KR20010053038A - 알파-디-키실로스로부터 유도된 신규 화합물과 그제조방법 및 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 공업제품으로서, 구조식 Ⅰ의 α-D-키실로스 화합물에 관한 것이다.
여기서, X 및 Y는 서로 독립적으로, 산소원자 또는 황원자를 나타내며,
R1은 CN, CF3또는 SO2CH3기를 나타내며, 및
R은 수소원자 또는 2 ~ 5 개의 탄소원자를 함유하는 지방족 아실기를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 구조식 Ⅰ의 화합물의 제조방법 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

알파-디-키실로스로부터 유도된 신규 화합물과 그 제조방법 및 치료적 용도{NOVEL COMPOUNDS DERIVED FROM α-D-XYLOSE, PREPARATION METHOD AND THERAPEUTIC USE}
정맥 혈전증 치료용 치료제로 추천되는 β-D-키실로스의 유도체, 특히 벤조닐- 또는 α-히드록시-벤질-페닐 β-D-키실로시드의 유도체가 예를 들면 EP-A-0051023에 의해 이미 알려져 있다.
또한, 저콜레스테롤혈증제 (hypocholesterolemiant) 및/또는 저지혈증제 (hypolipidemiant) 활성을 나타내는 벤질-페닐 β-D-키실로시드의 유도체가 EP-A-0133103에 알려져 있다.
또한, 그들의 안티트롬빈성(antithrombotic) 활성에 사용되는 β-D-페닐티오키실로시드 타입의 유도체가 EP-A-0365397, EP-A-0290321, EP-A-0133103 및 EP-A-0051023호에 알려져 있다.
또한, β-D-키실로스 유도체의 특정 수의 안티트롬빈성 활성이 J. Med. Chem, 1993, 36, (no.7) pages 898 ~ 903의 논문에 보고 되고 연구되어 있다. 실험실에서 행해진 연구는 β-D-키실로스의 유도체들이 갈락토실 전이효소Ⅰ의 양호한 기질이라는 것을 나타낸다. 이런 이유로, 경구복용시 활성인 이들 화합물은 글리코사미노글리카나제(GAGs)의 합성을 개시한다. 화합물의 경구투약 후, GAGs의 순환률은 다소 증가하며 후반의 약 20 %는 HC Ⅱ(헤파린 코펙터 Ⅱ)를 통해 트롬빈을 억제할 수 있는 더마탄-황산염 타입의 활성을 나타내며, GAGs의 생합성의 개시는 아마 상기 화합물에 대해 실험적으로 관찰된 안티트롬빈성 활성에 책임이 있을 것이다. 이들 화합물의 전위(potential)와 정맥혈전증 형성의 감소와의 상호관계에서, D-키실로스의 오직 β배열만이 GAGs 합성을 증가시킨다. 글리코피라노시드 형태의 다른 유도체는 정맥 혈전증의 감소 또는 예방에 대한 약리적 견지 뿐만 아니라 GAGs 합성에 대한 생물학적 견지 모두에서, 이 분야에서 불활성이라는 것이 증명되었다.
β-D-키실로스의 특정 유도체, 특히 에스트라디올 β-D-키실로시드의 활성이 the publication Journal of Biological Chemistry, 1991, 266, (No. 11) 6674 ~ 6677 쪽에 연구되어 있으며, 저자는 콘드로이틴 황산염의 합성에서 β-D-키실로시드의 개시제 역할 뿐만 아니라, 이 화합물과 헤파란 황산염의 생합성간의 관계를 설정한다. 이들 연구는 정맥 혈전증의 치료 및 예방에 대한 β-D-키실로스 유도체의 이익을 확증한다.
본 발명은 새로운 공업품으로서, 이하의 구조식 Ⅰ로 정의되는 α-D-키실로스의 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물의 제조방법 뿐만 아니라 활성 성분으로서 이들을 함유하는 치료 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 동맥 죽종증 혈소판에 관하여 생물학적으로 이로운 새로운 제품에 도달할 수 있도록 하는 새로운 기술적 해결을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 새로운 기술적 해결에 따르면, 용도는 α-D-키실로스 또는 α-D-티오키실로스 형태의 제품으로 만들어진다.
놀라운 의미에서, D-키실로스의 유도체 또는 5-티오-D-키실로스의 유도체는 더 이상 β 배열을 나타내지 않고, 아노머 탄소에서의 α배열은 동맥 죽종증 혈소판의 예방 또는 퇴행에 대한 특별히 유익한 활성을 갖는다는 것이 실제로 발견되었디.
본 발명의 신규 제품은 α-D-키실로스의 화합물로서, 일반식 Ⅰ의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
여기서, X 및 Y는 서로 독립적으로, 산소원자 또는 황원자를 나타내며,
R1은 CN, CF3또는 SO2CH3기를 나타내며, 및
R은 수소원자 또는 2 ~ 5 개의 탄소원자를 함유하는 지방족 아실기를 나타낸다.
본 발명의 다른 면에 따르면, 조성물은 생리적으로 허용할 수 있는 부형제와 함께, 적어도 하나의 구조식 Ⅰ의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 함유하는 것으로 특징된다.
본 발명은 또한 구조식 Ⅰ의 화합물의 항죽종증 약제로서의 용도를 추천한다.
상기 구조식 Ⅰ에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 치환된 벤조페논기에 의해 α 위치의 아노머 탄소에서 치환된 α-D-키실로스 또는 α-D-티오키실로스의 유도체이다.
D-키실로스 또는 D-티오키실로스의 히드록시 기능은 유리되거나 또는 2 ~ 5 개의 탄소원자를 함유하는 아실기, 바람직하게는 아세틸기로 치환될 수 있다.
여기서 2 ~ 5 개의 탄소를 함유하는 지방족 아실기는 선형, 분지형 또는 환형 사슬을 갖는 아실기, 예를 들면 CH3CO, CH3CH2CO, (CH3)2CHCO, (CH3)3CCO, 또는 시클로프로필-카보닐기로 이해된다.
구조식 Ⅰ의 화합물은 종래의 반응 메카니즘을 사용하여 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 작동법에 따르면, 구조식 Ⅱ의 벤조페논은 (커플링 반응에 따라) 구조식 Ⅲ의 D-키실로스(또는 5-티오-D-키실로스)의 화합물과 반응한다.
여기서, Y는 산소원자 또는 황원자이고 R1은 CN, CF3또는 SO2CH3를 나타낸다.
여기서는 불확정 배열(α, β 또는 α/β혼합물)의 결합을 나타내며, X는 산소원자 또는 황원자이고, Ac는 아세틸기를 나타내며, Z는 아세틸기 또는 트리클로로메틸이미노기[-C(=NH)-CCl3]를 나타내며, 반응은 정제 후 구조식 Ⅰ의 화합물을 얻기 위해 용매 중에서 루이스 산의 존재하에 수행된다.
여기서, X,Y 및 R1은 출발물에서 동일한 의미를 갖고 R은 아세틸기를 나타낸다.
R이 수소원자인 구조식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들면 아세틸기가 수소원자에 의해 대치되는 것을 허용하는 소듐메톡시드 또는 암모니아와 같은 염기의 작용에 의해, R이 아세틸기인 상기 화합물로부터 얻을 수 있다.
상기와 같이, R이 C2-C5아실기인 구조식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들면 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 비양성자성(aprotic)염기의 존재하에, 및 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 원하는 C2-C5아실기에 대응하는 염화물 또는 산 무수물의 작용에 의해 R이 수소원자인 구조식 Ⅰ의 화합물로부터 얻을 수 있다.
대략적으로, 본 발명에 따른 제조방법은 (a)Ⅱ+Ⅲ 커플링 반응 및 그로부터 얻어진 화합물 Ⅰ(R=Ac)의 정제 단계, (b)구조식 Ⅰ(R=H)의 탈아세틸화 화합물을 얻기위해, 필요하다면, 구조식 Ⅰ(R=Ac)의 상기 화합물의 가수분해(비누화) 단계, 및 (c) 구조식 Ⅰ(R= 아실, 특히 Ac와 다른 아실기)의 화합물의 어떤 기타 에스테르화 화합물을 얻기 위해, 필요하다면, 구조식 Ⅰ의 상기 화합물의 에스테르화반응 단계로 이루어진다.
구조식 Ⅰ의 화합물은 아테롬성동맥경화증의 치료 및 예방용으로 의도된 약제의 유효성분으로서 치료학적으로 유용하다.
본 발명에 따르면, 아테롬성동맥경화증에 대한 치료용으로 의도된 항죽종증 약제의 제조에 상기 구조식 Ⅰ의 화합물로 이루어지는 기로부터 선택된 제품의 사용이 제안된다.
본 발명에 따른 바람직한 제품은, 아테롬성 동맥경화증에 대한 유익한 특성의 관점에서, R1이 CN인 구조식 Ⅰ의 화합물이며, 및 그 중에서 X=Y=S 또는 X=Y=O 인 제품이다.
다음의 비제한적인 제조예는 본 발명의 이점에 대해 더 나은 이해 및 판단을 허용한다.
실시예 1
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-α-D-키실로피라노시드
테트라-O-아세틸-5-티오-D-키실로피라노스 5 g(15 ×10-3몰), 4-(4-메르캅토벤조닐)벤조니트릴 4.3 g(18 ×10-3몰) 및 4 Å 분자체 5 g의 현탁액을 아세토니트릴 100 ml 중에서 제조하고, 보론 트리플루오라이드 에테르산염(48 %, d=1.13) 4 ml를 0 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시키고 한시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음 혼합물을 거른 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고 그 용액을 희석시킨 소다로 세정하고, 그 다음 희석시킨 염산으로 세정하고 최종적으로 중성이 될 때까지 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 색층 분석에 의해 순수하게 하고, 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물(6:1; v/v)로 용출하였다. 이와같이 β이성질체를 갖는 혼합물(두 이성질체의 비율은 α/β=60/40 이다) 중에서 원하는 화합물 7 g 을 얻었다. 이 혼합물을 에틸아세테이트 15 ml에 녹이고 에틸에테르 15 ml를 첨가하였다. 얻어진 결정(본질적으로 β이성질체)을 여과로 제거하고 여액은 감압하에 농축시켰다. 이와같이 β이성질체를 20 % 함유하는 원하는 화합물 5.4 g 을 얻었다(수득률 = 63%). 메탄올 중에서 두번의 재결정 후에 α이성질체 중에서 순도 98 %의 원하는 화합물을 얻었다.
F = 144 ~ 146 ℃
[α]24 D= + 328°(c=0.42; CH2Cl2)
실시예 2
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]1,5-디티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 1에 따라 얻어진 화합물 10.27 g(20 ×10-3몰)의 용액을 메탄올 100 ml 및 테트라히드로퓨란 35 ml 중에서 제조하였다. 그 다음 10 ~ 15 ℃에서 소듐메틸레이트 용액 1.15 ml(4 ×10-3몰)을 첨가하였다.
20 분 후, 10 ~ 15 ℃에서 교반하면서, 반응 혼합물을 IR 120 수지(H+)로 침투추출 시켰다. 용액을 활성탄으로 탈색시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에서 결정화 시켰다. 메탄올 중에서 재결정화 후, 백색 결정 형태의 원하는 생성물 5 g 을 얻었다.
F = 142 ℃
[α]20 D= + 508°(c=0.42; CH3OH)
실시예 3
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-키실로피라노시드
테트라-O-아세틸-D-키실로스 9 g(28.3 ×10-3몰)과 4-(4-히드록시벤조닐)벤조니트릴 8 g(35.9 ×10-3몰)의 혼합물을 디클로로메탄 90 ml 중에서 제조하였다. 그 다음, 사염화주석 8 ml(68.4 ×10-3몰)을 실온에서 적가한 후, 15 시간 동안 교반하면서 반응매질이 45 ℃가 되도록 하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 및 희석된 염산에 부은 다음, 산성 매질 중에서 에틸 아세테이트로 추출을 실행하고, 결합된 유기상을 희석시킨 염산용액으로 세정하고, 그 다음 물, 희석시킨 소다 용액으로 세정시킨 후, 물로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 가공하지 않은(raw) 생성물을 실리카 겔에서 색층분석하여 정제시키고, 톨루엔/에틸아세테이트 혼합물(5/1; v:v)을 사용하여 용출시켰다. 그 다음, 백색 분말 형태의 원하는 생성물 3.3 g을 얻었다.(수득률 = 24 %)
F = 75 ℃
[α]26 D= + 146.3°(c=0.36; CH3OH)
실시예 4
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]α-D-키실로피라노시드
실시예 3에 따라 얻어진 화합물 4.3g(8.94 ×10-3몰)을 0 ℃에서 메탄올 중의 암모니아 포화용액 50 ml에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 0 ℃에서 3시간 유지시킨 다음 실온에서 2 시간동안 유지시켰다. 그 다음 반응 매질을 감압하에 농축시키고 잔유물을 실리카 겔에서 색층분석하여 정제시키고, 디클로로메탄/메탄올 혼합물(10/1; v/v)로 용출시켰다. 용매를 제거하기 위해 얻어진 순수 분획을 농축시키고, 그 다음 생성물을 증류수 중에서 현탁액에 부은 다음, 혼합물을 동결 및 냉동건조시켰다. 이와 같이 분쇄된 백색 분말 형태의 원하는 생성물 2.15 g을 얻었다.(수득률 = 67 %)
F = 186 ~ 187 ℃
[α]26 D= + 155°(c=0.40; CH3OH)
실시예 5
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-1-티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 3과 유사한 방법으로, 4-(4-메르캅토벤조닐)벤조니트릴로부터 출발하여, 백색 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 11 %)
F = 158 ~ 159 ℃
[α]26 D= + 161°(c=0.38; CH2Cl2)
실시예 6
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]1-티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 5로부터 얻은 화합물로부터 출발하여, 크림색 분말 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 90 %)
F = 198 ℃
[α]26 D= + 245°(c=0.30; CH3OH)
실시예 7
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-5-티오-α-D-키실로피라노시드
4-(4-히드록시-벤조닐)벤조니트릴 2 g(9 ×10-3몰)의 현탁액을 디클로로메탄 40 ml 중에서 제조하고, 4 Å 분자체 1 g을 첨가하고 혼합물을 -30 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 1.8 ml(8 ×10-3몰)을 교반하면서 천천히 첨가한 다음, 디클로로메탄 20 ml 중의 2,3,4-트리-O-아세틸-5-티오-α-D-키실로피라노실트리클로로아세트이미데이트 3.9 g(9 ×10-3몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 4 시간 동안 교반한 다음 0 ℃에서 16 시간 교반하였다. 콜로딘 용액으로 중화시킨 후, 반응 매질을 여과하였다. 여액을 에틸아세테이트 200 ml 중에서 희석시키고 얻어진 유기상을 희석시킨 소다용액으로 세정한 후, 물로 세정하고, 희석시킨 염산용액으로 세정한 후, 물로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔로 색층분석하고, 메틸시클로헥산 에틸아세테이트 혼합물(5/2; v/v)로 용출시켰다. 베이지색 분말 형태의 원하는 생성물 0.86 g 을 얻었다.(수득률 = 19 %)
F = + 85 ℃
[α]21 D= + 365°(c=0.3; CH2Cl2)
실시예 8
[4-(4-시아노벤조닐)페닐]5-티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 4과 유사한 방법으로, 실시예 7로부터 얻은 화합물로부터 출발하여, 밝은 베이지색 분말 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 73 %)
F = 180 ℃
[α]24 D= + 476°(c=0.32; CH3OH)
실시예 9
[4-[4-(트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-키실로피라노시드
(4-히드록시-페닐)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄온 2.5 g(9.4 ×10-3몰) 및 테트라-O-아세틸-D-키실로스 3.5 g(11 ×10-3몰)의 용액을 아세토니트릴 30 ml 중에서 제조하고, 4 Å 분자체 1 g을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 보론 트리플루오라이드 에테르산염 7.2 ml(58 ×10-3몰)을 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 반응 매질을 교반하면서 15 시간 동안 실온으로 유지시키고, 그 다음 이것을 여과시켰다. 여액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 유기상을 희석시킨 소다용액으로 세정한 후, 물로 세정하고, 희석시킨 염산용액으로 세정한 후, 물로 다시 세정하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 유기상을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔로 색층분석하고, 메틸시클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(5/2; v/v)로 용출시켰다. 무정형의 베이지색 고체 형태의 원하는 생성물 0.46 g 을 얻었다.(수득률 = 10 %)
F = 65 ℃
[α]26 D= + 141°(c=0.32; CH2Cl2)
실시예 10
[4-(4-트리플루오로메틸)벤조닐]페닐] α-D-키실로피라노시드
실시예 9로부터 얻은 화합물 0.370 g(0.7 ×10-3몰)을 메탄올 20 ml에 녹이고 메탄올 중에서 25 %에서 메틸산염 나트륨 용액 40 ㎕를 첨가하였다. 용액을 교반 하면서 2 시간동안 유지시킨 다음, 120 IR 수지 약 0.5 g을 산성형태로 첨가하였다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 베이지색 고체 형태의 원하는 생성물 240 mg을 얻었다.(수득률 = 85 %)
F = 188 ℃
[α]21 D= + 165°(c=0.27; CH3OH)
실시예 11
[4-[4-(트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-5-티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 7과 유사한 방법으로, (4-히드록시페닐)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄온로부터 출발하여, 베이지색의 무정형 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 19.5 %)
F = 65 ℃
[α]D= + 320°(c=0.34; CH2Cl2)
실시예 12
[4-[4-(트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]5-티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 10과 유사한 방법으로, 실시예 11로부터 얻은 화합물로부터 출발하여, 무정형의 백색 분말 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 80 %)
F = 82 ℃
[α]22 D= + 378°(c=0.25; CH3OH)
제조 Ⅰ
디메틸카바모티오산, O-[4-[4-(트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]에스테르
(4-히드록시-페닐)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄온 10 g(37.6 ×10-3몰)의 용액을 아세톤 100 ml 중에서 제조하였고, 물 80 ml 중의 수산화칼륨 2.94 g(45 ×10-3몰) 용액을 교반하면서 실온에서 천천히 첨가하였다. 그 다음, 아세톤 70 ml중의 디메틸티오카바모닐 클로라이드 5.11 g(41.3 ×10-3몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간동안 교반하면서 실온에서 유지시킨 후, 감압하에 농축하였다. 가공하지 않은 생성물을 1몰/ℓ의 수산화칼륨 60 ml 중에서 현탁액에 넣고 10 ~ 15 ℃에서 20분 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, pH가 중성이 될 때까지 물로 현탁액 중에서 린스한 다음, 건조기에서 건조시켰다. 이와 같이 베이지색 분말 형태의 원하는 생성물 10.3 g을 얻었다.(수득률 = 78 %)
F = 174 ℃
제조 Ⅱ
디메틸카바모티온산, S-[4-[4-(트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]에스테르
제조 Ⅰ에 따라 얻은 화합물 10.3 g(29 ×10-3몰)을 질소대기 하에서 플라스크에 넣고, 그 생성물을 1시간 동안 250 ~ 260 ℃에서 유지시켰다. 냉각 후, 에틸아세테이트 약 15 ml를 첨가하고, 혼합물을 약간 환류시킨 다음 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 이 온도에서 약 1시간 후, 결정화된 고체를 여과시키고 고체를 약 10 ml의 사클로헥산으로 린스하였다. 건조기에서 건조시킨 후, 베이지색 결정 형태의 원하는 생성물 6.2 g을 얻었다.(수득률 = 60 %)
F = 140 ℃
제조 Ⅲ
(4-메르캅토페닐)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄온
제조 Ⅱ에 따라 얻은 화합물 6.1 g(17.3 ×10-3몰)의 현탁액을 메탄올 65 ml 중에서 제조하였다. 질소를 통과시킨 거품에 의해 매질을 탈산소 시킨 후, 메탄올 중의 메틸산염 나트륨 용액 10 ml(즉, 34 ×10-3몰)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 40 ℃까지 상승시켰다. 그 후, 감압하에 부분농축을 실행하고(메탄올 약 25 ml가 제거된다), 용액을 얼음과 희석시킨 염산의 혼합물에 부었다. 원하는 생성물이 침전되었다. 고체 생성물을 여과하여 분리하고 pH가 중성이 될 때까지 물로 세정하였다. 건조기에서 건조시킨 후, 밝은 녹색 고체 형태의 원하는 생성물 4.8 g을 얻었다.
F = 150 ℃
실시예 13
[4-[4-트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]1-티오-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-키실로피라노시드
실시예 9와 유사한 방법으로, 제조 Ⅲ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 베이지색 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 27 %)
F = 60 ℃
[α]22 D= + 145°(c=0.25; CH2Cl2)
실시예 14
[4-[4-트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]1-티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 10과 유사한 방법으로, 실시예 13에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 크림색 무정형 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 95 %)
F = 172 ℃
[α]24 D= + 211°(c=0.35; CH3OH)
실시예 15
[4-[4-트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 9와 유사한 방법으로, 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-5-티오-D-키실로스 및 제조 Ⅲ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 백색 분말 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 18 %)
F = 70 ℃
[α]27 D= + 215°(c=0.45; CH2Cl2)
실시예 16
[4-[4-트리플루오로메틸)벤조닐]페닐]1,5-디티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 10과 유사한 방법으로, 실시예 15에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 백색 고형분 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 84 %)
F = 104 ℃
[α]25 D= + 399°(c=0.50; DMSO)
제조 Ⅳ
(4-히드록시페닐)[4-(메틸술피닐)페닐]메탄온
(4-히드록시페닐)[4-(메틸티오)-페밀]메탄온 15 g(61.4 ×10-3몰)의 용액을 메탄올 200 ml 중에서 제조하였다. 이것을 얼음욕조에서 약 5 ℃로 냉각시키고 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산(mCPBA)을 분획적정 75 %으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 매질을 15분 동안 계속 교반하고 중탄산나트륨의 희석용액에서 가수분해를 실행하였다. 에틸아세테이트를 사용하여 압출을 실시하고, 얻은 상을 중화될 때까지 물로 세정하고, 건조시키고 감압하에 농축시켰다. (4-히드록시페닐)- [4-(메틸술포닐)페닐]메탄올을 갖는 혼합물 중에서 원하는 생성물의 백색 고체 성분 13.2 g을 얻었다.
제조 Ⅴ
(4-히드록시페닐)[4-(메틸술포닐)페닐]메탄온
제조 Ⅳ에 따라 얻은 화합물 13.2 g의 현탁액을 메탄올 150 ml 중에서 제조하고 mCPBA 11.7g(50.8 ×10-3몰)을 교반하면서 일부분 첨가하였다(적정 75%). 반응 혼합물을 30 분 동안 계속 교반시킨 다음, 중탄산나트륨의 찬 용액 중에서 가수분해를 실시하였다. 에틸아세테이트를 사용하여 압출하고 유기상을 중화될 때까지 물로 세정하고, 건조하고 감압하에 농축하였다. 백색 고체 형태의 원하는 생성물 13.6 g을 얻었다.(수득률 = 97 %)
F = 144 ℃
제조 Ⅵ
디메틸카바모티온산, O-[4-[4-(메틸술포닐)벤조닐]페닐]에스테르
제조 Ⅰ과 유사한 방법으로, 제조 Ⅴ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 베이지색 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 69 %)
F = 150 ℃
제조 Ⅶ
디메틸카바모티온산, S-[4-[4-(메틸술포닐)벤조닐]페닐]에스테르
제조 Ⅱ와 유사한 방법으로, 제조 Ⅵ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 베이지색 결정 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 91 %)
F = 172 ℃
제조 Ⅷ
(4-메르캅토페닐)[4-(메틸술포닐)페닐]메탄온
제조 Ⅲ과 유사한 방법으로, 제조 Ⅶ(생성물을 녹이기 위해 디메틸포름아미드를 첨가)에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 크림색 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 95 %)
F = 176 ℃
실시예 17
[4-[4-(메틸술포닐)벤조닐]페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 15와 유사한 방법으로, 제조 Ⅷ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 베이지색 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 31 %)
F = 86 ℃
[α]21 D= + 293°(c=0.44; DMSO)
실시예 18
[4-[4-(메틸술포닐)벤조닐]페닐]1,5-디티오-α-D-키실로피라노시드
실시예 10과 유사한 방법으로, 실시예 17에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 옅은 노란색 고체 형태의 원하는 생성물을 얻었다.(수득률 = 90.5 %)
F = 100 ℃
[α]26 D= + 381°(c=0.58; DMSO)
본 발명에 따른 화합물의 항죽종증 활성을 아포리포프로테인 E(동형접합체)이 결핍된 암컷 마이스에서 증명하였다. 이 실험에 대한 보고에 따르면, 평가되어질 제품을 14 주 동안 먹이(표준 식이)에 첨가하였다. 실험 말기에, 마이스를 안락사 시키고 심장 및 대동맥궁에서 일부를 취했다. 병변영역을 Arteriosclerosis, 1990, 10, p.316-323에 기재된 방법에 따라 평가하였다.
표 Ⅰ은 상이한 투여량에서 실시예 2 화합물을 사용하여 실시한 테스트에 따라 얻어진 결과를 나타낸다. 결과는 비처리 대조 마이스 군과 비교하여, 대동맥동 병변영역의 감소백분율로 나타내었다.
표 Ⅰ
투여량(mg/kg) 10 100 300
감소백분율(%) -32 -51 -71
또한, 비교를 위해, 상기 EP-A-0290321에 기재된 화합물[4-(4-시아노벤조닐)페닐] 1,5-디티오-β-D-키실로피라노시드를 시험하였다. 투여량이 300 mg/kg일때 이 화합물은 병변 영역을 30 % 감소시켰다. 표 Ⅰ에 나타난 바와 같이, 동일한 생물학적 결과가 실시예 2에 따른 화합물의 투여량이 겨우 10 mg/kg 일때 얻어진다. 이것은 키실로스의 아노머 탄소가 α배열을 가질 때, 이 활성에 대한 본 발명의 화합물의 탁월성을 증명한다.
화합물의 항죽종증 특성의 평가를 목적으로 하는 상기 시험의 14 주 동안, 처리된 마이스 및 대조 마이스의 혈청 콜레스테롤 농도를 측정하였고, 그 결과를 전체 시험 지속기간 동안 콜레스테롤의 곡선하면적(AUC)의 형태로 나타내었다. 실시예 2의 화합물을 사용하여 얻은 결과를 표 Ⅱ에 기록하였고, 여기서 AUC는 곡선하면적(g.일.ℓ-1로 표시)을 나타내며 변이(백분율)는 대조군을 참조로 평가하였다.
표 Ⅱ
투여량(mg/kg)(실시예 2) 0(대조) 10 100 300
AUC 583 ±23 585 ±15 507 ± 16 505 ±20
변이(%) - 0 -13 -13
관찰된 값을 분석한 결과는 투여량 100 mg/kg 에서 14 주의 기간 후에 겨우 나타나는 콜레스테롤 저하 효과를 보이는 반면, 항죽종증 효과는 투여량 10 mg/kg으로부터 중요하다.
그러나, 관찰된 항죽종증 활성과 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추기 위한 화합물의 수용능력 사이의 상호관계의 확률을 고려하여, 및 가능한 한 빨리 감별 결과를 얻기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 지방이 풍부한 식이로 처리된 마이스의 콜레스테롤혈증을 줄이기 위한 잠재력에 따라서 평가하였다. 시험은 변형 C57BL/6J 암컷 마이스를 관리함으로써 실행되었다. 결과는 다음과 같다: 첫째날(J0), 마이스를 9.00 시에서 17.00 시까지 단식시키고 14.00 시에 혈액샘플을 취했다. 17.00 시에 정해진 양의 먹이(콜레스테롤 1.25 % 및 콜린산 0.5 %를 함유하는 지방성 식이)를 분배하였다. 둘째날(J1), 9.00 시에 남은 먹이의 무게를 측정하고 마이스를 9.00 시에서 14.00 시까지 단식시켰다. 14.00 시에 혈액 샘플을 취했다. 처리된 마이스군의 경우, 둘째날(J1) 9.00 시에 아라비아고무 용액 중의 3 % 현탁액 중에서 화합물을 섭식으로 투여하였다. 대조군에는 오직 아라비아 고무 만을 투여하였다.
화합물을 100 mg/kg 투여량에서 시험하였다. 혈청 총 콜레스테롤을 분석하고 그 결과를 대조군과 비교하기 위해 콜레스테롤혈증의 증가 억제 백분율로 나타내었다. 얻어진 결과를 표 Ⅲ의 "활성" 칼럼에 적었다. 더우기, 혈청 리포프로테인의 다양한 종류의 콜레스테롤 함량 분석은 HDL-콜레스테롤/총 콜레스테롤 비율에 대한 제품의 유리한 효능을 나타낸다.
본 발명에 따른 구조식 Ⅰ의 제품은, 각각 활성 약제로서 구조식 Ⅰ의 화합물을 20 ~ 500 mg씩 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 부형제와 함께, 바람직하게 경구 투입될 수 있다. 용량학은 약 1 ~ 4 투여량/일 이 되어질 것이다. 이들 제품은 죽종성 위험의 예방 또는 치료를 위해 처방될 것이다.
표 Ⅲ
실시예 R1 X Y R 활성(%)
1 CN S S Ac -40
2 CN S S H -38
3 CN O O Ac -46
4 CN O O H -39
5 CN O S Ac -41
6 CN O S H -38
7 CN S O Ac -26
8 CN S O H -12
9 CF3 O O Ac -
10 CF3 O O H -5
11 CF3 S O Ac -23
12 CF3 S O H -7
13 CF3 O S Ac -24
14 CF3 O S H -26
15 CF3 S S Ac -17
16 CF3 S S H -19
17 SO2CH3 S S Ac -36
18 SO2CH3 S S H -

Claims (7)

  1. 하기 구조식 Ⅰ의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 α-D-키실로스 화합물.
    [여기서, X 및 Y는 서로 독립적으로, 산소원자 또는 황원자를 나타내며,
    R1은 CN, CF3또는 SO2CH3기를 나타내며, 및
    R은 수소원자 또는 2 ~ 5 개의 탄소원자를 함유하는 지방족 아실기를 나타낸다.]
  2. 제 1항에 있어서, R1이 CN인 구조식 Ⅰ의 α-D-키실로스 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X=Y=S 이고 R1이 CN인 구조식 Ⅰ의 α-D-키실로스 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, X=Y=O 이고 R1이 CN인 구조식 Ⅰ의 α-D-키실로스 화합물.
  5. (a)하기 구조식 Ⅱ의 벤조페논 화합물을 하기 구조식 Ⅲ의 D-키실로스 화합물과 반응시키되, 이 반응은 구조식 Ⅰ의 화합물을 정제한 후 얻기 위해, 용매 중에서 그리고 루이스 산의 존재하에 수행되는 단계;
    [여기서, Y는 산소원자 또는 황원자이며, R1은 CN, CF3또는 SO2CH3를 나타낸다.]
    [여기서, X는 산소원자 또는 황원자이고,
    Ac는 아세틸기를 나타내며, Z는 아세틸기 또는 트리클로로메킬이미도기[-C(=NH)-CCl3]이다.]
    [여기서 X,Y 및 R1은 출발물질에서와 마찬가지로 동일한 의미를 가지며 R은 아세틸기를 나타낸다.]
    (b) 필요하다면, 상기에서 얻어진 R이 아세틸기인 구조식 Ⅰ의 화합물을 염과 반응시켜서 아세틸기를 수소원자로 치환하고 R이 수소원자인 구조식 Ⅰ의 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 필요하다면, 상기에서 얻어진 R이 수소원자인 구조식 Ⅰ의 화합물을 비양성자성 염기의 존재 및 용매 중에서 C2-C5산 염화물 또는 C2-C5지방산 무수물과 반응시켜 R이 아실기인 구조식 Ⅰ의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  6. 생리적으로 허용가능한 부형제와 함께, 제 1항에 따른 구조식 Ⅰ의 화합물 중 적어도 하나를 치료학적 유효량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 제 1항에 따른 구조식 Ⅰ의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품으로 제조된 아테롬성 동맥경화증에 관한 치료제로서 의도된 항죽종증 약제.
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