JPH07103144B2 - β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体 - Google Patents

β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体

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JPH07103144B2
JPH07103144B2 JP63107482A JP10748288A JPH07103144B2 JP H07103144 B2 JPH07103144 B2 JP H07103144B2 JP 63107482 A JP63107482 A JP 63107482A JP 10748288 A JP10748288 A JP 10748288A JP H07103144 B2 JPH07103144 B2 JP H07103144B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規工業生成物としての、下記式（Ｉ）のβ
−Ｄ−フェニルチオキシロシドの誘導体に関する。この
発明はまた、その製造方法、および抗血栓剤、特に抗静
脈血栓剤としてのその治療への使用にも関する。
欧州特許EP-B-0051023のおいて、抗潰瘍剤、血小板抗凝
集剤、抗血栓剤および大脳の酸素供給剤として、ベンゾ
イルフェニルオシドおよびα−ヒドロキシベンジルフェ
ニルオシドの誘導体が既に提案されている。
同様に欧州特許EP-A-0133103から、低コレステロール血
症剤および低脂肪血症剤として有用なベンジルフェニル
オシドが知られている。これらの化合物のあるものは、
特にその実施例１の生成物は、これ以外の抗血栓効果を
も有する。
従来技術による生成物とは構造的に異なる、本発明によ
るβ−Ｄ−フェニルチオキシロシド誘導体は、循環系障
害に関連する病気の治療および予防において、特に抗静
脈血栓剤として、有用であることが判明した。
本発明による誘導体は、予想に反して、従来技術による
既知の生成物よりもはるかに優れた抗血栓特性を有して
いる。これについては下記表IIIに挙げた比較試験結果
を参照せよ。
本発明による新規生成物は、下記のものから成るグルー
プの中から選ばれる。
（ｉ）次式のβ−Ｄ−フェニルチオキシロシド。
（この式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ま
たはシアノ基を表わし、Ａは硫黄原子また酸素原子を表
わし、ＢはCH2基、CHOH基またはCO基を表わし、Ｙは水
素原子またはアシル基を表わす） および （ii）ＢがCHOH基である時、そのエピマー。
β−Ｄ−チオキシロース残留物のヒドロキシル基は、ア
シル化特にアセチル化することができる。従って本発明
は、β−Ｄ−チオキシロース残留物のヒドロキシル基が
アシル化、特にアセチル化されている式（Ｉ）の誘導体
を含むものである。
グループＲの定義中に含まれるハロゲン原子としては、
弗素、塩素および臭素原子を挙げることができる。好ま
しいハロゲン原子は、塩素原子である。
適当なアシル基としては、全部で２〜５個の炭素原子を
有するものが挙げられる。好ましいアシル基は、CH3CO
である。
式（Ｉ）の化合物およびこれに対応するアシル化化合物
は、下記の工程からなるグリコキシド化反応により調製
される。
（ｉ）次式の化合物 （式中Ａ、ＢおよびＲは前記と同じである） を、次式のハロゲンオアシルチオキシロシドおよびアシ
ルチオキシロシドから成るグループから選ばれたチオキ
シロース誘導体 〔式中Halはハロゲン原子、例へばC1またはBrを表わし
（ここでは臭素原子が好ましいハロゲン原子である）、
Ｙはアシル基、特に全部で２〜５個の炭素原子を有する
脂肪族アシル基、好ましくはアセチル基を表わす〕と、
不活性溶媒中において、チオシロース誘導体約1.1〜1.2
モルに対して式（II）の化合物を１モルの割合で、酸受
容体またはルュイス酸の存在下に反応させ、 （ii）必要なら、室温（15〜25℃）と反応媒質の還流温
度との間の温度で、C1〜C4低級アルコール（好ましくは
メタノール）中において、金属アルコラート（好ましく
はマグネシウムメチラートまたはナトリウムメチラー
ト）の存在下に、脱アシル化反応を行なう。
この方法では、工程（ｉ）において、化合物（VIIIa）
がα立体配置であることが大事である。他方、化合物
（VIIIb）は、α立体配置またはβ立体配置、もしくは
両方の立体配置の混合のものでもよい。
また、式中のＢがCO基またはCHOH基を表わす式（Ｉ）の
化合物（アシル化された、またはされていない）を、公
知の方法によって還元し、式中のＢがCHOH基あるいはCH
2基を表わす、式（Ｉ）のアシル化された、またはされ
ていない化合物を、得ることもできる。
さらに、式中のＢがCH2基またはCHOH基を表わす、式
（Ｉ）の化合物（アシル化された、またはされていな
い）を、公知の方法で酸化させ、式中のＢがCO基を表わ
す、式（Ｉ）のアシル化された、またはされていない化
合物を、得ることもできる。
当業者に既知のグリコシド化方法のうちでは、下記のも
のが推奨される： ・KOENIGS-KNORR法（“The Carbohydrates,Chemistry a
nd Biochemistry"、第二版、ニューヨークおよびロンド
ン、Academic Press（1972年）、第IA巻、295〜301頁に
記載）、この方法は、極性溶媒および無極性溶媒（例へ
ば、ジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼン、
トルエンキシレンおよびこれらの混合物）から選ばれた
不活性溶媒中で、プロトン受容体、例へばシアン化第二
水銀または銀トリフレート（トリフルオロメチル・スル
フォン酸銀）の存在下において、式（II）の、フェノー
ルまたはチオフェノールを、ハロゲンオアシルチオキシ
ロシド（VIIIa）と縮合させるものである。
・HELFERICH法（同書292〜294頁）、この方法は、芳香
族溶媒、塩素化溶媒、エーテルおよびこれらの混合物か
ら選んだ不活性溶媒中で、ルュイス酸の存在下におい
て、アシルチオキシロシド（VIIIb）を、式（II）の、
フェノールまたはチオフェノールと縮合させるものであ
る。
本発明の好ましい実施態様によれば、式（II）の化合物
においてＡが硫黄原子を表わす時、本方法の工程（ｉ）
において、極性溶媒および無極性溶媒から選んだ不活性
溶媒中で、シアン化第二水銀の存在下において、１モル
のチオール（II）を約1.1〜1.2モルのハロアシルチオキ
シロシド（VIIIa）と縮合させることが勧められる。
有利には、シアン化第二水銀1.1〜1.3モルの存在下で、
０℃から反応媒質の還流温度までの温度で、好ましくは
約40〜50℃で、１〜４時間、好ましくは約２時間、1/1
（V:V）のベンゼン／ニトロメタン混合物中において、
2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−α−Ｄ−５
−チオキシロピラノシドを用いる。
本発明のもう１つの好ましい実施態様においては、式
（II）の化合物で、Ａが酸素原子を表わし、Ｂがメチレ
ン基を表す時、本方法の工程（ｉ）において、芳香族溶
媒、塩素化溶媒、エーテルおよびこれらの混合物から選
んだ不活性溶媒中において、銀トリフレートの存在下
で、１モルのフェニル（II）と、ハロゲンオアシルチオ
キシロシド（VIIIa）約1.1〜1.2モルを縮合させること
が勧められる。
有利には、銀トリフレート1.1〜1.3モルの存在下、1/1
（V:V）のトルエン／ニトロメタン無水混合物中におい
て、2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−α−Ｄ
−５−チオキシロピラノシドを用いる。反応は、光線を
避けて、０℃〜15℃の間の温度で、好ましくは約３℃
で、５〜24時間、好ましくは約12時間に亘って実施す
る。
本発明のもう１つの好ましい実施態様では、式（II）の
化合物においてＡが硫黄原子を表わす時、本方法の工程
（ｉ）において、エーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒お
よびそれらの混合物から選んだ不活性溶媒中において、
SnCl4の存在下、チオール（II）の１モルを、アシルチ
オキシロシド（VIIIb）の約1.1〜1.3モルと縮合させる
ことも勧められる。
有利には、1.1〜1.2モルのSnCl4の存在下、０℃から反
応媒質の還流温度までの温度で、好ましくは約20℃で、
１〜５時間、好ましくは約３時間、塩化メチレン中にお
いて、1,2,3,4−テトラ−Ｏ−アセチル−α（または
β）−Ｄ−５−チオキシロピラノシドを用いる。
いずれの場合にも、グリコシド化反応は、様々な割合
の、αおよびβ異性体の混合物を生む。
当業者に知られた方法、例えば分別結晶またはクロマト
グラフィ、特にフラッシュクロマトグラフィ、すなわち
“J.Org.Chem."（1978年）、第42巻（No.14）2923頁に
おいてW.C.STILLその他が記載している技術による加圧
下のシリカカラムクロマトグラフィにより、β異性体を
単離する。
式中のＢがCHOH基である式（Ｉ）のアシル化されたまた
はされていない化合物を、式中のＢがCO基である上記の
化合物から、得ることを可能にする還元反応では、不活
性溶媒、例へばエーテル、テトラヒドロフランまたは低
級アルコール、特にメタノールおよびエタノール中で、
０℃から室温（15〜25℃）までの温度において、１〜12
時間、金属水素化物のような従来の試薬、例へばLiAl
H4、KBH4またはNaBH4を用いる。好ましい金属水素化物
はNaBH4であり、反応は、好ましくは20℃の温度でメタ
ノール中で行なう。
式中のＢがCH2基である、式（Ｉ）のアシル化されたま
たはされていない化合物を、式中のＢがCO基またはCHOH
基である前記化合物から、得ることを可能にする還元反
応では、トリフルオロ酢酸中において、金属水素化物の
ような還元剤、例へばNaBH4またはKBH4、好ましくはNaB
H4を用いる。この場合、この反応の最良の実施方法は、
還元剤を、還元しようとする化合物とトリフルオロ酢酸
とを含む混合物中に、反応媒質の凝固温度と０℃との間
の温度において、好ましくは０℃において、還元しよう
とする化合物に対して還元剤を過剰の割合で、添加し、
かつ還元剤の添加が終わったとき、攪拌下で、0.5時間
〜12時間、０℃〜20℃の温度で反応させることにより成
る。実際には、還元しようとする化合物を可溶化する
は、塩素化溶媒特に塩化メチレンに結合したトリフルオ
ロ酢酸を用いると、有利である。
式中のＢがCO基である、式（Ｉ）のアシル化されたまた
はされていない化合物を、式中のＢがCH2基である前記
化合物から得ることを可能にする酸化反応では、CuSO4
／K2S2O8またはCr2O3のような従来の酸化剤を下記のよ
うにして用いる。すなわち、ピリジンのような有機塩基
の存在下、極性または無極性溶媒、例えばエーテル、芳
香族溶媒、塩素化溶媒およびそれらの混合物中で、好ま
しくは、CuSO4／K2S2O8を用いる時には1/1（V:V）の水
／アセトニトリル混合物中で、またCr2O3を用いる時に
は塩化メチレン中で、用いる。
得られた誘導体を、場合によっては、脱アシル化、より
詳しくは脱アセチル化する。これは、室温から反応媒質
の還流温度までの温度で、C1〜C4低級アルコール中にお
いて、対応する金属アルコラートの存在下で実施する。
好ましくは、低級アルコールとしてメタノールを、金属
アルコラートとしてナトリウムメタノレートまたはマグ
ネシウムメタノレートを選ぶとよい。
脱アシル化反応および還元反応（特にCO基からCHOH基へ
の変換）は、形成された中間化合物を単離しないで、随
意に、連続的に行なってもよい。
式中のＡが硫黄原子を表わす式（II）の中間誘導体は、
新規化合物である。ただし、ＲがＨまたは4-C1である
時、ＢはCO基であり、かつＲがＨまたは4-C1である時、
ＢはCH2基であるような化合物を除く。
これらのチオフェノールを得るためには、下記の工程が
勧められる： （ｉ）強塩基性媒質中において、次式の塩化ジメチルア
ミノチオカルバモイル を、 次式のフェノール （式中ＲおよびＢは前記と同じである）と縮合させて、
次式の化合物を得る。
（式中ＲおよびＢは前記と同じである） （ii）このようにして得られた式（Ｖ）の化合物を、加
熱して、Newmann転位反応（J.Org.chem（1966年）第31
巻、3980頁）に対し、次式の化合物を得る。
（式中ＲおよびＢは前記と同じである） （iii）このようにして得られた式（VI）の化合物を、
金属アルコラート、好ましくはナトリウムメタノレート
またはマグネシウムメタノレートにより、C1〜C4低級ア
ルコール、好ましくはメタノール中で処理して、次式の
チオフェノールを得る。
（式中ＲおよびＢは前記と同じ意味である） 本発明によれば、式（Ｉ）の生成物およびそれらのエピ
マーから成るグループより選んだ少なくとも１つの化合
物を、生理学的に許容しうる賦形剤とともに含む治療用
組成物を、提案する。勿論このような組成物には、活性
成分が治療学的に有効な量で入っている。
式（Ｉ）の化合物は，抗血栓剤として治療用に用いるこ
とができる。これらは特に、静脈循環障害の予防および
治療に有効である。
本発明によれば、静脈循環障害の治療のために使用する
抗血栓症薬を得るために、式（Ｉ）の化合物およびそれ
らのエピマーから成るグループに属する物質の使用が勧
められる。
本発明のその他の特徴および利点は、以下に例証のため
に挙げる非限定的な調製例および薬理試験の結果から、
より良く理解されるであろう。施光角▲〔α〕20 D▼
は、度数で表示されており、これらは20℃で測定された
ものである。
調製Ｉ Ｏ−４−（４−ニトロベンゾイル）−フェニル ジメチ
ルチオカルバメートの製造 水60ml中の４−ヒドロキシフェニル ４−ニトロフェニ
ルメタノン5.4g（0.0224モル）の懸濁液に、ペレット状
水酸化カリウム1.4g（0.025モル）を添加する。反応混
合物を50℃で、２時間、激しく撹拌しながら加熱する。
ついで混合物を０℃に冷やし、塩化ジメチルチオカルバ
モイル3.5g（0.029モル）をテトラヒドロフラン（T.H.
F.）15ml中に溶かした溶液を、一滴ずつ添加する。添加
を終えたとき、反応混合物を０℃で15分間、ついで20℃
で１時間撹拌する。次に反応媒質を０℃でINのNaOH25ml
中で加水分解する。得られた沈澱物を過し、中性のPH
になるまで水洗いする。乾燥後、これを塩化メチレン／
ヘキサン混合物中で再結晶させると、168℃で融解する
所望の生成物5.9gが得られた（収率:84％）。
調製II Ｓ−４−（４−ニトロベンゾイル）−フェニル ジメチ
ルチオカルバメートの製造 窒素雰囲気下で攪拌しながら、調製Ｉで得られた生成物
5gを、200〜210℃で３時間、加熱する。出発物質の消失
を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（4:9V/
V）を用いて、薄層クロマトグラフィにより監視する。1
98〜199℃で融解する所望の生成物5gが得られた（定量
的収率）。
調製III ４−メルカプトフェニル４−ニトロフェニルメタノンの
製造 窒素雰囲気下で、調製IIで得られた生成物9.5g（0.030
モル）を、ジオキサン90ml中に溶解する。ナトリウムメ
チレート0.039モル（メタノレールにとかした８％溶
液）を添加し、出発物質の消失を、溶離剤として（1:1V
/V）のヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて、薄層クロ
マトグラフィにより監視する。室温で１時間攪拌した
後、反応混合物を、０℃でINの塩酸溶液で加水分解して
酸性化する。所望の生成物を、酢酸エチルを用いて抽出
する。得られた有機相を中性pHになるまで水洗いし、硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を蒸発させる
と、116〜117℃で融解する所望の生成物7.3gが得られた
（収率:93％）。
調製IV （４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル）−2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピ
ラノシドの製造 例1a 無水ベンゼン150ml、ニトロメタン150mlおよび0.4nmの
分子篩（E.MERCK社により販売されている）30gの混合物
を、室温で15分間攪拌し、ついで14.2g（0.0553モル）
のシアン化第二水銀（Hg(CN)2)を添加する。生じた混合
物を10分間、室温で攪拌した後、2,3,4−トリ−Ｏ−ア
セチル−１−ブロモ−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノ
シド19.6g（0.0552モル）を添加し、ついで４−メルカ
プトフェニル４−ニトロフェニルメタノン13g（0.050モ
ル）を少しずつ何回かに分けて添加する。添加が終わる
と、反応混合物を、40〜50℃で４時間加熱し、ついでCe
liteR（過のための珪藻シリカ）で過する。残留物
を酢酸エチルで数回洗浄する。得られた有機相を、順
次、塩化ナトリウムの飽和溶液、1NのNaOH溶液、そして
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで水で中性pHになる
まで洗浄する。硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、過
し、溶媒を蒸発させる。得られた黄色っぽい油をエーテ
ル50ml中に溶解し、12時間４℃で放置する。生成物が晶
出される。過の後、β立体配置の所望の生成物17.2g
が得られる。ついで母液を蒸発させ、母液に含まれる物
質を、溶離剤として（8:1V/V）のトルエン／酢酸エチル
混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィによって
分離する。これより、166〜169℃で融解するβ異性体1
8.6g（収率:70％）（▲［α］20 D▼＝＋92;C＝0.5（CHC
l3））およびフォーム（泡）形態のα異性体3.9g（収
率:15％）（▲［α］20 D▼＝＋286;C＝0.5（CHCl3））
が、得られた。
調製Ｖ （４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル）−1,5−ジ
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド製造 例１ 窒素雰囲気下で、調製IV（例1a）で得られた生成物18g
（0.0337モル）を、酢酸エチル100mlとエタノール300ml
の混合物中に溶解し、ついでメタノール中にとかした８
％のナトリウムメチレート溶液8.5mlを添加する。室温
で２時間攪拌した後、形成された沈澱物を過し、メタ
ノール50mlで２回洗浄する。得られた液をAmberliteR
樹脂IR 120（H+）で、pH4〜５まで中和し、ついで過
した後、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた蒸発
残留物を、先に得られた沈澱物に加える。これより、18
3℃で融解する所望の生成物13.8gが得られた（定量的な
収率）（（▲［α］20 D▼＝＋60;C＝0.5（DMSO））。
調製VI （４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシドの
製造 例３ 窒素雰囲気下で、調製Ｖ（例１）で得られた生成物11.2
g（0.0275モル）の懸濁液に、硼水素化ナトリウム1.2g
（0.0315モル）を少量ずつ添加する。この溶液は、０℃
で２時間の攪拌の後、均質になる。反応媒質をAmberlit
eR樹脂IR 120（H+）でpH4〜５まで中和し、過後溶媒
を蒸発させる。このようにして得られた蒸発残留物を、
溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカカラムで精製
する。この結果、80℃で融解する所望の生成物11.2gが
得られた（定量的な収率）（▲［α］20 D▼＝＋8;C＝0.
5（メタノール））。
調製VII （４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−
β−Ｄ−キシロピラノシドの製造 例3a 窒素雰囲気下で、調製IV（例1a）で得られた（４−（４
−ニトロベンゾイル）フェニル）−2,3,4−トリ−Ｏ−
アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド7g
（0.0131モル）を、メタノール70ml中に溶解し、ついで
室温で反応混合物に硼水素化ナトリウム0.5g（0.0131モ
ル）を添加する。反応媒質を30分間攪拌し、ついでAmbe
rliteR樹脂IR 120（H+）の添加によりpH4〜５まで酸性
化する。過後、回収した液を蒸発させる。黄色っぽ
いフォーム（泡）形態の所望の生成物6.3gが得られた
（収率:90％）（▲［α］20 D▼＝＋29;C＝0.15（メタノ
ール））。
調製VIII （４−（４−ニトロベンジル）フェニル）−2,3,4−ト
リ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラ
ノシドの製造 窒素雰囲気下で、調製VIIで得られた（４−（４−ニト
ロフェニル）ヒドロキシメチル）フェニル）−2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピ
ラノシド（例3a）3.3g（0.00616モル）を、塩化メチレ
ン17ml中に懸濁させる。反応媒質を０℃に冷却し、つい
でトリフルオロ酢酸17mlを一度に添加し、そして硼水素
化ナトリウム470mg（0.0123モル）を少量ずつ分けて添
加する。媒質を０℃で1.5時間攪拌する。反応媒質を氷
で加水分解し、塩化メチレンで抽出する。得られた有機
相を、重炭酸塩の飽和溶液で、ついで水で、中性のpHに
なるまで洗浄する。有機相を乾燥し、過し、ついで蒸
発させる。この結果、フォーム（泡）形態の所望生成物
2.77gが得られた（収率:87％）。
調製IX （４−（４−ニトロベンジル）フェニル）−1,5−ジチ
オ−β−Ｄ−キシロピラノシドの製造 例４ 調製VIIIで得られた（４−（４−ニトロベンジル）フェ
ニル）−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピラノシド2.79g（0.00537モル）をメタノ
ール40ml中に懸濁させ、ついで室温で攪拌しながら、メ
タノールにとかした８％のナトリウムメチレート溶液0.
15mlを添加する。室温で12時間の攪拌後、ナトリウムメ
チレートをAmberliteR樹脂IR 120（H+）を用いて中和す
る。反応媒質を過し、液を蒸発し、ついでこのよう
にして得られた蒸発残留物を、（95:5V/V）の塩化メチ
レン／メタノール混合物を溶離剤として用いてフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製する。この結果、163℃
で融解する所望の生成物1.3gが得られた（収率:60％）
（▲［α］20 D▼＝＋10;C＝0.5（メタノール））。
調製Ｘ （４−（４−ニトロベンゾジル）フェニル）−2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シドの製造 例2a 窒素雰囲気下で、３℃で、４−（４−ニトロベンゾジ
ル）フェノール4.5g（0.01965モル）、2,4,6−トリメチ
ルピリジン3ml、（1:1V/V）のトルエン／ニトロメタン
混合物70mlおよび0.4nmの分子篩10gを順次、混合する。
反応媒質を20分間強く攪拌し、ついで銀トリフレート5.
8g（0.0225モル）を導入し、１−ブロモ−2,3,4−トリ
−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシド
8.7g（0.0245モル）を、2.17gのポーションに分けて、3
0分毎に、添加する。この混合物を光線を避けて、３℃
で20時間攪拌する。反応媒質をCeliteRで過し、沈
澱物を３回、酢酸エチル200mlで洗浄する。得られた
液を1NのHClで、次に水で、中性のpHになるまで洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、蒸発させ
た後、得られた黄色っぽい油を、ヘキサン／酢酸エチル
混合物を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラ
フィにより精製する。この結果、134℃で融解するβ異
性体3g（収率:30％）（▲［α］20 D▼＝−25;C＝0.5（C
HCl3））およびα異性体3g（▲［α］20 D▼＝＋284;C＝
0.4（CHCl3））が得られた。
調製XI （４−（４−ニトロベンジル）フェニル）−５−チオ−
β−Ｄ−キシロピラノシドの製造 例２ 窒素雰囲気下で、０℃で、調製Ｘで得られた生成物（例
2a）2.5g（0.005モル）をメタノール150mlに懸濁させ、
ついでメタノール中にとかしたナトリウムメチレートの
８％溶液0.5mlを、添加する。反応媒質を２時間攪拌
し、ついでAmberliteR樹脂IR 120（H+）を添加する中性
pHが得られた時、メタノールを減圧下で蒸発させ、この
ようして得られた蒸発残留物を凍結乾燥させる。166℃
で融解する所望の生成物1.9g（定量的収率）が得られた
（▲［α］20 D▼＝−20;C＝0.5（メタノール））。
調製XII （４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル）−2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シドの製造 例10a 窒素雰囲気下で、調製Ｘで得られた生成物（例2a）1.1g
（0.0028モル）、無水塩化メチレン50ml、酸化クロム
（Cr2O8）0.66g（0.043モル）およびピリジン12mlを、
順次、混合する。生じた混合物を60℃で24時間加熱し、
ついで酸化クロム0.66gを添加し、加熱を24時間続行す
る。有機相を、デカンテーションによって不溶残留物か
ら分離する。不溶残留物を炭酸水素ナトリウムおよびイ
ソプロピルアルコール溶液により取り上げ、ついで塩化
メチレンにより３回抽出する。有機相を集め、炭化水素
ナトリウム溶液で洗浄し水で中性pHになるまで洗浄し、
1Nの塩酸で洗浄し、ついで水で中性のpHになるまで洗浄
する。そして、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして過
し、液を蒸発させる。このようにして得られた粗蒸発
残留物を、（1:1V/V）のクロロフォルム／酢酸エチル混
合物を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフ
ィにより精製する。出発物質0.720gおよび152℃で融解
する所望の生成物0.260g（収率:24％）が得られた（▲
［α］20 D▼＝−47;C＝0.3（CHCl3））。
調製XIII （４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシドの
製造 例３ 窒素雰囲気下で、調製IVで得られた生成物（例1a）5.33
g（0.01モル）を無水メタノール50ml中に溶解する。つ
いで、メタノールにとかしたナトリウムメチレートの８
％溶液0.5mlを添加する。出発物質の消失を薄層クロマ
トグラフィにより監視しながら、混合物を１時間攪拌す
る。出発物質が完全に消失した時、硼水素化ナトリウム
（NaBH4）0.4mg（0.0105モル）を少量ずつ分けて添加す
る。先に形成されたアセチル化中間生成物の消失を監視
する。最後に、媒質を中和するためにAmberliteR樹脂IR
120（H+）を、生じた混合物に添加する。過後、液
を乾燥するまで蒸発させる。フォーム（泡）形態で得ら
れた蒸発残留物を再蒸留水で取り上げ、ついで凍結乾燥
せる。これによって、80℃で融解する所望の生成物4g
（定量的収率）が得られた（▲［α］20 D▼＝＋8;C＝0.
5（メタノール））。
調製XIV （４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドの製造 例８ 調製XIIで得られた（４−（４−ニトロベンゾイル）フ
ェニル）−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β
−Ｄ−キシロピラノシドから出発して、調製XIIIに記載
した方法により、108〜118℃で融解する所望の生成物が
定量的収率で得られる。（▲［α］20 D▼＝−7;C＝0.5
（メタノール））。
調製XV ４−メルカプトフェニル３−ニトロフェニルメタノンの
製造 ４−ヒドロキシフェニル３−ニトロフェニルメタノン18
g（0.07407モル）および塩化ジメチルチオカルバモイル
12.3g（0.0992モル）から出発して、調製Ｉに記載した
方法により、Ｏ−４−（３−ニトロベンゾイル）フェニ
ルジメチルチオカルバメート20.5g（収率:84％）が得ら
れる。
Ｏ−４−（３−ニトロベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメート20.5g（0.062モル）から、調製IIに記載
した方法により、Ｓ−４−（３−ニトロベンゾイル）フ
ェニルジメチルチオカルバメート20.5g（0.062モル）
（定量的収率）が得られる。
Ｓ−４−（３−ニトロベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメート20.5g（0.062モル）から、調製IIIに記
載された方法により、114℃で融解する４−メルカプト
フェニル３−ニトロフェニルメタノン15.6g（収率:96
％）が得られた。
調製XVI ４−シアノフェニル４−メルカプトフェニルメタノンの
製造 ４−ヒドロキシフェニル３−ニトロフェニルメタノン5g
（0.0224モル）および塩化ジメチルチオカルバモイル3.
6g（0.0312モル）から、調製Ｉに記載された方法によっ
て、162℃で融解するＯ−４−（４−シアノベンゾイ
ル）フェニルジメチルチオカルバメート5.6g（収率:76
％）が得られた。
Ｏ−４−（４−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメート5.2g（0.0167モル）から、調製IIに記載
された方法によって、174℃で融解するＳ−４−（４−
シアノベンゾイル）フェニルジメチルチオカルバメート
5.2g（定量的収率）が得られた。
Ｓ−４−（４−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメート18.6g（0.059モル）から、調製IIIに記
載された方法によって、156℃で融解する４−メルカプ
トフェニル４−シアノフェニルメタノン12.5g（収率:92
％）が得られた。
調製XVII （４−（４−シアノベンゾイル）フェニル）−2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピ
ラノシドの製造 例12a 調製XVIで得られた４−メルカプトフェニル４−シアノ
フェニルメタン6g（0.0251モル）、2,3,4−トリ−Ｏ−
アセチル−１−ブロモ−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラ
シド9.8g（0.0276モル）およびシアン化第二水銀7.1g
（0.0276モル）から、調製IVに記載された方法によっ
て、172℃で融解するβ異性体7.3g（収率:52％）が得ら
れた（▲［α］20 D▼＝＋50;C＝0.15（CHCl3））。
調製XVIII （４−（４−シアノベンゾイル）フェニル）−1,5−ジ
チオ−β−キシロピラノシドの製造 例12 調製XVII（例12a）で得られた生成物2g（0.0356モル）
およびナトリウムメチレートの８％溶液0.75mlから、調
製Ｖに記載された方法によって、164℃で融解する所望
の生成物1.38g（定量的収率）が得られた（▲［α］20 D
▼＝＋53;C＝0.197（CH3OH））。
調製XIX （４−（（４−シアノフェニル）ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシドの
製造 例13 調製XVIII（例12）で得られた生成物3.7g（0.0095モ
ル）および硼水素化ナトリウム0.370g（0.0097モル）か
ら、調製VIに記載された方法によって、70〜85℃で融解
する所望の生成物3g（収率:81％）が得られた（▲
〔α〕20 D▼＝＋2.8;C＝0.598（CH3OH））。
調製XX （４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−1.5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシドの
２つのエピマーの分離 １）．（＋）−（４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロ
キシメチル）フェニル）−1.5−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピラノシドの製造 例16 調製VIで得られたエピマー（▲〔α〕20 D▼＝＋8;C＝0.
5（メタノール））の混合物11.2gを、水を用いて飽和酢
酸エチル80mlから再結晶させる。この結果、結晶（C1）
（▲〔α〕20 D▼＝＋4;C＝0.4（メタノール））7.85gお
よび液（F1）が得られる。結晶（C1）を、１％の水
（V/V）を含む酢酸エチル150ml中で再結晶させる。これ
により、結晶（C2）（▲〔α〕20 D▼＝＋17.6;C＝0.45
（メタノール））3.15gが得られた。
結晶（C2）を、水の飽和酢酸エチル40mlから再結晶させ
る。これにより、結晶（C3）（▲〔α〕20 D▼＝＋23.2;
C＝0.45（メタノール））1.78gが得られた。
結晶（C3）を、水の飽和酢酸エチル16mlから再結晶させ
る。これにより、141℃で融解する（＋）異性体の結晶
（▲〔α〕20 D▼＝＋25;C＝0.4（メタノール））1.43g
が得られた。
２）．（−）−（４−（４−ニトロフェニル）ヒドロキ
シメチル）−フェニル）−1.5−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピラノシドの製造 例17 液（F1）を真空蒸発させ、100ppm以下の水を含む酢酸
エチルで取り上げる。晶出の後、結晶（Ｃ′２）（▲
〔α〕20 D▼＝＋4.6;C＝0.45（メタノール））3.9gが得
られた。
この結晶（Ｃ′２）を、100ppm以下の水を含む酢酸エチ
ル130ml中で再結晶させる。その結果、（Ｃ′３）（▲
〔α〕20 D▼＝−10.4;C＝0.35（メタノール））1.44gが
得られた。
結晶（Ｃ′３）を、100ppm以下の水を含む酢酸エチル60
ml中で再結晶させる。157〜163℃で融解する（−）異性
体の結晶（▲〔α〕20 D▼＝−15;C＝0.4（メタノー
ル））0.96gが得られた。
調製XXI ２−シアノフェニル４−メルカプトフェニルメタノンの
製造 ２−シアノフェニル４−ヒドロキシフェニルメタノン1
3.3g（0.059モル）および塩化ジメチルチオカルバモイ
ル8.5g（0.068モル）から、調製Ｉに記載された方法に
よって、138℃で融解するＯ−４−（２−シアノベンゾ
イル）フェニルジメチルチオカルバメート16.5g（収率:
89％）が得られた。
Ｏ−４−（２−シアノベンゾイル）フェニルジメチルカ
ルバメート16g（0.052モル）から、調製IIに記載された
方法によって、112℃で融解するＳ−４−（２−シアノ
ベンゾイル）フェニルジメチルチオカルバメート10.9g
（収率:68％）が得られた。
Ｓ−４−（２−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメート10.6g（0.034モル）から、調製IIIに記
載された方法によって、102℃で融解する２−シアノフ
ェニル４−メルカプトフェニルメタノン9g（収率:80
％）が得られた。
調製XXII ３−シアノフェニル４−メルカプトフェニルメタノンの
製造 ３−シアノフェニル４−ヒドロキシフェニルメタノン27
g（0.121モル）と塩化ジメチルチオカルバモイル17.2g
（0.138モル）から、調製Ｉに記載された方法によっ
て、160℃で融解するＯ−４−（３−シアノベンゾイ
ル）フェニルジメチルカルバメート35g（収率:88％）が
得られた。
Ｏ−４−（３−シアノベンゾイル）フェニルジメチルカ
ルチオバメート33g（0.106モル）から、調製IIに記載さ
れた方法によって、150℃で融解するＳ−４−（３−シ
アノベンゾイル）フェニルジメチルチオカルバメート25
g（収率:79％）が得られた。
Ｓ−４−（３−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメート22.6g（0.073モル）から、調製IIIに記
載された方法によって、126℃で融解する３−シアノフ
ェニル４−メルカプトフェニルメタノン16.5g（収率:9
4.8％）が得られた。
下記の表Ｉに本発明による式（Ｉ）のいくつかの化合物
を、下記の表IIにはそれらのアセチル化誘導体のいくつ
かを記載したが、これは何ら限定的なものではない。
表ＩおよびIIに、本発明による化合物の物理的特徴を要
約した。
本発明による生成物の抗血栓活性は、下記の静脈血栓形
成のプロトコルに従って立証した： WESSLERその他により記載された技法（J.Applied Physi
ol.1959年、943〜946頁）に従って、凝固亢進下の静脈
鬱血をつくる。使用した凝固亢進剤は、J.HAUPMANその
他により記載された技法（Thrombosis and Haemostasis
43（２）1980年、118頁）におけるように、Flow Labora
toire社により販売されている活性第Ｘ因子溶液（生理
血清12.5mlあたり71Knat）である。
体重250〜280gの断食していない雄のwistarラット（10
匹のロット）に対して試験した。テスト物質を、PEG400
中にとかした懸濁液にして、経口投与する。血栓形成
が、この処理の４時間後に起った。形成された血栓を採
取して、重さを測った。その結果を表IIIに示したが、
これらは特別の注記が無い限り、12.5mg/kg p.o.投与量
で得られたものである。また、この表には、前記先行技
術による既知の生成物により得られた結果も示してあ
る。
本発明による生成物は、先行技術の既知の生成物に比べ
て抗静脈血栓活性が２〜16倍も優れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン ミエー フランス共和国 21910 ソーロン ラ リュ コルセル レ シー ト リュ ド ゥ トランブロワ 15

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記のものから成るグループより選択され
    たオシド誘導体。 （ｉ）次式のβ−Ｄ−フェニルチオキシロシド （この式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ま
    たはシアノ基を表わし、Ａは硫黄原子または酸素原子を
    表わし、ＢはCH2基、CHOH基またはCO基を表わし、Ｙは
    水素原子又はC2−C5脂肪族アシル基を表わす） および （ii）ＢがCHOH基である時、それのエピマー。
  2. 【請求項２】請求項１による式（Ｉ）のβ−Ｄ−フェニ
    ルチオキシロシドおよびそのエピマーから成るグループ
    から選ばれた少なくとも１つのオシド誘導体を、生理学
    的に受容しうる賦形剤と共に含有する抗血栓剤。
JP63107482A 1987-05-04 1988-04-27 β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体 Expired - Lifetime JPH07103144B2 (ja)

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