JPH04221392A - 新規なスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキシルオシド，それらの製法，およびそれらの治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な工業製品として
、下記の化学式Ｉのスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオ
キシルオシド化合物に関するものである。それは更に、
それらの製法に関し、又抗血栓症剤として、特に静脈血
の血栓症剤としての治療への使用に関するものである。

【０００２】

【化１１】

【０００３】

【従来の技術とその課題】ＥＰ−Ｂ−００５１０２３は
すでに抗潰瘍剤、血小板凝集阻止剤、抗血栓症剤及び脳
の酸素供給剤としてベンゾイルフェニルオシド及びα−
ヒドロキシベンジルフェニルオシド誘導体を開示してい
る。

【０００４】又、ＥＰ−Ａ−０１３３１０３は低コレス
テロール血症剤及び低脂肪血症剤として有用なベンジル
フェニルオシドを開示しており、これら化合物のあるも
のは、特に実施例１の製品は同様に抗血栓効果も有して
いる。

【０００５】最後に、ＥＰ−Ａ−０２９０３２１は抗血
栓症剤としてベンゾイルフェニルチオキシロース、α−
ヒドロキシベンジルフェニルチオキシロース、及びベン
ジルフェニルチオキシロース誘導体を開示している。

【０００６】本発明によるスルホニルフェニル−β−Ｄ
−チオキシルオシド化合物（これらは従来技術の既知製
品とは構造的に異なっている）が循環器障害に関係した
病気の処置及び予防において、特に静脈血の抗血栓剤と
して有用な事が最近発見されている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明による新規な製品
は、次の化学式のスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキ
シルオシドから構成されるグループから選び出されるも
のである。

【０００８】

【化１２】

【０００９】ここに、−Ｘは硫黄原子又は酸素原子であ
り、−ＲはＣ１　〜Ｃ４　のアルキル基、置換されたア
ミノ基ＮＲ１　Ｒ２　（ここでＲ１　とＲ２　は、同じ
ものか又は異なるもので、それぞれがＣ１　〜Ｃ４　の
アルキル基で、Ｒ１　とＲ２　とが一緒に用いられて、
それらが結合している窒素原子と共にピペリジニル又は
モルホリニル基を形成する事ができるもの）、又は置換
されていないか、又はシアノ基又はハロゲン原子によっ
てパラの位置に置換されたフェニル基であり、そして、
−Ｙは水素原子又は脂肪族アシル基である。

【００１０】本発明により適当な脂肪族アシル基の中で
は、２〜５個の総炭素原子を含むものをあげる事ができ
るが、その好ましい脂肪族アシル基はＣＨ３ＣＯである
。

【００１１】Ｃ１　〜Ｃ４　のアルキル基はここでは１
〜４個の炭素原子を含む直鎖の、又は枝分れした炭化水
素ラジカル（遊離基）を意味するものと理解され、その
好ましいアルキル基はメチル基である。

【００１２】ハロゲン原子は塩素、ふっ素、又は臭素原
子を意味するものと理解され、その好ましいハロゲン原
子はふっ素原子である。

【００１３】本発明によれば、化学式Ｉの好ましい化合
物はＸが硫黄原子である化合物である。

【００１４】化学式Ｉの化合物及びその対応するアシル
化された化合物は次の事を含むグリコシル化反応により
作られる。即ち、（ｉ）次の化学式の化合物

【００１５
】

【化１３】

【００１６】（ここに、ＸとＲは上記に規定されたとお
りである）を次のものよりなるグループから選び出され
たチオキシロース誘導体と反応させること。

【００１７】（ｉ）次の化学式のアシルチオキシロオシ
ルのハロゲン化物、

【００１８】

【化１４】

【００１９】（ｉｉ）次の化学式のペルアシル化された
チオキシロース

【００２０】

【化１５】

【００２１】及び（ｉｉｉ）次の化学式のアシルチオキ
シロオシルのトリクロロアセトイミド酸エステル

【００
２２】

【化１６】

【００２３】ここでは、ＨａｌはＣｌ又はＢｌのような
ハロゲン原子で（本発明では臭素原子が好ましいハロゲ
ン原子である）、そしてＹはアシル基、特に２〜５個の
総炭素原個を含む脂肪族アシル基で、アセチル基が好ま
しい。

【００２４】これらを不活性溶媒中に、ＩＩＩ　　、Ｉ
Ｖ又はＶの化合物約０．６〜１．２モルに対してＩＩの
化合物Ｉモルの割合で溶かしたものと、特に酸受容体、
及び／又はルイス酸の存在の下に反応させること。

【００２５】（ｉｉ）もし必要なら、その結果得られた
、ＹがＣ２　〜Ｃ５　のアシル基である化学式Ｉの化合
物を、０℃とその反応媒体の還流温度との間の温度で、
Ｃ１　〜Ｃ４　の低級アルコール（メタノールが好まし
い）中で、金属アルコラート（マグネシウム・メチルア
ルコラート又はナトリウム・メチルアルコラートが好ま
しい）の存在の下で、脱アシル化反応にかけ、そして化
学式ＩのＹがＨである化合物を得ること。

【００２６】化合物ＩＩＩ　、ＩＶ及びＶはα又はβの
（立体）配置であるか、又は両（立体）配置のアノーマ
型混合物の形態である。

【００２７】化学式ＩＩの化合物のグリコシル化反応は
、銀、水銀又は亜鉛の酸化物のような触媒の存在で化合
物ＩＩＩ　から出発するか、又はルイス酸、特に３ふっ
化ほう素のエーテル化物、又は塩化亜鉛の存在で、化合
物Ｖから出発するか、又はルイス酸の存在で化合物ＩＶ
から出発するかのいずれかで実施された。

【００２８】

【実施例】本発明を実施する１つの好ましい方法によれ
ば、化学式ＩＩの化合物１モルを、極性又は非極性溶媒
（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼン
、トルエン、キシレン及びこれらの混合物のようなもの
）から選び出された不活性溶媒に溶かされた約１．１〜
１．２モルのアシルチオキシルオシルの塩化物ＩＩＩ　
と、第２シアン化水銀の存在で縮合させるのが望ましい
。

【００２９】ベンゼン／ニトロメタン混合物（１／１　
　ｖ／ｖ）中に溶かした２、３、４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピランオシルの臭化物を
使って、１．１〜１．３モルの第２シアン化水銀の存在
で、０℃とその反応媒体の還流温度との間の温度で、好
ましくは約４０〜５０℃で、１〜４時間、好ましくは約
２時間行うのが便利である。

【００３０】本発明の第２の実施例によれば、不活性溶
媒（例えば、塩化メチレン又はアセトニトリルのような
もの）に溶かした約１．１〜１．２モルのアシルチオキ
シルオシルの塩化物ＩＩＩ　と化学式ＩＩの化合物１モ
ルを、イミダゾール酸銀、及び塩化亜鉛の存在で縮合さ
せるのが好ましい。

【００３１】塩化メチレン、又は塩化メチレン／アセト
ニトリル混合物に溶かした２、３、４−トリ−Ｏ−アセ
チル−５−チオ−Ｄ−キシロピランオシルの臭化物を使
って、イミダゾール酸銀、１．５〜１．７モルと塩化亜
鉛２〜２．２モルの存在で、０℃とその反応媒体の還流
温度との間の温度で、好ましくは約４０〜６０℃で、２
４〜４８時間行うのが便利である。

【００３２】本発明の第３の実施例によれば、酸化亜鉛
の存在で、化学式ＩＩの化合物１モルを、不活性溶媒（
例えばトルエン、及び／又はアセトニトリルのようなも
の）に溶かした約０．６〜１モルのアシルチオキシルオ
シルの塩化物ＩＩＩ　と縮合させるのが好ましい。

【００３３】トルエン／アセトニトリル混合物に溶かし
た２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キ
シロピランオシルの臭化物を使って、０．５〜１．２モ
ルの酸化亜鉛の存在で、室温とその反応媒体の還流温度
との間の温度で、好ましくは約４０〜６０℃で、１８〜
４８時間行うのが便利である。

【００３４】本発明の第４の実施例によれば、化学式Ｉ
Ｉの化合物１モルを、不活性溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、又はアセトニトリルのようなもの）に溶かした約１
．１〜１．３モルのアシルチオキシルオシルのトリクロ
ロアセトイミド酸エステルと、３ふっ化ほう素のエーテ
ル化物、又は塩化亜鉛の存在で縮合させるのが好ましい
。

【００３５】塩化メチレンに溶かした２、３、４−トリ
−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピランオシ
ルのトリクロロアセトイミド酸エステルを使って、塩化
メチレン、又はアセトニトリルに溶かした０．１〜０．
４モルの３ふっ化ほう素のエーテル化物の溶液の存在で
、又は塩化亜鉛の存在で、−４０℃と室温（１５〜２５
℃）との間の温度で、好ましくは約−２０℃〜０℃で、
１〜５時間行うのが便利である。

【００３６】これらすべての場合に、そのグリコシル化
反応はα及びβの立体配置の異性体を種々な割合で生ず
る。

【００３７】β型立体配置の異性体は、その技術に習熟
した人達には既知の方法で、例えば分別晶出、又はクロ
マトグラフィー、特にフラッシュ・クロマトグラフィー
〔即ち有機化学会誌（１９７８年）第４２巻（第１４号
）２９２３頁のダブリュー・シー・スティルにより記述
された技法に従った、加圧下の、シリカ・コラム上での
クロマトグラフィー〕のようなものにより単離される。

【００３８】そうする事が適当な場合には、その得られ
た誘導体は脱アシル化、更に詳しく言えば脱アセチル化
にかけられるが、これは０℃とその反応媒体の還流温度
との間の温度で、Ｃ１　　〜Ｃ４　の低級アルコール中
で、対応する金属アルコラートの存在で実施される。そ
の低級アルコールとしてはメタノールが、そしてその金
属アルコラートとしてはナトリウム又はマグネシウムの
メチラートが選ばれるのが好ましい。

【００３９】もし必要がならば、その脱アシル化反応は
形成された、アシル化された中間体を分離する事なく、
グリコシル化の後で実施する事ができる。

【００４０】又、その脱アシル化反応を酵素的に、例え
ば豚の肝臓エステラーゼを使って実施する事も可能であ
る。

【００４１】化学式ＩＩの中のＸ＝Ｓの中間体を得る為
には次のように行うのが望ましい。

【００４２】（ｉ）強塩基性媒体中に溶かした下記化学
式のジメチルアミノチオカルバモイルの塩化物

【００４
３】

【化１７】

【００４４】を下記化学式の化合物と縮合させ、

【００
４５】

【化１８】

【００４６】（ここにＲは上記に規定されたとおりであ
る）そして次の化学式の化合物を得る。

【００４７】

【化１９】

【００４８】（ここにＲは上に規定されたとおりである
）（ｉｉ）その結果得られた化学式ＶＩＩ　の化合物を
加熱する事によってニューマン転位（有機化学会誌（１
９６６年）第３１巻３９８０頁）を受けさせて、次の化
学式

【００４９】

【化２０】

【００５０】の化合物を得る。（ここにＲは上記に規定
されたとおりである）、そして（ｉｉｉ）その結果得ら
れた化学式ＶＩＩＩの化合物をＣ１〜Ｃ４　の低級アル
コール、好ましくはメタノール、ジメチルホルムアミド
、又はジオキサン中に加えたナトリウム又はマグネシウ
ム・メチラートで処理して化学式ＩＩのＸ＝Ｓの化合物
を得る。

【００５１】化学式ＩＩのＸ＝Ｓの中間体は又、テトラ
ヘドロン・レターズの第２１巻、３０９９〜３１００頁
（１９８０年）中でエル・テスタフェリにより記述され
た方法を用いて、適当なハロゲノベンゼル化合物の求核
置換により得る事もできる。

【００５２】化学式ＩＩのＸ＝Ｓの中間体の中には新規
な化合物もある。

【００５３】次の化学式で、Ｒ’がふっ素原子、臭素原
子、又はシアノ基である化合物は、従って本発明の対象
の１つとなる。

【００５４】

【化２１】

【００５５】本発明によれば、生理学的に受入れられる
賦形剤と一緒に、化学式Ｉの製品よりなるグループから
選び出された少なくとも１つの化合物を含む治療用の組
成物が提案される。もちろん、このような組成物中には
、その活性な成分が治療学的に有効な量で存在している
。

【００５６】本発明によれば、静脈血循環障害と戦う為
の治療に用いるための抗血栓薬を得るのに、化学式Ｉの
化合物よりなるグループに属する物質を使うのが好まし
い。

【００５７】本発明の更に別の特徴及び効果は、次の製
造実施例の記述から、もつと明瞭に理解されるであろう
が、それらは決してそれらに制限する事を意味するもの
ではなく、説明として、又薬学的試験の結果として示さ
れているものである。

【００５８】下記のその製造実施例においては、α及び
β立体配置は、該立体配置が決定された場合のその化合
物の名前で規定されている。その立体配置が示されてい
ない場合は、これはその対応する製品が、比率の決まっ
ていないα及びβ立体配置のアノーマ混合物である事を
意味する。

【００５９】製品ＩＩａ）４−（フェニルスルホニル）
ベンゼンチオールの製造１．２５ｇのナトリウム・チオ
メチラートを、窒素雰囲気下で、１５０ｍｌのヘキサメ
チルホスホルアミド中に溶かした１５ｇ（０．０５９３
モル）の１−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ベン
ゼンの溶液へ加える。

【００６０】得られた混合物を１００℃で４時間加熱し
、それから冷却し、氷／水混合物中で加水分解する。 得られた反応媒体を酢酸エチルで抽出し、そして得られ
た水性相を次に、０℃の４Ｎ塩酸溶液中に注ぐ。生成し
た製品は沈澱する。濾過後、洗浄液のｐＨが中性になる
まで水で洗い、そして乾燥して１３．４４ｇ（収率：９
０．５％）の期待された製品が得られる。

【００６１】Ｍ．ｐ．＝１１７℃Ｉｂ）４−（フェニル
スルホニル）フェニル２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル
−１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造
（実施例１）１０．６ｇの第２シアン化水銀（Ｈｇ（Ｃ
Ｎ）２　）を、窒素の下で、３００ｍｌのトルエン／ニ
トロメタン混合物（１／１　　ｖ／ｖ）中に溶かした１
０ｇ（０．０３９９モル）の１−メルカプト−４−（フ
ェニルスルホニル）ベンゼンの溶液へ加え、そして得ら
れた混合物を次に４０〜４５℃で１時間攪拌する。沈澱
が観察される。それから１７．７ｇ（０．０４９８モル
）の２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−５
−チオ−β−Ｄ−キシロピランオシドをその混合物へ加
える。

【００６２】４０〜４５℃で３．５時間攪拌した後、そ
の反応媒体は透明になる。冷却後、得られたその有機相
を順次０℃のＩＮの塩酸溶液、０℃の水酸化ナトリウム
のＩＮ溶液、水それから塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
う。その溶媒を蒸発した後、２４ｇの黄色の泡が得られ
るが、これをエーテルを加えて結晶化させる。最終的に
、期待された製品８．６ｇ（収率：４１％）が得られる
。

【００６３】Ｍ．ｐ．＝１５９℃〔α〕Ｄ２３＝＋５８
．２°（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３　）ＩＣ）４−（フェ
ニルスルホニル）フェニル　　１．５−ジ−チオ−β−
Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例２）０．３５ｃ
ｍ３　のナトリウム・メチラートを３．５モルのメタノ
ールに加えた溶液を、１５０ｍｌのメタノール中に６．
５ｇの４−（フェニルスルホニル）フェニル２、３、４
−トリ−Ｏ−アセチル−１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピランオシドを加えた懸濁液へ加える。得られた混合
物を窒素下で１．５時間、室温で攪拌し、それから２５
０ｃｍ３　のテトラヒドフランを加える。透明な液が得
られるが、その後でｐＨ６になるまでアンバーライトＩ
Ｒ１２０Ｈ＋　樹脂を加える。その混合物を濾過し、そ
して溶媒を減圧で蒸発させてしまう。メタノール／水混
合物（５０／５０　　ｖ／ｖ）からの再結晶の後、次い
でエタノール／水混合物（５０／５０ｖ／ｖ）中に溶解
し、そして凍結乾燥し、期待した製品３．３ｇ（収率：
６７％）が得られる。

【００６４】Ｍ．ｐ．＝溶解範囲８５℃〜９７℃〔α〕
Ｄ２３＝＋４４．８（Ｃ＝０．４２；ジメチル・スルホ
キシド）製品ＩＩＩＩａ）１−ブロモ−２−（メチルス
ルホニル）ベンゼンの製造５ｇ（０．０２４６モル）の
１−ブロモ−２−（メチルチオ）ベンゼンを１０ｍｌの
メタノールに溶かした溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷
却し、それから１．２７ｇの５０％３−クロロペルオキ
シ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を加える。０℃で攪拌を４５
分間続け、それから６ｇのふっ化カリを加え、そして１
２時間加水分解を続ける。得られた媒体をセライト上で
濾過し、それから溶媒を蒸発させた後に得られた製品を
、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（９５／５
　　ｖ／ｖ）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー
により精製する。期待された製品５．６３ｇ（収率：９
７％）が得られる。

【００６５】Ｍ．ｐ．＝９８℃ＩＩｂ）２−（メチルス
ルホニル）ベンゼンチオールの製造期待された製品は製
造Ｉａ）と同様の手順に従う事によって得られる。

【００６６】Ｍ．ｐ．＝５７℃ＩＩｃ）２−（メチルス
ルホニル）フェニル２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−
１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（
実施例３）８．４３ｇ（０．０２５１モル）の１−ブロ
モ−２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−
Ｄ−キシロピランオシドを、４．３ｇ（０．０２２８モ
ル）の１−メルカプト−２−（メチルスルホニル）ベン
ゼンと、９０ｍｌのトルエン／アセトニトリル（１／１
　　ｖ／ｖ）の中の１．９５ｇの酸化亜鉛との混合物へ
加え、そしてその得られた混合物を４５℃で２時間加熱
する。得られた媒体をセライト上で濾過し、それからそ
の有機相を、ＩＮの塩酸溶液、ＩＮの水酸化ナトリウム
溶液で洗浄し、それからその洗浄液のｐＨが中性になる
まで水で洗う。溶媒を減圧下で蒸発させた後、油が得ら
れるが、それをエーテルの添加により晶出させる。得ら
れた５．３３ｇの結晶性生成物を次に溶離剤としてトル
エン／酢酸エチルの混合物（８／２　　ｖ／ｖ）を使っ
たフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。４
．３５ｇ（収率：４１％）の期待された製品が得られる
。

【００６７】Ｍ．ｐ．＝２０９℃〔α〕Ｄ２０＝＋３８
．４°（Ｃ＝０．５；ＣＨＣｌ３　）ＩＩｄ）２−（メ
チルスルホニル）フェニル　　１．５−ジチオ−β−Ｄ
−キシロピランオシドの製造（実施例４）期待される製
品は製造Ｉｃ）と同様な手順に従う事によって得られる
。

【００６８】Ｍ．ｐ．＝１３９℃〔α〕Ｄ２０＝＋３８
．８°（Ｃ＝０．５；ＣＨ３　ＯＨ）製品ＩＩＩＩＩＩ
　ａ）４−（メチルスルホニル）フェニル　　２、３、
４−トリ−Ｏ−アセチル−１．５−ジチオ−β−Ｄ−キ
シロピランオシドの製造（実施例５）製造ＩＩｃ）と同
様な手順に従う事によって、無色の油が得られ、これを
エーテルから晶出させる。

【００６９】Ｍ．ｐ．＝１０５〜１１０℃〔α〕Ｄ２０
＝＋７１°（Ｃ＝０．５；ＣＨＣｌ３　）ＩＩＩ　ｂ）
４−（メチルスルホニル）フェニル　　１．５−ジチオ
−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例６）製造
Ｉｃ）と同様な手順に従う事によって、期待された製品
が、メタノール／エタノール混合物から再結晶させた後
に得られる。

【００７０】Ｍ．ｐ．＞２５０℃〔α〕Ｄ２０＝＋１９
．２°（Ｃ＝０．５；ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＣＨ３　ＯＨ
（１／１　　ｖ／ｖ））製品ＩＶＩＶａ）４−（メチル
スルホニル）フェニル　　２、３、４−トリ−Ｏ−アセ
チル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（
実施例７）２ｇ（０．０１２モル）の１−ヒドロキシ−
４−（メチルスルホニル）ベンゼン、３．１７ｇの塩化
亜鉛（ＺｎＣｌ２　）、４．５ｇ（０．０１３モル）の
１−ブロモ−２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チ
オ−β−Ｄ−キシロピランオシド及び３．１ｇ（０．０
１７７モル）の銀イミダゾラート（Ｃ３　Ｈ３　ＡｇＮ
２　）を７０ｍｌの塩化メチレン中に加えた混合物を５
０℃で２０時間加熱する。冷却後、その反応媒体を濾過
し、得られた有機相を次に順次ＩＮの塩酸溶液、水、及
びＩＮの水酸化ナトリウム溶液で洗い、それから減圧下
で溶媒を蒸発させてしまう。溶離剤としてトルエン／酢
酸エチルの混合物（３／１　　ｖ／ｖ）を用いたフラッ
シュ・クロマトグラフィーによる精製後、エチル・エー
テル中の再沈澱により、期待された製品１．１ｇ（収率
：２１．２％）が得られる。

【００７１】Ｍ．ｐ．＝１６８℃〔α〕Ｄ２２＝−７５
°（Ｃ＝０．６；ＣＨＣｌ３　）ＩＶｂ）４−（メチル
スルホニル）フェニル　　５−チオ−β−Ｄ−キシロピ
ランオシドの製造（実施例８）製造Ｉｃ）と同様な手順
に従う事によって、凍結乾燥後、期待された製品が得ら
れる。

【００７２】Ｍ．ｐ．＝１８０℃〔α〕Ｄ２２＝−７７
．２℃（Ｃ＝０．５；ＣＨ３　ＯＨ）製品ＶＶａ）４−
（エチルスルホニル）ベンゼンチオールの製造製造Ｉａ
）と同様な手順に従う事によって期待された製品が油状
で得られる。

【００７３】ｎＤ２４＝１．５８９１Ｖｂ）４−（エチ
ルスルホニル）フェニル　　２、３、４−トリ−Ｏ−ア
セチル−１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシド
の製造（実施例９）製造Ｉｂ）と同様な手順に従う事に
よって、期待される製品が得られる。

【００７４】Ｍ．ｐ．＝１３６〜１３７℃〔α〕Ｄ２３
＝＋３６．７°（Ｃ＝０．４５；ＣＨＣｌ３　）Ｖｃ）
４−（メチルスルホニル）フェニル　　１．５−ジチオ
−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１０）製
造Ｉｃ）と同様な手順に従う事によって、期待される製
品が得られる。

【００７５】Ｍ．ｐ．＝１３０〜１３５℃〔α〕Ｄ２３
＝＋２６．８°（Ｃ＝０．４８５；メタノール）製品Ｖ
ＩＶＩａ）４−（メチルスルホニル）フェニル　　２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１．５−ジチオ−β−Ｄ
−キシロピランオシドの製造（実施例１１）製造ＩＩｃ
）と同様な手順に従う事によって、期待される製品が得
られる。

【００７６】Ｍ．ｐ．＝１４７〜１５０℃〔α〕Ｄ２１
＝−１０．５°（Ｃ＝０．３；ＣＨＣｌ３　）ＶＩｂ）
４−（メチルスルホニル）フェニル　　１．５−ジチオ
−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１２）製
造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによって、期待される
製品が得られる。

【００７７】Ｍ．ｐ．＝１６９〜１７２℃〔α〕Ｄ２２
＝−１２．２℃（Ｃ＝０．４５；ジメチル・スルホキシ
ド）製品ＶＩＩ　ＶＩＩ　ａ）４−〔（４−フルオロフ
ェニル）スルホニル〕−ベンゼンチオールの製造亜硝酸
ソーダの溶液（１ｍｌの水に３０２ｍｇ）を−５℃で、
１ｇ（０．００３９８モル）の４−〔（４−フルオロフ
ェニル）スルホニル〕ベンゼンアミンを塩酸の溶液（５
ｍｌの水に濃塩酸１．６８ｍｌ）中に加えた懸濁液へ加
える。５分間攪拌後、この溶液を、２．４７ｇのエチル
キサントゲン酸カリを５ｍｌの水に溶かした溶液へ、７
０℃で一滴一滴と加える。その反応混合物を酢酸エチー
ルで希釈する。その有機相をＩＮの水酸化ナトリウムの
溶液と、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗い、それから硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、
残滓を１５ｍｌのエタノール中に置く。１．４７ｇの水
酸化カリウムを加え、そしてその反応混合物を４５℃で
１０分間加熱する。それからそれを氷水の中に注ぎ、そ
して酢酸エチルで抽出する事によって不完全な精製をす
る。その水性相を氷で冷やして、濃塩酸を添加する事に
よって酸性にし、それから酢酸エチルで抽出する。その
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてその溶媒
を乾燥するまで蒸発させる。期待された製品６４０ｍｇ
（収率：６０％）がこのようにして得られる。

【００７８】Ｍ．ｐ．＝１１６℃ＶＩＩ　ｂ）４−〔（
４−フルオロフェニル）スルホニル〕−フェニル　　２
、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１．５−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例１３）期待され
る製品は、製造ＩＩｃ）と同様な手順に従うことによっ
て得られる。

【００７９】Ｍ．ｐ．＝８０℃〔α〕Ｄ２１＝＋４８．
４°（Ｃ＝０．５；ＣＨＣｌ３　）ＶＩＩ　ｃ）４−〔
（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−フェニル　　
１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（
実施例１４）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同様な手
順に従うことによって得られる。

【００８０】Ｍ．ｐ．＝１３６〜１３８℃〔α〕Ｄ２１
＝＋４０°（Ｃ＝０．５；ジメチル・スルホキシド）製
品ＶＩＩＩＶＩＩＩａ）４−〔（４−メトキシフェニル
）スルホニル〕−ベンゾニトリルの製造６ｇ（０．０２
４８モル）の４−〔（４−メトキシフェニル）チオベン
ゾニトリルと、そして次に１８．４５ｇのモノペルオキ
シフタル酸マグネシウムの６水和物を１２０ｍｌのメタ
ノールと１２ｍｌの水との混合物中に加える。その反応
媒体を４０℃に２０分間保つ。氷水中で加水分解した後
、その溶液を濾過し、そしてその白色固体を水で洗う。 ５．２ｇ（収率：７７％）の期待された製品がこのよう
にして得られる。

【００８１】Ｍ．ｐ．＝１３５℃ＶＩＩＩｂ）４−〔（
４−ヒドロキシフェニル）スルホニル〕−ベンゾニトリ
ルの製造５．１２ｇ（０．０１８７モル）の４−〔（４
−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルと２
１．６ｇのピリジウムの塩酸塩との混合物を２００℃に
２時間保つ。冷却後、その反応媒体をＩＮの塩酸溶液中
で加水分解する。生成した沈澱物を濾過し、そしてＩＮ
の塩酸溶液ですすぎ、次に洗浄液のｐＨが中性になるま
で水ですすぐ。４．５ｇ（収率：９９％）の期待された
製品がこのようにして灰色固体の形態で得られる。

【００８２】Ｍ．ｐ．＝１７７℃ＶＩＩＩｃ）０−〔４
−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−フェニル〕
ジメチルチオカルバメートの製造２．３６ｇ（０．００
９７モル）の４−〔（４−ヒドロキシフェニル）−スル
ホニル〕ベンゾニトリルを、７５０ｍｇの水酸化ナトリ
ウムを３５ｍｌの水に溶かした溶液へ加える。その溶液
を室温で１５分間保つ。０℃に冷却した後、１．３８ｇ
のＮ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイルの塩化物を３５ｍ
ｌのアセトンに溶かした溶液を一滴一滴と加える。４時
間後、その反応混合物をＩＮの塩酸溶液中で加水分解す
る。その溶液を酢酸エチルで抽出する。その有機相を洗
浄液のｐＨが中性になるまで水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮する。３ｇ（
収率：１００％）の期待された製品がこのように得られ
る。

【００８３】Ｍ．ｐ．＝１５８〜１６７℃ＶＩＩＩｄ）
Ｓ−〔４−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−フ
ェニル〕ジメチルチオカルバメートの製造３ｇ（０．０
０９６モル）のＯ−〔４−（（４−シアノフェニル）ス
ルホニル）−フェニル〕ジメチルチオカルバメートを２
００℃で３０分間保つ。溶離剤としてトルエン／酢酸エ
チルの混合物（８／２　　ｖ／ｖ）を使ったシリカ・ゲ
ル上のクロマトグラフィーにかけた後、２．２９ｇ（収
率：７６％）の期待された製品が得られる。

【００８４】Ｍ．ｐ．＝１４０℃ＶＩＩＩｅ）４−〔（
４−メルカプトフェニル）スルホニル〕−ベンゾニトリ
ルの製造４．１ｍｇのナトリウム・メチラート（メタノ
ール中に８％のＮａ（ｗ／ｖ）を含む）を２．２５ｇ（
０．００７５モル）のＳ−〔４−（（４−シアノフェニ
ル）スルホニル）フェニル〕ジメチルチオカルバメート
を４５ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした
溶液へ、０℃で加える。その反応混合物を次に、氷で冷
やしたＩＮの塩酸溶液中で加水分解する。濾過後、生成
した沈澱を水で洗い、それから乾燥する。１．５４ｇ（
収率：７８％）の期待された製品がこのように得られる
。

【００８５】Ｍ．ｐ．＝１６６℃ＶＩＩＩｆ）４−（（
４−シアノフェニル）スルホニル）−フェニル　　２、
３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１．５−ジチオ−β−Ｄ
−キシロピランオシドの製造（実施例１５）期待される
製品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによって得
られる。

【００８６】Ｍ．ｐ．＝１９４〜１９５℃〔α〕Ｄ２０
＝＋５１°（Ｃ＝０．５；ＣＨＣｌ３　）ＶＩＩＩｇ）
４−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−フェニル
　　１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製
造（実施例１６）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同様
な手順に従うことによって得られる。

【００８７】Ｍ．ｐ．＝１７５〜１８３℃〔α〕Ｄ２０
＝＋５８．６°（Ｃ＝０．５；ジメチル・スルホキシド
）製品ＩＸＩＸａ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンア
ミジル）フェニル　　２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル
−１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造
（実施例１７）期待される製品は、製造Ｉｂ）と同様な
手順に従うことによって得られる。

【００８８】Ｍ．ｐ．＝１２０℃〔α〕Ｄ２０＝＋３５
．４°（Ｃ＝０．５６；ＣＨＣｌ３　）ＩＸｂ）４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミジル）フェニル　　１．
５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施
例１８）期待される製品は、製造Ｉｃ）と同様な手順に
従うことによって得られる。

【００８９】Ｍ．ｐ．＝２０８〜２１３℃〔α〕Ｄ２４
＝＋２１．４°（Ｃ＝０．４２；ジメチル・スルホキシ
ド）製品ＸＸａ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミ
ジル）フェニル　　２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−
５−チオ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例
１９）期待される製品は、製造ＩＶａ）と同様な手順に
従うことによって得られる。

【００９０】Ｍ．ｐ．＝８５℃それから１６４〜１６７
℃（複融点）〔α〕Ｄ２５＝−５７．６°（Ｃ＝０．３
３；ＣＨＣｌ３　）Ｘｂ）４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスル
ホンアミジル）フェニル　　５−チオ−β−Ｄ−キシロ
ピランオシドの製造（実施例２０）期待される製品は、
製造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによって得られる。

【００９１】Ｍ．ｐ．＝２０５℃〔α〕Ｄ２１＝−７０
．４°（Ｃ＝０．２７；メタノール）製品ＸＩＸＩａ）
４−メルカプト−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−ベン
ゼンスルホンアミドの製造期待される製品は、製造Ｉａ
）と同様な手順に従うことによって得られる。

【００９２】Ｍ．ｐ．＝９３℃ＸＩｂ）４−（Ｎ−（ピ
ペリジン−１−イル）スルホンアミジル）フェニル　　
２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１．５−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例２１）期待さ
れる製品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うことによっ
て得られる。

【００９３】Ｍ．ｐ．＝１７５〜１８０℃〔α〕Ｄ２２
＝＋３９．８°（Ｃ＝０．４２５；ＣＨＣｌ３　）ＸＩ
ｃ）４−（Ｎ−（ピペリジン−１−イル）スルホンアミ
ジル）フェニル　　１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピ
ランオシドの製造（実施例２２）期待される製品は、製
造Ｉｃ）と同様な手順に従うことによって得られる。

【００９４】Ｍ．ｐ．＝１４５〜１４９℃〔α〕Ｄ２２
＝＋２３．８°（Ｃ＝０．２１；メタノール）製品ＸＩ
ＩＸＩＩ　ａ）４−メルカプト−Ｎ−（モルホリン−１
−イル）−ベンゼンスルホンアミドの製造期待される製
品は、製造Ｉａ）と同様な手順に従うことによって得ら
れる。

【００９５】Ｍ．ｐ．＝１２８℃ＸＩＩ　ｂ）４−（Ｎ
−（モルホリン−１−イル）スルホンアミジル）フェニ
ル　　２、３、４−トリ−Ｏ−アセチル−１．５−ジチ
オ−β−Ｄ−キシロピランオシドの製造（実施例２３）
期待される製品は、製造Ｉｂ）と同様な手順に従うこと
によって得られる。

【００９６】Ｍ．ｐ．＝１２０〜１２３℃〔α〕Ｄ２２
＝＋３９°（Ｃ＝０．３９；ＣＨＣｌ３　）ＸＩＩ　ｃ
）４−（Ｎ−（モルホリン−１−イル）スルホンアミジ
ル）フェニル　　１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラ
ンオシドの製造（実施例２４）期待される製品は、製造
Ｉｃ）と同様な手順に従うことによって得られる。

【００９７】Ｍ．ｐ．＝９０〜１０５℃〔α〕Ｄ２２＝
＋２０．４°（Ｃ＝０．５６；ジメチル・スルホキシド
）本発明による化合物は下記の表１に寄せ集めて対照さ
れているが、これに限定することを意味するものではな
い。

【００９８】本発明による製品の抗血栓性の活性は静脈
血の血栓症に対する下記の実験記録を用いて証明された
。

【００９９】即ち、高凝結性による静脈血行停止はウェ
スラー、外により記述された（応用生理学会誌、１９５
９年、９４３〜９４６頁）技法に従って起こされる。ジ
ェー・ホープマン、外により記述された技法（血栓症及
び血行停止症、第４３巻（第２号）、１９８０年１１８
頁）中のように、使用された高凝結剤はフロー・ラボラ
トリーズにより供給された活性化係数×（Ｘａ）の溶液
（１２．５ｍｌの等張溶液当り７１クナート）である。

【０１００】その研究はそれぞれ１０匹づつのグループ
に分けられた、体重２５０〜２８０ｇの断食させてない
雄のウィスター・ラットについて実施されている。試験
製品はＰＥＧ４００中に分散させた懸濁液として経口投
与される。血栓症はこの処置後４時間して起り、そして
形成された血栓が取り出され秤量される。

【０１０１】３ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与により得
られた結果が表１に集められて対照されている。前記の
従来技術の既知製品を用いて得られた結果も又、この表
中に集められて対照されている。

【０１０２】

【化２２】

【０１０３】

【表１】

【０１０４】

【効果】化学式Ｉの化合物は抗血栓剤として治療に有用
である。それらは特に、静脈血循環障害の予防と処置に
有用である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の化学式のスルホニルフェニル−β
   −Ｄ−チオキシルオシドよりなるグループから選び出さ
   れたオシド化合物。 【化１】 ここで−Ｘは硫黄原子又は酸素原子で、−ＲはＣ１　〜
   Ｃ４　のアルキル基、置換されたアミノ基ＮＲ１　Ｒ２
   　（ここでＲ１　とＲ２　は、同じか又は異なったもの
   であるが、それぞれがＣ１　〜Ｃ４　のアルキル基で、
   Ｒ１　とＲ２が一緒に用いられて、それらが結合してい
   る窒素原子と共にピペリジニル又はモルホリニル基を形
   成する事ができるもの）、又は置換されていない、又は
   シアノ基又はハロゲン原子によりパラの位置で置換され
   たフェニル基であり、そして−Ｙは水素原子又は脂肪族
   アシル基である。
2. 【請求項２】　　請求項１に記載のオシド化合物で、Ｘ
   が硫黄原子であるオシド化合物。
3. 【請求項３】　　請求項１又は２に記載のオシド化合物
   であって、脂肪族アシル基Ｙが２〜５の炭素原子を含み
   、特にＣＨ３　ＣＯ基であるオシド化合物。
4. 【請求項４】　　生理学的に受入れることのできる賦形
   剤と共に、少なくとも１つの、請求項１乃至３のいずれ
   か１つに記載のオシド化合物を含んだ治療用の組成物。
5. 【請求項５】　　静脈循環障害と戦う為の治療に使用す
   る為の抗血栓薬を得る為に、請求項１乃至３のいずれか
   １つに記載の物質の使用。
6. 【請求項６】　　請求項１に記載の化学式Ｉのスルホニ
   ルフェニル−β−Ｄ−チオキシルオシドの製法で、次の
   工程よりなるもの。即ち（ｉ）次の化学式の化合物【化
   ２】 （ここにＸとＲは上記に規定されたとおりである）を次
   のものよりなるグループから選び出されたチオキシロー
   ス誘導体と反応させ、（ｉ）次の化学式のアシルチオキ
   シルオシルのハロゲン化合物 【化３】 （ｉｉ）次の化学式のペルアクリル化されたチオキシロ
   ース 【化４】 及び（ｉｉｉ　）次の化学式のアシルチオキシルオシル
   のトリクロロアセトイミド酸エステル 【化５】 ここにＨａｌはＣｌ又はＢｒのようなハロゲン原子（臭
   素原子が好ましいハロゲン原子である）であり、そして
   Ｙはアシル基、特に総炭素原子２〜５個を含む脂肪族ア
   シル基、好ましくはアセチル基である。これらを不活性
   溶媒中に、ＩＩＩ　、ＩＶ又はＶの化合物約０．６〜１
   ．２モルに対してＩＩを１モルの割合で溶かして、酸受
   容体、及び／又はルイス酸の存在の下に反応させ、そし
   て（ｉｉ）もし必要ならば、ＹがＣ２　〜Ｃ５　の脂肪
   族アシル基である化学式Ｉの、その結果得られた化合物
   を、０℃とその反応媒体の還流温度との間の温度で、Ｃ
   １　〜Ｃ４　の低級アルコール（好ましくはメタノール
   ）中で、金属アルコラート（好ましくはマグネシウム・
   メチラート、又はナトリウム・メチラート）の存在下で
   、脱アシル化反応にかけ、そしてＹがＨである化学式Ｉ
   の化合物を得る方法。
7. 【請求項７】　　請求項６に記載の方法であって、更に
   Ｘが硫黄原子である化学式ＩＩの化合物が、ステージ（
   ｉ）を含み、次のステップに従って製造されるもの、即
   ち、ａ）次の化学式のジメチルアミノチオカルバモイル
   の塩化物 【化６】 を強塩基性媒体中に溶かして、次の化学式の化合物（こ
   こにＲ１　とＲ２　は上記に規定されたとおり）【化７
   】 と縮合させ、次の化学式の化合物 【化８】 （ここにＲ１　とＲ２　は上記に規定されたとおり）を
   得る。そしてｂ）その結果得られた化学式ｖｉｉの化合
   物を、加熱により軸位させ、そして次の化学式の化合物
   【化９】 （ここにＲ１　とＲ２　は上記に規定されたとおり）を
   得る。そしてｃ）その結果得られた化学式ＶＩＩＩの化
   合物を、金属アルコラート、好ましくはナトリウム又は
   マグネシウム・メチラートをＣ１　〜Ｃ４　の低級アル
   コール、ジメチルホルムアミド、又はジオキサン中に分
   散させたもので処理し、そしてＸ＝Ｓの化学式ＩＩの化
   合物を得る。
8. 【請求項８】　　請求項２に記載の、Ｘが硫黄原子であ
   る化学式Ｉのスルホニルフェニル−β−Ｄ−チオキシル
   オシドの合成に伴う新規な中間体で、次の化学式の化合
   物【化１０】 （ここに−Ｒ’はふっ素原子、臭素原子、又はシアノ基
   である。）よりなるグループから選び出されたもの。