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, b') muodostuneen, kaavan VII mukaisen yhdisteen toisiintu-misreaktio, joka suoritetaan kuumentamalla, tuottaa kaavan Vili mukaisen yhdisteen aS02R \ (VIII) N-CH, / J CHj jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja c') muodostunut, kaavan Vili mukainen yhdiste käsitellään metallialkoholaatilla, mieluimmin natrium- tai magne-siummetylaatilla, C^-C^-alempialkoholissa, dimetyyliform-amidissa tai dioksaanissa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on S.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on vetyatomi ja ryhmä S02R on 4-asemassa oleva metyylisulfonyyli.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on vetyatomi ja ryhmä S02R on 4-asemassa oleva 4-fluorifenyylisulfonyyli.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on vetyatomi ja ryhmä S02R on 4-asemassa oleva (4-syanofenyyli)sulfonyyli.
- 8. Uusi välituote, joka esiintyy patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan I mukaisten sulfonyylifenyyli-8-D-tio-ksylosidien, joissa X on rikkiatomi, synteesissä, tunnettu siitä, että se valitaan ryhmästä, jonka muodos- 29 102477 tavat yhdisteet, joilla on kaava ~Q-0~ jossa R' on fluoriatomi, bromiatomi tai syanoryhmä. 30 102477
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9004173A FR2660313B1 (fr) | 1990-04-02 | 1990-04-02 | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR9004173 | 1990-04-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911442A0 FI911442A0 (fi) | 1991-03-25 |
| FI911442A7 FI911442A7 (fi) | 1991-10-03 |
| FI102477B true FI102477B (fi) | 1998-12-15 |
| FI102477B1 FI102477B1 (fi) | 1998-12-15 |
Family
ID=9395342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911442A FI102477B1 (fi) | 1990-04-02 | 1991-03-25 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-tioksylosidien valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100913A (fi) |
| EP (1) | EP0451007B1 (fi) |
| JP (1) | JP2670195B2 (fi) |
| KR (1) | KR970001534B1 (fi) |
| CN (1) | CN1026323C (fi) |
| AT (1) | ATE130007T1 (fi) |
| AU (1) | AU632411B2 (fi) |
| CA (1) | CA2039249C (fi) |
| CZ (1) | CZ284579B6 (fi) |
| DE (1) | DE69114337T2 (fi) |
| DK (1) | DK0451007T3 (fi) |
| ES (1) | ES2081447T3 (fi) |
| FI (1) | FI102477B1 (fi) |
| FR (1) | FR2660313B1 (fi) |
| GR (1) | GR3018929T3 (fi) |
| HU (1) | HU215596B (fi) |
| IE (1) | IE70911B1 (fi) |
| IL (1) | IL97733A (fi) |
| NO (1) | NO174104C (fi) |
| NZ (1) | NZ237633A (fi) |
| PT (1) | PT97212B (fi) |
| RU (1) | RU2033995C1 (fi) |
| TW (1) | TW210342B (fi) |
| UA (1) | UA26438A (fi) |
| ZA (1) | ZA912175B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| UA77300C2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-11-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and pharmaceutical composition for treating diabetes |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
-
1990
- 1990-04-02 FR FR9004173A patent/FR2660313B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-20 EP EP91400750A patent/EP0451007B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 DK DK91400750.5T patent/DK0451007T3/da active
- 1991-03-20 ES ES91400750T patent/ES2081447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 DE DE69114337T patent/DE69114337T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 AT AT91400750T patent/ATE130007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 TW TW080102211A patent/TW210342B/zh active
- 1991-03-22 NO NO911160A patent/NO174104C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-22 ZA ZA912175A patent/ZA912175B/xx unknown
- 1991-03-25 US US07/674,131 patent/US5100913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 FI FI911442A patent/FI102477B1/fi active
- 1991-03-27 AU AU73835/91A patent/AU632411B2/en not_active Ceased
- 1991-03-27 CA CA002039249A patent/CA2039249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 IE IE104491A patent/IE70911B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 NZ NZ237633A patent/NZ237633A/xx unknown
- 1991-03-29 IL IL9773391A patent/IL97733A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 HU HU911052A patent/HU215596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-01 CN CN91102035A patent/CN1026323C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-01 UA UA4895094A patent/UA26438A/uk unknown
- 1991-04-01 RU SU914895094A patent/RU2033995C1/ru active
- 1991-04-01 PT PT97212A patent/PT97212B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 CZ CS91905A patent/CZ284579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 JP JP3070120A patent/JP2670195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-03 KR KR1019910005334A patent/KR970001534B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400335T patent/GR3018929T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87655C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -d-fenyltioxylosider | |
| FI102477B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi | |
| AU633853B2 (en) | Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeuticals | |
| FI100183B (fi) | Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten be ntsopyranoni- -D-tioksylosidien valmistamiseksi | |
| FI70227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara adnosinderivat | |
| PT1156058E (pt) | Processo para a preparação de ( e, z )-3- (2-aminoetoxi-imino )-androstano -6, 17- diona e dos seus análogos. | |
| JPH04297461A (ja) | ２−チオヒダントイン誘導体 | |
| Černý et al. | Preparation and reactions of 2-chloroethyl 1-thio-β-D-glycopyranosides derived from D-galactose, D-glucose, and 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose | |
| CN120829375A (zh) | 一种含亚砜基团的不对称二硫醚化合物、其制备方法及应用 | |
| HRP920788A2 (en) | New-beta-d-phenyl-thioxilosides, the process for obtaining them and therapeutical use thereof | |
| CZ463890A3 (cs) | Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| FR2638749A1 (fr) | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| FR2533220A1 (fr) | Nouveaux disaccharides formes de motifs a structure acide d-glucuronique et d-glucosamine et procede pour leur preparation |