JPH02178297A - β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な工業生成物である、以下の構造式で示
すβ−Ｄ−フェルチオキシロシド（β−Ｄ−ｐｈｅｎｙ
ｌｔｈｉｏｘｙｌｏｓｉｄｅ）に関するものである。

さらにこの発明はその調製方法および抗血栓症剤、特に
抗静脈血栓症剤としての治療への使用に関するものであ
る。

ベンゾイルフェニルオシドおよびα−ヒドロキシベンジ
ルフェニルオシド誘導体を潰瘍治療薬、血小板凝集抑制
剤、抗血栓症剤、あるいは大脳に対する酸素付加剤（ｃ
ｅｒｅｂｒａｌ　ｏｘｙｇｅｎａｔｏｒｓ）として用い
ることはヨーロッパ特許β−００５１０２３号から公知
である。また、ヨーロッパ特許Ａ−０１３３１０３号に
は低コレステロール症剤（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒ
ｏｌｅｇｅｉｃｓ）あるいは低脂血症剤（ｈｙｐｏｌ　
１ｐｉｄｅｓｉｃｓ　）として有効なベンジルフェニル
オシドが開示されている。

ここで開示されている化合物のうちのあるもの、特に実
施例１の生成物は抗血栓症剤としても有効である。

従来の物質とは構造が異なるこの発明のβ−Ｄ−フェニ
ルチオキシロシド化合物は、循環器系の病気の治療およ
び予防用の薬剤、特に抗静脈血栓症剤として用いること
ができることがわかった。

この発明の化合物に従来の化合物に比べて格段に優れた
抗血栓作用があるというのは意外な事実であった（以下
の表！の比較テストの結果を参照のこと）。

この発明の物質は以下の化合物からなる群より選ばれた
ものである。即ち、 （ｉ）下の構造式Ｉで表わされる化合物（上の構造式Ｉ
において、Ｒ１およびＲ８は水素原子、トリフルオロメ
チル基、シアン基のいずれかを表わし、両者は同じもの
であってもよいし異なるものであってもよく、ＡはＣＨ
ＯＨ基またはＣＯ基を表し、Ｙは水素原子またはアシル
基を表わす）、および、 （ｉｉ）ＡがＣＨＯＨの場合の上記化合物のエピマーで
きる。この反応の方法は： （ｉ）茨の構造式■ β−Ｄ−チオキシロース残基（β−［）　−ｔｈｉｏｘ
ｙｌｏｓｅ　ｒｅｓｉｄｕｅ）のヒドロキシル基はアシ
ル化、特にアセチル化が可能である。したがって上記構
造式Ｉで示す化合物の誘導体の内、β−Ｄ−チオキシロ
ース残基のヒドロキシル基がアシル化、特にアセチル化
したものもこの発明の範囲に入る。

この発明に適したアシル基としては、合計２〜５個の炭
素原子を含む脂肪族基が挙げられる。脂肪族基としては
Ｃｌ１ＩＣＯが好ましい。

上記構造式１で示す化合物およびそれに対応するアシル
化化合物はグリコシデーシラン反応（ｇｌｙｃｏｓｉｄ
ａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって調製すること
が（この式中、Ａ、Ｒ，、Ｒ１は上で説明したのと同じ
ものを表わしている）で表わされる化合物と、次式の構
造式ｍ１■、 （この式中、ＨａｌはＣＩもしくはＢｒのようなハロゲ
ン原子を表わしく好ましいハロゲン原子は臭素原子）、
Ｙはアシル基、特に合計２−５個の炭素原子を含む脂肪
族アシル基、そして好ましくはアセチル基を表わす）で
表わされるハロゲノアシルチオキシロシドおよびアシル
チオキシロシドからなる群の中から選び出されたチオキ
シロース誘導体とを、不活性溶媒中で、酸受容体あるい
はルイス酸の存在下で、構造式ＩＩの化合物１モルに対
してチオキシロース誘導体を約１．１−１．２モルの割
合で反応させ、 （ｉｉ　）次に必要なら室温（１５−２０°Ｃ）と反応
媒質の還流温度との間の温度で、Ｃｌ−Ｃ４の低級アル
コール（好ましくはメタノール）中で、金属アルコラー
ド（好ましくはマグネシウムメチラートまたはナトリウ
ムメチラート）の存在下で、脱アシル化反応を行い、Ｙ
がＨである構造式Ｉの誘導体を得る。

このような方法の場合、（ｉ）の段階では構造式■の化
合物がα配置（ｃｒｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ　）で
あることが大切である。一方、構造式■の化合物はα配
置でもβ配置！（βｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ＞でも
、また両者の混合物でもよい。

ＡがＣＨＯＨである構造式！で表わされるアシル化ある
いは非アシル化化合物は、ＡがＣＯである構造式■の化
合物（アシル化あるいは非アシル化化合物）を公知の方
法で還元することによっても得られる。

またＡがＣＨＯＨである構造式Ｉで表わされるアシル化
あるいは非アシル化化合物は、ＡがＣＯである構造式■
の化合物（アシレート化あいは非アシレート化化合物）
を公知の方法で酸化することによっても得られる。

当業者に公知のグリコシデーシラン法はいくつかあるが
、なかでも次の方法を用いるのが望ましい。

・　ＫＯＥＮＩＧＳ−にＮ０ＲＲ法にューヨークおよび
ロンドンで発行された’Ｔｈｅ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔｅｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　Ｊ　、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ　（１９７２）　、ＩＡＩ、２９５−３０１ページに
記載）、・　ＨＥＬＦＥＲＩＣＨ法（上述文献の２９２
−２９４ページ記ｉｉｊｌ）この発明においてはグリコ
シデーシラン反応は、上記方法のうちのどちらかを用い
て行ない、フェノールをチオフェノールで置換する。

この発明を実施するための最良の方法としては、約１．
１−１．２モルのハロゲノアシルチオキシロシド■と１
モルのチオフェニル■を、不活性の、極性および非極性
溶媒（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、および以上のものの混合物
）より選択した不活性溶媒中で、シアン化第二水銀の存
在下で、縮合させるのが望ましい。

また、２，３．４−）リーＯ−アセチルー１−プロモー
α−Ｄ−５−チオキシロピラノシドを、１．１−１．３
モルのシアン化第二水銀の存在下で、０°Ｃから反応媒
質の還流温度までの間の温度で、好ましくは約４０°〜
５０℃の範囲の温度で、１〜４時間、好ましくは約２時
間用いるのがよい。

グリコシデージョン反応によってすべての場合において
、様々な比率のα配置とβ配置の異性体の混合物が得ら
れた。

β配置の異性体を当業者に公知の方法、たとえば分別結
晶法やクロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグ
ラフィー（すなわち、Ｗ、Ｃ，ＳＴルＬ他がＪ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、　　（１９７８）　、　４２　（ｎｏ、１
４）　２９２３に記載している加圧下のシリカカラム上
で行うクロマトグラフィー）によりて単離する。

ＡがＣＨＯＩ（である構造式！で表わされるアシル化あ
るいは非アシル化化合物を、これに対応したＡがＣＯで
ある化合物から作るための還元反応は、エーテル、テト
ラヒドロフラン、低級アルコール（特にメタノールやエ
タノール）のような不活性溶媒に溶かした従来の試薬、
たとえばＬｉＡＩＨａ、ＫＢＩ！、、ＮａＢＨ４などの
金属水素化物を用い、０℃から室温（Ｉｓｏ−２５℃）
までの範囲の温度で、１−１２時間行う、金属水素化物
としてはＮａＢＨａが好ましい。

また、この反応はメタノール中で２０℃の温度で行うの
がよい。

こうして得られた誘導体は必要に応じて脱アシル化、特
に脱アセチル化処理を行う、このような処理は室温から
反応媒質の還流温度までの間の温度で、対応する金属ア
ルコラードの存在下において、Ｃｌ−Ｃ４の低級アルコ
ール中で行う、低級アルコールとしてはメタノールを用
いるのがよく、金属アルコラードとしてはナトリウムメ
タノラードあるいはマグネシウムメタノラードを用いる
のがよい。

脱アシル化及び還元反応（特にＣＯをＣｌ０Ｆ＋に転化
する場合）は、途中で生じる中間化合物を分離せずに連
続的に行ってもよい。

構造式■で表わされるチオフェノールを調製するには、 （ａ）次の構造式■ （ただし、この式中、Ａ、Ｒ＋　、Ｒ１の意味は上・と
同じ）で表わされるフェノールとを、強塩基性媒質中で
縮合し、次の構造式■ で表わされる塩化ジメチルアミノチオカルバモイルを、
次の構造式■ （この式中、Ａ、Ｒ，、Ｒ１の意味は上と同じ）で表わ
される化合物を得る、 （ｂ）得られた構造式■で表わされる化合物に加熱によ
りＮｅｗｍａｎｎ転位（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　　（
１９６６）　３１゜ｐ、３９８０　）をおこさせて、次
の構造式■（この式中、Ａ、Ｒ，、Ｒ，の意味は上と同
じ）で表わされる化合物を得る、そして、 （ｃ）得られた構造式■で表わされる化合物をＣｌ−Ｃ
４の低級アルコール中で、金属アルコラード、好ましく
はナトリウムメタノラードまたはマグネシウムメタノラ
ードで処理し、構造式■で表わされるチオフェノールを
得る。

構造式■で表わされる化合物は、Ｒ，、Ｒ□が共に水素
原子であるものを除けばすべて新規な化合物である。

構造式■で表わされる化合物は、Ｒ１が水素原子で、Ｒ
３が水素原子またはシアノ基であるものを除けばすべて
新規な化合物である。

構造式■および■で表わされる化合物はすべて新規な化
合物である。

この発明の治療用組成物は生理学的に問題のない賦形剤
と共、構造式■で表わされる生成物およびそのエピマー
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有
している。もちろん、この種の組成物中に含まれる有効
成分の量は治療効果が期待できるだけの量であることは
いうまでもない。

構造式！で表わされる化合物は抗血栓症剤として治療に
用いることができ、特に静脈循環障害の予防および治療
に有効である。

この発明による構造式Ｉで表わされる化合物およびその
エピマーは静脈循環障害治療用の抗血栓症薬剤の調製に
用いるのが望ましい。

この発明のその他の特徴、利点は以下の調製例の説明及
び薬理学テストの結果から明らかになるものと思われる
。これらの調製例は本発明の範囲を限定するものではな
く、単に具体例として示すだけのものである。

２４ｇ　（０，１０７モル）の３−ベンゾイル−４−ヒ
ドロキシベンゾニトリルを２４０ｃｄのアセトンに溶か
し、次に２４０ｃｄの水と７．２ｇ　（０，１２１モル
）の水酸化カリウムベレットとを順次加えた。こうして
得られた混合物を１５分間撹拌した後、４０ｅｄのアセ
トンを溶媒とする１６．５ｇ　（０，１２１モル）の塩
化ジメチルチオカルバモイル溶液を加えた。こうして得
られたエマルジョンを室温で３時間撹拌した。

その結果得られた混合物をデカントした。これに２００
ｃｊの水を加えた後、酢酸エチルを用い水性相を抽出し
た。こうして得られた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液
と化合させた後、同溶液で洗い流し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その結果得られた
生成物の一部（２３ｇ）が自然に結晶した。これを乾燥
状態まで渾発させ、次にエーテルで洗浄することにより
８ｇの生成物を得た。

目的の生成物３１ｇが最終的に得られた（収率：９０％
）。

融点−９２℃ 上記調製例Ｉａで得られた０−（２−ベンゾイル−４−
シアノフェニル）ジメチルチオカルバメ−）１０ｇ　（
０，０３２モル）を２００°Ｃで、３０分間、アルゴン
雰囲気中で、撹拌しながら加熱した。

油状の目的の生成物が１０ｇ得られた（収率：　１００
％） ｎ　、ＩＩ°Ｓ′ｃ−１，６１２２ Ｉ　　　ｄ） ２−ベンゾイル−４−シアノフェニル こうして得られた５−（２−ベンゾイル−４−シアノフ
ェニル）ジメチルチオカルバメート１０ｇ（０，０３２
モル）を１００ｃｄのメタノールに溶かした。

その結果得られた緑色の溶液を０℃まで冷却した後で、
１９．３ｃｊのナトリウムメチラート（メタノール中の
ナトリウムの比率が８％Ｗ　／　Ｖ　）を滴下した（色
が赤に変わった）。この反応媒質を室温で３時間撹拌し
た後、ＩＮの塩酸水溶液で加水分解した。目的の生成物
を酢酸エチルを用い抽出した。

こうして得られた有機相に水酸化ナトリウム溶液を加え
、水性相を酸性化させ酢酸エチルで抽出した。その結果
得られた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。こ
うして得られた結晶をヘキサンとエーテルで洗浄して、
白色で結晶した目的の生成物６ｇ（収率：８０％）を得
た。

融点−８４℃ 製 ８．１６　ｇ　（０，０２４モル）の２．３．４−トリ
ー〇−アセチルー１−ブロモ−５−チオ−α−ローキシ
ロピラノシドと、調製例１ｃで得られた３ベンゾイル−
４−メルカプトベンゾニトリル５ｇ（０，０２０５モル
）と、５．８ｇ　（０，０２３モル）のシアン化第二水
銀とを、２０ｇの０．４ｎａ＋の分子ふるい（Ｅ、ＭＥ
ｌ？（Ｊ社製）上の１２５ｃｄのベンゼンと１２５ｃｄ
のニトロメタンの混合物に順番に加えた。こうして得ら
れた反応媒質を室温で４１８間撹拌した後、Ｃｅ１ｉｔ
ｅ”　　（すなわち濾過用の珪藻シリカ）で濾過した。

残留物を酢酸エチルで数回洗い流した。こうして得られ
た有機相をＩＮの塩酸溶液と、ＩＮの水酸化ナトリウム
溶液と、塩化ナトリウムの飽和溶液とで順番に洗い流し
、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。こうして得られた油状物質をトルエン／酢酸エチ
ル混合物（８／　２　、　　ｖ　／　ｖ　）を溶離剤と
して用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製し
た。

油状の目的の生成物が９ｇ得られた（収率ニア５％）、
エタノールを加えるとこの生成物は結晶した。得られた
結晶をエーテルから再晶出した。

こうして目的の生成物５．３ｄｇ（収率：４６％）が得
られた。

融点■１７３℃ 〔α）　ｌ１１＠″ｃ＝　＋３４．９”　　（ｃ　＝　
０．５３　；　ＣＨＣｈ　）温で１時間撹拌した後、Ａ
＊ｂｅｒｌｉｔｅ’　ＩＲ１２０Ｈ’樹脂を用い中和し
た。濾過後、この溶液の溶媒を減圧下で蒸発させて、目
的の生成物２．９ｇを得た（収率ニア０％）。

融点＝１００℃ （α）ｓ””−＋７２℃（ｃ　−０，５２ｉ　ＣＨｓＯ
Ｈ）調製例１ｄで得られた（２−ベンゾイル−４−シア
ノフェニル）−２，３，４−）ソー０−アセチル−１，
５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド　４　ｇ　（０
，００７８モル）を、アルゴン雰囲気中で８０ｃｄのメ
タノールに溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、
０．２ｄのナトリウムメチラート（メタノール中のナト
リウムの比率が１ｄ％Ｗ　／　Ｖの溶液）を加えた。こ
うして得られた混合物を空調製例１ｅで得られた（２−
ベンゾイル−４−シアノフェニル）−１，５−ジチオ−
β−Ｄ−キシロピラノシド　Ｉｇ（０，０２６モル）と
、１０ｃｊのメタノールとの混合物を０℃まで冷却し、
これに０．１１　ｇ　（０，００２８４モル）のＮａＢ
Ｈ，を加えた。その結果得られた反応混合物を０℃で４
５分間撹拌した後、Ａｍｂｅｒｌｌｔｅ”　ＩＲ１２０
°樹脂を加えて中和した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発
させた０次にこれをクロロホルム／メタノール混合物を
溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、目的の生成物１ｇ（定量的収率）を得た。

融点−９８６〜１００℃ （α）、”雪″ｃ−＋３０．３℃（ｃ　−０，５２；　
ＣＨ３０Ｈ）たＯ−（２−ベンゾイルフェニル）ジメチ
ルチオカルバメー）　　９ｇ（０，０３１モル）から出
発して、トルエン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用
いたフラッシュクロマトグラフィにより精製した後、油
状の目的の生成物を１．８ｇ得た。

ｎｏ”′ｅ””　１．６１４２ ９．５ｇ　（０，０４８モル）の２−ヒドロキシフェニ
ルメタノンと１０．３ｇ　（０，０８３モル）の塩化ジ
メチルチオカルバモイルとから出発して、調製例１ａと
同じ方法で、目的の生成物１１．２　ｇを得た（収率：
８２％）。

融点−９８℃ 調製例１ｂと同じ方法で、調製例ｔ［［ａで得られ１．
８ｇの５−（２−ベンゾイルフェニル）ジメチルチオカ
ルバメートを用い、調製例１ｃと同じ方法で、目的の生
成物１ｇ（収率ニア４％）を得た。

１．０３　ｇ　（０，００４８モル）の２−メルカプト
フェニル　フェニルメタノンと、１．２９　ｇ　（０，
００３４モル）の２．３．４−トリー〇−アセチルー１
−ブロモ−５−ジチオ−α−Ｄ−キシロピラノシドと、
１．２８　ｇ　（０，００５１モル）のシアン化第二水
銀とから出発して、調製例１ｄと同じ方法で、酢酸メチ
ル／トルエン混合物（Ｉ／９、ｖ　／　ｖ　）を溶離剤
として用い、フラッシュクロマトグラフィにより精製し
て、目的の生成物０．１６　ｇ　（収率：６％）を得た
。

融点−１８８℃ （α）、ｔｓで一＋３４’　　（ｃ　−０，２；　ＣＨ
！ＯＲ）調製例■ａで得られた（２．−ベンゾイルフェ
ニル）−２，３，４−トリー〇−アセチル−１，５−ジ
チオ−β−〇−キシロピラノシド　０．１５０ｇ（３，
０６Ｘｌ０−’モル）と、２−のナトリウムメチラート
（メタノール中のナトリウムの比率が８％Ｗ　／　Ｖの
溶液）とから出発して、メタノール／クロロホルム混合
物（５／９５、ｖ　／　ｖ　）を溶離剤として用い、フ
ラッシュクロマトグラフィにより精製して、目的の生成
物０．０９０ｇ（収率：８５％）を得た。

融点−８２°〜８４℃ （α）　Ｉｇ””−＋４７．５’　　（ｃ−０，２２５
ｉＣ！（３０＋（）調１む１凹 ６．１５　ｍ　（０，０４９モル）の２−ブロモアニソ
ールを、３−の無水テトラヒドロフランに入れた１゜８
ｇ　（０，００７４モル）のマグネシウム中に滴下して
加えた。２０分撹拌すると、この混合物は固化した。希
釈（テトラヒドロフラン２０−を添加）した後、得られ
た反応媒質を、−２５°Ｃに保たれた無水テトラヒドロ
フラン３０−に８．１８　ｇ　（０，０４９６モル）の
塩化４−シアノベンゾイルを入れた混合物に、滴下した
０次にこの反応媒質を室温まで加熱してから濃縮塩酸と
氷の混合物で加水分解し、酢酸エチル／エーテル混合物
を用いて目的の生成物を抽出した。これに石油エーテル
を加えて沈澱させることにより、目的の生成物９．６５
ｇ（収率：８２％）を得た。

融点−９２°〜９４°Ｃ 調製例ＩＶａで得られた４−（２−メトキシベンゾイル
）ベンゾニトリル　６　ｇ　（０，０２５３モル）と、
塩化ピリジニウム１７．５３ｇ　（０，１５１モル）と
の混合物を２２０℃で１２時間加熱した。この反応媒質
を加水分解した後、酢酸エチルを用いて目的の生成物を
抽出した。その有機相をＩＮの塩酸水溶液およびＮａＣ
ｌの濃縮溶液で洗ってから硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、次に酢酸エチルを減圧下で蒸発させた。こうして得
られた油状の生成物に酢酸エチル／エーテル混合物を加
えた。沈澱物を取り除き、濾液を濃縮した。この濾液を
エーテルを用い沈澱させることによって、目的の生成物
２．６５ｇ（収率：４７％）が得られた。

融点−１１６℃ 調製例ＩＶｂで得られた４−（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）ベンゾニトリルを、１５０ｃ−の水と１００Ｃ−の
アセトンの混合液中に懸濁させ、これに４．１５　ｇ（
０，０７３５モル）の水酸化カリウムを加え、その結果
得られた反応媒質を５０℃で２０分間加熱撹拌した（完
全に溶解すると、赤い色が現れた）、こうして得られた
溶液を０℃まで冷却した後、これに８０−のアセトンを
溶媒とする９、１４　ｇ　（０，０７４モル）の塩化ジ
メチルチオカルバモイル溶液を加え、その結果得られた
混合物を室温で３時間撹拌した。この反応媒質を加水分
解した。こうしてできた沈澱物を濾過し、エーテル中で
粉末状にすりつぶした。目的の生成物（ベージュの固体
）　１７．４ｇ（収率：８４％）が得られた。

融点＝１５６°〜１５７℃ 調製例ＮｃＴ！得られた０−２−（４−シアノベンゾイ
ル）フェニル　ジメチルチオカルバメート２　ｇ　（０
，００６４モル）から出発して、調製例１ｂと同じ方法
で、トルエン／酢酸エチル混合物（９９／ｌ、ｖ／ｖ）
を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して目的の生成物ｔ、３ｓｇ（収率：４５％）
を得た。

２．２５　ｇ　（０，００７２５モル）の０−２−　（
４−シアノベンゾイル）フェニル　ジメチルチオカルバ
メートから出発して、調製例ｒｃと同じ方法で、酢酸エ
チル／ヘキサン混合物（１／６、Ｖ　／　Ｖ　）を溶離
剤として用い、フラッシュクロマトグラフィにより精製
して、目的の生成物を得た。

融点＝９８°〜１００℃ １．５４　ｇ　（０，０Ｑ６４３モル）の４−（２−メ
ルカプトベンゾイル）ベンゾニトリルと、３．７ｇ　（
０゜０１０モル）の２．３．４−）リーＯ−アセチルー
１−ブロモ−５−チオ−α−ローキシロピラノシドと、
２．５２６　ｇ　（０，０１０モル）のシアン化第二水
銀Ｈｇ　（ｃＮ）□とから出発して、調製例１ｄと同じ
方法で、酢酸↓チル／トルエン混合物（１／１２．ｖ／
Ｖ）を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィ
により精製し、次にメタノール中で沈澱させることによ
って、目的の生成物０．４ｇ（収率：１２％）を得た。

融点−１６０℃ （α）　＊”′ｅ−２，４’　　（ｃ＝０．５；ＣＨＣ
ｌ３）調製例ｆＶｆで得られた（２−（４−シアノベン
ゾイル）フェニル）−２，３，４−）リーＯ−アセチル
ー１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド　０．３
６　ｇ　（０，０００７０モル）から出発して、調製例
１ｅと同じ方法で、メタノール／クロロホルム混合物（
１／２５、ｖ　／　ｖ　）を溶離剤として用いたフラッ
シュクロマトグラフィにより精製して、次にメタノール
中で沈澱させることによって、目的の生成物０．１７０
ｇ　（収率：６３％）を得た。

融点：　　１５４’〜１５５°Ｃ （α）　　””　−＋３３．４”　　（ｃ＝　０．１　
；　ＣＨ３０Ｈ）を濾過して、その溶媒を減圧下で蒸発
させて目的の生成物０．０６５ｇを得た。

融点−８５′″〜９５℃ （α）　　”＠ｅ−＋　１２．５＠（ｃ−０，１２；　
ＣＨＣｌ１）５−のメタノールを溶媒とする４５０ｍｇ
　（０，０００８７モル）の（２−（４−シアノベンゾ
イル）フェニル）−２，３，４−トリー〇−アセチル−
１゜５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド溶液に、０
．２−のナトリウムメチラート（メタノール中のナトリ
ウムの比率が８％　ｗ　／　ｖの溶液）を加えた。脱ア
セチル化を行った後、クロロホルム／エタノール混合物
（９／１、ｖ　／　ｖ　）を溶離剤として用い、クロマ
トグラフィを行った。脱アセチル化終了後、０°Ｃに保
たれたこの反応媒質に０．０５０ｇ　（０，００１３モ
ル）のホウ化水素ナトリウム（Ｈａ８Ｈ，）を加えた。

その結果得られた混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ”　ＩＲ
１２０Ｈ”樹脂を加えて中和した。これ３０ｇ　（０，
１６モル）の２−ブロモアニソールを、ヨー素の結晶を
含有する３、８５　ｇ　（０，１６モル）のマグネシウ
ムを０．７５−の無水テトラヒドロフランに入れたもの
に、滴下する。この反応混合物を１時間、還流する。生
じた溶液を、２６．４８　ｇ　（０，１６モル）の塩化
３−シアノベンゾイルを無水テトラヒドロフランに入れ
た溶液中に、滴下し、７５℃まで冷却する。温度を２０
℃まで上げるようにし、反応媒質を塩酸のＩＮ水溶液で
、加水分解する０次に、目的の生成物を酢酸エチルで抽
出する。

得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次に減圧下で蒸発させる。目的の生成物が結晶と
成って３０ｇ（収率：８０％）得られた。

融点−１８０℃ １６ｇ　（０，０６７５モル）の３−（２−メトキシベ
ンゾイル）ベンゾニトリルと５０ｇ（０，４３モル）の
塩化ピリジニウムとの混合物を、１８０℃で１２時間に
亘り、加熱し、反応混合物を１４０℃に冷却し、氷／ｌ
縮塩酸混合物で加水分解する。１５時間撹拌した後、目
的の生成物を酢酸エチルで抽出する。

得られた有機相を水で、次にプライン（ＮａＣ１の飽和
水溶液）で、ｐＨが中性になるまで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。生成し
た油状物質を、トルエン／酢酸エチル混合物を溶離剤と
して用いて、シリカ上で精製する。溶出液から溶媒を蒸
発させた後、８．５ｇの黄色の固体が得られた（収率６
０％）。

融点−１００℃ ＶＩｃ）−−３−シア　ベン隻イル　　エ調製例１ａに
記載の手順に従い、調製例■ｂで得られた３−（２−ヒ
ドロキシベンゾイル）ベンゾニトリル８．５ｇ　（０，
０３８モル）と、２．５６　ｇ　（０，００４６モル）
の水酸化カリウムと、５．６５ｇ（０，０４６モル）の
塩化ジメチルチオカルバモイルとからスタートして、目
的の生成物を１１ｇ得た（収率９４％）。

融点−９０℃ 調製例１ｂに従い、７　ｇ　（０，０２２６モル）の０
−２−　（３−シアノベンゾイル）フェニル　ジメチル
チオカルバメートからスタートして、溶離剤としてトル
エン／酢酸エチル混合物（９０／２、ｖ／Ｖ）を用いた
フラッシュクロマトグラフィにより精製した後、目的の
生成物を４．２ｇ（収率６０％）得た。

融点−８６℃ Ｖｌｅ）　　−−ルカブ　ベンゾイル　ベン調製例ＩＣ
に記載の手順に従って、調製例Ｖｌｄで得た５−２−（
３−シアノベンゾイル）フェニル　ジメチルチオカルバ
メート３．３ｇ　（０，０１０６モル）より出発して、
溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（８５／１５
、ｖ　／　ｖ　）を使用したシリカカラム上でのクロマ
トグラフィにより精製した後、目的の生成物を計１．２
９ｇ（収率５１％）得た。それは、ＮＭＲ特性を備えて
いた。

調製例１ｄに記載の手順に従い、調製例Ｖｉｅで得られ
た３−（２−メルカプトベンゾイル）ベンゾニトリル０
．３００ｇ　（０，００１２モル）からスタートすると
、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（８／２、
ｖ／ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、次にエチルエーテルより晶出した後で、計０．２０
０ｇの目的生成物が得られた（収率３５％）。

融点−１４０℃ （ａ〕−”・”−＋２１°Ｃ（ｃ　−０，２４；　ＣＨ
：＋０ＩＩ）調製例１ｅに記載の手順に従い、調製例■
ｆで得た（２−（３−シアノベンゾイル）フェニル）−
２，３，４−）ジ−０−アセチル−１，５−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピラノシド０．２００ｇ　（０，０００３
９モル）からスタートし、目的の生成物針０．１０５ｇ
（収率７０％）を、溶離剤としてクロロホルム／メタノ
ール混合物（９５１５、ｖ　／　ｖ　）を用いたフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した後で、得た。

融点−７０′″〜８３℃ （（Ｘ　］　ｏ”ｃ＝　＋２５．１６°　（ｃ＝　０　
、１５　ｉ　ＣＨ３０Ｈ）訓ｍ■ 調製例■記載の手順に従い、調製例Ｖ１ｇで得た（２−
　（３−シアノベンゾイル）フェニル−１゜５−ジチオ
−β−Ｄ−キシロピラノシド０．１７０ｇ（０，０００
３３モル）から出発して、クロロホルム／メタノール混
合物をｍＨ剤として用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した後、目的の生成物を０．０７０ｇ　（
収率６０％）得た。

融点−５７°〜８０℃ （α）　＠”′ｅ−＋　３８．３’　　（ｃ−０−１；
　ＣＩｈ０Ｎ）調製例■ 調製例Ｖｌａ記載の手順に従って、９．４ｇ　（０，０
５０モル）の２−ブロモアニソールと、１．７　ｇ　（
０，０６９モル）のマグネシウムと、ｌ１ｇ　（０，０
５０モル）の塩化２−ブロモベンゾイルとから出発して
、エーテルから晶出した後、目的の生成物を９．６ｇ（
収率６６％）得た。

融点−６８℃ 調製例■ａで得た２−ブロモフェニル　２−メトキシフ
ェニルメタノン２１ｇ　（０，０７２モル）と、臭化水
素酸の３０％水溶液５０−と、酢酸５０−との混合物を
、４時間に亘って、還流する。この反応混合物を、氷で
加水分解し、次に酢酸エチルを用いて抽出する。有機相
を、ｐｉ（が水性になるまで水で洟浄し、次に真空中で
蒸発させる。ジイソプロピルエーテルから晶出した後、
目的の生成物が６．４ｇ（収率８５％）得られた。

融点−７８℃ ■　Ｃ）　−−ヒ　ワキシベン１イル　ベンブ上上ユ永
皇ｎ １０．１ｇ　（０，０３６モル）の２−ブロモフェニル
２−ヒドロキシフェニルメタノンと６．６ｇ　（０，０
７４モル）の第ＨＰシアニド（ｃｕＣＮ　）との混合物
を、１８０℃で２時間、加熱する。生成した反応媒質を
ＩＮの、塩酸／氷温金物（５０／　１００、ｖ／ｖ）　
で加水分解し、次に酢酸エチルで抽出する。を機相を塩
酸のＩＮ水溶液で、次にＮａＣ１の飽和水溶液で洗浄し
、さらにｐｏが中性に成るまで水で洗浄し、この後、減
圧下で蒸発させる。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
混合物（５／１、ｖ　／　ｖ　）を用いたフラッシュク
ロマトグラフィにより精製した後、目的の生成物が計５
．８ｇ（収率５９％）得られた。

融点−１００℃ ２００−のテトラヒドロフランに、調製例■Ｃで得た２
−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリル６．７
ｇ　（０，０３０モル）を加えた溶液に、１ｇ（０，０
４１モル）の水素化ナトリウムを、少しずつ加える。得
られた混合物を、１時間、５０°Ｃで撹拌する０反応媒
質を室温に冷却し、これに、４．６ｇ（０，０３７モル
）の塩化ジメチルチオカルバモイルを５０−のテトラヒ
ドロフランに入れた溶液を、加える。得られた混合物を
、３時間、室温で撹拌し、次に、氷／水の混合物で加水
分解する。抽出は、酢酸エチルを用いて実行する。得ら
れた有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下で蒸発させる。エーテルから晶出した後、目的の
生成物が６ｇ（収率６４．５％）得られた。

融点−１４０℃ 調製例ｔｂ記載の手順に従い、調製例■ｄで得られた０
−２−（２−シアノベンゾイル）フェニル　ジメチルチ
オカルバメー）６．５ｇ　（０，０２Ｌモル）からスタ
ートして、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（
６／１、ｖ　／　ｖ　）を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製し、酢酸エチル／エーテル混合物より
晶出した後、目的の生成物を計４．６５ｇ（収率６８．
５％）得た。

融点露１３０℃ 調製例Ｔｃ記載の手順に従い、かつ調製例■ｅで得た５
−２−（２−シアノベンゾイル）フェニル　ジメチルチ
オカルバメートｌ　ｇ　（０，００３２モル）から出発
して、フラッシュクロマトグラフィにより精製した後、
目的の生成物を１．２ｇ（収率５４．５％）得た。

融点寓９４℃ 調製例１ｄ記載の手順に従い、１．２ｇ　（０，００５
０モル）の２−　（２−メルカプトベンゾイル）ベンゾ
ニトリルと、２．１４　ｇ　（０，００６０モル）の２
゜３．４−）ソー０−アセチル−１−プロモー５−チオ
ーα−Ｄ−キシロピラノシドと、１．２７ｇ（ｏ、ｏｏ
ｓｏモル）のシアン化第二水銀（Ｈｇ　（ｃＮ）ｘ）と
から出発して、エーテルから晶出した後、目的の生成物
を、ｔ、４ｇ（収率５４．５％）得た。

融点−２１０℃ （ｆｆ）、”・”　−＋５１．４℃（ｃ−０，３Ｆ　Ｃ
１（！ＯＲ）調製例Ｉｓ記載の手順に従って、かつ、調
製例■ｇで得た（２−　（２−シアノベンゾイル）フェ
ニル）−２，３，４−）ツー０−アセチル−１゜５−ジ
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド０．５００ｇ（０，０
００９７モル）から出発して、目的の生成物を、エーテ
ルからの晶出後、計０．２５０ｇ得た（収率７０％）。

融点−１０７”　〜１１２℃ （ｆｆ）　ｓ”′ｃ−＋３２．５°　（ｃ　−０，３６
；　ＣＨ２０Ｈ）訓ｍ −シア　ベン゛イル ルオロメ　ルフェニル　−１５−ジチオ−調製例ＩＶａ
記載の手順に従い、また１、８５ｇ（０，０７６モル）
の２−プロモー４−トリフロオロメチルアニソールと、
１．８６　ｇ　（０，００７６５モル）のマグネシウム
と、８．４５　ｇ　（０，０５１モル）の塩化４−シア
ノベンゾイルからスタートして、溶離剤としてトルエン
／酢酸エチル混合物（８／１、Ｖ／Ｖ）を用いたフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した後で、計１２ｇ
の目的生成物を得た（収率７７．５％）。

融点−８８゛Ｃ 調製例■ｂに記載の手順に従い、また１３．５ｇ　（０
，０４９モル）の４−（２−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチルベンゾイル）ベンゾニトリルと３１ｇ（０，２
７モル）の塩化ピリジニウムとから出発して、ヘキサン
／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いたフラッシュク
ロマトグラフィにより精製した後、目的の生成物を８．
４ｇ（収率６５％）得た。

融点−１１８℃ 調製例Ｎｃに記載の手順に従い、８ｇ（０，０２７４モ
ル）の４−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル
ベンゾイル）ベンゾニトリルと１．９’７ｇ（０゜０３
５モル）の水酸化カリウムと、４．１ｇ（０，０３３モ
ル）の塩化ジメチルチオカルバモイルとから出発して、
ヘキサン／酢酸エチル混合物（５／１、Ｖ　／　Ｖ　）
を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した後、計８．１ｇの目的の生成物を得た（収
率７７．９％）。

融点−１４２℃ ルバイ　−　の１　言 調製例ＩＶｄに記載の手順に従い、７．９　ｇ　（０，
０１８５モル）の０−２−（４−シアノベンゾイル）−
４−トリフルオロメチルフェニル　ジメチルチオカルバ
メートから出発して、ジイソプロピルエーテルから晶出
させた後、目的の生成物を６．７ｇ（収率８５％）得た
。

融点−１５９°Ｃ 調製例ＩＶｅに記載の手順に従って、また調製例［Ｘｄ
で得られた５−２−（４−シアノベンゾイル）−４−ト
リフルオロメチルフェニル　ジメチルチオカルバメート
から出発して、トルエン／酢酸エチル混合物（９／１．
ｖ／ｖ）を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した後、ＮＭＲ特性を示す目的の生成
物が３．３ｇ得られた（収率６７％）。

一〇−セ　ルー　　　−ジ　　−　−Ｄ−シロビー　シ
　　　９ａ　の 調製例１ｄに記載の手順に従い、調製例ＩＸｅで得た４
−（２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）ベンゾニトリル３　ｇ　（０，００９７モル）と、
２．３．４−）ソー０−アセチル−１−ブロモ−５−チ
オ−α−ローキシロピラノシド４．２ｇ　（０，０１２
モル）と、シアン化第２水銀（Ｈｇ（ｃＮ）ｇ）　２．
５ｇ　（０，００９９モル）とから出発して、エーテル
から晶出した後、目的の生成物が１．３ｇ（収率：２２
％）得られた。

融点−２１０℃ 〔α〕。富・℃−＋６℃（ｃ−０，２５；　ＣＨＣｌ５
）調製例１ｅに記載の手順に従い、調製例ＩＸｆで得た
（２−（４−シアノベンゾイル）−４−）リフルオロメ
チルフェニル−２，３，４−）ＩＪ−〇−アセチルー１
．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシドから出発して
、塩化メチレン／酢酸アセテート混合物（８／２、ｖ　
／　ｖ　）を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製した後、目的の生成物を計０．４５ｇ
得た（収率５６％）。

融点−１０６’　〜１１１”Ｃ （α）　ｏ”′ｃ＝　＋３９．８°Ｃ（ｃ＝　０．６３
　；　Ｃ１１ｓＯＨ）裂 調製例■に記載の手順に沿って、また調製例■ｇで得た
（２−　（４−シアノベンゾイル）−４−トリフルオロ
メチルフェニル−１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラ
ノシド０．２４　ｇ　（０，０００５２７モル）と、０
．０２２　ｇ　（０，０００５７９モル）のＮａＢＨ。

とから出発して、クロロホルム／メタノール混合物（９
５１５、ｖ　／　ｖ　）を溶離剤として用いたフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製した後、計０．２ｇの目
的の生成物を得た（収率８３％）。

融点−７６６〜８７°Ｃ （α）　ｏ””　＝　＋４２．８℃（ｃ　＝　０．２５
　；　ＣＨｓＯＨ）この発明による物質の抗血栓活性は
、静脈血栓症に関する次の実験プロトコルにより立証さ
れた。

ＷＥＳＳＬＥＲその他による技法（Ｊ、Ａｐｐｌｉｅｄ
　Ｐｈｙｓｉ。

１．１９５９．ｐ、９４３−９４６）に従って、高凝固
作用（ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）下で静脈う
っ血を作る。　Ｊ、Ｉ（ＡｔｌＰＭＡＮその他による技
法（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｈａｅ＠ｏｓｔａ
ｓｉｓ４３（２）、１９８０．ｐ、１１８　）の場合の
ように、高凝固剤（ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｎｔ）と
しては、Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社の供給
する活性因子Ｘ　（Ｘａ）の溶液を用いる（１２．５１
１７当たり７１Ｋｎａｔの生理学的血清）。

テストは、絶食させていなかったの雄のウィスターラッ
トを用いて行なった。ラットの体重は２５０ｇ〜２８０
　ｇであり、ラットは１０匹ごとのグループに分けた。

テスト物質を、ＰＥ０４００中の懸濁液として、経口投
与した。このあと、４時間に亘って血栓症を誘発させ、
生じた血栓を取り除いて、その重さを計った。

経口投与の量が１２．５■／ｋｇの場合の結果を、表■
に示した。また、この表■には、前述の公知物質を用い
た場合の結果も同時に示した。

この発明による物質が示す抗静脈血栓活性は、公知物質
が示すそれに比べて、著しくすぐれている。

以下余白 表−一一一り

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）次の構造式のβ−Ｄ−フェニルチオキシロ
   シド（ただし、この式中、Ｒ＿１とＲ＿３は同じでも異
   なっていてもよく、それぞれ水素原子、トリフルオロメ
   チル基もくしはシアノ基を表わし、ＡはＣＨＯＨ基もし
   くはＣＯ基を表わし、Ｙは水素原子もしくはアシル基を
   表わす）と、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ｉｉ）ＡがＣＨＯＨの場合の上記化合物のエピマーと
   、よりなる群から選択されたオシド化合物。
2. （２）アシル基Ｙが脂肪族基であり、２〜５個の炭素原
   子を含有し、特にＣＨ＿３ＣＯ基を表わすことを特徴と
   する請求項１記載のオシド化合物。
3. （３）構造式 I のβ−Ｄ−フェニルチオキシロシドと
   そのエピマーとから成る群より選ばれた少なくとも一つ
   のオシド化合物を、生理学的に容認できる賦形剤と共に
   含有する治療用化合物。
4. （４）静脈循環障害治療用の抗血栓症剤を調製するため
   に用いられる、請求項１記載の式 I のβ−Ｄ−フェニ
   ルチオキシロシドとそのエピマーよりなる群に属する物
   質の使用。
5. （５）次の工程（ｉ）と（ｉｉ）よりなる、請求項１記
   載の構造式 I のβ−Ｄ−フェニルチオキシロシドの調
   製方法。 （ｉ）次の構造式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし、この式中、Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２は上述の如く
   定義されている）で表わされる化合物と、次の構造式I
   II、IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） （ただし、これらの式中、ＨａｌはＣｌもくしはＢｒの
   ようなハロゲン原子を表わし（好ましいハロゲン原子は
   臭素原子）、Ｙはアシル基、特に合計２〜５個の炭素原
   子を含む脂肪族アシル基、好ましくはアセチル基を表わ
   す）で表わされるハロゲノアシルチオキシロシドおよび
   アシルチオキシロシドからなる群から選ばれたチオキシ
   ロース誘導体とを、不活性溶媒中で、酸受容体あるいは
   ルイス酸の存在下で、構造式IIの化合物１モルに対して
   チオキシロース化合物を約１．１〜１．２モルの割合で
   反応させ、 （ｉｉ）次に必要に応じて室温（１５−２５℃）と反応
   媒質の還流温度との間の温度でＣ＿１−Ｃ＿４の低級ア
   ルコール（好ましくはメタノール）中で、金属アルコラ
   ート（好ましくはマグネシウムメチラートまたはナトリ
   ウムメチラート）の存在下で、脱アシル化反応を行い、
   ＹがＨである構造式 I の誘導体を得る。
6. （６）前記工程（ｉ）で用いた構造式IIの化合物を次の
   工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）より調製することを特徴と
   する請求項５記載の鋼製方法。 （ａ）次の構造式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされる塩化ジメチルアミノチオカルバモイルを、
   次の構造式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ただし、この式中、Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２の意味は上と
   同じ）で表わされるフェノールと、強塩基性の媒質中で
   縮合し、次の構造式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ただし、この式中、Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２の意味は上と
   同じ）で表わされる化合物を得る、 （ｂ）得られた構造式VIIの化合物を加熱して転位さて
   、次の構造式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ただし、この式中、Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２の意味は上と
   同じ）で表わされる化合物を得る、 （ｃ）得られた構造式VIIIの化合物をＣ１−Ｃ４の低級
   アルコール中で、金属アルコラート、好ましくはナトリ
   ウムメタノラートまたはマグネシウムメタノラートで処
   理し、構造式IIのチオフェノールを得る。
7. （７）次式のチオフェニル（この式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ａは上述の如く定義されたものである、ただし、Ｒ＿
   １とＲ＿２が同時に水素原子を表わすことはない）▲数
   式、化学式、表等があります▼（II） よりなる群から選択された、請求項１記載の構造式 I
   のβ−Ｄ−フェニルチオキシロシドの合成の中間生成物
   として有益な物質。
8. （８）次式のフェノール（この式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
   Ａは上述の如く定義されたものであるが、Ｒ＿２は、Ｒ
   ＿１が水素原子もしくはシアノ基を表わすとき、水素原
   子を表わさない） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） よりなる群から選択された、請求項１記載のβ−Ｄ−フ
   ェニルチオキシロシドの合成の中間生成物として有益な
   物質。
9. （９）次式のチオカルバメート（この式中、Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２、Ａは上述の如く定義されており、Ｘ＿１とＸ＿２
   は互いに相違し、一方は硫黄原子を他方は酸素原子を表
   わす） ▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群から選択された、請求項１記載の式 I のβ
   −Ｄ−フェニルチオキシロシドの合成における中間生成
   物として有益な物質。