FR2520742A1 - 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees utiles comme medicaments et procede de leur preparation - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES 1,3,4-THIADIAZOLO3,2-APYRIMIDINES SUBSTITUEES UTILES COMME MEDICAMENTS ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION; LES COMPOSES DE L'INVENTION QUI REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE LES SYMBOLES SONT DEFINIS, SONT UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS REDUISANT OU ELIMINANT LA FORMATION DES ULCERES GASTRO-INTESTINAUX, ACCELERANT LE PROCESSUS DE CICATRISATION DES ULCERES PRESENTS DANS LES VOIES GASTRO-INTESTINALES, REDUISANT LES EFFETS SECONDAIRES GASTRO-INTESTINAUX INDESIRABLES RESULTANT DE L'ADMINISTRATION GENERALE D'ANTI-INFLAMMATOIRES CONSTITUES D'INHIBITEURS DE LA PROSTAGLANDINE-SYNTHETASE ET POUR TRAITER LES PROCESSUS INFLAMMATOIRES ET LES DOULEURS.
Description
La présente invention concerne des 1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidines substituées utiles comme médicaments et un procédé de
leur préparation.
Plus particulièrement, l'invention fournit des composés répondant à la formule générale (I) suivante: R
N R 2
R 1 A S Z N CH=CH-R 3
dans laquelle R 1 est a) un hydrogène ou un halogène; b) un radical alkyle en C 1-C 6, non substitué ou substitué par un alcoxy en C 1-C 4 ou par un, deux ou trois atomes d'halogène; c) un cycle thienyle ou phényle, le cycle phényle étant non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un halogène, un alkyle en C 1-C 4, un hydroxy, un alcoxy en C 1-C 4 un formyloxy, un alcanoyloxy en C 2-C 8, un nitro, un amino, un dialkyl(Cl-C 4)amino, un formylamino et un alcanoylamino en C 2-C 8; d) un radical alkylthio en C 1-C 6 ou un radical benzylthio dont le cycle phényle est non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un halogène, un alkyle en C 1-C 4 et un alcoxy en C 1-C 4; R 2 est un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un alkyle en C 1-C 6, un alcényle en C 3-C 4, un alcoxy en C 1-C 6, un alcényloxy en C 3- C 4, un formyloxy ou un alcanoyloxy en C 2-C 8; R est R
3 4
R 5 a") un radical de formule dans laquelle R 6 chacun de R 4, R 5 et R 6 est indépendamment a"') un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; b"') un radical trihalogénoalkyle en Ci-C 6; c"') un hydroxy ou un radical alcoxy en C 1-C 6 non substitué ou substitué par un radical dialkyl(C 1-C 4)amino; d"') un radical alkyle en Ci-C 4; e"') un radical formyloxy ou alcanoyloxy en C 2-C 8;
f"') un radical -NO 2 ou -N (R, dans lequel chacun de R et R 8 repré-
2 % e 7 R 8 ep-
sente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 4, un radical formyle ou un radical alcanoyle en C 2-C 8; ou
b") un noyau hétérocyclique choisi parmi le groupe cons-
titué par pyridyle, thiazolyle, furyle, thiényle et pyrrolyle, le noyau hétérocyclique étant non substitué ou substitué par un alkyle
en Ci-C 4; et leurs sels acceptables en pharmacie.
L'invention comprend tous les isomères possibles des composés de formule (I), par exemple les isomères cis ou trans et les isomères optiques ainsi que leurs mélanges De préference, le fragment -CH=CH-R 3, dans lequel R 3 est commue défini ci-dessus, a
la configuration trans.
Les radicaux alkyles, alcényles, alcoxy, alcényloxy,
alkylthio, trihalogénoalkyles, alkylamino, alcanoylamino et alcanoyl-
oxy peuvent etre des radicaux droits ou ramifiés.
Un atome d'halogène est par exemple un atome de chlore,
de fluor ou de brome, de préférence de chlore ou de fluor.
Un radical alkyle en C 1-C 6 est de préférence un radical
alkyle en C 1-C 4, en particulier méthyle, éthyle, propyle ou iso-
propyle. Un radical alkyle en C 1-C 4 est de préférence un radical
méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Un radical alcoxy an C 1-C 6 est de préférence un radical
alcoxy en C -C 4, en particulier méthoxy, éthoxy, propoxy ou iso-
propoxy. Un radical alcoxy en C 1-C 4 est de préférence un radical
méthoxy, éthoxy, propôxy ou isopropoxy.
Un radical alcanoyloxy en C 2-C 8 est de préférence un radicalalcanoyloxy en C 2-C 6, en particulier un radical acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, valéryloxy et isovaléryloxy; on préfère
tout particulièrement un radical acétoxy ou propionyloxy.
Un radical dialkyl(C 1-C 4)amino est par exemple un radical N,Ndiméthylamino, N,N-diéthylamino et N-méthyl N-éthylamino,
de préférence un radical NN-diméthylamino ou N,N-diéthylamino.
Un radical alcanoylamino en C 2-C 8 est de préférence un radical alcanoylamino en C 2-C 6, en particulier un radical acétylamino, propionylamino et butyrylamino et mieux un radical
acétylamino ou propionylamino.
Un radical alkylthio en C 1-C 6 est de préference un radical
alkylthioen C 1-C 4, en particulier méthylthio ou éthylthio.
Un radical trihalogénoalkyle en C 1-C 6 est de préférence un radical trifluoroalkyle en C 1-C 6, en particulier un radical
trifluoroalkyle en C 1-C 4, de préférence trifluorométhyle.
Un radical alcanoyle en C 2-C 8 est de préférence un radical alcanoyle en C 2-C 6, en particulier un radical acétyle, propionyle,
valéryle et isovaléryle et mieux un radical acétyle ou propionyle.
Lorsque R 1 et/ou R 2 sont un radical alkyle en C 1-C 6, ils
sont de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R 1 et/ou R 2 sont un halogène, ils sont de préfé-
rance un atome de chlore, de brome ou de fluor.
Lorsque R 1 est un radical alkyle en C 1-C 6 substitué par un radical alcoxy en C 1-C 4, c'est de préférence un radical alkyle en C 1-C 4 substitué par un radical alcoxy en C 1-C 3, en particulier un radical méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle,
isopropoxyméthyle ou isopropoxyéthyle.
Lorsque R 1 est un radical alkyle en C 1-C 6 substitué par un, deux ou trois atomes d'halogène, c'est de préférence un radical
trihalogénoalkyle en C 1-C 4, en particulier un radical trifluoro-
alkyle en C 1-C 4 et mieux un radical trifluorométhyle.
Lorsque R 1 est un cycle phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène, ces derniers sont de préférence des atomes
de chlore ou de fluor.
Lorsque R 1 est un cycle phényle substitué par un ou deux radicaux alkyles en C 1-C 4, ces derniers sont de préférence des
radicaux méthyles ou éthyles.
Lorsque R 1 est un cycle phényle substitué par un ou deux radicaux alcoxy en C 1-C 4, ces derniers sont de préférence des
radicaux méthoxy ou éthoxy.
Lorsque R 1 est un cycle phényle substitué par un ou deux radicaux alcanoyloxy en C 2-C 8, ces derniers sont de préférence
des radicaux acétoxy ou propionyloxy.
Lorsque R 1 est un cycle phényle substitué par un ou deux radicaux dialkyl(Cl-C 4)amino, ces derniers sont de préférence des
radicaux N,N-diméthylamino ou N,N-diéthylamino.
Lorsque R 1 est un cycle phényle substitué par un ou deux radicaux alcanoylamino en C 2-C 8 ces derniers sont de préférence
des radicaux acétylamino ou propionylamino.
Lorsque R 1 est un radical alkylthio en C 1-C 6, c'est de
préférence un radical méthylthio ou éthylthio.
Lorsque R 1 est un radical benzylthio dont le cycle phényle est substitué par un ou deux atomes d'halogène, ces derniers sont de
préférence des atomes de chlore ou de fluor.
Lorsque R 1 est un radical benzylthio dont le cycle phényle est substitué par un ou deux radicaux alkyles en Cl-C 4 ces derniers
sont de préférence des radicaux méthyles ou éthyles.
-Lorsque R 1 est un radical benzylthto dont le cycle phényle est substitué par un ou deux radicaux alcoxy en C 1-C 4, ces derniers
sount de préférence des radicaux méthoxy ou éthoxy.
Lorsque R 2 est un radical alcoxy en C 1-C 6, c'est de
préférence un radical méthoxy ou éthoxy.
Lorsque R 2 est un radical alcanoyloxy en C 2-C 8, c'est de
préférence un radical acétoxy ou propionyloxy.
Lorsqu'un ou plusieurs de R, R et R sont des atomes 4 R 6 son
d'halogène, ce sont de préférence des atomes de chlore ou de fluor.
Lorsqu'un ou plusieurs de R 4, R et R sont des radicaux
4 5 6
tribalogénoalkyles en C 1-C 6, ce sont de préférence des radicaux trifluorométhyles. Lorsqu'un ou plusieurs de R 4 R 5 et R 6 sont des radicaux alcoxy en C 1-C 6, non substitués ou substitués par un radical dlialkyl(C 1-C 4)amino, ce sont de préférence des radicaux méthoxy, éthoxy ou propoxy non substitués ou substitués par un radical
N,N-diméthylamino ou N,N-diéthylamino.
Lorsqtu'un ou plusieurs de R 4, R et R sont des radicaux
6
alkyles en C 1-C 4, ce sont de préférence des radicaux méthyles.
Lorsqu'un ou plusieurs de R 4, R 5 et R 6 sont des radicaux alcanoyloxy en C 2-C 8, ce sont de préférence des radicaux acdtoxy ou propionyloxy. Lorsque R 7 et/ou R 8 sont des radicaux alkyles en C 1-C 4, les radicaux alkyles sont de préférence des radicaux méthyles ou éthyles. Lorsque R 7 et/ou R 8 sont des radicaux alcanoyles en C 2-8, les radicaux alcanoyles sont de préférence des radicaux acétyles. Lorsque R 3 est un noyau hétérocyclique comme défini en b"), il est de préférence choisi parmi pyridyle, thiazolyle et thiényle et le noyau hétérocyclique est non substitué ou de préférence substitué par un radical méthyle; ou ledit noyau hétérocyclique est un cycle pyrrolyle substitué par un alkyle en C 1-C 4, de préférence
14 1 4
le substituant étant un N-alkyle en C 1-C 4, en particulier un substi-
tuant N-mdthyle ou N-éthyle.
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule ( 1) dans laquelle: R 1 est un hydrogène, un chlore, un méthyle, un éthyle, un méthylthio,
un éthylthio, un trifluorométhyle, un méthoxyméthyle, un éthoxy-
méthyle, un benzylthio, un thiényle ou un cycle phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi
un méthyle, un mdthoxy, un chlore, un fluor, un amino, un acétyl-
amino et un N,N-diéthylamino; R 2 est un hydrogène, un méthyle, un méthoxy, un fluor ou un chlore; R est un radical thiényle ou pyridyle non substitués ou substitués par un radical méthyle; ou R est un cycle phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, le fluor, un alkyle en C 1-C 4, un trifluorométhyle, un hydroxy, un amino, un acétylamino, un acétoxy ou un alcoxy en C 1-C 4 non substitué ou substitué par un radical N,N-diméthylamino; et leurs
sels acceptables en pharmacie.
Des exemples de sels acceptables en pharmacie sont ceux formés avec des acides minéraux, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique et sulfurique et avec des acides organiques, par exemple lés acides citrique, tartrique, maléique, malique,
fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique.
Des exemples de composés particulièrement préférés de l'invention sont:
la phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
la (fluoro-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; la (méthyl-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4- thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
V(amino-4 phényl)-2 'trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazo'lol 3,2-alpyrimidinone-5;
la (thiinyl-2)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 R-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
la benzylthio-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vin'yll-7 5 H-1,3, :-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
la phényl-2 trans-l(méthyl-6 pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadtàzolol 3,2-alpyrimidinone-5;
13 la (fluo'ro-4 phényl)-2 trans-l(méthyl-6 pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3, 4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
la phényl-2 trans-l(pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
la p 4 ényl-2 trane-l(pyridyl-4)-i vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinons-5;
11 (acétyl(amino-4 phinyl)-2 trans-l(pyridyl" 3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3 2-alpyrimidinone-5;
la (chloro-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-l,3,4-
thiadiazolol 3 2-alpyrimidinone-5;
la méthyl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,33 4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
l'éthyl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 R-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
la méthoxyméthyl-2 trana-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 31 2-alpyrimidinone-5;
la aitboxym 6thyl-2 trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,,-alpyrimidinone-5; la trans-(phdnyl-2 vinyll-7 5 H-1,3,4thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
la trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1 $ 3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidimne-5 à
la trans-l(fluoro-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,$ 2-al-
pyrimîidinone-5;
la trans-l(fluoro-2 phényl)-2 vinylj-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5; la chloro-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4thiadiazolol 3,2-8 l- pyrimidinone-5;
la chloro-2 trans-l<fluoro-4 phényl)-2 vinylj-7 5 H 1-,3 j,4-thiadiazolo-
l 3,2-ajpyrimidinone-5;
la trans-l(chloro-4 phényl)-2 vinylj-7 5 H 1, 3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5; la trans-II(acétoxy-4 phényl)-2 vinylj-7 5 H-1,3,4thiadiazolol 3,2-al pyrimidinone-5;
et leurs sels acceptables en pharmacie.
Les composés de l'invention sont préparés selon un procédé qui comprend a) la réaction d'un composé de formule (Il) o
R" S N CH 2-P(Q)3
dans laquelle R 1 et R 2 sont commue définis ci-dessus, Q peut être un aryle ou un alkyle en C -C 6 et y représente un anion acide, avec un aldéhyde
1-CHO (III)
dans'laquelle R 3 est comme défini ci-dessus; ou b) la réaction d'un composé de formule (IV)
N-R
î 2 R
dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus, avec un composé
1 2
de formule (V) (+) M 3-CH 2-P(q)3 YY (V) dans laquelle R 3, Q et Y(') sont comme définis ci-dessus, ou sinon avec un composé de formule (VI)
O OR 9
R 3 -CH-P (VI)
OR 9 dans laquelle R 3 est comme défini ci-dessus et chacun des symboles R 9 qui sont semblables ou différents est un alkyle en C 1-C 4; et, si on le désire, conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, conversion d'un composé de formule (I) en un sel acceptable en pharmacie et/ou, si on le désire, obtention d'un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels et/ou, si on le désire, séparation d'un mélange
d'isomères en les isomères uniques.
L'anion acide Y(') dans les composés de formules(II)
et (V) est par exemple un anion acide dérivant d'un hydracide halo-
géné, de préférence dérivant de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique.
Lorsque Q dans les composés de formules (II) et (V) est un aryle, c'est de préférence un phényle; et,lorsque Q est un alkyle
en C 1-C 6 " c'est de préférence un éthyle.
La réaction entre un composé de-formule (II) et un aldéhyde de formule (III) ainsi que la réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) ou avec un composé de formule (VI) peuvent par exemple être effectuées par traitement avec l/ une base telle que le carbanion diméthylsulfinyle ou le méthylate de sodium ou l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium ou avec un alkyl-lithium ou un dérivé d'aryllithium, de préférence avec le méthyl-lithium ou le butyl-lithium ou le phényl-lithium,
dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, le dichloro-
éthane, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le diméthyl-
sulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou leurs mélanges, à une température comprise entre environ O C et environ 100 C. On peut transformer un composé de formule (I),comme précédemment indiqué, en un autre composé de formule (I) selon des procédés connus Par exemple, on peut éthérifier les groupes hydroxy libres par réaction avec un halogénure d'alkyle approprié en présence d'une base telle que Na HC 03, KHC 03, Na 2 C 03, K 2 C 03 dans un solvant choisi parmi le groupe constitué par exemple par le méthanol, l'éthanol,
le dioxanne, l'acétone, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoro-
triamide, le tétrahydrofuranne, l'eau et leurs mélanges, à une
température comprise de préférence entre environ O C et environ 150 C.
De plus, on peut transformer un groupe hydroxy ou amino respectivement en un groupe alcanoyloxy en C 2-C 8 ou alcanoylamino en C 2 C 8 -Cen utilisant des procédés classiques bien connus en chimie organique. Un groupe nitro substituant un cycle phényle dans un composé de formule (I) peut être transformé en un groupe amino par
traitement par exemple avec le chlorure stanneux dans l'acide chlorhy-
drique concentré en utilisant, s'il est nécessaire, un cosolvant organique tel que l'acide acétique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre la température ordinaire et environ
10000.
Egalement, la salification éventuelle d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange des isomères en les isomères uniques
peuvent être effectuées selon des procédés classiques.
Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères
optiques en les isomères individuels peut être effectuée par salifi-
cation avec un acide optiquement actif puis cristallisation frac-
tionnée. Donc, la séparation d'un mélange d'isomères géométriques
peut être effectuée par exemple par cristallisation fractionnée.
Les composés de formule (II) peuvent etre prépares par exemple par réaction d'un composé de formule (VII) R 2 R i s 1C Rc 22 y (VII) NS
R 1 S CH 2 Y
dans laquelle Y est un radical pouvant être transformé en un anion Y() comme défini ci-dessus et R 1 et R 2 sont comme définis ci-dessus avec P(Q)3, o Q est comme défini ci-dessus, dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène ou l'acétonitrile, & une température variant
entre la température ordinaire et la température de reflux.
On peut préparer les composés de formule (IV) par exemple par oxydation d'un composé de formule (VIII)
O
N -N R 2
CR Il O l 11 ( O III) * R S Nfs CH 20 H dans laquelle
R 1 et sont cornome définis ci-dessus, par exemple avec le diméthyl-
sulfoxyde en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'acide phospho-
rique ou de trifluoroacétate de pyridinium (réaction de Moffat) dans un solvant tel que le benzène, le toluène ou le diméthylsulfoxyde,
a une température variant entre 0 C et 50 C.
On peut préparer les composés de formule (VII) dans laquelle Y est'un halogène et R 2 est un hydrogène, par exemple par réaction d'un composé de formule (IX) N -N 11 j (IX) R 1 S NH 2 (x) Rî dans laquelle R 1 est comme défini ci-dessus, avec un composé de formule (X)
CH 2-COR.
sc\ (X)
O CH 2 Y'
dans laquelle Rl O est un alcoxy en C 1-C 6 et Y' représente un atome d'halogène,
de préférence le chlore.
La réaction entre un composé de formule (IX) et un composé de formule (X) peut par exemple être effectuée en présence d'un agent de condensation acide tel que l'acide polyphosphorique (l'acide polyphosphorique est un mélange approximativement en poids
égaux de H 3 P 04 à 99 % et de P 205), l'acide sulfurique, l'acide méthane-
sulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, à une température comprise de préférence entre environ 50 'C et 150 C; la réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acide acétique, l'acide formique, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol ou le dichloroéthane, mais on l'effectue de préférence en l'absence
d'un solvant.
On peut préparer les composés de formule (VII) dans laquelle R 2 est différent de l'hydrogène, par exemple à partir d'un composé de formule (XI)
1
R 3 R 2
R Sz N CH dans laquelle R 1 et R 2 sont comme définis ci-dessus, sous réserve que le symbole R 2 soit autre qu'un hydrogène, par réaction avec un N-halogénosuccinimide, de préférence le N-bromosuccinimide, dans un solvant tel que le benzène ou le tétrachiorure de carbone, à une température variant
entre la température ordinaire et la température de reflux.
Sinon, on peut préparer le composé de formule (VII) dans laquelle R est le chlore ou le brome, par réaction d'un composé de formule (VII) dans laquelle R est un hydrogène, respectivement avec 502 C 12 ou le bromureperbromure de pyridinium, en opérant à une température comprise entre O C et 100 C et en utilisant par exemple comme solvant le tétrachlorure de carbone ou le dichloroéthane dans la réaction avec 502 C 12 et la pyridine dans la réaction avec le
bromure-perbromure de pyridinium.
On peut préparer les composés de formule (VIII) par exemple par réaction d'un composé de formule (VII) dans laquelle Y, étant comme défini cidessus, est un groupe ayant une bonne labilité, par exemple C 1 ou Br, avec de l'acétate de potassium ou de sodium, dans le diméthylformamide, à une température variant entre la température ordinaire et 100 C, pour obtenir le dérivé acétoxy correspondant que l'on hydrolyse en l'alcool correspondant (VIII) par exemple par traitement avec de l'acide chlorhydrique à 37 % dans le dioxanne à
une température variant entre la température ordinaire et la tempé-
rature de reflux.
On peut préparer les composés de formule (XI) par exemple par réaction d'un composé de formule (IX) avec un composé de formule (XII)
R 2-CH-COR 1
co (XII) J CH 3 dans laquelle R 2 et Ri O sont comme définis ci-dessus, en utilisant les memes conditions expérimentales que celles définies cidessus pour la
réaction entre un composé de formule (IX) et un composé de formule (X).
Les composés de formules (III), (V), (VI), (IX), (X) et (XII) sont des composés connus et peuvent Etre préparés selon des procédés
classiques Dans certains cas, ce sont des produits du commerce.
2 5207 42
Les composés de l'invention sont actifs sur le système
gastro-intestinal et en particulier ils possèdent une activité anti-
ulcérogène et inhibitrice de la sécrétion gastrique et ils sont donc
utiles en thérapeutique, par exemple pour la prévention et le trai-
tement des ulcères du duodénum, de l'estomac et de l'oesophage et pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique Les composés de
l'invention sont également utiles pour réduire les effets secon-
daires gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administration par voie générale des inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase qui ont une activité anti-inflammatoire et on peut donc à cet effet
les utiliser en association avec eux.
L'activité anti-ulcérogène des composés de l'invention se manifeste par exemple par le fait qu'ils sont actifs dans le test d'inhibition des ulcères de contrainte chez le rat selon la méthode de Bonfils et coll, (Thérapie, 1960, 15, 1096; Jap J Pharmac 1968, 18, 9) On utilise pour l'expérience six rats males Sprague-Dawley ( 100-120 g) à jeun depuis 24 heures: on utilise un carré de grillage métallique souple à mailles fines pour l'immobilisation et,4 heures après l'immobilisation, on sacrifie les rats, on prélève leur estomac et on compte les lésions avec un microscope pour dissection On
administre les composées étudiés per os (p o) 1 heure avant l'immo-
bilisation Le tableau I suivant montre par exemple la DE 50 approxi-
mative correspondant à l'activité anti-ulcérogène obtenue dans l'essai cidessus sur le rat après l'administration orale d'un des
composés préférés de l'invention.
TABLEAU I
Composé Activité anti-ulcérogène p.o. -w.PO Phényl-2 trans l (pyridyl-3)2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo DE 50 = 3 mg/kg l 3,2-alpyrimidinone-5 2520 i 42 Les composés de l'invention ont également une activité d'inhibition de la sécrétion gastrique comme le montre par exemple le fait qu'ils sont actifs après administration intraduodênale pour inhiber les sécrétions gastriques chez des rats selon la méthode de H Shay et coll (Gastroenter, 1945, 43, 5) On évalue l'activité d'inhibition de la sécrétion gastrique chez des rats selon la
technique de ligature du pylore On utilise six rats males Sprague-
Dawley ( 110-130 g) pour chaque groupe 24 heures avant l'essai, on
supprime la nourriture des rats mais on maintient l'apport d'eau.
Le jour de l'opération, on ligature le pylore sous anesthésie ldgère à l'éther On administre chaque composé par voie intraduodénale (i.d) au moment de la ligature 4 heures après la ligature, on sacrifie les rats, on recueille les sécrétions gastriques et on centrifuge à 3 500 tr/min pendant 10 minutes puis on détermine le
volume moins le sédiment.
On détermine la quantité d'acide chlorhydrique libre dans le suc gastrique par titrage avec de l'hydroxyde de sodium
0,01 t p H 7,0 avec un p H-mètre.
Un des composés préférés de l'invention ayant une activité d'inhibition de la sécrétion gastrique est par
exeple la (méthyl-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 qui a une DE 50 d'environ 50 mg/kg
dans l'essai ci-dessus sur le rat après administration intraduodénale.
Les composés de l'invention possèdent également une activité antiinflammatoire comme le démontre par exemple le fait qu'ils sont actifs après administration orale pour inhiber: A) la formation d'un oedème de la patte arrière des rats en réponse à l'injection dans le coussinet plantaire de carragéénine, selon la méthode de C A Winter et coll (J Pharmac Exp Therap 1963, 141, 369) et P Lence (Arc Int Pharmacodyn, 1962, 136, 237) et B) le phénomène passif d'Arthus inversé de la patte du rat, produit par
l'interaction d'un antigène et d'un anticorps provoquant la forma-
tion d'un complexe immun précipitant, suivie de la fixation du complément et de l'accumulation de leucocytes polynucléaires en un point focal (D K Gemmell, J Cottney et A J Lewis, Agents and
Actions 9/1, page 107, 1979).
Les composés de l'invention ont également une activité analgésique L'activité analgésique a été déterminée par exemple par le test à la phénylbenzoquinone chez la souris selon Siegmund:
* lSiegmund et coll Proc Soc Exper Biol Med 95, 729 ( 1957)l.
Donc, les composés de l'invention peuvent être utilisés en théra- peutique pour traiter des processus inflammatoires tels que la
polyarthrite rhumatolde et l'ostéo-arthrose et comme analgésiques.
Comme exemples de composés ayant une activité anti-
inflammatoire et/ou analgésique, on peut citer les suivants: la trans(phényl-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5
et la trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5. En raison de leur indice thérapeutique élevé, les composts de l'invention peuvent être utilisés de façon sûre en médecine Par exemple, la toxicité aigul approximative (DL 50) des
composés trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 t-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5, méthyl-2 trans-(phényl-2 vinyl)-? 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5, trans-l(dichloro-2,6 phényl)-2 vinyll-7 51 U-
1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, trans-l(fluoro-4 phényl)-2
vinyll-? 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, phényl-2 trans-
l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5
et (méthyl-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 chez la sourisdéterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le 7 e jour après le jour du traitement,est supérieure à 800 mg/kg per os Des valeurs analogues de la toxicité ont été trouvées pour les autres
composés de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous diverses formes par exemple par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, decomprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de solutions ou suspensions liquides, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple intramusculaire, ou par injection ou perfusion intraveineuse La posologie dépend de l'êge, du poids et de l'état du patient et de la voie d'administration; par exemple, la posologie adoptée pour
2520 T 42
l'administration orale à l'homme adulte est comprise entre environ
et environ 200 mg par dose, 1 à 5 fois par jour.
L'invention comprend des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention en association avec un excipient (qui peut être un véhicule ou un diluant) acceptable en pharmacie. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont généralement préparées selon les procédés classiques et sont administrées sous une forme pharmaceutique appropriée. Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, avec le composé actif, des diluants, par exemple le lactose, le glucose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de ma Ts ou l'amidon de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates ou le glycolate d'amidon sodique; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillants tels que la lécithine, les polysorbates et les laurylsulfates; et, de façon générale, les substances non toxiques et sans activité pharmacologique utilisées dans les compositions pharmaceutiques On peut réaliser ces préparations pharmaceutiques de façon connue par exemple par mélange, granulation, façonnage en
comprimés, enrobage avec du sucre ou enrobage avec une pellicule.
Les dispersions utiles pour l'administration orale
peuvent par exemple être des sirops, des émulsions ou des suspen-
sions Les sirops peuvent contenir comme véhicule par exemple du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol
et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop destiné à l'administra-
tion à des patients diabétiques peut contenir comme véhicule
uniquement des produits non métabolisables en glucose ou métaboli-
sables en une très petite quantité de glucose, par exemple le sorbitol. Les suspensions et les émulsions peuvent contenir comme véhicules par exemple une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de l'alcool polyvinylique Les suspensions ou solutions pour injection intramusculaire peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable en pharmacie, par exemple de l'eau stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylèneglycol et, si on le désire, une quantité
appropriée de chlorhydrate de lidocaine.
Les solutions pour les injections ou perfusions intra-
veineuses peuvent contenir comme véhicule par exemple de l'eau stérile ou de préférence elles peuvent tre sous forme de solutions
aqueuses salées isotoniques stériles.
Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable en pharmacie tel que le beurre de cacao, le polyéthylèneglycol, un agent tensio-actif constitué d'un ester
d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitane ou de la lécithine.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
On fait réagir 5 g d'amino-2 thiadiazole-l,3,4 avec
12,3 g de chloro-4 acéto-acétate d'éthyle dans 25 g d'acide polyphos-
phorique en agitant A 100 C pendant 2 heures Après refroidissement, dilution par l'eau glacée et neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %, on filtre le précipité et on le lave avec de l'eau
jusqu'à neutralité pour obtenir 9 g de chlorométhyl-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 194-196 C, que l'on fait réagir avec 12,6 g de triphénylphosphine dans 90 ml d'acétonitrile en
agitant à la température de reflux pendant 30 heures Apres refroi-
dissement, on filtre le précipité et on le lave avec de l'acétate
d'éthyle pour obtenir 20,5 g de chlorure de (oxo-5 511-1,3,4-thliadia-
zolor 3,2-alpyrimidinyl-7) méthyltriphénylphosphonium, F 230-240 C
(décomposition) que l'on met en suspension dans 60 ml de diméthyl-
sulfoxyde et qu'on traite goutte à goutte avec 4,9 g de tert-
butylate de potassium dissous dans 40 ml de diméthylsulfoxyde à une température d'environ 200 C On fait ensuite réagir la solution de l'ylure ainsi obtenue avec 5,5 g de benzaldéhyde à la température ordinaire pendant 30 minutes Après dilution avec de l'eau glacée, -on filtre le précipité et on le lave avec de l'eau puis on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone pour obtenir
4,4 g de trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-a)pyrimi-
-5 -dinone-5, P 2 17-2 19 'C, UN (CD 13) S ppm 6,39 (s), ( 1 H, proton C6), 6,90 (d), (l E, proton p-vinyle), 7,30-7,67 (m ( 5 H, protons phényle) ,
7,80 (il) ( 1 H, proton a-vinyle), 8,73 (s) ( 1 H, proton C-2); J Hap= 16 Hz.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants
trans-f(mnét 4 yl-2 phényl)-2 vinyll-7 5 R-1,3,4-thiadiazolof 3,2-alpyri-
midinone-5, F 268-2720 C;
trans-l(méthyl 3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4 thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5, F 214-215 'C;
trana-l<méthyl-4 phényl)-2 vinylj-7-5 H 1 {-,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5; F 244-247 'C;
trans-lXdimnéthyl-2,5 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-a J-
pyrimidinione-5;
trans-l(diméthyl-2,4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimnidinone-5;
trana-l(uiéthoxy-2 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5, F 260-2650 C, décomposition;
trans-f (méthoxy-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolof 3,2-al-
pyrimidinone-5, F 211-212 'C;
trans-l(méthoxy-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
trano-l(dimnéthoxy-2,3 phényl)-2 vinyll-7 51 H-1 3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5, F 219-221 'C;
trana-l(diméthoxy-2,5 phényl)-2 vinyll-7 511-l,3 4-thiadiazolol 3,2-a J-
pyriz Idinone-5;
trans-l(diméthoxy-3,4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
*pyrimidinone-5, P 235-245 *C, décomposition;
trana-l(diméthozy-2,4 phényl)-2 vinyl)-7 5 H-1 > 3,4-thiadiazolot 3,2-a-
pyrisd dinone-5;
trans-l(diméthoxy-3,5 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
trans-l(mêthoxy-2 éthoxy-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
ú 3,2-alpyrimidinone-5; trans-il(NN-diméthylamino-3 propoxy)-4 phényll-2 viny 1 j-7 5 H-thiadia zolol 3,2-alpyrimidinone-5;
-5 tran 8-l(fluoro 1 4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5 F 254-25 '6-C;
trans-l(fluoro-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimi-
dinone-5, F 227-229 'C;
trans-l(fluor,o- 2 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5, F 238-241 'C;
trans-l(nitro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,,334-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5;
trans-l(hydroxy-4 phényl)-2 vinyll-7 5 li-1 3,4-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5;
trans-l(chloro-2 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1 3 4-thiadiazolol 3 2-alpyri-
midinone-5;
trans-l(chloro-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,14-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5;
trans-l(chloro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5, F 234-236 'C;
trans-l(dichloro-2,4 phényl)-2 vinyll-7 5 R-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
trans-l(dichloro-2 6 phényl)-2 vinyll-7 5 li-1,3,4-thiadiazolol 3,12 al-
pyrimidinone-5, P 260-2700 C, décomposition;
trans-l(dichloro-3,4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
trans-l(trifluorométhyl-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5; et
trans-l(acétoxy-4 phényl)-2-vinyll-7 5 li-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5, F 249-25 l"C.
Exemple 2
En opérant selon l'exemple 1 et en utilisant les aldéhydes hétérocycliques appropriés au lieu du benzaldéhyde, on prépare les composés suivants: trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3, 2-alpyrimidinone-5, F 245-2530 C, décomposition; trans -l<pyridyl-4)- 2 vinyll-7 5 B-1,31,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
trans-l(méthyl-6 pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5; trans-l(furyl-1)-2 vinyl J-7 51 {-l,3,4-thiadiazolol 3,2ajpyrimidinone-5;
trans-l(méthyl-2 thiazolyl-5)-2 vinyll-7 511-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
trans-l(méthyl-1 pyrrolyl-2)-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5, F 250-2550 C; trans-l(thiényl-2)-2 vinyll-7 SH-1,3,4thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 219-2210 C; et
trans-l(méthyl-5 furyl-2)-2 vinyll-7 5 H 1-,3,4-thiadiazolof 3,2-al-
pyrimidinone-5.
Exemple 3
On fait réagir 9,4 g d'amino-2 méthylthio-5 1,3,4-thia-
diazole avec 15,18 g de chloro-4 acéto-acétate d'éthyle dans 50 g
d'acide polyphosphorique en agitant à 1000 C pendant 1 heure.
Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %, on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité pour obtenir 12,4 g
de chlorométhyl-7 méthylthio-2 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidi-
none-5, F 168-1690 C, qu'on fait réagir avec 14,4 g'de triphénylphos-
phine dans 250 ml d'acétonitrile en agitant à la température de
reflux pendant 24 heures Après refroidissement, on filtre-lepréci-
pité et on le lave avec de l'éther isopropylique pour obtenir 24 g
de chlorure de (méthylthio-2 oxo-5 511-l,3,4-thiadiazolol 3,2-a)pyri-
midinyl-7)-néthyl-triphénylphosphonium qu'on met en suspension dans mal de diméthylsulfoxyde et qu'on traite -goutte à goutte
avec 5 g de tert-butylate de potassium dissous dans 80 mil de diméthyl-
sulfoxyde à une température d'environ 200 C On fait ensuite réagir la solution de l'ylure ainsi obtenue avec 4,65 g de benzaldéhyde à la température ordinaire pendant 60 minutes Après dilution avec de l'eau glacée, on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle et on évapore la solution organique à sec sous vide; après purification
2520 T 42.
sur une colonne de Si 02 avec un mélange de chloroforme et d'hexane et cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient 3,8 g de méthylthio-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 H-1,3,4thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 180-1820 C, RIIN (CDC 1 3 c& ppm 2, 82 (s) ( 3 H, -S Ci 3), 6,35 (s) ( 1 H, proton C-6), 6,70 (d) ( 1 H 1, proton P-vinyle), 7,2-7,7 Cm) ( 5 H 1, protons phényle), 7,70 (d)
( 1 H, proton a-vinyle); J Ha H= 6 Hz.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants
éthylthio-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3 ',2-al-
pyrimidinone-5; et
propylthio-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 R 1-,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5.
Exemple 4
En opérant selon l'exemple 3 et en utilisant les aldéhydes aromatiques ou hétérocycliques appropriés Au lieu du benzaldéhyde, on prépare les composés suivantes
benzylthio-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H 1-,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
benzylthio-2 trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H 1-,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5, P 180-1820 C; benzylthio-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2 J-al pyrimidinone-5, F 179-181 'C;
méthylthio-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinylj-7 5 fl-l,3,4-thiadiazolot 13,2al-
pyrimidinone-5;
méthylthio-2 trans-l(méthyl-1 pyrrolyl-2)-2 vinyll-7 5 H 1-1,3,4-thiadia-
zolol 3,2-alpyrimnidinone-5;
benzylthio-2 trans-l (méthyl-1 pyrrolyl-2)-2 vinylj-7 5 H 1-1,3,4-thiadia-
zolol 3,2-alpyrimidinone:-5;
benzylthio-2 trans-l(thiényl-2, 2 vinyll-7 5 H 1-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
méthylthio-2 trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 511-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
l(f luoro-4 benzyl)thiol-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H 1-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
25207 2
l(méthyl-4 benzyl)thiol-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H 1-1,3 >-4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
l(chloro-4 benzyl)thiol-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 511-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; l(méthoxy-3 benzyl)thiol-2 transl(pyridyl-3)-2 vinyll-7 511-1,3,4- thiadiazolo( 3,> 2-alpyrimidinone-5;
l(dichloro-2,6 benzyl)thiolj-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinylil-7 5 ff-1,3,4-
thiadiazolol 3,> 2-a lpyrimidinone-5;
l(diméthyl-2,5 benzyl)thiol-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vînyll-7 511-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimnidinone-5; l(f luoro-4 benzyl)thiol-2 transl(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4 thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; l(métÈyl-4 benzyl)thiol-2 trans-t I(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 R 1-,3, 1 thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; l(chloro-4 benzyl)thiol-2 transl(fluoro-4 phényl)-2 vinyllj-7 5 H-1,3,1
thiadiazolol 3,> 2-a lpyrimidinone-5.
Exemple 5
On fait réagir 10 g d'amino-2 phényl-5 1,314-thiadiazole avec 18 > 6 g de chloro-4 acéto-acétate d'éthyle dans 100 g d'acide
polyphosphorique eni agitant à 1 000 C pendant 1 heure Après refroi-
dissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %,-on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu 'à neutralité par cristallisation dans le méthanol,
on obtient 11 > 6 g de chlorométhyl-7 phéiyl-2 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3 2-alpyrimidinone-5, F 2017202 'C, qu'on fait réagir avec 12 > 4 g de triph&iylphosphine dans 500 ml d'acétonitrile en agitant à la température de reflux pendant 48 heures Après refroidissement> on filtre le précipité et on le lave avec de l'éther isopropylique
pour obtenir 20 g de chlorure de (oxo-5 phényl-2 511-1,3 $ 4-thiadia-
zolo I 3,2-a lpyrimidinyl-7)-méthyl-triphé-nylphosphonium, P 295-300 'C, qu on met en suspension dans 100 ml de diméthylsulfoxyde et qu'on traite goutte à goutte avec 5 g de tert-butylate de potassium dissous dans 100 ml de diméthylsulfoxyde à une température d'environ 200 C. On fait ensuite réagir la solution del'ylure ainsi obtenue avec I.- k-
4,55 g de benzaldéhyde à la température ordinaire pendant 90 minutes.
Après dilution avec de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau:par cristallisation dans le méthanol, on obtient ,1 g de phényl-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H 1-1,3,4-thiadiazolo- l 3,2-alpyrimidinone-5, F 2 117-2 190 C, RMH (CDC 1 13) S ppm 6,34 (s) ( 1 H, proton C-6), 6,82 (d) ( 1 H 1, proton t 3-vinyle), 7,58 (d) < 11 H,
proton a-vinyle), 7,12-7,98 (m) ( 10 H, protons phényle); JH 16 Hz.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants (méthyl-4 phényl)-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H 1,1-3,4-thiadiazolo l 3,2alipyrimidinone-5;
(méthoxy-3 phéxtyl)-2 trana-(phényl-2 vinyl)-7 5 H 1-1,13,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
(méthoxy-4 phényl)-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 511-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
(chloro -3 phényl)-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 511-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
(chloro-4 phényl)-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H 1 {- 13,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5; et
(chloro-2 phényl)- 2 trans-<phényl-2 vinyl)-7 511-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5.
Exemple 6
On met eni suspension 6,3 g de chlorure de (oxo-5 phényl-2 511-1,3,4thiadiazolo( 3,2-alpyrimidinyl-7)-méthyl-triphénylphosphonium préparé selon l'exemple 5 dans 20 ml de diméthyleulfoxyde et on traite goutte à goutte avec 1,6 g de tert-butylate de potassium dissous dans 40 ml de diméthylsulfoxyde à une température d'environ 250 C On fait ensuite réagir la solution de V ylure ainsi obtenue avec 1,5 g de pyridinecarbaldéhyde-3 à la température ordinaire pendant 10 minutes Après dilution avec de l'eau glacée contenant d Na 2 po 4 ' on filtre là précipité et on le lave à l'eau par
cristallisation dans le méthanol, on obtient 2 g de phényl-2 trans-
l(pyridyl-3) -2 vinyll-7 5 H 1-1,3,4-thïadiazolof 3,2-alpyrimidinone-5, F 279-2820 C-RMN (CDC 1 13 CF 3 COOD) & ppm 7,02 (s) ( 1 H 1, proton C-6),
2520742.
7,48 W (ln, proton 9-vinyle), 7,66 (m) ( 310 et 7,95 (m) ( 2 H) (protons phényle), 7,9-8,2 (m) OH, proton a-vinyle, protons C-4 et C-5 pyridylé), 8,83 (dl) ( 1 H, proton C-6 pyridyle), 9,10 (si)
(ln, proton C-2 pyridy 1 g).
En opérant de façon analogue, on prépare les composée suivants
(méthyl-4 phényl')-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 244-246 'C;
(méthyl-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
' thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(méthyl-2 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; -
(méthoxy-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 258-261 'C;
(méthoxy-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,,2-alpyrimidinone-5;
(méthoxy-2 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(chloré-4 phényl)-2 trans l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3 '2-alpyrimidinene-5, F 273-274 'C;
(chloro-3 phéày-l)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(chloro-2 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(fluoro-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, P 272-273 'C;
(fluoro-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(fluoro-2 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolor 3,2-aipyrimidinone-5;
(dichloro-2,4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,,3,4-
thiad'iazélol 3,2-alpyrimidinone-5;
(dichloro-3,4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-133,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(nitro-4 phényi)-2 traffl-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1 3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinane-5, F 175-178 'C;
(nitro-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(nitro-2 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinylj-7 5 H-1, 3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; (N,N-diméthylamino-3 phényl)-2 transl(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4- thiadiazolol 3,> 2-a lpyrimidinone-5;
(N,N-diméthylamino-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyljj-7 5 H-1, 3,4-
thiadiazolol 3,> 2-a lpyrimidinone-5;
(hydroxy-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyl J-7 5 H 1,- 3,4-
3.0 thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
(hydroxy-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,> 2-a lpyrimidinone-5;
(thiényl-2)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5, F 308-310 'C;
phényl-2 trans-l(pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H 1-,3,4-thiadiazolol 3,,2-al-
pyrimidinone-5;
phényl-2 trans-((pyridyl-4)-2 vinyll-7 5 H 1-J,3,4-thiadiazolol 3,2-a)-
pyrimidinone-5, F 245-2460 C;
phényl-2 trans-l(méthyl-6 pyridyl-2)-2 vinyl l-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
* l 3,2-a)pyrimidinone-5, F 250-251 'C;
(f luoro-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 R-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-ajpyrimid inone-5;
(f luoro-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-4)-2 vinyll-7 5 H- 11 > 3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; et
<f luoro-4 phényl)-2 trans-l(méthyl-6 pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,> 2-a lpyrimidinone-5.
Exeinple 7 En opérant selon les exemples 1 et 2 à partir de chlorométhyl7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-a)pyrimidinones-5 substituées appropriées, on prépare les composés suivants
méthyl-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H l 3,4-thiadia zolol 3,2-al-
pyrimidinine-5, F 196-1980 C;
méthyl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5, F 261-2640 C;
2520742-
méthyl-2 trans-l(dïchloro-2,6 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
éthyl-2 trans-(phényl-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolor 3,2-alpyrimi-
dinone- 5;
méthoxyméh 1-2 trans-l(fluoro'-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 191-193 'C;
méthoxyméthyl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
trifluorométhyl-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinane-5;
éthoxym Athyl-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
éthoxyméthyl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2 -alpyrimidinone-5;
i 5 méthoxyméthyl-2 trans-(phényl- 2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2al-
-pyrimidinone-5;
trifluorométhyl-2 trans-apyridyl-3 > 2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
éthyl-2 trans-l(pyridyl-à)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinane-5;
méthyl-2 trana-l(méthyl-1 pyrrolyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5-
métboxyméthyl-2 trano-l(méthyl-1 pyrrolyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-2 trans-r(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2 Lalpyrimidinone-5;
chloro-2 trans-r(fluoro-3 'phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinoae-5-
chloro-2 trans-l(fluero-2 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-2 trans-l(chldro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-2 trans-l(chloro-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 li-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
25207 '42
chloro-2 trans-(thiényl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5; et
chloro-2 trans-(phényl-2 vinyll-7 5 H-l,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimi-
dinone-5.
Exemple 8
On fait réagir 10 g de chlorométhyl-7 5 H-1,3,4-thiadia-
zolol 3,2-alpyrimidinone-5 préparée selon l'exemple 1 avec 7,5 g de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de dichloroéthane en agitant à C pendant 2 heures Apres refroidissement, on filtre le précipité et on le met en suspension dans 500 ml d'eau et on neutralise par traitement avec de l'hydroxyde de sodium à 35 % Par filtration et
lavage à l'eau, on obtient 7,5 g de chloro-6 chlorométhyl-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 193-195 C, qu'on fait réagir avec 9, 1 g de triphénylphosphine dans 125 ml d'acétonitrile en agitant à la température de reflux pendant 20 heures Après refroidissement, on filtre le précipité et on le lave avec de l'acétate d'éthyle pour
obtenir 16 g de chlorure de (chloro-6 oxo-5 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinyl-7)-méthyl-triphénylphosphonium qu'on met en suspension dans 60 ml de diméthylsulfoxyde et qu'on traitegoutte à goutte avec 3,6 g de tert-butylate de potassium dissous dans 30 ml de diméthylsulfoxyde à une température d'environ 20 C On fait ensuite réagir la solution del'ylure ainsi obtenue avec 6 g de benzaldéhyde à 800 C pendant 8 heures Après refroidissement, on dilue la solution avec de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau Par cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, on obtient 3, 4 g de chloro-6 trans-(phényl-2 vinyl)-7 H-l,3,4-thiadiazolol 3,2- alpyrimidinone-5, F 265-270 C, décomposition, RMN (CF 3 COOD) S ppm: 7, 45 (m) ( 3 H, protons C-3, C-4, C-5 phényle), 7,53 (d) ( 1 H, proton P- vinyle), 7,66 (dd) ( 2 H, protons C-2 et C-6 phényle), 8,05 (d) ( 1 H, proton a-vinyle), 9,02 (s) ( 1 H, proton C-2);
JH Hi= 16 Hz.
Ha HP 3 En opérant de façon analogue en utilisant les aldéhydes appropriés, on prépare les composés suivants:
chloro-6 trana-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thidiazolol 3,2-al-
pyrimi'dinane-5, F 225-230 'C, décomposition;
chloro-6 trans-l(dichloro-2,6 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3 4-thiadiazolo-
l 3,2-ajpyrimidinone-5;
chloro-6 trans-l(thiényl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
chloro-6 trans-l(nethyl-2 tliiiazolyl-5)-2 vinyll-7 5 H-1,3 4-thiadia-
zolol 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-6 trans-l(méthyl(l pyrrolyl-2 > 2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-&lpyrimidînone-5; et
chloro-6 trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-al'pyrimidinone-5.
Exemple 9
En opérant selon l'exemple 8 à partir de chlorométhyl-7 5 H-1,3,4thiadiazolol 3 2-alpyrimidinones-5 substituées appropriées,
on prépare les composée suivants:-
dichloro-2 6 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-'5;
chloro-6 méthyl-2 trans-(phênyl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
chloro-6 éthyl-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1 3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
chloro-6 phényl-2 trans-phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolor 3,2-al-
pyrimidinone-5;
chloro-6 méthylthio-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-6 méthoxyméthyl-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiediazolo-
l 3,2-alpyrimidinune-5;
benzylthio-2 chloro-6 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinoue-5;
chloro-6 méthyt-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thigdiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-6 phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vînyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5, F 297-299 'C;
dichloro-2,6 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
chloro-6 (fluoro-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; et benzylthio-2 chloro-6 transl(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-a lpyrimidinone-5.
Exemple 10
On dissout 10 g de chlorométhyl-7 5 H-l,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5 préparée selon l'exemple 1 dans 40 ml de diméthylformamide et on fait réagir avec 10 g d'acétate de potassium
anhydre en agitant à la température ordinaire pendant 20 heures.
Après dilution avec de l'eau glacée, on filtre le précipité et on
le lave à l'eau pour obtenir 9,7 g d'acétoxyméthyl-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 qu'on hydrolyse par traitement avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 37 % dans 100 ml de dioxanne en agitant à la température ordinaire pendant 2 heures On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétone, on filtre le précipité puis on traite avec du Na 2 HP 04 aqueux; par filtration et lavage à l'eau
jusqu'à neutralité, on obtient 6,2 g d'hydroxyméthyl-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 qu'on fait réagir avec 14,4 g de
dicyclohexylcarbodiimide dans 90 ml de benzène et 25 ml de diméthyl- sulfoxyde en présence de 1 ml d'acide trifluoroacétique et de 1,71 ml
de pyridine en agitant à la température ordinaire pendant 20 heures.
Après traitement avec 3,1 g d'acide oxalique dihydraté à la tempé-
rature ordinaire, on sépare par filtration le précipité de dicyclo-
hexylurée et on évapore la solution organique à sec sous vide: on purifie te résidu sur une colonne de Si O 2 en utilisant comme éluant un mélange 95/5 de chloroforme et d'acétate d'éthyle On fait réagir la formyl-7 5 H1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 ainsi obtenue ( 2,5 g) avec l'ylure obtenu par traitement de 2,94 g de chlorure de triphénylphosphonium-benzyle avec 0,43 g d'hydrure de sodium à % dans 40 ml de diméthylsulfoxyde à la température ordinaire pendant 22 heures Après dilution avec de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau: par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, on obtient 2,1 g de trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5,
F 216-218 C.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants
trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5, F 254-256 C;
phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5, F 279-282 C;
(fluoro-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadia-
zolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 272-273 C;
chloro-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-pyrimi-
dinone-5; et
chloro-2 trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5.
Exemple Il
On fait réagir 10 g d'amino-2 phényl-5 1,3,4-thiadiazole avec 18,6 g de chloro-2 acéto-acétate d'éthyle dans 100 g d'acide
polyphosphorique en agitant A 100 C pendant 2 heures Après refroi-
dissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %, on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité: par cristallisation dans l'alcool
isopropylique, on obtient 16,9 g de chloro-6 méthyl-7 phényl-2 5 H-
1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 qu'on fait réagir avec 10,9 g de N-bromsuccinimide (ajouté par portions) dans 200 ml de benzène à la température de reflux pendant 32 heures Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on traite avec du Na HCO 3 aqueux puis avec de l'eau: on évapore à sec sous vide la solution organique séparée et on cristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 12,3 g de bromométhyl-7 chloro-6 phényl-2 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 qu'on fait réagir avec 8,6 g de triphénylphosphine dans 700 ml d'acétonitrile à la température de reflux pendant 4 heures Après refroidissement et évaporation sous vide du solvant, on purifie le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 17,6 g de bromure de (chloro-6 oxo-5
phdnyl-2 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinyl-7)méthyl-triphényl-
25207 '42
phosphonium qu'on traite avec du Na HCO 3 aqueux sous agitation à la.
température ordinaire pour obtenir un précipité de (chloro-6 oxo-5
phényl-2 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinyl-7)méthylène-triphényl-
phosphorane. On filtre ce composé et on le lave à l'eau, on le sèche sous vide à la température ordinaire puis on le met en suspension ( 15,1 g) dans 600 ml de dichloroéthane et on fait réagir avec 2,6 g
de pyridinecarbaldéhyde-3 à la température de reflux pendant 3 heures.
Après refroidissement, on évapore la solution organique A'sec sous vide On purifie le résidu sur une colonne de Si O 2 en utilisant comme éluant un mélange 98/2 de chloroforme et de méthanol On cristallise le produit récupéré dans un mélang e de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 5,4 g de chloro-6
phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-a II-
pyrimidinone-5, F 297-2990 C, RMR (CDCI -CF COOD) 6 ppm: 7,4-8 > 2 (m) 3 3 ( 8 H; protons a et g-vinyle; protons phényle; proton C-5 pyridyle), 8, 80 (d) ( 2 H, protons C-4 et C-6 pyridyle), 9,11 (sl) ( 1 H, proton
C-2 pyridyle).
En opérant de façon analogue à partir de méthyl-7 5 H 1-
113,4-thiadiazolol 3,2-a Jpyrimidinones-5 6-substituées appropriées, on obtient les composés suivants
f luoro-6 phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyl J-7 5 H 1-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-al lp midinone-5;
f luoro-6 (f luoro-4 phiényl)-2 tr 4 ns-l(pyridyl-3)-2 vinyl J-7 ' 511-1, 3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
méthoxy-6 trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H 1-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
mnéthoxy-6 phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 511-1,3,4-thiadia ZO 10-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
méthoxy-6 <f luoro-4 phênyl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 511-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimi Ldinone-5;
acétoxy-6 phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 511-l,3,4 '-thiiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
acétox-y-6 (f luoro-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 511-1,3,4-
thiadiazolol 3,2,-alpyrimidinone-5;
f luoro-6 trans-(phényl-2 vinyl)-7 511-1,3,4-thia Ldiazolol 3,2-alpyri-
midinone-5;
acétoxy-6 trana-<phé-nyl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyri idinone-5; et
méthoxy-6 tranis-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5 '
Exemple 12
On fait réagir 5,7 g de (nitro-4 phényl)-2 trans-
l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-ajpyrimidinone-5 avec 33,7 g de Sn Cl 2 2 H 20 dans 25 ml de H Cl à 377 et 80 ml d'acide acétique an agitant à 6 00 C pendant 4 heures Après refroidissement, on filtre le précipité et on le lave à l'eau puis on le met en suspension en agitant dans de l'hydroxyde de sodium 2 N:on filtre le produit, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité puis on cristallise dans un mélange de chloroforme et d'éthanol pour obtenir 2,8 g de
<amino-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3 >-2 vinyll-7 5 H-1,3 > 4-thiadia-
zolol 3,2-a Jpyrimidinone-5, F 322-3250 C, RMN (DMSO d 6) & ppm 6,16 (c 1) ( 2 H, -NH 2), 6,42 <s) ( 1 H> proton C-6), 6,65 (si) ( 2 H, protons C-3 et C-5 phényle), 7,32 (d ( 1 H, proton P-vinyle), 7,43 (dé) ( 1 H, proton C-5 pyridyle), 7,60 (dl) ( 2 Hî, protons C-2 et C-6 phényle),, 7,72 (d) < 1 H, proton a-vinyle), 8,11 (ddd) ( 1 H, proton :20 C-4 pyridyle), 8,50 (dd) l U, proton C-6 pyridyle), 8,83 (d) ( 1 H,
proton C-2 pyridyle).
En opérant de façon analogue, on obtient les composés suivants r
(amino-3 phényl)-2 trans-f(pyridyl-3)-2 viny 1 l-7 5 H-1,3 4-
thiadiazo ol 3,> 2-alJpyrim idinone-5; (aoeino-2 phényl)-2 transl(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,41 ' thiadiazol:or 3 2-a Jpyrimidinone-5; et
trans-l(amino-4 phényl)-2 vinylj-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-a J-
pyrimidinoue-5.
Exemple 13
On fait réagir i g de (amino-4 phényl)-2 trans-l(pyri-
dyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-ajpyrimidinone-5 avec
4 mil d'anhydride acétique et 4 ml de pyridine dans 25 ml de diméthyl-
formamide à 140 IC pendant 13 heures On dilue avec'de l'eau glacée pour obtenir un précipité qu'on filtre et qu'on lave avec de l'eau; par cristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, on obtient 0,85 g de (acétylamino-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyl J-7 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, F 380-3830 C. En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants
(acétylamino-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
<acétylamino-2 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H 1 {-,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; et
trans-l(acétylamino-4 phényl)-2 vinylj-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5. Èxemple 14 On fait réagir 1 g de trans-l(hydroxy-4 phényl) -2 vinyl)-7 5 H-1,3,4-thiadiazolot 3,2-ajpyrimidinone-5 avec 2 ml
d'anhydride acétique dans 4 ml de pyridine à la température ordi-
naire pendant 20 heures On dilue avec de l'eau glacée pour obtenir
un précipité qu'on filtre et qu'on lave à l'eau:par cristallisa-
tion dans le méthanol, on obtient 0,78 g de trans-l(acétoxy-4 phényl)-2
vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-a)pyrimidinone-5, F 249-251 'C.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants
(acétoxy-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolo l 3, 2-alpyrimidinone-5; et
'(acétoxy-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinylj-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5.
Exemple 15
On traite 2 g de phényl-2 trans-IE(pyridyl-3)-2 vinyl)-7 u-l,3,4thiad azolol 3,2-alpyrimidinone-5 dissous dans 200 ml de dioxanne avec la quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique gaze ux à la température ordinaire On filtre le précipité et on lave avec du dioxanne pour obtenir 1,9 g de chlorhydrate de phényl-2
tranas-3-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimi-
dinone-5, F 2600 C, décomposition.
25207 '42.
En opérant de façon analogue, on prépare les chlorhy-
drates des composés obtenus dans les exemples 1 à 14.
Exemple 16
On fabrique comme suit des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de la substance active. Composition (pour 10 000 comprimés)
Phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 1 000 g Lactose 710 g Amidon de mais 237,5 g Poudre de talc 37,5 g Stéarate de magnésium 15 g On mélange la phényl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2alpyrimidinone-5, le lactose et la moitié de l'amidon de mais On force le mélange A travers un tamis ayant
des ouvertures de 0,5 mm.
On met en suspension 18 g d'amidon de ma Ts dans 180 ml
d'eau chaude On utilise l'empois obtenu pour granuler la poudre.
On sèche les granulés, on broie sur un tamis ayant des ouvertures de maille de 1,4 mm puis on ajoute le reste d'amidon, le talc et le stetarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en
comprimée en utilisant des poinçons,de 8 mm de diamètre.
Exemple 17
On fabrique commne suit des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de la substance active: Composition (pour 10 000 comprimés)
Trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5 1 000 g Lactose 710 g Amidon de mats 237,5 g poudre de talc 37,5 g Stéarate de magnésium 15 g
On mélange la trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-
1.3,4-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5, le lactose et la moitié de 3.5 l'amidon de mais on force ensuite le mélange à travers un tamis
ayant des ouvertures de 0,5 mm.
On met en suspension 18 g d'amidon de mats dans 180 ml
d'eau chaude On utilise l'empois obtenu pour granuler la poudre.
On sèche les granulés, on les broie sur un tamis ayant des mailles de 1,4 mm puis on ajoute le reste d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en comprimés
en utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre.
Bien entendu, diverses modifications peuvent Atre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs
sans sortir du cadre de l'invention.
R É V E N D I C A T I 0 N S
Claims (8)
1 Composés, caractérisés an ce qu'ils répondent à la formule générale: O
N N R 2
s, ' ''
R 1 LS N CR=CH-R 3
dans laquelle R 1 est a) u, hydrogène ou un halogène; b) un radical alkyle en C 1-C 6, non substitué ou substitué par un alcoxy en C 1-C 4 ou par un, deux ou trois atomes d'halogène; c) un cycle thiényle ou phényle, le cycle phényle étant non'substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un halogène, un alkyle en C 1-C 4, un hydroxy, un alcoxy en Ce-C 4, un formyloxy, un alcanoyloxy en C 2-C 8, un nitro, un amino, un dialkyl(Cl-C 4)amino, un formylamino et un alcanoylamino en C 2-C 8; d) un radical alkylthio en Ci-C 6 ou un radical benzylthio dont le cycle phényle est non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un halogène, un alkyle en Ci-C 4 et un alcoxy en C 1-C 4; R 2 est un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un alkyle en C- C 6, un alcényle en C 3-C 4 un alcoxy en C 1-C 6, un alcényloxy en C 3-C 4, un forayloxy ou un alcanoyloxy en C 2-C 8; R 3 est R 4 R 5 a") un radical de formule dans laquelle R 6 chacun de R 4, R 5 et R 6 est indépendamment a"') un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; b"') un radical trihalogénoalkyle en C 1-C 6; c"') un hydroxy ou un radical alcoxy en C 1-C 6 non substitué ou
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substitué par un radical dialkyl(Cl-C 4)amino; d"') un radical alkyle en C 1-C; e"') un radical formyloxy ou alcanoyloxy en C 2-C 8;
f') un radical -NO ou -N R 7 dans lequel chacun de R 7 et R 8 repré-
f"' unradcal-N 2 o '-R> sente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 4, un radical formyle ou un radical alcanoyle en C 2-C 8; ou
b") un noyau hétérocyclique choisi parmi le groupe cons-
titué par pyridyle, thiazolyle, furyle, thiényle et pyrrolyle, le noyau hétérocyclique étant non substitué ou substitué par un alkyle
en C 1-C 4; et leurs sels acceptables en pharmacie.
2 Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R 1 est un hydrogène, un chlore, un méthyle, un éthyle, un méthylthio, un éthylthto, un trifluorométhyle, un méthoxyméthyle, un éthoxyméthyle, un benzylthio, un thiényle ou un cycle phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un méthyle, un méthoxy, un chlore, un fluor, un amino, un acétylamino et un N,N-diéthylamino; R 2 est un hydrogène, un méthyle, un méthoxy, un fluor ou un chlore; R 3 est un groupe thiényle ou pyridyle non substituésou substitués par un groupe méthyle; ou R 3 est un cycle phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un chlore, un fluor, un alkyle en C 1-C 4, un trifluoromdthyle, un hydroxy, un amino, un acétylamino, un acétoxy ou un alcoxy en C 1-C 4 non substitué ou substitué par un groupe N,N-diméthylamino; et leurs
sels acceptables en pharmacie.
3 Composés selon l'une des revendications 1 ou 2,
caractérisds en ce qu'ils consistent en:
la phdnyl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
la (fluoru-4 phdnyl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 51 i-1,3,4 t-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
la (mdthyl-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolo l 3,2-alpyrimidinone-5;
1 '(amlno-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
la (thiényl-2)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
2 5 2 O 742.
la banzy 1thio-2 trana-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3, 2-alpyrimidinone-5;
la phenyl-2 trans-l(méthyl-6 pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; la (fluoro-4 phényl)-2 trans-l(méthyl6 pyridyl-2)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4- thiadiazolol 3,2-alpyrïmidinone-5;
la phényl-2 trans-l(pyridyl-2)-2 vin-yll-7 '5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
P: phényl-2 trans-l(pyridyl-4)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadinzolol 3,2-al-
rimidinone-5;
1 '(acétylamino-4 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-
-thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
la (chloro-3 phényl)-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 U-1,3,4-
thiediazolol 3,2-alpyrimidinone-5;
la méthyl-2 trana-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
l'éthyl-2 trana-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 H-1,3,4-thiadiazolol 3 2-al-
pyrimidinone-5;
la méthoxyméthyl-2 trans-l(pyridyl-3)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
l 3,2-alpyrimidinone-5;
la méthoxyméthyl-2 trans-l(fluoro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 R-1,3,4-
thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone-5; la trarÀs-(phényl-2 vinyll-7 5 H-1,3,4thiadiazolol 3,2-alpyrimidinone'-5;
la trans l(fluero-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
P Yrimidin On 5;
la trans-l(Eluoro-3 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3 _,2-al-
pyrimidinone-5;
la trans-l(fluoro-2 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5; la chloro-2 trans-(phényl-2 vinyl)-7 5 H-1,3,4thiadiazolol 3,2-a pyrimidinone-5;
la chlorç-2 trans-l(flu Qro-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolo-
-r 3,2-alpyrimidinone-5;
la trans-l(chloro-4 'phényl)-2 vinyll-7 5 H-1 3,4-thiadiazolol 3,2-al-
:35-pyrimidinone-5;
la trans-l(acétoxy-4 phényl)-2 vinyll-7 5 H-1,3,4-thiadiazolol 3,2-al-
pyrimidinone-5;
et leurs sels acceptables en pharmacie.
4 Procédé pour préparer un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un composé de formule (II)
I R 2
O
N 1 '
1/ I ' <+)()
R N CH 2-P(Q)3
dans laquelle R 1 et R 2 sont comme définis dans la revendication 1, Q peut Otre un aryle ou un alkyle en C 1-C et Y() représente un anion acide, avec un aldéhyde de formule (III)
R 3 -CH O (III)
dans laquelle R est comme défini dans la revendication 1; ou b) la réaction d'un composé de formule (IV) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 sont comme définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (V) (+)
R 3 -CH 2-P(Q)3 Y(-) (V)
dans laquelle R.est comme défini dans la revendication 1 et Q et Y() sont comme définis ci-dessus, ou sinon avec un composé de formule (VI) O OR
R 3-CH 2-P (VI)
OR 9 dans laquelle R 3 est comme défini dans la revendication 1 et chacun des symboles R 9 qui sont semblables ou différents représente un alkyle en C 1-C 4; et, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un sel acceptable en pharmacie et/ou, si on le désire, l'obtention d'un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels et/ou, si on le désire, la séparation d'un
mélange d'isomères en les isomères uniques.
Nouveaux médicaments utiles notamment pour réduire ou éliminer la formation des ulcères gastro-intestinaux, accélérer le processus de cicatrisation des ulcères présents dans les voies gastro-intestinales, réduire les effets secondaires gastro-intestinaux
indésirables résultant de l'administration générale d'anti-inflam-
matoires constitués d'inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase, traiter les processus inflammatoires et les douleurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent conmme produit actif au moins un des composés
selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou leurs sels
acceptables en pharmacie.
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