FI102477B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI102477B
FI102477B FI911442A FI911442A FI102477B FI 102477 B FI102477 B FI 102477B FI 911442 A FI911442 A FI 911442A FI 911442 A FI911442 A FI 911442A FI 102477 B FI102477 B FI 102477B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
atom
preparation
Prior art date
Application number
FI911442A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI911442A (fi
FI102477B1 (fi
FI911442A0 (fi
Inventor
Soth Samreth
Patrice Renaut
Jerzy Bajgrowicz
Jean Millet
Original Assignee
Fournier Ind & Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Ind & Sante filed Critical Fournier Ind & Sante
Publication of FI911442A0 publication Critical patent/FI911442A0/fi
Publication of FI911442A publication Critical patent/FI911442A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102477B1 publication Critical patent/FI102477B1/fi
Publication of FI102477B publication Critical patent/FI102477B/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/203Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

102477
Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyyli-fenyyli-p-D-tioksylosidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten, jäljempänä esitetyn kaavan I mukaisten sulfo-nyylifenyyli-p-D-tioksylosidiyhdisteiden valmistamiseksi. Yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisissa aineissa, kuten hyytymistä estävissä aineissa, erityisesti laskimohyyty-mistä estävissä aineissa.
Julkaisussa EP-B-0 051 023 on jo esitetty bentsoyylifenyy-liosidi- ja a-hydroksibentsyylifenyyliosidijohdannaiset haavautumia estävinä aineina, verihiutaleiden kasautumista inhiboivina aineina, hyytymistä estävinä aineina ja aivo-hapettimina.
Myös julkaisussa EP-A-0 133 103 on esitetty bentsyylife-nyyliosidit, jotka ovat käyttökelpoiset hypokolesterolemi-sina aineina ja hypolipideemisina aineina, joillakin näistä yhdisteistä, erityisesti esimerkin 1 tuotteella, on myös hyytymistä estävät vaikutukset.
Lopuksi julkaisussa EP-A-0 290 321 on kuvattu bentsoyyli-fenyylitioksyloosi-, a-hydroksibentsyylifenyylitioksyloo-si- ja bentsyylifenyylitioksyloosijohdannaiset hyytymistä • « - --- estävinä aineina.
Nyt on todettu, että keksinnön mukaisesti valmistetut sulfonyylifenyyli-p-D-tioksylosidiyhdisteet, jotka rakenteellisesti eroavat tunnetuista tuotteista, ovat käyttökelpoiset hoidettaessa ja ehkäistäessä sairauksia, joihin liittyy verenkiertohäiriöitä, ja erityisesti ne ovat käyttökelpoiset laskimohyytymistä estävinä aineina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut, uudet tuotteet valitaan ryhmästä, jonka muodostavat kaavan I mukaiset sulfonyyli-fenyyli^-D-tioksylosidit 2 102477 /=\^o2r ro Γ or jossa X on rikkiatomi tai happiatomi; R on C^-C^-alkyyliryhmä, substituoitu aminoryhmä NR^R2 (jossa R1 ja R2, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin C1-C4-alkyyliryhmä, jolloin on myös mahdollista, että Rj ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat piperidinyyli- tai morfoli-nyyliryhmän) tai fenyyliryhmä, joka on substituoimatön tai substituoitu para-asemassa syanoryhmällä tai halogeeniato-milla; ja Y on vetyatomi tai alifaattinen C2-C5-asyyliryhmä.
Edullinen C2-C5-alifaattinen asyyliryhmä on CH3CO.
C^-C^-alkyyliryhmä tarkoittaa lineaarista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullinen alkyyliryhmä on metyyliryhmä.
Halogeeniatomi tarkoittaa tässä kloori-, fluori- tai bro-miatomia, edullinen halogeeniatomi on fluoriatomi.
• ·
Keksinnön mukaisesti edullisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on rikkiatomi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja vastaavat asyloidut yhdisteet voidaan valmistaa glykosylaatioreaktiolla, jossa 3 102477 (a) kaavan II mukainen yhdiste
/=V/5°2R
(ii) jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tioksyloosijohdannaisen kanssa, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat (i) kaavan III mukaiset asyylitioksylosyylihalogenidit /oy V. Hai yo'* f (III)
OY
(ii) kaavan IV mukaiset perasyloidut tioksyloosit /OY oy J>—f (IV,
OY
ja (iii) kaavan V mukaiset asyylitioksylosyylitriklooriaset-imidaatit
/— $ KH
/OY \λλ.Ο —C-CCI3
YiN-( (V)
OY
.. joissa kaavoissa Hai on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br ·’ (tässä bromiatomi on edullinen halogeeniatomi), ja Y on asyyliryhmä, erityisesti alifaattinen asyyliryhmä, joka sisältää kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, ja edullisesti se on asetyyliryhmä, 4 102477 inertissä liuottimessa siten, että käytetään 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä kaavan III, IV tai V mukaisen yhdisteen 0,6 - 1,2 moolia kohti, erityisesti happoaksep-torin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja (b) muodostunut, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on C2-C5-asyyliryhmä, tarvittaessa deasyloidaan lämpötilassa, joka on 0 eC:n - reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä, Cj-C^-alempialkoholissa (edullisesti metanolissa) me-tallialkoholaatin (edullisesti magnesiummetylaatin tai natriummetylaatin) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on H.
Kaavojen III, IV ja V mukaiset yhdisteet voivat olla a-tai β-konfiguraatiossa tai molempien konfiguraatioiden anomeerisen seoksen muodossa.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden glykosylaatioreaktiot suoritetaan joko lähtemällä kaavan III mukaisesta yhdisteestä, käyttäen mukana katalyyttiä, kuten hopean, elohopean tai sinkin suoloja tai oksideja, tai lähtemällä kaavan v mukaisesta yhdisteestä, käyttäen mukana Lewis-happoa, erityisesti booritrifluoridieteraattia tai sinkkikloridia, tai lähtemällä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, käyttäen mukana Lewis-happoa.
Yksi edullinen malli keksinnön suorittamiseksi on konden-soida 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 1,1 - 1,2 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksylosyylihalo-genidia inertissä liuottimessa, joka on polaarinen tai apolaarinen liuotin (kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi, » tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, nitrometaani, bentseeni, tolueeni, ksyleenit ja näiden seokset) elohopeat 2) syanidin läsnäollessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylo-pyranosyylibromidia bentseenin ja nitrometaanin- seoksessa 5 102477 (1/1, til./til.) 1,1 - 1,3 moolin elohopea(2)syanidia läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 eC:n ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä, mieluimmin noin 40-50 *C, re-aktioajan ollessa 1-4 tuntia, mieluimmin noin 2 tuntia.
Toinen edullinen suoritusmuoto keksinnön suorittamiseksi on kondensoida 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 1.1 - 1,2 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksy-losyylihalogenidia inertissä liuottimessa (kuten esimerkiksi metyleenikloridissä tai asetonitriilissä) hopeaimi-datsolaatin ja sinkkikloridin läsnäollessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylo-pyranosyylibromidia metyleenikloridissa tai metyleeniklo-ridin ja asetonitriilin seoksessa 1,5 - 1,7 moolin hopea-imidatsolaattia ja 2 - 2,2 moolin sinkkikloridia läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 *C:n ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä, mieluimmin noin 40-60 eC, reak-tioajan ollessa 24-48 tuntia.
Kolmas edullinen suoritusmuoto keksinnön toteuttamiseksi on kondensoida l mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 0,6-1 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksylo-syylihalogenidia inertissä liuottimessa (kuten esimerkiksi tolueenissa ja/tai asetonitriilissä) käyttäen mukana sinkkioksidia.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopy-ranosyylibromidia tolueeni/asetonitriili-seoksessa 0,5 - 1.2 moolin sinkkioksidia läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan ’· välillä, mieluimmin noin 40-60 °, reaktioajan ollessa 18- 48 tuntia.
Neljännen edullisen mallin mukaisesti keksintö suoritetaan kondensoimalla l mooli kaavan II mukaista yhdistettä noin 6 102477 1,1 - 1,3 moolin kanssa asyylitioksylosyylitriklooriaset-imidaattia inertissä liuottimessa (kuten esimerkiksi mety-leenikloridissa tai asetonitriilissä) käyttäen mukana boo-ritrifluoridieteraattia tai sinkkikloridia.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylo-pyranosyylitriklooriasetimidaattia metyleenikloridissa ja mukana 0,1 - 0,4 moolia booritrifluorieteraattia metylee-nikloridi- tai asetonitriililiuoksessa tai käyttää mukana sinkkikloridia lämpötilassa, joka on -40 °C:n ja huoneen lämpötilan (15-25 eC) välillä, edullisesti noin -20 eC - 0 eC, reaktioajan ollessa 1-5 tuntia.
Kaikissa tapauksissa glykosylaatioreaktio johtaa isomeerien seokseen, jossa a- ja β-konfiguraatiot esiintyvät vaihtelevissa suhteissa.
β-konfiguraation omaava isomeeri eristetään menetelmillä, jotka alan ammattimiehet tuntevat, kuten esimerkiksi jako-kiteyttämällä tai kromatografisesti, erityisesti pikakro-matografisesti [t.s. kromatografoimalla piihappogeelipyl-väässä, käyttäen painetta tekniikan mukaisesti, jonka on kuvanneet W.C.STILL et ai. julkaisussa j.Org.Chem. (1978) 42 (ne 14) 2923].
Silloin kun on tarkoituksenmukaista, saadut johdannaiset deasyloidaan ja erityisesti deasylointi suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 eC:n ja reaktioseoksen palautuslämpöti-lan välillä, C1-C4-alempialkoholissa vastaavan metallial-koholaatin läsnäollessa. Alempialkoholiksi valitaan mieluimmin metanoli ja metallialkoholaatiksi natrium- tai magnesiummetylaatti.
Deasylaatioreaktio voidaan haluttaessa suorittaa glykosy-laatioreaktion jälkeen eristämättä muodostunutta, asyloi-tua välituotetta.
7 102477
On myös mahdollista suorittaa deasylaatioreaktio entsymaattisesti, esimerkiksi käyttäen sianmaksaesteraasia.
Kaavan II mukaisten välituotteiden, joissa X on S, saamiseksi on suositeltavaa (a') kondensoida kaavan VI mukainen dimetyyliaminotiokar-bamoyylikloridi F* C1'f|^!l''CH3 (VI)
S
vahvassa emäksisessä liuottimessa kaavan Ha mukaisen yhdisteen kanssa
r=\^ s°zR
M\_J <IIa> jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste _f=K* N-CH, / CHj jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, (b’) muodostuneelle, kaavan VII mukaiselle yhdisteelle suoritetaan Newmann-toisiintumisreaktio (J.Org.Chem.
(1966) 31, s. 3980) kuumentamalla, jolloin saadaan kaavan 8 102477 VIII mukainen yhdiste
aso2R
\ (VIII) N-CH, / jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja (c1) muodostunut, kaavan VIII mukainen yhdiste käsitellään metallialkoholaatilla, mieluimmin natrium- tai magnesium-metylaatilla, C1-C4-alempialkoholissa, edullisesti metano-lissa, dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on S.
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa X on S, voidaan saada myös sopivan halogeenibentseeniyhdisteen nuklofiili-sella substituutiolla, käyttäen menetelmää, jonka on kuvannut L.TESTAFERRI julkaisussa Tetrahedron Letters, voi.
21, s. 3099-3100 (1980).
Muutamat kaavan II mukaisista välituotteista, joissa X on S, ovat uusia yhdisteitä.
Yhdisteet, joilla on kaava jossa R' on fluoriatomi, bromiatomi tai syanoryhmä, muodostavat näin ollen osan keksintöä.
9 102477
Keksinnön mukaisesti valmistettu terapeuttinen koostumus on sellainen, joka sisältää yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa ainakin yhden yhdisteen, joka kuuluu kaavan I mukaisten tuotteiden muodostamaan ryhmään. Tietysti tällaisessa koostumuksessa käytetään aktiiviai-netta terapeuttisesti tehokkaana määränä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina, kuten hyytymistä estävinä aineina. Ne ovat erityisen käyttökelpoisia laskimoverenkierron sairauksien ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Keksinnön mukaisesti on suositeltavaa käyttää ainetta, joka kuuluu kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamaan ryhmään, hyytymistä estävän lääkeaineen valmistamiseksi käy- . tettäväksi terapeuttisissa aineissa laskimoverenkierron sairauksia vastaan.
Tämän keksinnön muut tunnusmerkit ja edut on selvemmin ymmärrettävissä seuraavassa esitetystä valmistusesimerkkien kuvauksesta, joka ei millään tavoin rajoita keksintöä vaan ainoastaan kuvaa sitä, ja farmakologisten testien tuloksista.
Valmistusesimerkeissä, jotka seuraavassa on esitetty, a- • · tai β-konfiguraatio on spesifioitu yhdisteen nimissä niissä tapauksissa, joissa mainittu konfiguraatio on määritetty. Siellä missä konfiguraatiota ei ole osoitettu, se tarkoittaa, että vastaava tuote on a- ja β-konfiguraatioiden anomeerinen seos suhteissa, joita ei ole määritetty.
• > 10
VALMISTUSESIMERKKI I
102477 I a) 4-(fenvvllsulfonyyll)bentseenitlolin valmistus 1,25 g natriumtiometylaattia lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 15 g (0,0593 moolia) l-kloori-4-(fe-nyylisulfonyyli)bentseeniä 150 ml:ssa heksametyylifosfori-amidia. Saatua seosta kuumennetaan 4 tuntia 100 °C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään ja hydrolysoidaan jää/vesi-seok-sessa. Saatu reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla ja saatu vesifaasi kaadetaan sen jälkeen 4 N kloorivetyhappo-liuokseen 0 eC:ssa. Muodostunut tuote saostuu. Suodatetaan, pestään vedellä, kunnes pesuvesien pH on neutraali, ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 13,44 g (saanto 90,5 %) odotettu tuotetta. Sul.p. on 117 eC.
I b) 4-(fenyylisulfonyyll)fenyyli-2,3,4-tri-0-asetvyli- 1,5-ditio-3-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 1) 10,6 g elohopea(2)syanidia (Hg(CN)2) lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 10 g (0,0399 moolia) 1-mer-kapto-4-(fenyylisulfonyyli)bentseeniä 300 ml:ssa tolueeni/ nitrometaaniseosta (1/1, til./til.) ja saatua seosta sekoitetaan tämän jälkeen 1 tunti 40-45 eC:ssa. Havaitaan saostumista. Sen jälkeen seokseen lisätään 17,7 g (0,0498 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-l-bromi-5-tio-3-D-ksylopyra-nosidia. Sekoitetaan 3,5 tuntia 40-45 °C:ssa, jonka jälkeen reaktioseos muuttuu kirkaaksi. Saatu orgaaninen faasi jäähdytetään, jonka jälkeen se pestään peräkkäin 1 N kloo-rivetyhappoliuoksella 0 eC:ssa, 1 N natriumhydroksidiliu-; oksella 0 °C:ssa, vedellä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Liuottimet haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 24 g keltaista vaahtoa, joka kiteytyy lisättäessä eetteriä. Saadaan 8,6 g odotettua tuotetta (saanto 41 %). Sul.p. on 159 eC. [a]D23 = +58,2· (c=0,5; CHCl3).
11 102477 I c) 4-(fenyyllsulfonyyli)fenyyli-l,5-ditlo-8-D-ksylopyra-nosidln valmistus (esimerkki 2)
Liuos, jossa on 0,35 cm3 natriummetylaattia metanolissa (3,5 molaarinen) lisätään suspensioon, jossa on 6,5 g 4-(fenyylisulfonyyli)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-β-D-ksylopyranosidia 150 ml:ssa metanolia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia typpiatmosfää-rissä, jonka jälkeen lisätään 250 cm3 tetrahydrofuraania. Saadaan kirkas liuos, jonka jälkeen lisätään Amberlite® IR 120 H+-hartsia pH-arvoon 6 asti. Seos suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Kiteytetään uudestaan metanolin ja veden seoksesta (50/50, til./ til.), jonka jälkeen liuotetaan etanolin ja veden seokseen (50/50, til./til.) ja lyofilisoidaan, saadaan 3,3 g odotettua tuotetta (saanto 67 %). Sul.p. on välillä 85 #C -97 °C. [a]D23 = +44,8 e (c=0,42; dimetyylisulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI II
II a) l-bromi-2-(metyylisulfonyyli)bentseenin valmistus
Liuos, jossa on 5 g (0,0246 moolia) l-bromi-2-(metyyli-tio)bentseeniä 10 ml:ssa metanolia, jäähdytetään 0 eC:seen typpiatmosfäärissä ja sen jälkeen lisätään 1,27 g 50%:ista 3-klooriperoksibentsoehappoa (MCPBA). Sekoitetaan 0 eC:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 6 g kaliumfluoridia ja hydrolyysiä jatketaan 12 tuntia. Saatu seos suodatetaan C61itellä® ja liuottimet haihdutetaan, jonka jälkeen saatu tuote puhdistetaan pikakromatografisesti, käyttäen eluoin-tiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (95/5, til./ til.). Saadaan 5,63 g (saanto 97 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 98 “C.
12 102477 II b) 2-(metyyllsulfonyyll)bentseenitlolin valmistus
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 57 °C.
II c) 2-(metyylisulfonvvli)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetvyli- 1,5-ditio-p-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 3) 8,43 g (0,0251 moolia) l-bromi-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-β- D-ksylopyranosidia lisätään seokseen, jossa on 4,3 g (0,0228 moolia) l-merkapto-2-(metyylisulfonyyli)bentseeniä ja 1,95 g sinkkioksidia 90 mlrssa tolueenin ja asetonit-riilin seosta (1/1, til./til.), ja saatua seosta kuumennetaan 45 °C:ssa 2 tuntia. Saatu seos suodatetaan C61itellä® ja sen jälkeen orgaaninen faasi pestään 1 N HCl-liuoksel-la, IN natriumhydroksidiliuoksella, jonka jälkeen vedellä, kunnes pesuvedet ovat neutraalit. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan öljy, joka kiteytyy lisättäessä eetteriä. Sen jälkeen 5,33 g saatua, kiteistä tuotetta puhdistetaan pikakromatografisesti, käyttäen elu-ointiin tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (8/2, til./ til.). Saadaan 4,35 g (saanto 41 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 209 eC. [a]D20 = +38,4° (c=0,5; CHCl3).
• < II d) 2-(metyylisulfonyyll)fenyyli-l,5-ditio-8-D-ksylo-pyranosidin valmistus (esimerkki 4)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 139 °C. [a]D20 = +38,8° (c=0,5; CH3OH).
VALMISTUSESIMERKKI III
13 102477 III a) 4-(metyylisulfonyyll)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli- 1,5-dltio-p-D-ksylopyranosldin valmistus (esimerkki 5)
Noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesi-merkin II c) menetelmän kanssa, saadaan väritön öljy, joka kiteytyy eetteristä. Sul.p. on 105-110 eC. [a]D20 = +71° (c=0,5; CHCl3).
III b) 4-(metyylisulfonyyli)fenyyli-l,5-ditio-Q-D-ksylo-pyranosidln valmistus (esimerkki 6) Käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa, saadaan odotettu tuote, kun kiteytetään uudestaan metanolin ja etanolin seoksesta. Sul.p. on >250 eC. [a]D20 = +19,2° [c=0,5; (i/i, til./til.)].
VALMISTUSESIMERKKI IV
IV a) 4-(metyylisulfonyyli)fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli- 5-tio-P-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 7)
Seosta, jossa on 2 g (0,012 moolia) l-hydroksi-4-(metyyli-sulfonyyli)bentseeniä, 3,17 g sinkkikloridia (ZnCl2), 4,5 g (0,013 moolia) l-bromi-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidia ja 3,1 g (0,0177 moolia) hopeaimidatso-laattia (CgHgAg^) 70 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennetaan 20 tuntia 50 °C:ssa. Jäähdytetään, jonka jälkeen re-aktioseos suodatetaan, saatu orgaaninen faasi pestään tä-män jälkeen peräkkäin 1 N kloorivetyhappoliuoksella, vedellä ja 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. 1,1 g odotettua tuotetta (saanto 21,2 %) saadaan sen jälkeen, kun puhdistetaan pikakromatografisesti, käyttäen eluointiaineena tolu- 14 102477 eenln ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til.), jonka jälkeen seostetaan etyylieetteristä. Sul.p. on 168 eC.
[a]D22 = -75® (c=0,6; CHC13).
IV b) 4-(metyylisulfonyyll)fenyyli-5-tio-8-D-ksylopyrano-sidin valmistus (esimerkki 8)
Odotettu tuote saadaan lyofilisoinnin jälkeen noudattamalla menetelmää, joka on on analoginen valmistusesimerkin I
c) kanssa. Sul.p. on 180 ®C. [a]D22 = -77,2° (c=0,5; CH3OH).
VALMISTUSESIMERKKI V
V a) 4-(etyylisulfonyyli)bentseenitiolin valmistus
Odotettu tuote saadaan öljynä noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa. nD24 = 1,5891.
V b) 4-(etyylisulfonyyli)fenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyll- 1,5-dltio-p-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 9)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 136-137 °C. [a]D23 = +36,7® (c=0,45; CHCl3).
V c) 4-(etvylisulfonyyll)fenyyli-l,5-ditlo-8-D-ksylopyra-nosidin valmistus (esimerkki 10) . Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 130-135 ®C. [a]D23 = +26,8® (c=0,485; metanoli).
15
VALMISTUSESIMERKKI VI
102477 VI a) 3-(metyyllsulfonyyll)fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyll- 1,S-dltio-P-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 11)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin II c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 147-150 eC. [a]D21 = -10,5° (c=0,3; CHCl3).
VI b) 3-(metyvlisulfonvvll)fenvvli-l,5-dltio-p-D-ksylo-pyranosidin valmistus (esimerkki 12)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 169-172 eC. [a]D22 = -12,2° (c=0,45; dimetyyli-sulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI VII
VII a) 4-f(4-fluorlfenyyll)sulfonyyli1bentseenitlolin valmistus
Liuos, jossa on natriumnitriittiä (302 mg 1 ml:ssa vettä), lisätään suspensioon, jossa on 1 g (0,00398 moolia) 4-[(4-fluorifenyyli)sulfonyyli]bentseeniamiinia kloorivetyhappo- « « liuoksessa (1,68 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 5 ml: ssa vettä) -5 eC:ssa. Sekoitetaan 5 minuuttia, jonka jälkeen tämä liuos lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 2.47 g kaliumetyyliksantaattia 5 ml:ssa vettä 70 eC:ssa. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä liuoksella, jonka jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimet haihdutetaan, jonka jälkeen jäännös otetaan talteen 15 ml:aan etanolia. Lisätään 1.47 g kaliumhydroksidia ja reaktioseosta kuumennetaan 45 *C:ssa 10 minuuttia. Sen jälkeen se kaadetaan jääveteen ja 16 102477 puhdistetaan osittain uuttamalla etyyliasetaatilla. Jäillä jäähdytetty vesifaasi tehdään uudestaan happamaksi lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa, jonka jälkeen se uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuottimet haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 640 mg (saanto 60 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 116 eC.
VII b) 4-Γ(4-fluorlfenyyli)sulfonyyllifenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-dltlo-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 13)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin II c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 80 eC. [a]D21 = +48,4° (c=0,5; CHC13).
VII c) 4-f(4-fluorifenvyli)sulfonyylilfenyyli-l,5-ditio-β-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 14)
Odotettu tuote valmistetaan menetelmällä, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa. Sul.p. on 136-138 “C. [a]D2^· = +40® ((c=0,5; dimetyylisulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI VIII
• < VIII a) 4-Γ(4-metokslfenyyli)sulfonyyll)bentsonitriilin valmistus 6 g (0,0248 moolia) 4-[(4-metoksifenyyli)tio]bentsonitrii-liä ja sen jälkeen 18,45 g magnesiummonoperoksiftalaatti-heksahydraattia lisätään seokseen, jossa on 120 ml etano-·* lia ja 12 ml vettä. Reaktioseosta pidetään 40 °C:ssa 20 minuuttia. Hydrolysoidaan jäävedessä, jonka jälkeen liuos suodatetaan ja valkoinen, kiinteä aine pestään vedellä. Näin saadaan 5,2 g (saanto 77 %) odotettua tuotetta.
Sul.p. on 135 °C.
17 102477 VIII b) 4-Γ(4-hydroksifenyyll)sulfonyyli]bentsonltrlllln valmistus
Seosta, jossa on 5,12 g (0,0187 moolia) 4-[(4-metoksife-nyyli)sulfonyyli]bentsonitriiliä ja 21,6 g pyridiniumhyd-rokloridia, pidetään 200 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan 1 N kloorivety-happoliuoksessa. Muodostunut sakka suodatetaan ja huuhdellaan 1 N kloorivetyhappoliuoksella, jonka jälkeen vedellä, kunnes pesuvedet ovat neutraalit. Näin saadaan 4,5 g (saanto 99 %) odotettua tuotetta harmaana, kiinteänä aineena. Sul.p. on 177 °c.
VIII c) 0-Γ4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyli]dimetyy-lltlokarbamaatin valmistus 2,36 g (0,0097 moolia) 4-[(4-hydroksifenyyli)sulfonyyli]-bentsonitriiliä lisätään liuokseen, jossa on 570 mg ka-liumhydroksidia 35 ml:ssa vettä. Liuosta pidetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Jäähdytetään 0 eC:seen, jonka jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,38 g N,N-di-metyylitiokarbamoyylikloridia 35 ml:ssa asetonia. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos hydrolysoidaan 1 N kloorivety-happoliuoksessa. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kunnes pesuvedet ovat neut- ------ raalit, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Näin saadaan 3 g (saanto 100 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 158-167 °C.
VIII d) S-Γ 4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyll]dime-tyylltlokarbamaatln valmistus 3 g (0,0096 moolia) 0-[4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fe-nyyli]dimetyylitiokarbamaattia pidetään 200 eC:ssa 30 minuutin ajan. Kromatografoidaan piihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (8/2, 18 102477 til./til.), jonka jälkeen saadaan 2,29 g (saanto 76 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 140 eC.
VIII e) 4-f(4-merkaptofenyyli)sulfonyyllΊbentsonltriilin valmistus 4,1 ml natriummetylaattia (8 % Na:ta (paino/til.) metano-lissa) lisätään liuokseen, jossa on 2,25 g (0,0075 moolia) S-[4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyli]dimetyylitiokar-bamaattia 45 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 eC:ssa. Sen jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan jäisessä 1 N kloorive-tyhappoliuoksessa. Muodostunut sakka suodatetaan, jonka jälkeen se pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 1,54 g (saanto 78 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 166 °C.
VIII f) 4-((4-syanofenyyli)sulfonyyll)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyll-1,5-dltlo-8-D-ksylopyranosldln valmistus (esimerkki 15)
Odotettu tuote saadaan noudatamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) kanssa. Sul.p. on 194-195 eC. [a]D20 = +51° (C=0,5; CHCl3).
VIII g) 4-((4-syanofenyyli)sulfonyyli)fenyyli-1,5-ditio-β-D-ksylopyranosldin valmistus (esimerkki 16)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 175-183 °C. [a]D2® = +58,6° (c=0,5; dimetyyli-sulfoksidi).
VALMISTUSESIMERKKI IX
19 102477 IX a) 4-(Ν,Ν-dlmetyylisulfonamläyyli)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyll-1,5-dltlo-p-D-ksylopyranosldl (esimerkki 17)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 120 ®C. [a]D20 = +35,4® (c=0,56; CHCl3).
IX b) 4-(Ν,Ν-dlmetyylisulfonamidyyll)fenyyli—l,5-dltio-β-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 18)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 208-213 eC. [d]D24 = +2ι,4® (c=0,42; dimetyyli- sulfoksidi.
VALMISTUSESIMERKKI X
X a) 4-(N,N-dimetyyllsulfonamidyyli)fenyyll-2,3,4-trl-0-asetyyll-5-tlo-p-D-ksylopyranosldln valmistus (esimerkki 19)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin IV a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 85 eC, sen jälkeen 164-67 *C (kaksoissulamispis-te). [a]D25 = -57,6® (c=0,33; CHCl3).
X b) 4-(N,N-dimetyylisulfonamldyyli)fenyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 20)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 205 °C. [a]D21 = -70,4® (c=0,27; metanoli).
20
VALMISTUSESIMERKKI XI
102477 XI a) 4-merkapto-N-(piperidin-l-yyli)bentseenisulfon-amidin valmistus
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 93 eC.
XI b) 4-(N-(piperidin-l-yyli)sulfonamidvvli)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-dltlo-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 21)
Odotettu tuote valmistetaan menetelmällä, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa. Sul.p. on 175-180 eC. [a]D22 = +39,8® (C=0,425; CHCl3).
XI c) 4-(N-(plperidin-l-yyli)sulfonamldyvli)fenyyli-l/5-ditio-8-D-ksylopyranosidln valmistus (esimerkki 22)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 145-149 eC. [a]D22 = +23,8e (c=0,21; metanoli).
VALMISTUSESIMERKKI XII
XII a) 4-merkapto-N-(morfolln-l-yyli)bentseenisulfonamidin valmistus
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I a) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 128 °C.
21 102477 XII b) 4-(N-(morfolln-l-vvli)sulfonamidyyli)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyll-l, 5-ditlo-p-D-ksvlopyranosldin valmistus (esimerkki 23)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I b) menetelmän kanssa. Sul.p. on 120-123 °C. [a]D22 = +39° (c=0,39; CHCI3).
XII c) 4-(N-(morfolin-l-vvli)sulfonamidyvll)fenvvli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 24)
Odotettu tuote saadaan noudattamalla menetelmää, joka on analoginen valmistusesimerkin I c) menetelmän kanssa.
Sul.p. on 90-105 °C. [a]D22 = +20,4 0 (c=0,56; dimetyyli-sulfoksidi).
Keksinnön mukaiset yhdisteet on kerätty jäljempänä esitettyyn taulukkoon I, jonka tarkoituksena ei kuitenkaan ole rajoittaa keksintöä.
Keksinnön mukaisten tuotteiden hyytymistä estävä aktiivisuus todettiin käyttäen seuraavassa esitettyä leikkausmenetelmää laskimotukoksille:
Laskimotukos hyperkoagualaatio-olosuhteissa aikaansaadaan tekniikalla, jonka ovat kuvanneet WESSLER et ai. (J.Applied Physiol. 1959, s. 943-946). Kuten tunnetussa tekniikassa kuvaavat J.HAUPMAN et ai. (Thrombosis and Haemostasis 43(2), 1980, s. 118) käytetty hyperkoagulantti on aktivoidun tekijän X (Xa) liuos, joka hankittiin Flow Laboratories' lta (71 Knat/12,5 ml isotonista liuosta).
Koe suoritetaan paastoamattomilla uros wistar-rotilla, jotka painavat 250-280 g ja jotka on jaettu 10 eläimen ryhmiin. Testattavat tuotteet annostetaan oraalisesti suspensiona PEG 400:ssa. Tukos indusoidaan 4 tuntia tämän kä 22 102477 sittelyn jälkeen ja muodostunut tukos poistetaan ja punnitaan.
Tulokset, jotka saatiin annostettaessa 3 mg/kg oraalisesti, on kerätty taulukkoon I. Aikaisemmin mainituilla, tunnetun tekniikan mukaisilla tuotteilla saadut tulokset on myös esitetty tässä taulukossa.
23 102477
Taulukko I
/=t\^o2r
Om YO | or
Esimerkki X S02R:n R Y inhibitio-% _asema_3 mq/kq:lla 1 S 4 ~C6H5 -COCH3 20 2 S 4 ~c6H5 _H 49 3 S 2 -CH3 -COCH3 29 4 S 2 -CH3 -H 26 5 S 4 -CH3 -COCH3 6 S 4 -CH3 -H 61 7 04 -CH3 -COCH3 8 0 4 -CH3 -H 30 9 S 4 -CH2-CH3 -COCH3 31 10 S 4 -CH2-CH3 -H 31 11 S 3 -CH3 -C0CH3 12 S3 -CH3 -H 43 13 S 4 4-F-CgH5 -COCH3 58 14 S 4 4-F-C6H5 -H 61 ----- 15 S 4 4-CN-C6H5 -COCH3 16 S 4 4-CN-C6H5 -H 66 17 S 4 -N(CH3)2 -C0CH3 56 18 S 4 -N(CH3)2 -H 46 19 04 -N(CH3)2 -C0CH3 23 20 04 -N(CH3)2 -H 58 24 102477
Taulukko I (j atkuu)
Esimerkki X S02R:n R Y inhibitio-% _asema_3 mq/kq:lla 21 S 4 J \ -COCH3 w 22 S 4 / \ -H 47 23 S 4 _/ \ -COCH3 \_/ 24 S 4 -H \ \_/ A Vertailutuote, joka on kuvattu 14(1) EP-A-0 133 103:n esimerkissä 1 B Vertailutuote, joka on kuvattu 5,5(1) EP-B-0 051 023:n esimerkissä 97 C Vertailutuote, joka on kuvattu 20(2) EP-A-0 290 321:n esimerkissä 3
Huomatukset: (1) tuote testattiin annoksella 12,5 mg/kg, annostus tapahtui oraalisesti, (2) tuote testattiin annoksella 3 mg/kg, annostus tapahtui oraalisesti.

Claims (8)

  1. 25 102477 l. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen osidiyhdisteen, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat sulfonyylifenyy-ϋ-β-D-tioksylosidit, joilla on kaava I OT jossa X on rikkiatomi tai happiatomi; R on C^-C^-alkyyliryhmä, substituoitu aminoryhmä NRj^ (jossa Rx ja r2, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin C^-C^-alkyyliryhmä, jolloin on myös mahdollista, että R^ ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat piperidinyyli- tai morfoli-nyyliryhmän) tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu para-asemassa syanoryhmällä tai halogeeniato-milla; ja Y on vetyatomi tai alifaattinen C2-C5-asyyliryhmä, valmistamiseksi tunnettu siitä, että (a) kaavan II mukainen yhdiste jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tioksyloosijohdannaisen kanssa, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat 26 102477 (i) kaavan III mukaiset asyylitioksylosyylihalogenidit /θΥ \»λ. Hal OY (ii) kaavan IV mukaiset perasyloidut tioksyloosit / oy V-oy OY ja (iii) kaavan V mukaiset asyylitioksylosyylitriklooriaset-imidaatit , s HH /\ il /oy >wO — C-CC1, Κ-Γ OY joissa kaavoissa Hai on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br (tässä bromiatomi on edullinen halogeeniatomi), ja Y on asyyliryhmä, erityisesti alifaattinen asyyliryhmä, joka sisältää kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, ja edullisesti se on asetyyliryhmä, inertissä liuottimessa siten, että käytetään 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä kaavan III, IV tai V mukaisen yhdisteen 0,6 - 1,2 moolia kohti, erityisesti happoaksep-torin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja (b) muodostunut, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on alifaattinen C2-C5-asyyliryhmä, tarvittaessa deasyloidaan lämpötilassa, joka on 0 "C - reaktioseoksen palautuslämpö-tila, C1-C4-alempialkoholissa (edullisesti metanolissa) metallialkoholaatin (edullisesti magnesiummetylaatin tai 27 102477 natriummetylaatin) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on H.
  2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että X on rikkiatomi.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että Y on ryhmä CH3CO.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lisäksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on rikkiatomi ja joka sisältyy vaiheeseen (a), valmistetaan seuraavien vaiheiden mukaisesti: a') kaavan VI mukainen dimetyyliaminotiokarbamoyylikloridi CH, α>^Η^αΐ3 (VI) s kondensoidaan vahvassa emäksisessä väliaineessa kaavan Ha mukaisen yhdisteen kanssa /=^SOjR H°—/} (IIa) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste ΓΧ* %=r\J N-CH, / CHj 28 102477 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, b') muodostuneen, kaavan VII mukaisen yhdisteen toisiintu-misreaktio, joka suoritetaan kuumentamalla, tuottaa kaavan Vili mukaisen yhdisteen aS02R \ (VIII) N-CH, / J CHj jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja c') muodostunut, kaavan Vili mukainen yhdiste käsitellään metallialkoholaatilla, mieluimmin natrium- tai magne-siummetylaatilla, C^-C^-alempialkoholissa, dimetyyliform-amidissa tai dioksaanissa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on S.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on vetyatomi ja ryhmä S02R on 4-asemassa oleva metyylisulfonyyli.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on vetyatomi ja ryhmä S02R on 4-asemassa oleva 4-fluorifenyylisulfonyyli.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on vetyatomi ja ryhmä S02R on 4-asemassa oleva (4-syanofenyyli)sulfonyyli.
  8. 8. Uusi välituote, joka esiintyy patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan I mukaisten sulfonyylifenyyli-8-D-tio-ksylosidien, joissa X on rikkiatomi, synteesissä, tunnettu siitä, että se valitaan ryhmästä, jonka muodos- 29 102477 tavat yhdisteet, joilla on kaava ~Q-0~ jossa R' on fluoriatomi, bromiatomi tai syanoryhmä. 30 102477
FI911442A 1990-04-02 1991-03-25 Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi FI102477B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9004173 1990-04-02
FR9004173A FR2660313B1 (fr) 1990-04-02 1990-04-02 Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI911442A0 FI911442A0 (fi) 1991-03-25
FI911442A FI911442A (fi) 1991-10-03
FI102477B1 FI102477B1 (fi) 1998-12-15
FI102477B true FI102477B (fi) 1998-12-15

Family

ID=9395342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI911442A FI102477B (fi) 1990-04-02 1991-03-25 Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5100913A (fi)
EP (1) EP0451007B1 (fi)
JP (1) JP2670195B2 (fi)
KR (1) KR970001534B1 (fi)
CN (1) CN1026323C (fi)
AT (1) ATE130007T1 (fi)
AU (1) AU632411B2 (fi)
CA (1) CA2039249C (fi)
CZ (1) CZ284579B6 (fi)
DE (1) DE69114337T2 (fi)
DK (1) DK0451007T3 (fi)
ES (1) ES2081447T3 (fi)
FI (1) FI102477B (fi)
FR (1) FR2660313B1 (fi)
GR (1) GR3018929T3 (fi)
HU (1) HU215596B (fi)
IE (1) IE70911B1 (fi)
IL (1) IL97733A (fi)
NO (1) NO174104C (fi)
NZ (1) NZ237633A (fi)
PT (1) PT97212B (fi)
RU (1) RU2033995C1 (fi)
TW (1) TW210342B (fi)
UA (1) UA26438A (fi)
ZA (1) ZA912175B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
HUP9601756A3 (en) * 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
FR2860234B1 (fr) * 2003-09-25 2005-12-23 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 666 du thioxylose
FR2883561B1 (fr) * 2005-03-25 2009-03-20 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique
FR2906247B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IE63544B1 (en) * 1988-10-18 1995-05-17 Fournier Ind & Sante Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
CA2039249A1 (en) 1991-10-03
FR2660313B1 (fr) 1992-07-03
FR2660313A1 (fr) 1991-10-04
HU215596B (hu) 1999-01-28
EP0451007B1 (fr) 1995-11-08
CZ284579B6 (cs) 1999-01-13
NO911160D0 (no) 1991-03-22
DK0451007T3 (da) 1996-02-12
IL97733A0 (en) 1992-06-21
FI911442A (fi) 1991-10-03
NO174104C (no) 1994-03-16
FI102477B1 (fi) 1998-12-15
ATE130007T1 (de) 1995-11-15
RU2033995C1 (ru) 1995-04-30
FI911442A0 (fi) 1991-03-25
PT97212A (pt) 1992-01-31
US5100913A (en) 1992-03-31
HU911052D0 (en) 1991-10-28
UA26438A (uk) 1999-08-30
DE69114337T2 (de) 1996-04-18
NO911160L (no) 1991-10-03
ES2081447T3 (es) 1996-03-16
JP2670195B2 (ja) 1997-10-29
IE911044A1 (en) 1991-10-09
AU7383591A (en) 1991-10-03
JPH04221392A (ja) 1992-08-11
KR920019772A (ko) 1992-11-20
GR3018929T3 (en) 1996-05-31
EP0451007A1 (fr) 1991-10-09
IL97733A (en) 1995-03-15
IE70911B1 (en) 1997-01-15
TW210342B (fi) 1993-08-01
HUT57226A (en) 1991-11-28
NZ237633A (en) 1993-07-27
ZA912175B (en) 1991-12-24
CN1026323C (zh) 1994-10-26
NO174104B (no) 1993-12-06
PT97212B (pt) 1998-07-31
DE69114337D1 (de) 1995-12-14
CN1055364A (zh) 1991-10-16
CA2039249C (en) 1996-11-12
AU632411B2 (en) 1992-12-24
KR970001534B1 (ko) 1997-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87655B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -d-fenyltioxylosider
FI102477B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi
AU633853B2 (en) Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeuticals
FI100183B (fi) Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten be ntsopyranoni- -D-tioksylosidien valmistamiseksi
US5294723A (en) Salts of glucopyranose derivatives and its intermediate
HRP920788A2 (en) New-beta-d-phenyl-thioxilosides, the process for obtaining them and therapeutical use thereof
FR2638749A1 (fr) Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
JPH02178297A (ja) β―D―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用
CZ463890A3 (cs) Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
FR2652353A1 (fr) Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR2533220A1 (fr) Nouveaux disaccharides formes de motifs a structure acide d-glucuronique et d-glucosamine et procede pour leur preparation