FR2509734A1 - Thiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees et procedes pour leur preparation - Google Patents
Thiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees et procedes pour leur preparation Download PDFInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE LES COMPOSES DE FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: A COMPLETE UNE LIAISON OU REPRESENTE UN GROUPE -CH-, R ET R REPRESENTENT CHACUN H, HAL, UN ALCOYL EN C-C, DU CYANO, DU TRIFLUOROMETHYL; ET DES GROUPES THIENYL, PYRIDYL, BIPHENYL NAPHTYL OU PHENYL, NON SUBSTITUES OU SUBSTITUES, UN GROUPE -CH-COOR OU R ET R REPRESENTE CHACUN
Description
TITRE: THIAZOLO/J 3,2-a 7 PYRIMIDINES SUBSTITUEES ET
PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
La présente invention a pour objet des-thiazolo
&_,2-a 7 pyrimidines substituées, un procédé pour leur prépa-
ration et à des compositions pharmaceutiques les contenant.
L'invention fournit des composés correspondants à la formule générale (I) o 6 Rla 3
R 2 S N CH -CH CR 4
dans laquelle A complète une liaison, en fournissant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone c et, ou bien A représente un groupe CH 2 -, en fournissant ainsi un noyau cyclopropane renfermant les atomes de carbone et; chacun des radicaux R 1 et R 2 représente, indépendamment: a) un hydrogène ou un atome d'halogène; b) un groupe alcoyl en C 1 à C 4, un groupe cyano ou un groupe trifluorométhyl; c) des groupes thiényl, pyridyl, biphényl ou naphtyl; d) un groupe phényl, non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyl en C 1 à C 4, le groupe hydroxyl, les groupes alcoxy en C 1-C 4, le groupe formyloxy, les groupes alcanoyloxy en C 2-C 8, le groupe trifluorométhyl,
le groupe nitro, le groupe amino, le groupe formyl-
amino, les groupes alcanoylamino en C 2 à C 8; e) un groupe phényl substitué par un ou deux groupes alcoylènedioxy en C 1 à C 4, dans lesquels les atomes d'oxygène sont reliés à deux atomes de carbone adjacents du cycle phényl; f) un groupe -CH-COOR", dans lequel chacun des radicaux R' l R' et R" représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl en C 1 à C 4; R 3 représente: a') un hydrogène ou un atome d'halogène; b') un groupe alcoyl en C 1 à C 4; c') un groupe hydroxy, un groupe formyloxy ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 8; d') un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe alcènyloxy en C 3-C 4; R 4 représente: a") un groupe pyridyl, qui peut être non substitué ou substitué par un groupe alcoyl en C 1-C 4; b") un groupe, dans lequel R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl en C 1-C 4; c") un groupe de formule, dans lequel chacun des radicaux R 6, R 7 et R 8 représente indépendamment
un hydrogène ou un atome d'halogène; un groupe hydro-
xy; un groupe alcoxy en C 1-C& non substitué ou substi-
tué par un groupe dialcoylamino en C 1 à C 4; un groupe alcoyl en C 1-C 4; un-groupe formyloxy ou un groupe alcanoyloxy-en C 2-à C un-groupe -NO 2 ou un groupe R 9 dans lequel chacun des radicaux R et R 10 1 R
représente indépendamment un atome hydrogène, un grou-
pe alcoyl en C 1-C 4, un groupe formyl ou un groupe alca-
noyl en C 2 à C 8; d")un groupe thiazolyl, qui peut être non substitué ou substitué par un groupe alcoyl en à C 4. Les composés de l'invention renferment également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés
de formule (I), les métabolites ou précurseurs métaboliti-
ques des composés de formule (I), ainsi que tous les isomères possibles (par exemple les isomères cis ou
trans et les isomères optiques) et leurs mélanges.
De préférence, la portion -CH-CH-R 4, dans laquelle \A"
A et R 4 sont tels que définis ci-dessus, est de configura-
tion trans Les groupes alcoyl, alcoxy, alcényloxy, alcanoyl et alcanoyloxy peuvent être des groupes de chatne droite ou ramifiée Lorsque R 1 et/ou R 2 sont un groupe alcoyl en C 1-C 4, ils sont de préférence un
groupe alcoyl en C 1 à C 2.
Lorsque R 1 et/ou R 2sont un cycle phényl substitué tel que défini cidessus, le cycle phényl est de préférence substitué par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, le fluor, les groupes méthyl,
méthoxy, hydroxy, alcoylènedioxy en C 1-C 2 et amino.
Lorsque un ou plus d'un des radicaux R 1, R 2 et R 3 sont un atome d'halogène, il sont de préférence
du chlore ou du brome.
Lorsque R 3 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4, il est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy Lorsque R 3 est un groupe alcoyl en C 1-C 4, il est de préférence
un groupe méthyl, éthyl ou propyl.
Lorsque l'un ou les deux radicaux R 9 et R 10 est un groupe alcanoyl en C 2 a C 8, il est par exemple dn groupe acétyl, propionyl, butyryl, valéryl et isovaléryl, de
préférence, il est un groupe acétyl ou propionyl.
Lorsque R 4 est un groupe pyridyl substitué,
il est de préférence substitué par un groupe méthyl.
Lorsque R 4 est un groupe thiazolyl substitué,
-il est de préférence substitué par un groupe méthyl.
Lorsque R 5 est un groupe alcoyl en C 1 à C 4,
il est de préférence un groupe méthyl ou éthyl.
Lorsque l'un ou plusieurs des groupes R 3, R 6, R 7 et R 8 représente un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 8, il est de préférence un groupe acétoxy, propionyloxy
ou butyryloxy, de préférence un groupe acétoxy.
De préférence, R' et R" sont de l'hydrogène
ou un groupe aleoyl en C 1 àC 2.
Lorsque un ou plus d'un des groupes R 6, R 7
et R 8 est un groupe alcoxy en C 1 à C 6, il est de préféren-
ce un groupe méthoxy ou éthoxy.
Lorsque un ou plus d'un des groupes R 6, R 7
et R 8 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4, il est de préféren-
ce un groupe méthyl Lorsque l'un ou plus d'un des radicaux R 6, R 7 et R 8 est un atome d'halogène, il est
de préférence du chlore, du fluor ou de l'iode.
Des composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle A est défini comme ci-dessus; R 1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyl en C 1 à C 2, trifluorométhyl, carboxyméthyl, pyridyl, biphényl, naphtyl ou phényl, le phényl étant non substitué
ou substitué comme défini ci-dessus; R 2 est de l'hydrogè-
ne, du chlore, du brome, un groupe alcoyl en C 1 à C 2, un groupe cyano ou un groupe phényl, non substitué ou substitué comme défini ci-dessus; R est de l'hydrogène, du chlore, du brome, un groupe alcoyl en C 1 à C 3 ou, alcoxy en C 1-C 2; et R 4 représente a"") un groupe eyridyl non substitué ou substitué par un groupe méthyl; b"") un groupe phényl non substitué ou substitué par un des deux substituants choisis parmi les groupes aleoyl en C 1-C 2, le chlore, l'iode, le groupe hydroxy, les groupes aleoxy en C 1-C 3, amino, acétylamino et acétoxy; c"") un groupe thiazolyl, non substitué ou substitué par
un groupe alcoyl en C 1 à C 2; et leurs sels pharmaceutique-
ment acceptables.
Des exemples de sels pharmaceutiquement accepta-
bles sont soit ceux obtenus avec des bases inorganiques, par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, ou avec des bases organiques, par exemple la lysine, la triéthylamine, la triéthanolamine,
la dibenzylamine, la méthylbenzylamine, la di-( 2-éthyl-
héxyl)-amine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la
N,N-diéthylaminoéthylamine, la N-éthylmorpholine, la -
phénéthylamine, la N-benzyl P -phénéthylamine, la N-
benzyl-N,N-diméthylamine et les autres amines organiques compatibles, ainsi que les sels avec les acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydriques, bromidriques, sulphuriques et nitriques et avec les acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique,
malique, fumarique, méthanesulfonique, et éthanesulfoni-
que. Dea exemples de composés particulièrement préférés de l'invention sont:
7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényl/-5 H-thiazolo/3, 2 a/pyrimi-
dine-5-one;
7-trans-/2-( 4-méthyl-phényl)-éthény 17-5 H-thiazolo/3,2 -
a 7 pyrimidine-5-one; 6-métho Xy-7-trans-2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 Hthiazolo /3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2-yano-7-trans-_/-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo 13,2-a 7-
pyrimidine 5-one;
2-ehloro-7-trans-,r 2 ( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo C 3,2-
g 7 pyrimidine-5-one;
2-obloro-7-trans-/-( 2-m-éthyl-5-thiazolyl)-éthény 17-
5 H-thiazolo/3,2-j/pyrimidine-5-one;
2-chloro-6-mé thoxy-7-trans-i-2 ( 3-pyridyl)-é thé ny 17/-5 H-
thiazolo C 3,2-i/pyrimidine-5-one;
2-ohloro-6-méthyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényl-7-5 H-
thiazolo C 3,2-q 7 pyrimidine-5-one;
6-méthyl-7-trans-/-à-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/ 3,2-
q/pyrimidine-5-one
3,6-diméthyl-7-trans-/2- ( 3-pyridyl)-éthény: 7-5 H-
thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2 t 3,6-triméth Yl-7-trans-/'à-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-
thia ZO 10 È,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-mé thyl-2-phényl-7-trans-/2 ( 3-pyridyl) -éthényl 7- 5 i-thiazo-
lon,2-17 pyrimidine-5-one;
6-éthyl-7-trans-/'2 ( 3-pyridyl)-é thé ny:L 7-5 H-thi azolo/, 2-
il/pyrimidine-5-one
6-mé thyl-7-trans-/2 ( 2-pyri dyl)-é thény 7-5 H-th i azol 2-
7 pyrimidine-5-one
6-mé thyl-7-rans-Z 2 ( 6-méthyl-2-pyridyl) -éthényl 7/-5 H-
thiazolo C,2 iq 7 pyrimidine-5-one
6-méthyl-7-trans-ú 2 '-( 4-méthyl-phényl)-éthény:L 7-5 H-thiazolo-
C 3, 2-q 7 pyrimi dine-5-one
6-méthyl-7-trans-/'2-( 6-méthyl-2-pyridyi)-cyclopropyl 7/-
H-thiaz-olo/-3,a /'Pyrimidine-5-one 6-méth Yl-7-trans-/'2-( 2-pyridyl)cyclopropy:L 7-5 H-thiazolo Z 73,2 % 7 pyrimidine-5-one
3 o 6-méthyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-cyclopropy 17-5 H-thia-
zolo/,2-q 7 pyrimidine-5-one 6-o hloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 Hthiazolc/-39 Z-i-'/ pyrimidine-5-one
'09734
2,6-dichloro-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthény/-5 H-thiazolà C 3,2 a 7 pyrîmidine-5-one
6-chloro" 7-trans-/'â-( 3-P Yridyl)-éthény 7-5 H-thiazolo/i,2-
z/pyrimidine-5-one 6-ohloro-3-méthyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)éthényl/ 5 Hthiazolo C 3,2,a-/Pyrimidine-5-one
6-ohloro-2,3-diméthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl-7/-
H-thiazolo 3,2 -/Pyrimidine-5-o'ne
6-chloro-3-trifluorométh Yl-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény 17-
5 H-thiazolo/3,2 e 7 pyrimidine-5-one
6-eliloro-3-phényl-7-trans-/'à-( 3-pyridyl)-éthény 4 /'-5 H-
thiazoloa, 2 ,7 pyrimi di ne-5 -one -
6-ahloro-3-( 4-fluoro-phényl)-7-trans-/--( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolo/,2 q Zpyrimidine-5-one 6-ehloro-3-( 4ohloro'phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl) éthény:k-5 H-thiazolq/' -one _ 3, 2-a 7 pyrimidine-5
6-ehloro-3-( 4-méthyl-phényl)-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-
étheny:L 7-5 H-thiazolo/â,2; /-pyrimidine-5-one
6-ohloro-3-( 2-méthoxy-phényl)-7-trans-/â-( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolo Z 3,2-a 7 pyrimidine-5-one; -
6-ohloro-3-( 3-méthoxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-
éthény 7-5 H-thiazolon 2-a 7 pyrîmidine-5-one';
6-ohloro-3-( 4-méthoxy-phényl)-7-trans-Z 72-( 3-P Yridyl)-
éthény:17-5 H-thiazolo/3,2-j/" -one; _ pyrimidine-5
6-ohloro-3-( 2-thiényl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényl-/-
H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-ohloro-3-( 2-pyridyl)-7-trans-/-( 3-pyridyléthény 17-
H-thiazolo,j,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-ohloro-3-( 3-pyridyl)-7-trans-/-( 3-pyrîdyl)-éthény 17-
5 H-thiazolo/-3,2-à-/pyrimidine-5-one;
6-ehloro-3-( 4-pyridyl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazolo C 392-a 7 pyrimidine-5-ône;
acide 6-chloro-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17 -5-oièo-
H-thiazolo,( 3,2-a 7 pyrimidine-3 acétique;
3-( 4-amino-phényl)-7-trans-/ 1-( 3-Pyridyl)-éthény'/-5 H-
thiazoloa,2-a-/pyrimidine-5-one;
3-phényl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl/-r,,H-thiazolo-
a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 4-fluoro-phényl)-7-trans-Z 72-,( 3-pyridyl)-éthényj 7-
H-thiazolo/-3,2-é-/pyrimidïne-5-one;
3-( 4-chloro-phényl) 7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényl?-
H-thiazôlo 3,2-a 7/pyrimidine-5-one;
3-( 4-méthyl phényl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl 7-
H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 3-méthoxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-éthényl/-
H-thiazolq/-3,2-j/pyrimidine-5-one;
3-( 4-méthoxy-phényl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény;,/-
5 H-thiazoloú 3-,2-a 7 pyrimidine-5-one;-
3-( 3,4-diméthoxy -phényl)-7-trans-/-2-( 3-P Yridyl)-éthény 17-
H-thiazolo C 3,2-é-/pyrimidine'5-one;
3-( 3,4-éthylènedioxy-phényl)-7-trans-/2-( 3-P Yridyl)-
éthény 7-5 H-thiazolo/à,2-j/pyrimidine-5-one;
3-( 4-biphénylyl)-7 rans /à-( 3-pyridyl)-éthény 175 H-thia-
zolo/L 3,2-a 7/pyrimidine-5-one; 3-( 2-naphtyl)-7-trans-/'2 ( 3-py'ridyl)éthényl-75 H-thiazolo /j,2-d'/pyrimidi ne-5-one; 3-( 2,-pyridyl)-7-transú 2 '-( 3-pyridyl)-éthén yl-/5 H-thiazolo C, 2-a 7 pyrimi dine-5-one; 3-( 3-pyridyl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthé-ny 175 H-thiazolo /,2-a 7 pyrimidine-5-one; 3-( 4-pyridyl) 7-trans-/ 1-( 3-pyridyl)-éthény 175 Hthiazolo 3,2-aa 7/pyrimidine-5-one;
2-méthyl-3-phényl-7-trans-/-2-( 3-P Yridyl) -éthényk 75 H-
thiàzoloú 3-,2-a 7 'pyrimidine-5-one;
éth'ny 17-
3-( 4-N-acétyl-amino-phényl)-7-trans-/ ( 3-pyridyl)- e H-thiazolo C 3,2a 7 pyrimidine-5-one; 7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl 7-3-( 2-thiényl)-5 H-thiazolo /3,2-a?pyrimidine-5-one, et
leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par un procédé selon lequel: a) on fait réagir un composé de formule (II)
R 3
R 1 I/ R 3
R 1 N 2 U 3 (II)
R 2 CH 3
dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus, ou de leurs sels, avec un aldéhyde de formule (III)
R 4-CHO (III)
dans laquelle R 4 est tel que défini ci-dessus,-en obtenant ainsi des composés de formule (I) dans laquelle A est une liaison; ou b) on fait réagir un composé de formule (IV)
3 R 2 CH 2 PQ 3
dans laquelle Ri, R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus, Q peut être un groupe aryl ou un groupe aleoyl en C 1 à C 6 et Y(_)représente un anion acide, avec un aldéhyde de formule (III) tel que défini ci-dessus, obtenant ainsi des composés de formule (I) dans laquelle A est une liaison; ou c) on fait réagir un composé de formule (V)
R
(V)
R 2 N CHO
dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VI) +) y(-) (VI)
R 4 _CH 2 _P (O)3
dans laquelle
R 4, Q et Y(-)sont tels que définis ci-dessus, ou alternati-
vement, avec un composé de formule (VII)
R 47 CH 2
dans laquelle R 4 est tel que défini ci-dessus et R 11 est un groupe alooyl en C 1 à C 4, obtenant ainsi dans les deux cas des composes de formule (I), dans laquelle A est une liaison; ou 1 1 d) on fait subir une cyclopropanation à un composé de formule (VIII)
R 1 " _RJ R (VIII)
R 2/ S N N CHCH-CHR 4
dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus, obtenant ainsi des composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe CH 2-; et, si on le désire, on transforme un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou si on le désire, on transforme un composé de formule (I) en son sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le désire, on transforme un sel en composé
libre et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomè-
res en isomères simples.
L'anion acide Y(-) dans les composés de formule
(IV) et (VI) est, par exemple, un anion acide dérivé-
d'un acide hydrohalogéné, de préférence dérivé d'un
acide chlorhydrique ou bromidrique.
Lorsque Q dans les composés de formule (IV) et (VI) est un groupe aryl, il est de préférence un groupe phényl; et lorsque Q est un groupe alcoyl en
C 1-C 6, il est de préférence un groupe éthyl.
La réaction d'un composé de formule (II) ou de son sel avec un aldéhyde de formule (III) est
de préférence réalisée en présence d'un agent de condensa-
tion basique, par exemple l'éthoxyde de sodium, le méthoxy-
de de sodium, l'hydrure de sodium, l'amide sodique ou 1 ' hydroxyde de sodium, dans un solvant choisi, par exemple dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxane, l'eau et leurs mélanges, à une température de préférence se situant entre environ O C et 120 C. La réaction entre un composé de formule (IV) et un aldéhyde de formule (III) ainsi que la réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) ou avec un composé de formule (VII), peut, par exemple, être réalisée par traitement avec une base, par exemnple le diméthyl-sulphinyl carbanion ou le méthoxyde de sodium ou l'hydrure de sodium ou le terbutoxyde de potassium ou avec un dérivé alcoylé du lithium, de préférence avec le méthyl lithium ou le butyl lithium ou le phényl
lithium, dans un solvant organique, tel que le dichloro-
méthane, le dichloroéthane, le benzène, le toluène,
le tétrahydrofurane, le diméthylsufoxyde, le diméthylforma-
mide, le diméthylacétamide ou leurs mélanges à une température
variant entre environ O C et environ 100 C.
La cyclopropanation d'un composé de formule (V Ir I) peut être réalisée, par exemple, par réaction avec le méthylure de diméthyl-sulfoxonium (préparé par exemple selon la méthode décrite dans J Chem Soc, 1967, 2495) , en opérant dans un solvant organique inerte choisi, par exemple parmi le groupe constitué par le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxane
et leurs mélanges à une température se situant de préféren-
ce entre environ O C et environ 50 C De préférence on utilise 1-3 moles, en particulier 1-1,5 moles, de
réactif pour une mole du composé de formule (VIII).
Un composé de formule (I) peut être converti, comme spécifié ci-dessus, en un autre composé de formule
(I) par des méthodes connues, par exemple, des groupes hydro-
xy peuvent être éthérifiés en les faisant réagir avec un halogénure d'alcoyl approprié en présence d'une base telle que Na OH, KOH, Na 2 CO 3, Na H, Na NH 2, le méthoxyde de sodium, le carbonate de potassium ou l'éthoxyde de sodium, dans un solvant choisi dans le groupe constitué, par exemple, par le méthanol, l'éthanol, le dioxane,
l'acétone, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriami-
de, le tétrahydrofurane, l'eau et leurs mélanges à une température se situant de préférence entre environ O C et environ 1500 C. En outre, les groupes hydroxy éthérifiés peuvent être transformés en groupes hydroxy libres, par exemple, par traitement avec de l'hydrogénochlorure de pyridine ou avec un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique,
ou avec un acide de Lewis, par exemple Al C 13 ou B Br 3.
Un composé de formule (I) dans laquelle R 1 et/ou R 2 représentent indépendamment un groupe de formule -?H-COOC 1-C 4 alcoyl,dans lequel R' est tel que défini R ci-dessus, peut être transformé en un composé de formule (I) dans laquelle R 1 et/ou R 2 représentent de façon indépendante un groupe -CH COOH dans lequel R' est R' tel que défini ci- dessus par hydrolyse, par exemple l'hydrolyse acide, en utilisant, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique
dans l'eau, de préférence en présence d'un solvant organi-
que, tel que l'acide acétique ou le dioxane, en opérant à une température variant de la température ambiante à environ 150 C; la même réaction peut être également
réalisée par exemple par traitement avec du bromure.
de lithium dans le diméthylformamide, à une température supérieure à 50 o C. Un composé de formule (I) dans lequel R 1 et/ou R 2 est indépendamment un groupe -CH-COOH dans RI R' lequel R est tel que défini ci-dessus, peut être transfor- mé en un autre composé de formule (I), dans laquelle R 1 et/ou R 2 est indépendamment un groupe de formule -CH-COOC 1-C alcoyl par des méthodes classiques, par i 14 R' exemple en faisant réagir un sel alcalin de l'acide avec un halogénure alcoyl dans un solvant interte, par exemple l'acétone, le dioxane, le diméthylformamide ou l'héxaméthylphosphorotriamide à une température se
situant de O C à environ 100 C.
J 15 En variante, l'estérification d'un composé de formule (I) dans laquelle R 1 et/ou R 2 est de façon indépendante un groupe -CH-COOH dans lequel R' est tel R' que défini ci-dessus, peut être réalisé en transformant
l'acide carboxylique en-dérivé halocarbonyl, de préféren-
ce chlorocarbonyl, correspondant, par réaction, par exemple avec l'halogénure acide désiré, par exemple le chlorure d'oxalyl, le chlorure de thionyl, P C 13, PCO 5 ou POC 13, soit en l'absence de solvants ou dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, le dichloroéthane, le chlore de méthylène ou le tétrahydrofurane, à une température se situant de préférence d'environ O C à environ 120 C, et ensuite en faisant réagir le dérivé halocarbonyl résultant avec l'alcool approprié de formule R"-OH, dans laquelle R" est un groupe alcoyl en C 1-C 4,
dans un solvant inerte, par exemple le benzène, le toluè-
ne, le xylène, le dioxane, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofurane, à une température variant entre environ O C et environ 1200 C, de préférence en présence d'une base, par exemple, la triéthylamine
ou la pyridine.
Un groupe hydroxy ou amino comme substituants dans un cycle phényl d'un composé de formule (I) peut être transformé respectivement en un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 8 ou alcanoylamino en à C 8 et utilisant
des méthodes classiques bien connues en chimie organique.
Un groupe nitro, comme substituant dans un
cycle phényl d'un composé de formule (I) peut âtre trans-
formé en un groupe amino par traitement, par exemple,
avec du chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydri-
que concentré, en utilisant, si nécessaire, un co-solvant organique par exemple de l'acide acétique, du dioxane, du tétrahydrofurane, à une température variant entre la température ambiante et environ 1000 C. De même, la salification optionnelle d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un
sel en composé libre et la séparation d'un mélange d'isomè-
res en isomères simples peuvent être réalisée par des
méthodes classiques.
Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères optiques en isomères individuels peut être réalisée par salification avec une base optiquement active suivie
d'une cristallisation fractionnelle.
Ainsi, la séparation d'un mélange d'isomères
géométriques peut être réalisée, par exemple, par cristal-
lisation fractionnelle.
Les composés de formule (Il) dans laquelle R 3 est différent du groupe hydroxy et du brome peuvent être préparés, par exemple en faisant réagir un composé de formule (IX)
R FSI >9 ((IX)
R 2 S
dans laquelle Rl et R 2 sont tels que définis ci-dessus ou un de leurs sels, avec un composé de formule (X)
R 1300 CH-R 3 (X)
O CH 3
dans laquelle R 3 est tel que défini ci-dessus, mais est différent du groupe hydroxy et du brome, et R 13 est de préférence un groupe alcoyl en C 1 à C 4 La réaction entre un composé de formule (IX) et un composé de formule (X) peut, par exemple, être mise en oeuvre en présence d'un agent de condensation acide, par exemple l'acide polyphosphorique (l'acide polyphosphorique est un mélange pondéral à peu près égal de 99 % de H 3 P 04 et P 205), l'acide sulfurique,,
l'acide méthanesulphonique ou l'acide p-toluène sulfoni-
que, à une température se situant de préférence entre environ 50 C et 150 C; la réaction peut-être utilisée dans un solvant organique, par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acide acétique, l'acide formique, le benzène, le toluène, le xylène, le monométhylate d'éthylène glycol, le dichloroéthane, ou en l'absence
d'un solvant.
En variante, les composés de formule (II) dans laquelle R 3 est un groupe alcoxy ou alcényloxy, peuvent, par exemple, être préparés en faisant réagir un composé de formule (XI) O (XI)
R OH
R 2 ' N CH
dans laquelle
R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus, avec un halogé-
nure approprié d'alcoyl en C 1-C 4 ou d'alcényl en C 3-C 4, de préférence un chlorure, un bromure ou un iodure,
dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, le'diméthyl-
* formamide en présence d'un agent basique, tel que l'hydru-
re de sodium, le méthoxyde de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium, à une température se situant entre la température ambiante et environ 1200 C. Les composés de formule (II) dans laquelle R 3 est un halogène, par exemple le brome ou le chlore, peuvent être obtenus, par exemple en faisant réagir
un composé de formule (II) dans laquelle R 3 est de l'hydro-
gène avec un halogénosuccinimide approprié, par exemple N-bromosuccinimide, ou avec 502 C 12, en opérant à une température située entre 200 C et environ 1000 C dans un solvant, par exemple le benzène ou le tétrachlorure
de carbone, respectivement.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XII) o R
149 Y (XII)
R 2 -IY
dans laquelle Y est un radical capable de se transformer en un anion Y( -) comme défini ci-dessus et R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis cidessus, avec P(Q)3, o Q est tel que défini ci-dessus, dans un solvant par exemple le benzène, le toluène, le xylène ou l'acétonitrile, à une température variant entre la température ambiante et la température
de reflux.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés par exemple en oxydant un composé de formule
(XIII)
RR
-N
R S N CH 2 OH (XIII)
dans laquelle R 1 j, R 2 et R sont tels que définis ci-dessus, par exemple, 2 3
avec le diméthylsulfoxyde en présence de dicyclohéxylcar-
bodiimide et d'acide phosphorique ou de trifluoro-acétate de pyridinium (réaction de Moffat) dans un solvant, tel que le benzène, le toluène ou le diméthylsulfoxyde
à une température variant entre O C et 50 C.
En variante, les composés de formule (V) peuvent être préparés par exemple, en hydrolysant un composé de formule (XIV) o R 1 < Rt 3 (XIV) R
R 2 S N CH<_ 1
R 14 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus et R 14 représente un halogène, en particulier le chlore ou le brome, ou un groupe alcoxy en C 1 C 6: l'hydrolyse d'un composé de formule(xiv) peut être réalisé, par exemple, par traitement avec un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acidebromhydrique, l'acide iodhydrique,l'acide sulfurique, de préférence en présence d'un solvant tel que le méthanol, l'éthanol,
l'acétone, le dio xane, le tétrahydrofurane à une tempéra-
ture variant de la température ordinaire environ 120 C.
Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un composé de formule (II) avec un aldéhyde de formule (III), en utilisant les mêmes conditions expérimentales que définies cidessus. Les composés de formule (XI) peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse d'un composé de formule (XV) R 1 i (XV)
RI) N CH 3
dans laquelle
R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus et R 15 représen-
te un groupe formyl ou un groupe alcanoyl en C 2-C 8; l'hydrolyse peut être réalisée, par exemple, par traitement avec une base telle que le carbonate d'acide de sodium, le carbonate d'acide de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la soude, la potasse ou avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, en milieu aqueux ou en présence d'un co-solvant organique comme le dioxane, l'acétone, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le diméthyl-
formamide, à une température variant entre la température
ambiante et la température de reflux.
Les composés de formule (XII) dans laquelle Y est un halogène et R 3 est de l'hydrogène peuvent, par exemple, être prépares en faisant réagir un composé de formule (IX) ou un de ses sels, avec un composé de formule (XVI) i OOR 13 ( ^Ho% (XVI) 2 Y O' dans laquelle R 13 est tel que défini ci-dessus et Y représente un atome d'halogène, de préférence du chlore, en utilisant
les mêmes conditions expérimentales que définies ci-
dessus pour la réaction entre un composé de formule
(IX) et un composé de formule (X).
Les composés de formule (XII), dans laquelle R 3 est différent de l'hydrogène, et Y est un halogène, par exemple du chlore ou du brome, peuvent être préparés, par exemple, à partir d'un composé de formule (II), dans laquelle R 3 est différent de l'hydrogène, par réaction
avec un N-halo-succinimide, de préférence le N-bromosucci-
nimide, dans un solvant par exemple le benzène ou le tétrachlorure de carbone à une température variant entre
la température ambiante et la température de reflux.
En variante, les composés de formule (XII), dans laquelle R est du chlore ou du brome doivent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XII) dans laquelle R 3 est de l'hydrogène avec un agent d'halogénation approprié par exemple du chlorosuccinimide ou du bromosuccinimide, 502 C 12 ou du perbromure-bromure de pyridinium, en opérant à une température se situant entre OOC et 1000 C et en
utilisant, par exemple, comme solvant C C 14 ou le dichloro-
éthane dans la réaction avec 502 C 12; la pyridine dans la réaction avec le perbromure-bromure de pyridinium
et le benzène dans la réaction avec un halosuccinimide.
Les composés de formule (XIII) peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un composé de formule (XII) dans laquelle Y est un groupe facile à enlever, par exemple, le chlore ou le brome, avec de l'acétate de sodium ou de l'acétate de potassium
dans le diméthylformamide à une température variant.
entre la température ambiante et 1000 C, en obtenant: ainsi le dérivé acétoxy correspondant, qui, à son tour est hydrolysé en l'alcool correspondant (XIII), par exemple, par traitement avec de l'acide chlorhydrique à 37 % avec du dioxane à une température variant entre la température ambiante et la température de reflux. Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés, par exemple, en-faisant réagir un composé de formule (IX) avec un composé de formule (XVII)
OR 13
OR 13 (XVII)
R 3 -
R CH< 4
16 R
14- dans laquelle R 3, R 13 et R 14 sont tels que définis-ci-dessus et R 16
représente du groupe amino, alcoxy en C 1-C 6 et tri(C 1-C 6)-
alcoyl-silyloxy, en chauffant dans un solvant inerte
tel que le dioxane, le toluène, le xylène, le diméthylfor-
mamide, le diméthylacétamide ou en l'absence d'un solvant à une température variant entre environ 50 C et environ
C, de préférence d'environ 120 C à environ 150 C.
Les composés de formule (XV) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (IX) ou un de ses sels avec un composé de formule (XVIII) COOR
C 0013 (XVIII)
l_ QR 15 o Ci H 3
dans laquelle R 13 et R 15 sont tels que définis ci-dessus.
La réaction entre un composé de formule (IX) et un composé de formule (XVIII) peut, par exemple, être réalisée en présence d'un agent de condensation acide, par exemple l'acide polyphosphorique (l'acide
polyphosphorique signifie un mélange en quantité pondéra-
le égale de H 3 P 04 et de P 205 à 99 %), l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique, ou l'acide p toluènesulfonique, à une température se situant de préférence entre environ 50 C et 150 C; la réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le benzène, le toluène, le xylène,
le monométhyléther de l'éthylène glycole ou le dichloroétha-
ne, mais il peut être également mis en oeuvre en absence
d'un solvant.
Les composés de formule (III), (VI), (VII), (IX), (X), (XVI) et (XVII) sont des composés connus et peuvent être préparés par des méthodes classiques: dans certains cas, on peut se procurer ces produits
dans le commerce.
Les composés de la présente invention sont actifs sur le système gastroentérique, en particulier ils sont doués d'une activité antiulcérogénique et anti-sécrétrice gastrique et sont de ce fait, utilisables en thérapeutique, par exemple dans la prévention et le traitement des ulcères peptiques, par exemple duodénaux, gastriques et oesophagiens, et pour inhiber la sécrétion de l'acide gastrique Les composés de l'invention sont également utilisables pour réduire les effets secondaires
gastro-intestinaux indésirables, résultant de l'administra-
tion systématique d'inhibiteurs anti-inflammatoires à base de synthétase prostaglandine, et peuvent de oe
fait, être utilisés à cet effet en association avec eux.
L'activité anti-ulcérogénique des composés de l'invention est démontrée, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans le test de l'inhibition des ulcères restreints chez le rat, selon la méthode de Bonfils et al, (Thérapie 1960, 5, 1096; Jap J Pharmac 1945, 43, 5) Six rats mâles ( 100120 g) de souche Sprague -Dawley qu'on a fait jeûner pendant 24 heures, sont utilisés pour l'expérimentation: on utilise un treillis carré flexible en fil de fer à petite maille pour l'immobilisation et 4 heures après l'immobilisation, on sacrifie les rats, on prélève leurs estomacs et on compte leurs lésions sous un microscope à dissection Les composés testés
sont administrés per os (p o) une heure avant l'immobili-
sation Le Tableau I suivant démontre, par exemple,
les valeurs approximatives ED 50 de l'activité anti-ulcéro-
gène obtenue dans le test ci-dessus chez le rat, après administration orale des deux composés de cette invention:
(voir le tableau I ci-après).
Les composés de l'invention possèdent également une activité antisécrétrice gastrique comme indiqué, par exemple par le fait qu'ils se sont révélés actifs, après administration intraduodénale, dans l'inhibition de la sécrétion gastrique chez deux rats, selon la méthode de H Shay et al (Gastroenter, 1945, 43, 5) L'activité anti-sécrétrique gastrique est évaluée chez le rat par la technique de ligature du pylore Six rats mâles ( 110-130 g) de souche Sprague-Dawley sont utilisés pour chaque groupe Vingt-quatre heures avant le test, les rats sont privés de nourriture mais leur alimentation en eau est maintenue Le jour de l'opération, le pylore est ligaturé sous anesthésie légère à éther Chaque composé est injecté intraduodénalement (i d) au-temps de la ligature Quatre heures avant la ligature, lés rats sont sacrifiés, la sécrétion stomacale est collectée et centrifugée à 3500 tours/mn, pendant 10 minutes,
et le volume, moins les sédiments, est déterminé.
La quantité d'acide chlorhydrique libre dans le suc gastrique est déterminée par titration par rapport
à de l'hydroxyde de sodium 0,01 N à p H 7,0.
Un des composés préférés de la présente invention présentant une activité anti-scrétrice gastrique, est,
par exemple le composé 6-méthoxy-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthényl/-5 H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one, qui présente une valeur approximative DE 50 de 30 mg/kg dans le test
ci-dessus chez le rat, après administration intraduodénale.
Les composés de l'invention possèdent également une activité antiinflammatoire comme démontrée, par
exemple, par le fait qu'ils sont actifs, après administra-
tion orale, en inhibant: A) la formation d'oedème de la patte arrière des rats en réponse à une injection subplantaire de carragénine, selon la méthode de C A. Winter et al (J Pharmac Exp Thérap 1963, 141, 369) et P Lence (Arch Int Pharmacodyn, 1962, 136, 237),et B) la réaction passive inverse d'Arthus (RPIA) sur la patte du rat, induite par l'interéaction de l'antigène et de l'anticorps résultant de la formation d'un complexe immune de précipitation, suivi de la fixation du complément et de l'accumulation de leucocytes poiymorphonucléaires en un point focal (D K GEMMELL, J COTTNEY et A J.
LEWIS, Agents et Actions 9/1 pag 107, 1979).
Les composés de l'invention sont également doués d'une activité analgésique L'activité analgésique est mise en évidence, par exemple, au moyen du test
d'inflammation induite par la phénylquinone chez la.
souris, selon Siegmund t igmund et al Proc Soc E Xper.
Biol Med, 95, 729 ( 1957)2.
De ce fait, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des douleurs et des processus d'inflammation, tels que par exemple, l'arthrique rhumatolde ou l'ostéoarthrose. Les tableaux suivants II et III montrent, par exemple,
les valeurs DE 25 approchées de l'activité anti-inflammatoi-
re dans les tests ci-dessus chez le rat, après administra-
tion orale de certains composés de l'invention:
(voir tableaux ci-après).
En ce qui concerne l'activité analgésique, un des composés préférés de l'invention, est par exemple, le 2-chloro-7-trans-y 2-( 3-pyridyl)-éthény V 7-5 H-thiazolof 3, 3-a 7/pyrimidine-5-oneà qui possède une valeur DE 25 approchée de 25 mg/kg dans le test d'inflammation induite par
la phénylquinone chez le rat, après administration orale.
En outre, les composés de l'invention sont efficaces dans l'inhibition de la synthétase TXA 2 in vivo et peuvent donc être utilisés en thérapeutique, par exemple, dans
la prévention et le traitement de tous les cas de thrombo-
ses, de maladies vasculaires périphériques et de maladies
des arthères coronaires.
L'activité de la synthétase TXA 2 est évaluée, par exemple, chez le rat, en administrant les composés en une seule dose orale de 10 mg/kg et en déterminant
la concentration de TXB 2 dans le sérum des animaux sacri-
fiés deux heures après l'administration du médicament.
Comme exemple préféré de composé présentant une activité inhibitrice de synthétase TXA 2, on peut mentionner le suivant:
6-méthyl-7-trans-t 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo /à,2-
a 7 pyrimidine-5-one.
Du fait de leur activité thérapeutique élevée, les composés de l'invention peuvent être utilisés sans danger en médecine Par exemple, la toxicité aigae
approchée (DL 50) des composés 7-trans-J 2-( 3-pyridyl)-
éthényl?-5 H-thiazolo/,2-a 7 pyrimidine-5-one et 2-chloro-
7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl? 7-5 Hthiazolo/3,2-apyrimi- dine-5-one chez la souris déterminée par administration simple de doses croissantes et mesurées le septième
jour du traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os.
Des résultats de toxicité analogues ont été trouvés
pour d'autres composés de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être administrés selon une variété de formes de dosage, par exemple oralement, sous la forme de comprimés, de capsules, de comprimés enrobés d'une pellicule ou de sucre, de suspensions de solutions liquides, rectalement, sous la forme de suppositoires, parentéralement, par exemple intra-musculairement, ou bien par injection intraveineuse
ou par infusion.
Le dosage dépend de l'âge, du poids, des conditions du patient et du mode d'administration; par exemple, le dosage adopté pour l'administration orale chez des humains adultes se situe d'environ à environ 200 mg par dose, de-une à cinq fois par Jour. L'invention englobe également les compositions pharmaceutiques comportant un composé de l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement
acceptable (qui peut être un support ou un diluant).
Les compositions pharmaceutiques renfermant les composés de l'invention sont habituellement préparées selon les méthodes classiques suivantes et sont administrées
sous une forme pharmaceutiquement compatible.
Par exemple, les formes orales solides contiennent conjointement avec le composé actif, les diluants, par
exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellu-
lose, l'amidon de mais ou de pomme de terre; des lubri-
fiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou des glycoles polyéthylèniques; des agents de liaison, par exemple
des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthyl-
cellulose, la carboxyméthyle cellulose ou la polyvinyle pyrrolidone; des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginic, les alginates le glycolate
amilacé de sodium; des mélanges effervescents; des colo-
rants; des édulcorants; des agents mouillants, par exemple la lécithine, les polysorbates, les laurylsulphates; et, en général, des substances inactives non-toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans des
formulations pharmaceutiques Ces préparations pharmaceu-
tiques peuvent être fabriquées de façon connue, par exemple, au-moyen de processus de mélange, de granulation, de mise en forme de comprimés, d'enrobage par le sucre, ou de revêtement par pellicule Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent être par exemple
des sirops, des émulsions et des suspensions.
Les sirops peuvent contenir, comme support, par exemple, de saccharose ou de saccharose avec la glycérine et/ou le mannitol et/ou le sorbitol; en particulier un sirop destiné à être administré à des patients diabétiques peut contenir comme supports, non seulement des produits non métabolisables en glucose, ou métabolisables en très petite quantité en glucose,
par exemple, le sorbitol.
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir comme support, par exemple, une gomme naturelle, l'agar, l'alginate de sodium, la pectine, la méthyleellulose,
la carboxyméthylcellulose, ou l'alcool polyvinylique.
Les suspensions ou solutions pour injections intramusculaires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement compatible, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyl, les glycols, par exemple le propylène glycol
et, si on le désire, une quantité appropriée d'hydrogéno-
chlorure de l'idocalne Des solutions pour perfusions ou injections intraveineuses peuvent renfermer, comme support, par exemple de l'eau stérile ou de préférence, elles peuvent être sous la forme de solutions salines,
isotoniques, aqueuses et stériles.
Les suppositoires peuvent contenir, conjointe-
ment avec le composé actif, un support pharmaeeutiquement
compatible, par exemple le beurre de cacao, le polyéthy-
lène glycol, un agent suractif à base d'ester d'acide
gras de polyoxyéthylène sorbitane ou la lécithine.
Les exemples suivants illustrent l'invention
mais ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 On fait réagir 3,06 g de 2-amino-thiazole avec 6, 4 g de 2méthyl-acétoacétate d'éthyl dans 15,3 g d'acide polyphosphorique (à savoir, 7,1 g de P 205 et 8,2 g de H 3 P 04 à 99 %) sous agitation à 100 O C pendant deux heures Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralisation, le précipité est filtré,
lavé avec de l'eau et cristaliisé dans l'éther isopropyli-
que pour obtenir 5,04 g de 6,7-diméthyl-5 H-thiazolof 3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 112-113 C, que l'on fait réagir avec 5,99 g de 3-pyridine-carbox-aldéhyde dans 130 ml de méthanol en présence de 4,55 g de méthoxyde de sodium
en agitant à température de reflux pendant 12 heures.
Après refroidissement, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau jusqu'à neutralisation: la cristallisation
dans le méthanol donne 3,2 g de 6-mnéthyl-7-trans-f-2-
( 3-pyridyl)-éthényl/-5 H-thiazolo 3,2-e pyrimidine-5-
one, p f 192-1941 C, NMR <CDC 1 3)IP ppm: 2,36 (s) ( 3 H, CH 3), 6,97 (d) (H, proton C-2), 7,38 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7,38 (d) < 1 H, proton j'-éthényl), 7,91
(d) ( 1 H, proton oi -éthényl), 7,97 (d) ( 1 H, proton C-
3), 8,00 (m) ( 1 H, proton C-14 pyridyl), 8,62 (dd) ( 1 H,
proton C-6 pyridyl), 8,88 (d) ( 1 H, proton C-2 pyridyl); -
J He HIN 16 Hz.
De façon analogue, on prépare, en utilisant les aldéhydes appropriés, les composés suivants:
6-mé thyl-7-trans-/ ( 4 pyridyl) -é thényl:J-5 H-thiazolo,( 3,2-
a 2/pyrimidine-5-one, p f 252-253 OC;
6- méthyl-7-trans-f- -( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl?-5 H-
thiazoloi 3,2 a/pyrimidine-5-one, p ft 198-1990 C;
6-méthyl-7-trans-(_ 2-( 11-méthyl-2-pyrrolyl)-éthény 17-5 H-
thiazoloú 3,2 a 7 pyrimidine-5-one;
6-méthyl-7-trans-Z-2-( 2-pyridyl)-'thény V 7-5 H-thiazol OL 3 2-
a 7 pyrimidine-5-one, p t 189-19 OOC;
6-méthyl-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 H-thiazolo/3,2-
apyrimidine-5 -one, p f 173-175 OC;
6-mé-thyl-7-trans-/-( 4-Iohloro-phényl)-éthéflyl/-5 H-thiazolo-
/'3,a apyrimidine-5-one, p f 223-2241 o C;
' 6-éh 17 tas/ 26 dihoopéy)éhnl-
thiazolof 3,2 a 7 pyrimidine-5-one, p f 202-204 OC; 2-yn éh 17 tasr 2 (yiy)éhnl-H thiazolo'3,2 a 4/'pyrimidine-5-ofle; 6-éh 17 tas/2 (-éhlpéy) éhnl/5-haoo l 3,aa E 7 pyrimidine-5 -one; 6-mé thyl- 7-trans-Jr 2 ( 4éhlpéy)-thnl-Hti-oo 3,2 a 7 pyrimidinle-5-one, p f 190-192 'C;
6-méthyl-7-trans-C 2-( 2-méthox Y-3-éthoxy-phényl Y)-êthényl/-
H-thiazolo/-3,2-alpyrimidine- 5-one; et
6-méthyl-2-phényl-7-trans-/'-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-
thiazolo/-3,2-a 7/pyrimidine-5-one, p f 274 I-277 o C.
Exemple 2
En procédant selon l'exemple'l, tout en utilisant les 2-alcoylacétoacétates d'éthyl, on prépare les composés suivants:
6-éthyl-7-trans-/'2-( 3-P Yridyl)-éthényl 7-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 176-1770 C;
6-propyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényi?-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 190-191 OC; a 7 pyrimidine-5-one,
6-propyl-7-trans-/-2-( 2-pyridyl)-éthényl?- 5 H-thiazolo/,2-
e 7 pyrimidine 5- one,
6-éthyl-7-trans-/f 2-( 2-pyridyl)-éthényl?-5 H-thiazolo/3,2-
q 7 pyrimidine-5-one, et
6-éthyl-7-trans-/'2-( 6-méthyl-2 pyridyl) -éthényll-5 H-
thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one.
Exemple 3 En procédant selon l'exemple 1, tout en utilisant du 2-ohloroacétoacétate d'éthyl, on prépare les composés suivants:
6-chloro-7-trans-Z'2-( 3-pyridy 1-éthényrl/-5 H-thiazolo/3,2-
E Cpyrimidine -5-one, p f 235-237 a C;
6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 H-thiazolo/3,2-
a 7/pyrimidine-5-one, p f 230-232 'C;
6-chloro -7-trans-P'2-( 4 '1-hloro-phényl)-éthényl 7-5 H-thiazolo-
/13,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 271-272 a C; et 6-hoo 7 tas/-26 dchoopéy) éhnl-H
thiazolo/'3,2-a/pyrimidine-5-one-
Exempl e 14 On fait réagir 5 g de 2-amino-thiazole a 7 vec ,8 g de 4chloro-acétoacétate d'éthyl dans 25 g d'acide
polyphosphorique en agitant à 100 C pendant 8 heures.
Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacé et neutralisation, le précipité est filtré et lavé avec de-l'eau: on fait réagir les 8,8 g de 7chloromé- thyl-5 H-thiazoloi 3,2-a/pyrimidine-5-one, p f 136-138 C,
avec 12,8 g de triphényl-phosphine dans 130 ml d'acétonitri-
le en agitant à la température de reflux pendant 30 heures Après refroidissement, le précipité est filtré et lavé avec de l'éther d'isopropylique pour donner
,6 g de chlorure de ( 5 H-thiazolo C 3,2-apyrimidine-
-one-7-yl)-méthyl-triphénylphosphonium, p f 295-299 C, que l'on ajoute tout en agitant à une suspension de
2,61 g de nitrure de sodium à 50 % dans 300 ml de diméthyl-
sulphoxyde et 200 ml de dichloroéthane, puis l'on fait réagir avec 7,15 g de 3-pyridine-carboxaldéhyde à la température ordinaire pendant 6 heures Après évaporation du dichloro-éthane sous vide, la solution est diluée avec de l'eau glacée et le précipité est filtré, puis lavé avec de l'eau: la cristallisation dans l'aleool
isopropylique donne 6,2 g de 7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthényf/-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 206-
207 C, NMR (DMSO d 6) y ppm: 6,41 (s) ( 1 H, proton C-6), 7,36 (d) ( 1 h, proton A -éthényl), 7,45 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7,58 (d) ( 1 H, proton C-2), 7,82 (d) ( 1 H, proton 4 -éthényl), 8,06 (d) ( 1 H, proton C-3), 8,17 (dt) ( 1 H, proton C-4 pyridyl), 8,60 (dd) ( 1 H, proton C-6 pyridyl),
8,91 (d) ( 1 H, proton C-2 pyridyl); JH H> = 16 Hz.
En procédant de façon analogue, tout en utilisant les aldéhydes appropriés, on prépare les composés suivants:
7-trans-( 2-( 2-pyridyl)-éthényli-5 H-thiazolo/3,2-a/pyrimi-
dine-5-one, p f 231-232 C;
7-trans-/2-( 4-pyridyl)-éthényl-5 H-thiazolo/-3,2-a/yrimi-
dine-5-one, p f 246-2470 CI 7-trans-/'2-( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl-5 H-thiazolo/3,2-a/ pyrimîdine-5-one, p f 213-216 OC;
7-trans-/2-( 2-pyrrolyl)-éthény-/-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimi-
dine-5-one, p f 209-211 OC;
7-trans-r 2-(l-méthyl-2-pyrrolyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/,2-
a 7/pyrimidine-5-one, p f 211-212 OC;
7-trans-/-2-(l-éthyl-2-pyrrolyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/3,2-
/pyrimidine-5-one;
7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 H-thiazolo/-3,2-a 7/pyrimi-
dine-5-one, p f 198-20011 C;
7-trans-/-( 3-ohloro-phényl) éthény 17-5 H-thiazolo C 3,2-
q 7 pyrimidine-5-one, p f 230-233 OC;
7-trans-F 2-( 4-ehloro-phényl)-éthény 17-5 H-thiazolo/,2-
q/pyrimidine-5-one, p f 208-209 OC;
7-trans-/-2-( 2,6-dichloro-phényl)-éthény 17-5 H thiazoloi'3,2-
% 7 pyrimidine-5-one, p f 175-1770 c;
7-trans-r 2-( 3-méthoxy-phényl)-éthény:L 7-5 H-thiazolof'3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 185 186 OC;
7-trans-/-( 3-hydroxy-phényi)-éthényl-/-5 H-thiazolo/3,2-
/'Pyrimidine-5-one, p f 226-229 OC;
7-trans-'-( 4-hydrox Y-3-iodo-phényl)-éthény 17-5 H-thiazolo-
,2 "a 7/pyrimidine-5-one, p f 250-270 OC dec;
7-trans-/à-( 4-NN-diméthylamino-phényl)-éthény'/-5 H-
thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 233-234 OC;
7-trans- 2-( 2-nitro-phényl)-éthény 17/-5 H-thiazolo/,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 280-2900 C dec i
* 7-trans 2-Z 3-( 3-NN-diméthylamino)-propoxy-phény 7-
éthényl -5 H-thiazolo/à,2 ra 7 pyiimidine-5-one;
7-trans-Z-( 3-méthyl-phényl)-éthény 17-5 H-thiazolo 73,2-a 7-
pyrimidine-5-one; et
7-trans-, 2-( 2-métho XY-3-éthoxy-phényl)-éthény 17-5 H- thiazolo-
/" 3,2-a 7 pyrimidine-5-one.
Exemple 5
On fait réagir 8 g d'hydrogéno-chlorure de
-amino-5-chloro-thiazole avec 15,8 g de/-m Loroacétoaeéta-
te dans 40 g d'acide polyphosphorique, en agitant à 110 o C pendant une heure Après refroidissement, dilution avec de l'eau et neutralisation avec de la soude à 35 %, on filtre le précipité et on lave avec de l'eau La cristallisation dans l'éther isopropylique donne 7,45 g
de 2-ohloro-7-chlorométhyl-5 H-thiazolof 3,2-alpyrimidine-
5-one, p f 123-125 C, que l'on fait réagir avec 9,42 g de triphénylphosphine dans 100 ml d'acétonitrile en
agitant à la température de reflux pendant 10 heures.
Après refroidissement, le précipité est filtré et lavé avec de l'acétonitrile pour donner 10 g de chlorure
de ( 2-chloro-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one-7-yl -
méthyl-triphénylphosphonium, p f 300-310 "C dec, que l'on met en suspension dans 40 ml de diméthylsulfoxyde
et que l'on traite avec 2,48 g de tert-butylate de potas-
sium dissous dans 40 ml diméthylsulfoxyde à la température ambiante en agitant pendant 10 minutes A la solution
de l'ylide ainsi obtenue, on ajoute 2,45 g de 3-pyridine-
earboxaldéhyde dissout dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation, à la température ambiante pendant 15 minutes: après dilution dans l'eau glacée et neutralisation avec Na H 2 PO 4,
on filtre le précipité que l'on cristallise dans CH 2 C 12-
aleool isopropylique pour obtenir 4,3 g de 2-chloro-
7-trans-2 ( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/3,2-apyrimidi-
ne-5-one, p f 189-190 C,NMR -CCDCI 3) S ppm: 6,24 (s) ( 1 H,proton C-6), 6,91 (d) ( 1 H, proton r -éthényl), 7,30 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7,71 (d) ( 1 H, proton
i -éthényl), 7,82 (s) ( 1 H, proton C-3), 7,87 (ddd).
( 1 H, proton C-4 pyridyl), 8,55 (dd) ( 1 H, proton C-6
pyridyl), 8,77 (d) ( 1 H, proton C-2 pyridyl); J H 16 Hz.
En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
2-ehloro-7-trans-/2-( 4 pyridyl) -éthényl?-5 H-thiazolo/â,2-
$a&'pyrimidine-5-one;
2-'chloro-7-trans-i 2-( 11-méthyl-2-pyrrolyl)-éthény 17 5 H-
thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one;
3-méthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl) -éthényl/-5 H-thiazolo/3,2-
a/pyrimidine-5-one, p f 191-193 OC;
2,3-diméthyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényl/-5 H-thiazolo-
/'3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 179-180 OC;
3-trifluorométhyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-
thi azolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 22 14-226 o C;
2-bromo-7-trans-/'-( 3-pyridyl)-éthényl 7/-5 H-thiazolo/3,2-
q/pyrimidine-5-one, p f 211-213 a C;
3-tert but Yl-7-trans-/'2-( 3-P Yridyl)-éthényl 7-5 H-thiazolo-
3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2-cyano-7-trans-/j 2-( 3-P Yridyl)-éthényi/-5 H-thiazolon 2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 2 i 48-2500 C, NMR (DMSO d 6)S ppm: 6,40 O (s) ( 1 H, proton C-G), 7,32 (d) ( 1 H, proton ' éthényl), 7,144 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7,72 (d) ( 1 H proton ol -éthényl), 8,11 (ddd) ( 1 H, proton C-> 4 pyridyl), 8,52 (m) ( 1 H, proton 0-6 pyridyl), 8,84 (dd) ( 1 H, proton C-2-pyridyl), 9,00 (s) ( 1 H, proton C-3);
JH, Hp 16 Hz.
Exemple 6
On fait réagir 7,8 g de 7-ehlorométhyl-3-
phényl-5 H-thiazolo/3,2-a?pyrimidine-5-ofle, p f 19 '4-
1950 C, préparé selon l'exemple 5 avec 8 g de triphénylphos-
phine dans 250 mi d'acétonitrile en agitant à la tempéra-
ture de reflux pendant 214 heures Après refroidissement, la solution est concentrée sous vide jusqu'à un petit
volume, diluée avec de l'éther isopropylique et le 'préci Pi-
té est filtré pour obtenir il g de chlorure de ( 3-phényl -
H-thi azolor 3, 2-a 7 pyrimi di ne-5-one-7-Yl) -méthyl-tri phé nylphosphonium, que l'on met en suspension dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, puis que l'on traite avec 2,146 g de tert-butylate de potassium dissous dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, en agitant à la température ambiante.
La solution d'ylide ainsi obtenue est mise à réagir-
avec 2,36 g de 3-pyridine-carboxaldéhyde, à la température ambiante pendant 60 minutes, puis le mélange réactionnel
est dilué avec de l'eau glacée et neutralisé avec Na H 2 PO 14.
Le précipité est lavé puis filtré avec de l'eau: la cristallisation dans un mélange CH Cl -méthanol 2 2-
donne 2,8 g de 3-phényl-7-trans-Lj 2-( 3-pyridyl)-éthény) /-
H-thiazolo/,2-a 7/pyrimidine-5-one, p f 270 -2720 C, NMR (CDC 1 13) c S ppm: 6,17 (s) ( 1 H,proton C-6), 6,70 '(s) ( 1 H, proton C-2), 6,97 (d) ( 1 H, proton f -éthényl), 7,314 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 6,39 (S) ( 5 H, protons
phényl), 7,77 '(d) ( 1 H, proton g -éthényl), 7,87 (m)- ( 1 H, proton C-4 I pyridyl), 8,514 (m) ('1 H, proton C-6 pyridul),
8,80 (dd) ( 1 H, proton C-2 pyridyl); JH HA 16 Hz.
En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants:
2-phényl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthénly 17-5 H-thiazolo/-3,2-
a 7 pyrimidine-5-one;
3 ( 4-fluoro-phényl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl 7-
5 H-thiazolo L 73,2-a 7 pyrimidine-5-onie, p f 2141-2143 OC; 3-( 2-chlorophén Yl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl Y 7 H-thiazolo'3, 2-a/pyrimîdine5-one; 3-3 olr-hnl rn-'-3 prdl-téy 7 H-thiazolo C 3,2-a/pyrimidine-5-one; b H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 282-283 a C; éthényl/-5 Hthiazolo/, 2-aj/pyrimidine-5-ole;
3 ( 2-mé thyl-phényl) -7-trans-/ ( 3-pyridyl) -é thé ny 17-
H-thiazolo/à,2-a'/pyrimidine-5-one;
3-( 3-méthyl-phényl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény 17 ';'.
H-thiazolof' -one; 3,2-j/pyrimidine-5 3-( 4-méthyl-phén Yl)-7-trans-/-2- ( 3-pyridyl)-éthény 17- H-thiazolo/'3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 254- 2550 c;
3-( 2-méthoxy-phényl)-7-trans-/-i-( 3-pyridyl)-éthényl-
H-thiazolo/à,2-a 7 pyrimidîne-5-one-,
3-( 3-méthoxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
5 H-thiazolo/-3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 209-2100 C$:
3-( 4-méthox -phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)'éthény 17-
H-thiazolo/3,2-apyrimidine-5-one, p f 241-24211 C;
3-( 2,4-diméthoxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazolo/-3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 3,4-diméthoxy-phényl)-7-trans-/-( 3-pyridy-l)-éthényl/-
H-thiazolo/,2-a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 3,4-éthylènedioxy-phényl)-7-t Pans-/-( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolo/,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 232-
23611 c;
3-( 3,4-méthylènedioxy-phényl)-7-trans-/2-( 3-pyrîdyl)-
éthény 7/-5 H-thiazolo/,2-a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 3,4-dihydroxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyrîdyl)-éthény 17-
H-thiazolo/,2-a 7 pyrimidine-5-onê;
3-( 4-hydroxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
5 H-thiazolo-3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2-méthyl-3-phényl-7-trans-/'2-( 3-P Yridyl)-éthény 17-5 H-
thiazolo C 3,2-a 2 pyrimidine-5-one, p f 234-237 OC;
2-éthyl-3-phényl-7-trans-/'à-( 3-pyridyl)-éthény 12-5 H-
thiazolo/à,2-a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 4-biphénylyl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl-)-éthény 17-5 H-
thiazolo/,2-q 7 pyrimidine:5-one, p f 239-240 'C;
3-( 2-naphtyl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo-
3,2-a 7 pyrimidine-5-one, 308-310 'C't
3 ( 3-hydroxy-phényl)-7-trans-/- ( 3- pyridyl)-é thényl?-
H-thiazolo/ à,2-a/pyrimidine-5-one; 4-(J 4-acétoxy-phényl)-7-trans-f-2-< 3- pyridyl)- éthényî 7 H-thi azolo/à, 2-a 7 pyrimidine-5-one; 3-(-it hn 1 rn-/-(-yiy)éténl-H thiazolof 3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p t 264 I-2660 C;_
3 ( 4-nitro-phényl)-7-trans-f 2 ( 3-pyridyl)4 éthé ny 17 5 H-.
thiazolo/, r,2-eajpyrimidine-5-one, p t 290-293 O Cdéc th,;
3-( 2-arnino-phényl)-7-trans-/à ( 3-pyri dyl)-é thé nyl?-5 H-thiia-
zolo/ 3, 2-aipyrimid-ine-5-one;
3-( 3-amino phényl)-7-trans-i-2-( 3-pyridyl) éthé'ny 17 5 H-.
thiazolo/3,2 a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 4-amino-phényl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl) éthény 17 5 H-.
thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one, p t 282-284 IO Cdée thi; et 2,3-diphényl7-trans-/2 -( 3-pyridyl)-éthxényl/ 5 H- thiazolo
C 3,2-a 7 pyrimidine-5-one, ptf 2149-250 OC.
Exemple 7
On fait réagir 5,30 g de 7-ehlorométhyl-3-
( 3-pyridyl)-5 H-thiazolo/ 3,2-a?/pyrimidine-5-one, p t.
280-290 C déc préparé selon l'exemple 6, avec 5 g de
triphénylphiosphine da ns 500 ml d'acétonitrile sous agita-
tion à la température de reflux pendant 40 heures.
Après'refroidissement, la solution est concentrée sous
vide jusqu'à un petit volume, diluée avec l'éther isopropy-
lique et le précipité est filtré pour obtenir 8 g de
chlorure de /3-( 3-pyridyl)-éthényi 7-5 H-thiazolo/,2-
a/pyrimidine-5-one-7-Y 7 méthyl-triphénylphosphonium, que l'on met en suspension dans 100 ml de diméthy 1 sulf'oxyde puis traite avec 1,66 g de tert-butylate de potassium dissous dans 50 ml de diméthylsulfoxyde en agitant à la température ambiante La solution die l'ylide ainsi
obtenue est mise à réagir avec 1,741 g de 3-pyridine-
carboxaldéhyde à la température ambiante pendant 3 UT minutes puis le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau
glacée et neutralisé avec Na H 2 PO 4.
Le précipité est filtré puis lavé avec de
l'eau: la cristallisation dans un mélange de CH 2 C 12-
méthanol fournit 2,8 g de 3-( 3-pyridyl)-7-trans-/2-( 3- pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/J,2-a?pyrimidine-5-one, p.f 270-272 C, NMR (CF 3 COOD + CDC 13) Sppm: 6,82 (s) ( 1 H, proton C-6), 7,51 (d) ( 1 H, proton A éthényl), 7,76 (s) ( 1 H, proton C-2), 7,96 (d) ( 1 H, proton 4 -éthényl), 8,01-8,36 (m) ( 2 H, protons C-5 pyridyl), 8,70-9,00 (m) ( 4 H, protons C-4 et C-6 pyridyl), 9,11 (bs) ( 2 H, protons
C-2 pyridyl); JH H = 16 Hz.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17-3-( 2-thiényl)-5 H-thiazolo-
/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 121-125 C;
3-( 2-pyridyl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl/-5 H-thiazolo-
13,2-a Zpyrimidine-5-one; et
3-( 4-pyridyl)-?-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl/-5 H-thiazolo-
/3,2-a 7 pyrimidine-5-one.
Exemple 8
On fait réagir 8 g d'hydrogénochlorure de 2-amino-5-chloro-thiazole avec 15,8 g de dthyl-4-chloroacéto E tate dans 40 g d'acide polyphosphorique en agitant à 1100 C pendant une heure Après refroidissement, dilution avec de l'eau et neutralisation avec de la soude à
%, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau.
La cristallisation dans l'éther isopropylique donne
7,45 g de 2-chloro-7-chloro-méthyl-5 H-thiazolo F 3,2-a 7-
pyrimidine-5-one, p f 123-125 C, que l'on fait réagir
avec 9,42 g de triphénylphosphine dans 100 ml d'acétonitri-
le en agitant à la température de reflux pendant 10-
heures Après refroidissement, le précipité est fâltré puis lavé avec de l'acétonitrile pour donner 10 g de
chlorure de ( 2-chloro-5 H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-
one-7-yl)-méthyl-triphényl-phosphonium, p f 300-310 o C
déc que l'on met en suspension dans 40 ml de diméthyl-
sulfoxyde, puis traite avec 2,48 g de tert-butylate de potassium dissous dans 40 ml de diméthylsulfoxyde
à la température ambiante en agitant pendant 10 minutes.
A la solution de l'ylide ainsi obtenue, on ajoute 3,1 g de 5-formyul-2méthyl-thiazole dissous dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, etle mélange réactionnel est maintenu
sous agitation à la température ambiante pendant 4 minu-
tes: après dissolution dans l'eau glacée et neutralisa-
tion avec Na H 2 PO 4, le précipité est filtré puis cristalli-
sé dans un mélange CH C 12-méthanol pour fournir 3,4 g
de 2-chloro-7-trans- 2-( 2-méthyl)-5-thiazolyl)-éthényl/-
H-thiazolo/3,2-alpyrimidine-5-one, p f 224-226 C, NMR (CDC 13) cfppm: 2, 97 (s) ( 3 H, -CH 3), 6,61 (s) ( 1 H, proton C-6), 6,78 (d) ( 1 H, proton -éthényl), 7,82 (d) ( 1 H, proton c -éthényl), 7,88 (s) ( 1 H, proton C-3) ,
8,02 (s) ( 1 H, proton C-4 thiazolyl); HH 4 HA = 16 Hz.
En procédant de façon analogue, tout en partant de 2-amino-th:iazoles appropriés, on prépare les composés suivants:
7-trans-/2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthényl/-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 245-248 C;
2-cyano-7-trans-/2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthényli-5 H-
thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2,3-diméthyl-7-trans-/2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthényli-
H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one;
2,3-diphényl-7-trans'/2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthény 17-
H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
7-trans-f 2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthény/-3-phénylr 5 H-
thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
?-trans-/2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthényl/-3-trifluoro-
méthyl-5 H-thiazolo/3,2-apyrimidine-5-one; et
7-trans-f 2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthény 11-3-( 3-pyridyl)-
H-thiazolo 13,2-apyrimidine-5-one. Exemple 9
g de 7-chlorométhyl-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimi-
dine-5-one préparés selon l'exemple 4, sont dissous dans 200 ml de diméthylformamide et puis mis à réagir avec 10 g d'acétate de potassium anhydre en agitant
à la température ambiante pendant 20 heures.
Après dilution avec de l'eau glacée, le préci-
pité est filtré puis lavé avec de l'eau: la cristallisa-
tion dans le méthanol donne 7,5 g de 7-acétoxyméthyl-
H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one, p f 144-145 C, que l'on hydrolyse par un traitement avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 37 % dans 100 ml de dioxane, tout en
agitant à la température ambiante pendant une heure.
Le mélang est dilué avec de l'acétone et le précipité est filtré puis mis à réagir avec Na 2 HPO 4 aqueux: par filtration et lavages avec de l'eau jusqu'à
neutralisation, on obtient 4,8 g de 7-hydroxyméthyl-
H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one, p f 189-191 C, que l'on fait réagir avec 12,6 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 ml de benzène et 36 ml de diméthylsulfoxyde en présence de 0,9 ml d'acide trifluoroacétique et de 1, 53 ml de pyridine en agitant à la température ambiante pendant 24 heures Après traitement avec 2,8 g d'hydrate d'acide oxalique à la température ambiante, le précipité de dicyclohexylurée est filtré et la solution organique est concentrée sous vide jusqu'à siccité: le résidu est purifié sur une colonne de silice en utilisant un mélange de chloroform-acétate d'éthyl selon un rapport de 8:2, comme éluant La cristallisation dans l'acétate
d'éthyl fournit 1,3 g de 7-formyl-5 H-thiazolo-3,2-a 7 pyrimi-
dine-5-one, p f 184-1860 C, que l'on fait réagir avec 1,87 g de chlorure de triphénylphosphonium-benzyl en
traitant avec 0,274 g de soude à 50 % dans 6 ml de diméthyl-
sulfoxyde et 4 ml de dichloroéthane à la température ambiante pendant 16 heures Après évaporation du solvant sous vide, la solution est diluée dans de l'eau glacée et le précipité est filtré puis lavé avec de l'eau: la cristallisation dans l'éther isopropylique fournit
1,2 g de 7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 H-thiazolo/3,2-
apyrimidine-5-one, p f 198-200 C, NMR (DMSO d 6) Jo ppm:
6,40 (s) ( 1 H, proton C-6), 7,22 (d) ( 1 H, proton A -éthé-
nyl), 7,3-7,8 (m) ( 5 H, protons phényl), 7,54 (d) ( 1 H, proton C-2), 7, 80 (d) ( 1 H, proton e< -éthényl), 8,04 (d)
( 1 H, proton C-3); J Ht H Ab= 16 Hz.
Exemple 10
On fait réagir 2 g de 2-amino-4,5-diméthyl-
thiazole avec 5,4 g de 3-amino-4,4-diéthoxy-2-méthyl-
crotonate d'éthyl dans 15 ml de diméthylacétamide en agitant à 140 O C pendant 15 heures Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué dans de l'eau glacée
puis extrait avec de l'acétate d'éthyl: la phase organi-
que est lavée avec de l'acide chlorhydrique à N/10 et
de l'eau puis décolorée avec du charbon.
Après évaporation sous vide jusqu'à seccité, le résidu est purifié sur une colonne rapide en utilisant un mélange d'hexane-acétate d'éthyl 3:2 comme éluant,
de façon à obtenir 0,9 g de 7-diéthoxyméthyl-2,3,6-triméthyl-
H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 84-85 C, que l'on dissout dans 10 ml de dioxan puis traite avec ml d'acide chlorhydrique à 5 %, en agitant à 50 C pendant 30 minutes Après refroidissement, la solution est neutralisée par de la soude à 10 %, diluée avec de l'eau glacée et extraite avec de l'acétate d'éthyl: la solution organique est évaporée à siccité sous vide et le résidu est cristallisé dans l'hexane pour fournir
0,6 g de 7-formyl-2,3-6-triméthyl-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimi-
dine-5-one, p f 170-173 C, que l'on fait réagir à la température ambiante pendant 1 heure avec l'ylide obtenu
par traitement avec 1,05 g de chlorure de ( 3-pyridyl)-
méthyl-triphénylphosphonium avee 0,3 g de tert-butylate
de potassium dans 30 ml de diméthytsulfoxyde.
Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée renfermant Na N 2 PO 4 puis il est extrait avec de l'acétate d'éthyl: la solution organique est évaporée sous vide à siecité et le résidu est cristallisé dans un mélange d'aleool isopropylique-hexane pour fournir
0,25 g de 2,3,6-triméthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl/-
H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 193-195 C, NMR (CD C 13) cfppm: 2,22 (s) ( 3 H, CH 3), 2,24 (s) ( 3 H, CH 3), 2,70 (s) ( 3 H, CH 3), 7,22 (d) ( 1 H, proton f -éthényl), 7,28 (ddd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7, 74 (d) ( 1 H, proton < -éthényl), 7,86 (ddd) ( 1 H, proton C-4 pyridyl), 8,49 (d) ( 1 H, proton C-6-pyridyi), 8,75 (dd) ( 1 H, proton C-2
pyridyl); JH HA = 16 Hz.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
2-chloro-6-méthyl-7-trans- 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-
thiazolo/3,2-apyrimidine-5-one, NMR (CDC 13) c ppm: 2,28 (s) ( 3 H, CH 3), 6,94 (d) ( 1 H, proton -éthényl), 7,19 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7,80 (s) ( 1 H, proton C-3), 7,75 (d) ( 1 H, proton c -éthényl), 7,78 (bd) ( 1 H, proton C-4 pyridyl), 8,56 (m) ( 1 H, proton C-6 pyridyl), 8,77 (d) ( 1 H, proton C-2 pyridyl); JH H = 16 Hz;
3,6-diméthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 2/-5 H-thiazolo-
f 3,2-a Tpyrimidine-5-one, p f 211-214 C; NMR (CD C 13) J ppm: 2,24 (s) ( 3 H, C-6 méthyl), 2,80 (d) ( 3 H, C-3 méthyl), 6,30 (q) ( 1 H, proton C2), 7,24 (d) ( 1 H, proton f -éthényl), 7,29 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7,78 (d) ( 1 H, proton c -éthényl), 7,85 (ddd) ( 1 H, proton C4 pyridul), 8,51 (dd) ( 1 H, proton
C-6 pyridyl), 8,77 (d) ( 1 H, proton C-2 pyridyl); JHH = 16 Hz.
Exemple 11
On fait réagir 10 g de 2-amino-thiazole avec 37,5 g de 2-acétoxyacétoacétate d'éthyl dans 375 ml de diméthylacétamide renfermant 71,5 g ( 42,5 g de P 205 et 29 g de H 3 P 04) d'acide polyphosphorique en agitant
à 100 C pendant 24 heures Après refroidissement, dilu-
tion avec de l'eau glacée et neutralisation avec Na 2 HP 04, le précipité est extrait avec de l'acétate d'éthyl: la solution organique est évaporée sous videà siccité et le résidu est purifié sur une colonne de silice,
en utilisant CHC 13 comme éluant.
La cristallisation dans l'éther isopropylique
donne 8 g de 6-acétoxy-7-méthyl-5 H-thiazolo/3,2-ajpyrimi-
dine-5-one, p f 118-119 0, que l'on hydrolyse par traite-
ment avec 16 g de bicarbonate de sodium dans 80 ml de méthanol en agitant à 60 C pendant 4 heures Après refroidissement, la solution est évaporée sous vide pour obtenir un petit volume et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyl puis extrait à plusieurs reprises avec de l'a soude aqueuse La phase aqueuse est neutralisée avec de l'acide chlorhydrique à 37 % et le précipité est extrait par du chloroforme, la solution organique est évaporée sous vide à siccité La cristallisation dans l'acétate
d'éthyl donne 5,3 g de 6-hydroxy-7-méthyl-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 225-227 C, que l'on dissout dans 50 ml de diméthylformamide puis met à réagir avec
8,3 g d'iodure de méthyl en présence de 8,1 g de carbo-
nate de potassium anhydre en agitant à la température ambiante pendant 16 heures Le mélange est dilué avec de l'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyl après quoi la solution organique est traitée par de l'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est filtré et lavé avec de l'acétate d'éthyl: on obtient 4,7 g
d'hydrogénochlorure de 6-méthoxy-7-méthyl-5 H-thiazolo/3,2-
g 2 pyrimidine-5-one p f 185-195 C déc que l'on fait réagir avec 5,4 g de 3-pyridyl-carboxaldéhyde dans 140 ml de méthanol, en présence de 3,3 g de méthoxyde de sodium,
en agitant à la température de reflux pendant 24 heures.
Après concentration sous vide jusqu'à obtenir un petit
volume et dilution dans l'éther isopropylique, le précipi-
té est filtré et lavé avec de l'éther isopropylique puis avec de l'eau La cristallisation dans l'éthanol
à 50 % donne 3,2 g de 6-méthoxy-7-trans-f 2-( 3-pyridyl)-
éthényl/-5 H-thiazolo/3,2-a? 7 pyrimidine-5-one, p f 186-
1870 C, NMR (CD C 13) crppm: 4,02 (s) ( 3 H, -OCH 3), 6,96 (d) ( 1 H, proton C-2), 7,32 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 7,50 (d) ( 1 H, proton j -éthényl), 7,80 (d) ( 1 H, proton i -éthényl), 7,89 (d) ( 1 H, proton C3), 7,96 (dt) ( 1 H, proton C-4 pyridyl), 8,53 (dd) ( 1 H, proton C-6 pyridyl),
8,81 (bs) ( 1 H, proton C-2 pyridyl); J H Hu = 16 Hz.
En procédant de façon analogue, en utilisant des aldéhydes d'aryl ou d'hétéro-aryl, on prépare les composés suivants:
6-méthoxy-7-trans-/2-( 2-pyridyl)-éthényl-5 H-thiazolo/3,2-
apyrimidine-5-one;
6-méthoxy-7-trasis-/'2-( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl/-5 H-
thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one;
6-hydroxy-7-trans-2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazotlo ,2-
a 7 pyrimidine-5-one; -
* 6-éthoxy-7-trans-/2 ( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/-3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 163-165 C;
6-méthoxy-7-trans-/ 2-( 4-pyridyl)-éthényl/-5 H-thiazolo/,2-
apyrimidine-5-one; 6-méthoxy-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyrimidine-5-one; -
6-méthoxy-7-trans-/ ( 2,6-dichloro-phényl)-éthényl?-
H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one; et
6-propoxy-7-trans-F 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/3,2-
a/pyrimidine-5-one.
Exemple 12
On fait réagir 10 g d'hydrogénure chlorure
de 2-amino-5-chloro-thiazole avec 22 g de 2-acétoxy-
acétoacétate d'éthyl dans 400 ml de diméthylacétamide renfermant 71 g ( 29 g de'H 3 PO 4 et 42 g de P 205) d'acide
polyphosphorique en agitant à 100 C pendant 6 heures.
Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralisation par de la soude à 37 %V le précipité est extrait avec de l'acétate dtéthyl et la solution organique est évaporée sous vide à siccité Le résidu
est hydrolysé par traitement avec 50 ml d'acide chlorhy-
drique à 35 % dans 100 ml de dioxane à la température de reflux pendant 2 heures: après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée et neutralisé avec de la soude à 37 % et le précipité est extrait avec de l'acétate d'éthyl La solution organique est évaporée sous vide à siccité et le résidu est cristallisé dans le méthanol pour donner 5,85 g
de 2-chloro-6-hydroxy-7-méthyl-5 H-thiazolo/3,2-a/pyrimi-
dine-5-one, p f 214-2170 C, que l'on dissout dans 100 ml de diméthylformamide et fait réagir avec 15,4 g d'iodure de méthyl en présence de 15 g de carbonate de potassium
anhydre en agitant à 60 C pendant 3 heures Après refroi-
2509734 -
dissement, le mélange réactionnel est dilué dans de l'eau glacée puis neutralisé avec Na H 2 PO 04: le précipité
est filtré et la phase aqueuse est extraite avec l'acéta-
te d'éthyl pour la récupération totale du produit.
Dans l'ensemble, on obtient 5,1 g de 2-chloro-6-méthoxy-
7-méthyl-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 138-
141 C, que l'on fait réagir avec 17 g, ajouté par parties,
de N-bromosuccinimide dans 150 ml de benzène à la tempé-
rature de reflux pendant 40 heures Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyl et traité avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec de l'eau: la solution organique séparée est évaporée sous vide à siccité et le résidu est recrustallisé dans
l'acétate d'éthyl pour donner 2,8 g de 7-bromométhyl-
2-chloro-6-méthoxy-5 H-thiazolo/3,2-alpyrimidine-5-one,
p.f 160-162 C, que l'on fait réagir avec 2,6 g de triphé-
nylphosphine dans 50 ml d'acétonitrile, à la température de reflux pendant 3 heures Après refroidissement et évaporation sous vide du solvant, le résidu est purifié avec de l'acétate d'éthyl pour obtenir 3,8 g de bromure
de ( 2-chloro-6-méthoxy-5 H-thiazolo F 3,2-a 7 pyrimidine-
-one-7-yl)-méthyl-triphénylphosphonium, que l'on met en suspension dans 45 ml de diméthylsulfoxyde puis traite avec 0,75 g de tert-butylate de potassium dissous dans 20 ml de diméthylsulfoxyde à la température ambiante
en agitant pendant 10 minutes.
La solution de l'ylide ainsi obtenue est mise à réagir avec 0,94 g de 3pyridine-carboxaldéhyde à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée, neutralisé
avec Na H 2 PO 4 et le précipité est filtré: la cristallisa-
tion dans l'éthanol donne 0,96 g de 2-chloro-6-méthoxy-
7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-éthényl 7-5 H-thiazolo/3,2-a/pyri-
> 48 midine-5-one, p f 205-2070 C, NMR (CD Cl 3-CF 3 CO) fppm: 3,99 (s) ( 3 H, OCH 3), 7,69 (d) ( 1 H, proton /3 -éthényl), 7,93 (d) ( 1 H, proton c -éthényl), 7,99 (s) ( 1 H, proton 0-3), 8,08 (m) ( 1 H, proton 0-5 pyridyl), 8,75 (m) ( 2 H, protons C-> 4 et C-6 pyridyl), 9,02 (bs) ( 1 H, proton C-
2 pyridyl); JHH 16 Hz.
En operant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
6-méthoxy-7-trans-/ 2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthényl 7-
5 H-thiazolo/3,2 -a/pyrimidine-5-one;
2-chloro-6-éthoxy-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthénylyl-5 H-
thj azolo/, 2-a/pyrimidine-5-one;
6-méthoxy-7-trans-t 2-( 11-méthyl 2-pyrrolyl)-éthénylJ-
H-thiazolo/, 2 -a 7 pyrimidine-5-one;
6-méthoxy-3-( 2-thiényl)-7-trans-C 2-( 3-pyridyl)-éthény JJ/-
H-thiazolo-3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2-chloro-6 l méthoxcy-7-trans-/2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-
éthényl/-5 H-thiazolo/'3,2-a 7-pyrimidine-5-ofle, p f 225-
2270 C;
NMR (CD Ol)S ppm: 2,71 (s) ( 3 H, -CH 3), 3,98 (s) ( 3 H, OCH 3), 7,02 (d) ( 1 H, proton f( -éthényl), 7,68 (s) ( 1 H,
proton C-4 l thiazolyl), 7,76-(s) ( 1 H, pr'oton C-3), 7,81-
(d) ( 1 H, proton at-éthényl); JH, H 16 Hz.
6-méthox Y-3-trifluorométhy 1-7-tran -/2-( 3-pyridyl)-éthényl 7/-
-5 H-thiazolo/3,2-a /pyrimidine-5-one;
6-méthoxy-3 ( 3-pyridyl)-7-trans-/2 ( 3-pyridyl)-é thényll-
H-thiazolo/-3,2-ajpyrimidine-5-ofle; 6-éhx 2 prdl rn-r-3 prdl-téyi Hthiazolo C 3,2-a 7 pyrimidine-5-one; 6-éhx (-yiy)7 tan-2 (-yiy)étéy 7 Hthiazolo/3,2-q 7 pyrimidine-5-one; 6-éhx 4 bpéyy)7 tas 2 (-yiy)éhn 17 Hthiazolo/'3,2-a 7 pyrimidinle-5-one; thiazolo 23,2- a 7 pyrimidine-5-ole; H thiazolo-3, 2-a 7 pyrimidine-5-ole; éthényi 7-5 H-thiazolc OL 3,2-a Jpyrimfidile-5-one;
6-méthoxy-3 ( 4-lméthoxy-phényl) -7-trans-i/2 ( 3-pyridyl)-
éthény 1 i/-5 H-thiazol OL/3,2-a 7 pyrimidile-5-ofle; éthény 1,7-5 Hthiazolo I 3,2-a 7 pyrimidile-5-ofe; étéy Htizl/,-7 yiiîe 5 oe et
6-méthox Y-3-phényl Y 7-tran-/2-( 3-P Yridyl)-é thény 4/7-5 H-
thiazolo L 3,2-a 7 pyrimidifle-5-ofle.
Exemple 13 En procédant selon l'exemple 12, tout en utilisant du 2-méthylacétoacétate d'éthyl, on prépare les composés suivants: 6-méthyl-3trifluorométhy 17-trans-/2 d 3-pyridyl)éthény 17 'b 5 H-thiazolot 3, 2qpyri-midine-5-ole; 6-méthyl-3-( 3-pyridyl)-7 trans/2-( 3-P Yridyl) eéthény I 2 ' H-thiazolon, 2-a 7 pyr 1 imidine-5-one; 6-méthyl-3-( 2pyridyl)? 7 trans-2 ( 3-pyridyl)-éthény V 7 H-thiazolo( 3,2-a 2 pyrimidinle-5-ole; H-thiazolo C 3,2-a/pyrimidine-5-ole; 6-méthyl-3-( 14biphénylyl)-7 trans-2 ( 3-3 pyridyl)éthény V/ H-t hi azolo/3,2a/pyrimidine 5-one;
2-chloro-6-méthyl-7 trans-/2 ( 3 pyrîdyl)-éthényk 7-5 H-
thiazolo/1,2-q:ipyrimidine-5-onee
6-méthyl-3-phényl-7 trans-/2 < 3-P Yridyl) ethényll P 5 H-
*thiazolo,2-% 7 pyrimidinle-5-one;
6-méthyl-3-( 4 chlorophenyl) -7-trans-/2-( 3-P Yridyl"-
éthényl-5 H-thiazolo/3,2-apyrimidine-5-one;
6-méthyl-3-( 4-méthyl-phényl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolo/3,2-apyrimidine-5-one;
6-méthyl-3-( 4-méthoxy-phényl)-7-trans-d 2-( 3-pyridyl)-
éthényl 7-5 H thiazolo/3,2-apyrimidine-5-one; et
6-méthyl-3-( 2-thiényl)-7-trans-f 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazolo/3,2-alpyrimidine-5-one.
Exemple 14
On fait réagir 6,07 g de 2-chloro-7-chlorométhyl-
5 H-thiazolo /,2-a?pyrimidine-5-one, préparés selon l'exem-
pie 5, avec 3,8 g de chlorure de sulfuryl dans 150 ml de dichloroéthane en agitant à la température ambiante pendant 4 heures Le mélange réactionnel est traité avec une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % puis la phase organique est séparée et évaporée sous vide à siccité La cristallisation dans le méthanol
donne 5,6 g de 2,6-dichloro-7-chlorométhyl-5 H-thiazolo/3,2-
a.pyrimidine-5-one, p f 117-119 C déc, que l'on fait réagir avec 5,95 g de triphénylphosphine dans 115 ml d'acétonitrile à la température de reflux pendant 20 heures La solution est évaporée sous vide à siccité et le résidu est purifié par de l'éther isopropylique
pour fournir 10,4 g de chlorure de /2,6-dichloro-5 H-
thiazolog_,2-apyrimidine-5-one-7-y 17-méthyltriphénylphos-
phonium, que l'on met en suspension dans 50 ml de diméthyl-
sulfoxyde et traite par 2,41 g de tert-butylate de potassium dissous dans 45 ml de diméthylsulfoxyde à la température ambiante. La solution de l'ylide ainsi obtenue est mise à réagir avec 2,36 g de 3-pyridinecarboxaldéhyde à la température ambiante pendant 20 heures Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée, neutralisé avec Na H 2 PO 4 et le précipité est filtré: la cristallisation
dans le méthanol donne 3,45 g de 2,6-dichloro-7-trans-
/-2- ( 3- pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-
-one, p f 2 > 42-2 J 43 a C; 6-chloro-3-( 2-nitro-phényl)-7-trans-/2-( 3pyridyl)-éthén'l/ -5 H-thiazolo/" 3,2-a/pyrimidine-5-one; 6-ohloro-3-( 2amino-ph 4 nyl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17 -5 H thi azolo/3,2a/pyrimidine-5-one; 6-ohloro-3 ( 3-amnino-phényl)-7-trans-/b -( 3-pyridyl) -éthényl/ -5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one; 6-ehloro-3-( 4-aminophényl)-7-trans-/2-( 3-pyridy 1 l)-éthényi 7 -5 H-thiazolo/, 2alpyrimidine-5-one;
6-Q hloro-7-trans-' ( 2-méth Yl-5-thiazolyl) -éthény 17-
H- thiazolo/:3,2-a/pyrimidine-5-one, p f 230-233 OC;
2,6-dichloro-7-trans-,C -( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthénylj-
5 H-thiazolo/3,2-a? pyrimidine-5-one; 6-ohloro-3-méthyl-7-trans-/12-( 2méthyl 5-thiazolyl) éthényl 7-5 H-thiazolo/'3,2-ajpyrimidine-5-one;
6-ohloro-2,3-diméthyl-7-trans-/( 2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-
éthényl,7-5 H-thiazolo C 3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-ohloro-7-trans-t C 2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthény 17-
3-phényl-5 H-thiazolof 3,2-a L 7 pyrimidine-5-one, p f' 190-
1920 C;
6-ohloro-7-trans-T'2 ( 2-méthyl-5-thiazolyl)éthényl 7-3-
trifluorométhyl-5 H-thîazolof/3,2-a 7 pyrimidine-5-onle; et
6-chloro-7-trans /2-(Z-méthyl-5-thiazolyl)-éthénylj-
3-( 3-pyridyl)-5 H-thiazo 10/3,2-a 7 pyrimidine-5-ofle.
NMR (CDCI 13) e S"ppm: 7,33 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridy'l), 7,51 (d) ( 1 H, proton ( -éthényl), 7,83 (s) ( 1 H, proton C-3), 7,88 (d) ( 1 H, protoh o< -éthényl), 7,91 (dt) ( 1 H, proton C-4 pyridyl),,8,58 (bd) ( 1 H, proton C-6 pyridyl),
8,80 (bs) ( 1 H, proton 0-2 pyridyl); J H( Hj% 16 Hz.
En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
6-chloro-3-méthyl-7-trans- '2-( 3-P Yridyl)-éthény 17-5 H-
thiazolon 2-a-/pyrimidine-5-one, p f 219-220 OC;
6-ehloro-2,3-diméthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17/- H-thiazolo/'3,-à-/pyrimidine-5-one, p f 226-228 OC; 6-chloro-3-phényl-7-
trans-/" 2-( 3-pyridyl)-éthény:/-5 H- thiazolo C 3,2-à 7/pyrimidine-5one, p f 203-204 OC;
6-chloro-3-( 4-ehloro-phényl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-
éthény 1-5 H-thiazolo/_-3,2-a'/pyrimidin'e-5-one, p f 278-280 OC;
6-ehloro-3-( 4-méthoxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-
éthény 7-5 H-thiazolo/-,2-j/pyrimidine-5-one, p f 264-
26511 C;
6-ohloro-3-( 4-fluoro-phényl)-7-trans-/_-2-'( 3-P Yridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolo_n,2-a 7/pyrimidine-5-o'ne, p f 268-
269 OC;
6-ehloro-3-( 4-méthyl-phényl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthény:L 7-5 H-thiazoloi 3,2-j/-Pyrimidine-5-one, p f 258-
259 OC;
6-chloro-3 -( 3-méthoxy-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-
éthény'/-5 H-thiazolo/3,2 a 7 pyrimidine-5-one;
6-chloro-3-( 2-méthox -phényl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthény:L 7-5 H-thiazolo 3,2-a 7 pyimidine-5-one;
6-ehloro-3-( 2-thiényl)-7-trans-i 2-( 3-pyridyl)-éthényki-
H-thiazolo/3,2-a, 7 pyrimîdine-5-one;
6-ohloro-3-tert butyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthény:Llr-
5 H-thiazolq-3 2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-chloro-3-trifulorométhyl 7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthény/-
H-thiazolo Lr 3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 247-249 OC;
6-ehloro-3-( 3,4-éthylènedioxy-phényl)-7-trans-/-2-( 3-
pyridyl)-éthényk 7-5 H-thiazolo/'3,2-q 7 pyrimidine-5-one;
6-ehloro-3-( 3,4-diméthoxy-phényl)-7-trans-/-( 3-pyrîdyl)-
éthényl,, 7-5 H-thiazolo/_-3,2-epyrimidine-5-one;
6-chloro-3-( 2,4-diméthoxy-phényl)-7-trans-C 2-( 3-pyr idyl)-
éthény 7-5 H-thiazolor 3,2-q 7 pyrimidine-5-one; 6-chloro-2-méthyl-3phényl-7-trans-f 2-( 3- pyridyl)- éthényî 7 H-thiazoloi 3,2-a 7 pyrimidi ne-5-one, p f 229-232 o C;
6-chloro-2-cyano-7-trans-/12 ( 3-pyridyl)-é thényl 7 -5 H-
thiazolo/, 2-a 7 pyrimidine-5-one; 6-chloro-3-( 3-pyridyl)-7 '-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényî 7 H-thiazolot 73,2-a 2 pyrimidine-5-one, p f 274-275 OC;
6-chloro-3-( 2-pyridyl)-7-trans-/'2-( 3-P Yridyl)4 éthényl 7-
H-thiazolo/43,-apyrimidine-5-one; 6-chloro-3-( 4-pyridyl)-7-trans-/f 2-( 3-pyridyl) éthényl 7 5 H-thiazolo/,2-apyrimidine-5-one; 6-chloro-3-('4biphénylyl)-7-trans-fÄ 2-( 3-pyridyl)-éthény:l T H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-chloro-3-( 2-naphtyl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl T -
H-thiazolof_ 3,2-alpyrimidine-5-one; Exemple 15 '
On fait réagir 14 i g de > 4-carbéthoxyméthyl-
2-amino-thiazole avec 19,3 g de 41-chloro-acétoacétate d'éthyl dans 70 g d'acide polyphosphorique en agitant à 1000 C pendant 2,5 heures Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralisation,, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau: pour obtenir
19 g de 3-carbéthoxyméthyl-7-chlorométhyl-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyi ie 5 oe 9-950 C que l'on fait réagir
avec 19,1 g de triphényl-phosphine dans 100 ml d'acétonitri-
le sous agitation à la température de reflux pendant heures Après refroidissement, le précipité est filtré et lavé avec de l'éther' isopropylique pour obtenir g de chlorure de ( 3-carbéthoxyméthyl-5 H-thiazolon,2 a,7 pyrimidine-5-one-7-yl)-méthyl-triphénylphosphonium, p f 2950 C déc, que l'on ajoute en agitant à une suspension
de 1,31 g d'hydrure de sodium à 75 % dans 100 ml de dichlo-
roéthane et 100 ml de diméthylsulfoxyde et que l'on.
fait réagir avec 5,76 g de 3-pyridine-carboxaldi Shydè
à 25 C pendant 6 heures.
Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée, neutralisé jusqu'à p H 6 avec Na H 2 PO 4 et extrait avec du dichloroéthane: après évaporation sous vide à siccité, le résidu est recristallisé dans le méthanol pour obtenir 5,35 g de l'ester éthylique de
l'acide 7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5-oxo-5 H-thiazolo-
i 3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique, p f 185-187 C, que l'on chauffe avec 60 ml d'acide chlorhydrique à 37 % et 60 ml d'acide acétique à la température de reflux pendant 1 heure; après refroidissement, dilution avec dé l'eau glacée et neutralisation à p H 6 avec de la soude à 35 %,
le précipité est filtré et recristallisé dans un mélan-
ge diméthylformamide-eau pour fournir 3,3 g d'acide
7-trans-,2-( 3-pyridyl)-éthényl?-5-oxo-5 H-thiazolo/3,2-
alpyrimidine-3-acétique, p f 300 C déc.
NMR (CF 3 COOD) J ppm: 4,61 (bs) ( 2 H, CH 2 COOH), 7,07 (s) ( 1 H, proton C-6), 7,66 (d) ( 1 H, proton 4 f-éthényl), 7,68 (s) ( 1 H, proton C-2), 8,06 (d) ( 1 H, proton e -éthényl), 8,40 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 9,09 (m) ( 2 H, protons C-4 et C-6 pyridyl), 9,37 (bs) ( 1 H, proton C-2 pyridyl);
J 3 H = 16 Hz.
En procédant de façon analogue, tout en utilisant les aldéhydes appropriés, on prépare les composés suivants:
acide 7-trans-/2-( 2-pyridyl)-éthény 17-5-oxo-5 H-thiazolo-
13,2-apyrimidine-3-acétique;
acide 7-trans-/2-( 4-pyridyl)-éthénylf-5-oxo-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 7-trans- 2-( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl/-5-oxo-
5 H-thiazolo 13,2-a?pyrimidine-3-acétique;
acide 7-trans-/2-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthény 17-5-oxo-
H-thiazolof 3,2-qapyrimidine-3-acétique;
acide 7-trans-/2-( 1-méthyl-2-pyrrolyl)-éthény 17-5-6 xo-
H-thinzolo Z'3,2-a 7 pyrimidine-3-zie'tique;
acide 7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazol,r 3,2-
pyrimidine-3-acétique, p f 252-255 'C;
acide 7-trans-/2-( 4-méthoxy-phényl)-éthény% 7-5-oxo-5 H-
thiazolo C 3,2-; 7 pyrimidine-3-acét que;
acide 7-trans-,C 2-( 4-ohloro-phényl)'éthény 17-5-oxo-5 H-
thiazolo/à,2-a L 7 pyrimidine--acél- ique;
acide 7-trans-Z -( 2,6-dichloro-phényl)-'th'ny 17-5-oxo-
H-tlilazolo Z'3,2-alpyrimidine-3-acétique; et
acide 7-trans-/'â-( 2,4-dichloro-phényl)-éthény:L 7-5-oxo-
H-thiazolo C 3,2-a 7 pyrimîdine-3-acétique.
Exemple 16
En procédant selon l'exemple 9, tout en partant de 5 li-thiazolo C 3,2-a 7 pyrimidine-5-ones, substituées en 6, on prépare les composés suivants:
acide 6-méthyl-7-trans-f 2-( 3-pyridyl)-éthénykf-5-oxo-
H-thiazolo Z,2-a 7 pyrimidine-3-acétique; 1
acide 6-ehloro-7-trans-f 2-( 2-pyridyl)-éthény 7-5-oxo-
H-thiazoloj'3,2-a L 7 pyrimidine-3-acétique-
acide 6-ohloro-7 rans-f 2-( 4-pyridyl)-éthény 17-5-oxo-
H-thiazolo'3,2-g 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 6-ahloro-7-trans-t 2-( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthény:L 7-
-oxo 5 H-thiazolo/à, 2-alpyrimidine-3-acêtique;
acidf 6-ehloro-7-trans-C? ( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthéiiy 17-
-5-oxo-5 H-thiazolo/-3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 6-ëhloro-7-trans- 2-(l-méthyl-2-pyrrolyl)-éthény 7-
-oxo-5 H-thiazolo/'3,2-q 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 6-méthyl-7-trans-/'-( 4-méttioxy-phériyl)-éthény 17-
-oxo-5 H-thiazolor 3,2-q,7 pyrimidine-3-acétique; acide 6-méthyl-7-trans( 2-pliényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo 2 a e îpyrimidine-3-ac'tique;
acide 6-ehloro-7-trans-/2-( 2,6-dichloro-phényl)-éthény 17-5-
oxo-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 6-chloro-7-trans /2-( 3-pyridyl))ététhé 17 y 75- oxo-
H-thiazolot 7,2-ajpyrimidine-3-acétique, P f 320-330 OC déc, NMR (Cb CliCF 3 COOD) cf ppm: 14,30 (s> ( 2 H, '-CH 2 C 00-), 7,11 (s) ( 1 H, proton C-2), 7,73 (d) ( 1 H, proton f-éthényl), 7 J,98 (d) ( 1 H 1, proton,éthényl), 8,09 (m) ( 1 H, proton C-5 pyridyl), 8,80 (m) ( 2 H, protons C11 et C-6 pyridyl), 9,08 (bs> ( 1 H, proton C-2 pyridyl); J< 16 Hz; acide 6-chloro-7-tranis-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo /'3,2-a 2 pyrimidine-3-acétique, p f 301 303 OC, et
acide 6-chloro-7-trans-I /-( 14-méthoxy-phényl)-éthényl?-
-oxo-5 H-thiazolof/3,2-a prmdn acé tique.
Exemple 17
On fait réagir 4 l g de 7-méthyi-5 H-thiazolo C 3,2-
a 7 pyrimidine-5-one, p f 127-1290 C, préparés selon l'exem-
pie 1 en utilisant de l'acétoacétate d'éthyl, dissous dans 100 mi de benzène avec 14,7 g de N-bromo-succinimide
sous agitation à la température ambiante pendant'1 heure.
Le précipité est dissous en ajoutant du chloroforme et la solution est lavée avec-de l'eau: l'évaporation sous vide à siccité et la cristallisation du résidu
dans le méthanol fournit 5,1 g de 6-bromo 7-mélthyl-5 H-
thiazolo C 3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 233-23140 C, que l'on fait réagir avec 3,14 g de 3-pyridine-carboxaldéh Yde
dans 1 90 ml de méthanol, en présence de 2,2 g de-méthoxy-
de de'sodi-um sous agitation à la température de reflux pendant 2 heures Après refroidissement, lé précipité est filtré et lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité: la cristallisation d'ans un mélange de CH 2 C 12méthanlol
fournit: 5,18 g de 6-bromo-7-trafls-l 2 ( 3-pyridyl)-éthény:/-
5 H-thiazolo/P 3,2-a 72 pyrimidine 5-one, p f 208-209 'Ct NMR (CD Cl') cfppm: 6,99 (d) ( 1 H, proton 0-2), 7,33
(dd) ( 1 H,3 proton C-5 pyridyl) 7,59 (d) ( 1 H, proton f -éthé-
nyl), 7,95 (d) ( 1 H, proton o( -éthényl), 7,96 (d (l'H, b proton C-3), 7, 98 (m) ( 1 H, proton C-4 pyridyl), 8,58 (bd) ( 1 H, proton C-6 pyridyl), 8,82 (bs) ( 1 H, proton
C-2 pyridyl); J-H = 16 Hz.
En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
6-bromo-7-trans-/2-( 2-pyridyl)-éthényl?-5 H-thiazolo/3,2-
apyrimidine-5-one;
6-bromo-7-trans-( 2-( 4-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo F 3,2-
alpyrimidine-5-one; et
6-bromo-trans-/2-( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo-
/3,2-apyrimidine-5-one.
Exemple 18
On fait réagir 10 g de 7-trans-12-( 2-nitro-
phényl)-éthény 17-5 H-thiazolo/'3,2-a 7 pyrimidine-5-one, obtenus selon l'exemple 4, avec 74 g de Sn C 12 2 H 20 dans 45 ml d'acide chlorhydrique à 37 % et 135 ml d'acide acétique en agitant à 60 C pendant 24 heures Après refroidissement, le précipité est filtré, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité-et ensuite mis en suspension sous agitation dans 300 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 2,5 % Le précipité est filtré et lavé avec de l'eau Jusqu'à neutralité: après purification
avec du chloroforme chaud, on obtient 5,5 g de 7-trans-
f 2-( 2-amino-phényl)-éthényl/-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimi-
dine-5-one, p f 246-248 C, NMR (CDC 13-DMSO d 6-CF 3 COOD) ppm: 6,62 (s) ( 1 H, proton C-6), 7,10 (d) ( 1 H, proton -éthényl), 7,48 (d) ( 1 H, proton C-2), 7,55 (m) ( 3 H, protons C-3, C-4 et C-5 phényl), 7,88 (m) ( 1 H, proton C-6 phényl), 8,16 (d) ( 1 H, proton g-éthényl), 8,18
(d) ( 1 H, proton C-3); JHO Hp 16 Hz.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
3-( 4-amino-phényl)-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 175 H-
thiazolo Zl 3,2-a 7 pyrimidine-5 one, p f 282-2840 OC dée th;
3 ( 3-amnino-phényl)-7 '-trans-/2-( 3-pyridyl)-é thényl?-5 H-.
thiazolo/, 2 a 7 pyrimidine-5-one.
Exemple 19
1,4 g de 7-trans-/2-(I 4-hydroxy-3-iodo-phényl)- éthényl/-5 H-thiazolo'3, 2-a Ipyrimidine-5-one, préparés selon l'exemple 4 l, avec 2,8 mi d'anhydride acétique dans 5,6 mi de pyridine et 30 ml de diméthylacétamide
sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures.
Après dilution avec de l'eau glacée, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité: la
cristallisation dans le dioxane fournit 1,2 g de 7-trans-
j? ( 4-aoétox Y-3-iodo phényl)-éthényl/-5 H-thiazolo/_,2-
* a:7 pyrimidine-5-one, p f 272-2750 C, NMR (CDC 1 3-CF 3 COOD) ppm: 2,52 (s) ( 3 H, -OCOCH), 6,91 (s) ( 1 H 1 e proton C-6), 7,03 (d) (Hprton jéthényl) 7,22 (d) ( 1 H, proton 0-5 phényl), 7,66 (d') < 1 H, proton oi éthényl), 7,67 (d) < 1 H, proton C-6), 7,67 (dd) ( 1 H, proton C-6 phényl) , 8,13 (d) ( 1 H, proton C-2 phényl), 8,37 (d)
( 1 H, proton C-3); HHÀ H = 16 Hz.
En opérant de açon analogue, on prépare les composés suivants:
7-trans-/2-( 2-N acétylamino-phényl)-éthényl/-5 H-thiazolo-
13,2-a 7 ?pyrimidine-5-one, p f 210-24 12 OC;
3-( 4-;-a-cétylamino-phényl)-7-trans->_ 2-( 3-pyridyl)-éthenyl 7-
H-thiazolo/'3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 278-2800 C déc 1 thi; 3-3 Naéyaiopitii)7 tas/2 (-yiy)éhnk -5 H-thiazolo P'3,2-a 7 pyrimidine-5-one; et 3-2 Naéyaiopéy)7 tas/-3 prdl-téy 7
5 H thiazol o/, 2-a? 7 pyrimidi-ne-5-one.
Exemple 20
On fait réagir 10,14 g de iodure de triméthyl-
sulfoxonium avec 2,25 g d'hydrure de sodium à 50 % dans J mi de diméthylf'ormamide en agitant à la température ambiante pendant 1 heure, et on ajoute ensuite une solution
de 6 g de 7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényi 7/-5 H-thiazolo T 3,2-
a L 7 pyrimidine-5-one dans 50 ml de diméthylformamide.
Le mélange est laissé réagir sous agitation, à la température ambiante pendant 20 heures, après quoi il est dilué avec de l'eau glacée, neutralisé avec Na H 2 PO> 4 et extrait avec du chlorof orme Après évaporation sous vide, le résidu brut est purifié à travers une colonne 1 o de silice en utilisant de l'acétate d'éthyl comme éluant: la cristallisation dans l'acétate d'éthyl fournit 2,35 g
de 7-trans-i 2 -( 3-pyridyl)-cyolopropy 11 I-5 H-thiazolo/,2-
ajpyrimidine-5-one, p f 115-1170 C, NMR (CDC 1 13) Jrppm:.
1,50 (mi) ( 1 H, -CH CH-), 1,89 (m) et 2,16 (m) -
N\CH Z-""
( 2 H, -CH CH-), 2,68 (m> ( 1 H, -CH -C -), 6,28 (s)
\CHX -1 "S'-CH 2
__ 2
( 1 H, proton C-6), 7,02 (d) ( 1 H, proton C-2), 7,1-7,5 (m) ( 2 H, protons C-4 l et C-5 pyridyl), 8,00 (d) ( 1 H, proton
C-3), 8,5 (m) ( 2 H, protons C-2 et C-6 pyridyl) -
En opérant de façon analogue, on prépare
les composés suivants:-
6-méthyl-7-trans-i ' ( 4 I-pyridyl)-cyclopropylj-5 H-thi azolo-
/3, 2-a 7 pyrimidine-5-one; 6-éh 17 tasl-3 prdl-ylpoy 75-haoo a,2-a 7 pyrimidine-5-onle, p f 151-152 OC;
6-éthyl-7-trans-j_ 2-( 3-pyridyl)-oyclopropy 17-5 H-thiazolo-
3,2-a /pyrimidine-5-one;
2-phényl-7-trans-( 2-( 3-pyridyl)-oyclopropyl/-5 H-thiazolo-
2-a 7 pyrimidinle-5-one;
6-mé thyl-7-trans-/( 2 ( 4 i-méthyl-phényl) -cyclopropyl/7-5 H-.
thiazolof'3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 153-155 OC;
6-méthyl-7-trans- 2 ( 2-méthoxy-3-éthoxy-phényl) -yci o-
f 6-0 Pr OPY 17-5 H-;-thiazolo/'3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
7-trans-/'2-(l-méthyl-2-pyrrolyl)-cyclopropyl,/-5 H-thiazolo-
J, 2-ajpyrimi di ne-5-one;
3-méthy,1-7-trans-7 '2-( 3-pyridyl)-cyclopropy 17-5 H-thiazolo-
Z 3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
3,6-diméthyl-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-cyclopropy 17-5 H-
thiazolo Z 3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2-chloro-7-trans-Z'2- 3-pyridyl)-cyclopro PYI,-7-5 H-thiazolo-
Z'3,2-alpyrimidine-5-one;
acide 7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-cyclopropy 17-5-oxo-5 H-thiazolo-
'3,2- 7 pyrimidine-3-a-cétique;
acide 6-ehloro-7-trans-/-2-( 3 -pyridyl)-cyclopropykl-5-
oxo-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 6-méthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-cyclopropyi, 7-5-
oxo-5 H-thiazolo/' -acétique; 3,2-a 7 pyrimidine-3
2,3,6-triméthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-cyclopropyl,7-
H-thiazolo/'3,2-a 7 pyrimi-dine 5-one, p f 1200 C déc ';
6-ohloro-7-trans-/l-( 3-pyridyl)-cyclopropyll-5 H-thiazolo-
_ 3,2-a L 7 pyrimidine-5-'onee p f 159-161 OC;
6-ehloro-3-phényi-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-cyclopropyl-7-
H-thiazolo/-3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 136-138 OC;
6-ehloro-7-trans-/-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-cyclopropy: 7-
H-thiazolo/,2-q 7 pyrimidine-5-one, p f 174-175 OC;
6-.méthyl-2-phényl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-cyclopropyk 7-
5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 210-213 OC;
6-méthox Y-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-cyclopropyl?-5 H-thiazolo-
3,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 92-95 OC;
2-ehloro-6-méthoxy-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-cyclopropyk 7-
H-thia:tolo/-,2-a 7 pyrimidin;-5-one;
6-méthyl-7-trans-Z 2-( 2-pyridyl)-cyclopropyl:/-5 H-thiazolo-
'3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-méthyl-7-trans n-( 6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropy:k 7-
H-thiazolo/,2-alpyrimidine-5-one; ài
6-chloro-7-trans-/12- ( 3-pyridyl)-c yclopropy 17- 3-trifluoro-.
méthyl-5 H-thiazolio/' - ?prmdne 5 one;
6-chloro-7-trans-f'2 ( 3-pyri dyl)-cyclopropyi 7-3 ( 2-thiényl) -
H-thiazolo'3,2-alpyrimidine-5-one; 6-chloro-3-( 3-pyridyl) 7- trans-42- ( 3-pyridyl)- cyclopropy 1 7- H-thiazolol 3,2-a Zlpyrimidine-5-one; Hthiazolol'3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-chloro-3-( 4 I-pyridyl)-7-trans- f 2- ( 3- pyridy 1 l)-cyclopropyl?-
5 H-thiazolof 3,2-a 7 pyrimidine- 5- one;
6-chloro-3-<I 4-biphénylyl)-7- trans- f 2- ( 3- P Yrid Y 1 l)-oycloprà-
p Yll 7-5 H-thiazolo/,2-a 7 pyrimidîne- 5- one;
6-ohloro-3-phényl-7-trans-/f 2-( 3- pyridyl)- cyclopropyi 7-.
H-thiazolof 3,2-a 27 pyrimidine-5-one; 6-chloro-3-( 4 t-chloro-phényl)-7trans-/ f -( 3- pyrîdyl) cyclopropyi I 7-5 H-thiazolo/3,2-ajpyrimidine- 5 one;
6-chloro-3 ( 4-méthyl-phényl)-7-trans-f'2 ( 3-pyridyl) -
-cyclopropyl,7-5 H-thiazoloj,2-af Ipyrimidine-5-one; et 6-.chloro-3-( 4 méthoxy-phényl)-7-trans-/'à ( 3- pyri 4 yl)
-cyclopropyll -5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-orne.
Exemple 21
On fait réagir 1,2 g d'acide de 7-traiis-( 2-
phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo/r,2-a 7 pyrimidine-3-
acétique, avec 0,6 mi de chlorure de thionyl dans 12 mi de dioxane à la température de reflux pendant 2 heures,
après quoi, on évapore le mélange à siccité, sous vide.
Le résidu est mis à réagir avec un excès d'éthanol à 500 C pendant 30 minutes, puis la solution est concentrée
sous vide et le résidu dilué avec de l'eau glacée.
Le précipité est filtré puis lavé avec de l'eau: la
cristallisation dans un mélange CH Ci 2-éther isopropyli-
que fournit 0,85 g d'ester éthylique d'acide 7-trane-
( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo /3,2-a 7 pyrimidine-
3-acétique, p f 252-255 C, NMR (CD C 13) c ppm 1,29 (t) ( 3 H, -CH 2 H 3) , 4,12 (bs) ( 2 H,-CH 2 COO-)J ppm 1,29 (t) ( 3 H, -CH 2 CH 3), 4,12 (bs) ( 2 H,-CH 2 COO-), 4,22 (q) ( 2 H, -CH 2 CH 3), 6,13 (s) ( 1 H, proton C6), 6,62 (bs) ( 1 H, proton C-2), 6,85 (d) ( 1 H, proton f-éthényl), 7,27,7 (m) ( 5 H, protons phényl), 7,75 (d) ( 1 H, proton
-éthényl); J He = 16 Hz.
En operant de façon analogue, on prepare les composés suivants:
Ester éthylique de l'acide 6-chloro-7-trans-( 2-phényl-
éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo/3,2-apyrimidine-3-acétique,
p.f 214-217 C.
Exemple 22
On fait réagir 0,8 g d'acide 7-trans-/2-( 3-
pyridyl)-éthényll-5-oxo-5 H-thiazolo j 3,2-a 7 pyrimidine-
3-acétique avec 0,65 g d'iodure d'éthyl et 0,65 g de
carbonate de potassium anhydre dans 7 ml de diméthylfor-
mamide, sous agitation à la température ambiante pendant
6 heures Après dilution avec de l'eau glacée, le préci-
pité est filtré puis lavé avec de l'eau jusqu'à neutrali-
té: la cristallisation dans le méthanol donne 0,55 g
d'ester éthylique d'acide 7-trans-Z 2-( 3-pyridyl)-éthényli-
-oxo-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique, p f. -187 o C, NMR (CD C 13) J ppm 1,29 (t) ( 3 H, -CH 2 CH 3), 4,14 (s) ( 2 H, -CH 2-COO-), 4,33 (q) ( 2 H, -CH 2 CH 3), 6,16 (s) ( 1 H, proton C-6), 6,66 (s) ( 1 H, proton C-2), 6,90 (d) ( 1 H, proton I -éthényl), 7,30 (dd) ( 1 H, proton C-5 pyridul) 7,75 (d) ( 1 H, proton C-4 pyridyl), 7,89 (ddd) ( 1 H, proton C-6 pyridyl), 8,54 (ddd) ( 1 H, proton C-2 pyridyl), 8,87
(dd) ( 1 H, proton ci-éthényl; J _Er 16 Hz.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
ester éthylique de l'acide 6-chloro-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthényl J-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one, dans 40 ml de diméthylformamide avec 2,12 g d'iodure de méthyl en présence de 2,07 g de carbonate de potassium anhydre
sous agitation à 50 C pendant 5 heures.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée et le précipité est filtré et lavé avec de l'eau: la cristallisation dans l'éthanol
à 50 % fournit 2,05 g de 6-méthoxy-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthényll-5 H-thiazolo/'3,2-apyrimidine-5-one, p f 186-
187 C.
Exemple 24
En opérant selon les exemples 21 et 22, on prépare les esters isopropyliques et n-butyliques des composés suivants:
acide 7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo/3,2-
a 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 7-trans-f 2-( 3-pyridyl)-éthényl/-5-oxo-5 H-thiazolo-
13,2-a 7 pyrimidine-3-acétique;
acide 6-chloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo-
Z 3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique; et
acide 6-chloro-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5-oxo-
H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique.
Exemple 25
On dissout 2,3 g de 6-méthoxy-7-trans-t 2-
( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/33,2-ajpyrimidine-5-
one dans de l'acétate d'éthyl et on traite avec une quantité stoichiométrique d'acide chlorhydrique gazeux dans ltéther: le précipité est filtré et lavé avec de l'acétate d'éthyl pour fournir 2,1 g l'hydrogénochlorure
de 6-méthoxy-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo-
l/,2-a 7 pyrimidine-5-one, p f 205-210 C déc.
En opérant de façon analogue, on prépare.
les composés suivants:
-2509734
hydrogénochlorure de 2-chloro-6-méthoxy-7-trans-/2-( 3-
pyridyl)-é-thény 17-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
hydrogénochlorure de 2-chloro-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthényl?-5 H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-5-one; et hydrogénochlorure de 6méthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
éthényl?-5 H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one.
Exemple 26
On traite l'acide 7-trans-( 2-phényl-éthényl)-
-oxo-5 H-thiazolo/3,2-apyrimidine-3-acétique avec la quantité stoichiométrique de bicarbonate de sodium dans un peu d'eau à 60 C pendant 10 minutes: la solution est concentrée sous vide à siccité puis diluée avec de l'acétone Le précipité est filtré et lavé avec
de l'acétone: l'acide 7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5-
oxo-5 H-thiazolo/3,2-a?pyrimidine-3-acétique, p f > 300 C,
est obtenu.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants:
Le sel de sodium de l'acide 7-trans-t 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
5-oxo-5 H-thiazolo Z,2-a/pyrimidine-3-écétique;
le sel de sodium de l'acide 6-chloro-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-
-éthényl-5-oxo-5 H-thiazolo/3,2-a/pyrimidine-3-acétique; et
le sel de sodium de l'acide 6-chloro-7-trans-( 2-phényl-
éthényl)-5-oxo-5 H-thiazolo 3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique.
Exemple 27
On fabrique des comprimés, pesant chacun mg et renfermant 100 mg de substance active, de la manière suivante: Compositions (pour 10 000 comprimés)
2-chloro-7-trans-f 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo 3,2-
a 7 pyrimidine-5-one 1000 g Lactose 710 g Amidon de ma Ts 237,5 g Poudre de talc 37,5 g Stéarate de magnésium 15 g On mélange 2-chloro-7-trans-12( 3-pyridyl)-éthényl -5 H-thiazolo/3,2-apyrimidine-5-one, du lactose et une moitié de l'amidon de mais; le mélange est ensuite passé à force à travers un tamis présentant des ouvertures de 0,5 mm 18 g d'amidon de mais sont mis en suspension dans 180 ml d'eau chaude La patte résultante est utilisée
pour mettre la poudre sous forme de granulés Les granu-
lés sont séchés, triés sur un tamis d'une dimension-
de 1,4 mm, puis la quantité restante d'amidon, de talc et de stéarate de magnésium est ajoutée, mélangée avec soin et transformée en comprimés en utilisant des poinçons
de 8 mm de diamètre.
2 b O 9734
Tableau I
composé Activité antiulcérogé-
nique p o.
7-trans-(L 2-< 3-pyridyl)-éthénylJ 7-
H-thiazoloú 3,2-;q/pyrimidine DE 50 = 9 mg/kg -one
2-chloro-7-trans-j 2 ( 3-pyridyl)-
éthényl 2 -5 H-thiazolo 1-3,2-al py ED 50 10 mg/kg rimi di ne-5-one
Tableau II
Composé Actfvité anti-inflammatoire sur des oedèmes provoqué par la carragénine
7-trans- f 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thi azoloi 3,2-a 7 pyrimidine DE 25 6 mg/kg -one
2-ohloro-7-trans-/'2-( 3-pyridyl) -
éthény 11 j-5 H-thiazolo P'3,2-a 7 pyri DE 25 16 mg/kg midine-5-one
6-méthoxy-7-trans-1 r 2 ( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazo 10/',2-a 7 pyri DE 2 15 mg/kg midine-5-one
Tableau III
composé Activité anti-inflammatoire par réaction RPAR 6-méthyl-7-trans('2-( 3-pyri i dyl>-éthényl 7/-5 H-thiazolor 3,2 DE = 22 mg/kg a? pyrimidine-5-one
2-chloro-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-
éthényi?-5 H-thiazolo/ ,2-a 7 pyri DE 25 = 25 mg/g midine-5-one;
Claims (11)
1 Composés correspondants à la formule générale (I)
R 3 N > R 3 1
R 2/' S S N "\CH CH-R
dans laquelle A complète une liaison, en fournissant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone i etl, ou bien A représente un groupe -CH 2 -, en fournissant ainsi un noyau cyclopropane renfermant les atomes de carbone eta J; cahcun des radicaux R 1 et R 2 représente, indépendamment: a) un hydrogène ou un atome d'halogène; b) un groupe alcoyl en C 1 à C 4, un groupe cyano ou un groupe trifluorométhyl; c) des groupes thiényl, pyridyl, biphényl ou naphtyl; d) un groupe phényl, non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyl en d 1 à C 4, le groupe hydroxyl, les groupes alcoxy en C 1-C 4, le groupe formyloxy, les groupes alcanoyloxy en C 2-C 8, le groupe trifluorométhyl-,
le groupe nitro, le groupe amino, le groupe formyl-
amino, les groupes alcanoylamino en C 2 à C 8; e) un groupe phényl substitué par un ou deux groupes alcoylènedioxy en C 1 à C 4, dans lesquels les atones d'oxygène sont reliés à deux atomes de carbone adjacents du cycle phényl; f) un groupe -CH-COOR", dans lequel chacun des radicaux R' R' et R" représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl en C 1 a C 4; R 3 représente: a') un hydrogène ou un atome d'halogène; b') un groupe alcoyl en C 1 à C 4; c') un groupe hydroxy, un groupe formyloxy ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 8; d') un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe alcényloxy en C 3-C 4; R 4 représente: a") un groupe pyridyl, qui peut être non substitué ou substitué par un groupe aleoyl en C 1-C 4; b") un groupe, dans lequel R 5 représente un atome d'hydrogène ou un grouse alcoyl en C 1-C 4; c") un groupe de formule ij , dans lequel chacun des radicaux R 6, R 7 et R 8 represente indépendamment
un hydrogène ou un atome d'halogène; un groupe hydro-
xy; un groupe alcoxy en C 1-C 6 non substitué ou substi-
tué par un groupe dialcoylamino en C 1 à C 4; un groupe alcoyl en C 1-C 4; un groupe formyloxy ou un groupe alcanoyloxy en C 2 à C 8; un groupe -NO 2 ou un groupe -N/ 9, dans lequel chacun des radicaux R 9 et R 10
'9 R 10
RIO représente indépendamment un atome d'hydrogène, un gro
pe alcoyl en C 1-C 4, un groupe formyl ou un groupe al-
canoyl en C 2 à C 8; d") un groupe thiazolyl, qui peut être non substitué ou
substitué par un groupe alcoyl en C 1 à C 4.
2 Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel A est défini comme dans la revendication 1; R 1 est de l'hydrogène, un groupe alcoyl en C 1 à C 2, trifluorométhyl, carboxyméthyl, pyridyl, biphényl, naphtyl ou phényl, le phényl étant non substitué ou substitué comme défini ci-dessus; R 2 est de l'hydrogène, du chlore, du brome, un groupe aleoyl en C 1 à C 2, un groupe cyano ou un groupe phényl, non substitué ou substitué comme défini ci-dessus; R 3 est de l'hydrogène, du chlore, du brome, un groupe alcoyl en C 1 à C 3 ou alcoxy en C 1-C 2; et R 4 représente a"") un groupe pyridyl non substitué ou substitué par un groupe méthyl; b"") un groupe phényl non substituéou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes alcoyl en C 1-C 2, le chlore, l'iode, le groupe hydroxy, les groupes alcoxy en C 1-C, amino, acétylamino et acétoxy; c"") un groupe thiazolyl, non substitué ou substitué par un groupe alcoyl en C
à C 2; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
3 Composés choisis dans le groupe constitué par les:
7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo/3,2-a Zpyrimi-
dine-5-one;
7-trans-/2-( 4-méthyl-phényl)-éthényl/-5 H-thiazolol 3,2-
alpyrimidine-5-one;
6-méthoxy-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo( 3,2-
a 7 pyrimidine-5-one;
2-cyano-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthény 17-5 H-thiazolo F 3, 2-
a 7 pyrimidine-5-one; 7 1 pyrimidine-5-one;
2-ohloro-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-'th'ny 17-5 H-thiazolc/-
e e 3,2-
a-7 pyrimidine-5-one;
2-ehloro-7-trans-/-( 2-méthyl-5-thiazolyl)-éthény 17-
-Z 5 H-thiazolo/3,Z-; 1/pyrimidine-5-one;
2-ehloro-6-métho XY-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthény 17/-5 H-
thiazolo C 3,2-a 7/pyrimidine-5-one;
2-ohloro" 6-méthyl-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthényl_?-5 H-
thiazolo C 3,2-q 7 pyrimidine-5-one;
6-méthyl-7-trans-/_'2-( 3-pyridyl)-éthén Y 2 L/-5 H-thiazolo/-3,2-
q/pyrimidine-5-one
3,6-diméthyl-7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl'7-5 H-
thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
2,3,6-triméthyl-7-trans-/'2-( 3-P Yridyl)-éthény 7-5 H-
thiazoloj 2-q/7 pyrimidine-5-one;
6-méthyl-2-phényl-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény 7-5 H-thiazo-
lon, 2-e 7 pyrimi di ne-5 -one;
6-éthyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényL 7-5 H-thiazolo/3,2-
7/pyrimidine-5-one '
6-méthyl-7-trans-n-( 2-pyridyl)-éthény,7-5 H-thiazolo/-3-,2-
7 pyrimidine-5-one
6-méthyl-7-trans-Z'-( 6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl 7/-5 H-
thiazolo C 3,2 q:/-pyrimidine-5-one 6-méthyl-7-trans-ú 2-( 4-méthylphényl)-éthény:L 7-5 H-thiazolo ' ú 3-,2 q 7 pyrimidine-5-one
6-méthyl-7-trans-/'2-( 6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropy 17/-
H-thiazolo C 3,2; 17 pyrimidine-5-one 6-méthyl-7-trans-n-( 2-pyridyl)cyclopropy 7-5 li-thiazolo C 3,2 q 7 pyrimidine-5-one
6-méthyl-7-trans-r 2-( 3-pyridyl)-cyclopropyi 7-5 H-thia-
zol OC 3,2 a 7 pyrimidine-5-one 6-ehloro-7-trans-( 2-phényl-éthényl)-5 Hthiazolc/:3,Z-:-é'/ pyrimidine-5-one 2,6-dichloro-7-trans-/2-( 3 pyridyl) -éthény 17-5 H-thiazolo /,2 a 7 pyrimidine-5-one
6-ehloro-7-trans-/â-( 3-pyridyl)-éthény 7-5 H-thiazolo/ 3,2-
./pyrimidîne-5-one 6-ehloro-3-méthyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)éthény 17-5 H- thiazol OC 3,2 a 7/pyrimidine-5-one
6-ehloro-2,3-diméthyl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl) -éthény 17/-
H-thiazoloi-3,2 a 7/pyrimidine-5-one
6-ehloro-3-trifluorométhyl-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény 17-
lo 5 H-thiazolo 3,2 a/pyrimidine-5-one
6-ehloro-3-phényl-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthényi-/-5 H-
thiazoloa 2 a 7 pyrimidine-5-one
6-ehloro-3-( 4-fluoro-phényl)-7-trans-C 2-( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolo/3,2 i 17 pyrimidine-5-one 6-ehloro-3-( 4-ahlorophényl)-7-trans-/à-( 3-pyridyl) éthény 17-5 H-thiazolqi'3,2 a 7 pyrimidîne-5-one
6-ohloro-3-( 4-méthyl-phényl)-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-
éthl'Dny:L 7-5 H-thiazolo/,2 a 7 yrimidine-5-one
6-ahloro-3-( 2-méthoxy-phényl)-7-trans-/â-( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolor 3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-ehloro-3-( 3-méthoxy-phényl)-7-trans-o-( 3-pyridyl)-
éthény 17-5 H-thiazolo/-,2-a-7 pyrimidine-5-one; 6-ehloro-3-( 4-méthoxyphényl)-7-trans-ú 2 ( 3-pyridyl) éthény:L 7-5 H-thiazolon,2-j/pyrimidine5-one;
6-chloro-3-( 2-thiényi-7-trans- 2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazolo/3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-chloro-3-( 2-pyri dyl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazolo/j,2-a 7 pyrimidine-5-one;
6-ohloro-3-( 3-pyridyl)-7-trans-/-( 3-pyridyl>éthény 17-
5 H-thiazolo/-3,2-j/pyrimidine-5-one;
6-ohloro-3-( 4-pyridyl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazolo C 3,2-a 7 pyrimidine-5-one;
acide 6-ebloro-7-trans-/2-( 3-pyridyl) éthényk/-5-oxo-.
H-thazolo Z 3,2-a 7 pyrimidine-3-acétique;
3-( 4-amino-phényl)-7-trans-/-( 3-pyridyl)-éthény'/-5 H-
thiazolon, 2-0 pyrimi di ne-5 -one;
3-phényl-7-trans-/2-( 3-Pyridyl)-éthény 17-5,H-thiazolc L/-3,2-
a 7 pyrimidine-5-one;
3-( 4-fluoro-phényl)-7-trans-C 2-( 3-pyridyl)-éthényi 7-
H-thiazolo/-3,2-j/-pyrimidine-5-one;
3-( 4-ehloro-phényl)-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazoloi-3,2-a 7/pyrimidine-5-one;
3-( 4-méthyl-phényl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)-éihényl'7-
H-thiazolo/,2-à-/pyrimidine-5-one;
3-( 3-méthoxy-phényi)-7-trans-/'-2-( 3-pyridyl)-éthényl-/-
H-thiazolc L/ one; 3,2-j/pyrimidine-5
3-( 4-méthoxy-phényi)-7-trans-/-( 3-pyrîdyl)-éthényr/-
5 H-thiazoloú-3,2-apyrimidine-5-one;
3-( 3,4-diméthoxy-phényl)-7-trans-/-2-( 3-pyridyl)-éthény 17-
H-thiazoloú 3,2-j/pyrimidine-5-onel,
3-( 3,4-éthylènedîoxy-phényl)-7-trans- 2-( 3-pyridyl)-
éthény k H-thiazolo/,2-j/pyrimidine-5-one;
3-( 4-biphénylyl)-7-trans-/2-( 3-P Yridyl)-éthényl 5 H-thia-
zolo/L 3,2-a 7/pyrimidine-5-one; 3-( 2-naphtyl)-7-trans-/'2-( 3-pyridyl)éthé-nyl'7-5 H-thiazolo /,2- /'pyrimidine-5-one; 3-( 2-pyridyl)-7-transj-2-( 3-P Yridyl)-éthény 17/-5 H-thiazolo C, 2-a 7 pyrimi di ne-5 -one; 3( 3-pyridyl)-7-trans-C 2-( 3-pyridyl)-éthény 17/-51 i-thiazolo /,2-a 7 pyrimidine-5-one-, 3-( 4-pyridyl)-7-trans-Z-( 3-P Yridyl)-éthényl 5 Hthiazolo C 3,2-a 7/pyrimidine-5-one;
2-méthyl-3-phényl-7-trans-/-2-( 3-P Yridyl)-éthény: 7- 5 H-
thiazoloj, 2-a 7 'pyrimidine-5 -one;
3-( 4-N-acétyl-amino-phényl)-7-trans-/- -( 3-pyridyl)-ethény 7-
H-thiazoloú 73,2-a 7 pyrimidine-5-one;
7-trans-/2-( 3-pyridyl)-éthényl Z-3-( 2-thiényl)-5 H-thiazolo-
/_,2-a 7 pyrimidine-5-one; et
leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4 Procédé pour la préparation de composés de formule (I), tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé par le fait que: a) on fait réagir un composé de formule (II) o (II) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1, ou de ses sels, avec un aldéhyde de formule (III)
R 4-CH O
(III) dans laquelle R 4 est tel que défini dans la revendication 1, en ainsi des composés de formule (I) dans laquelle A une liaison; ou b) on fait réagir un composé de formule (IV) o O R 1 (IV) R 2
-CH 2 PO 3
obtenant est dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis cidessus, Q peut être un groupe aryl ou un groupe alcoyl en C 1 à C et Y-) représente un anion acide, avec un aldéhyde de formule (III) tel que défini ci-dessus, obtenant ainsi des composés de formule (I) dans laquelle A est une liaison; ou c) on fait réagir un composé de formule (V)
O
R I ___N < 3 R V
R 2 < l N k CHO dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1, avee un composé de formule (VI) (+)
R 4-CH 2-P(Q)3 (VI)
dans laquelle
R 4, Q et Y() sont tels que définis ci-dessus, ou alterna-
tivement, avec un composé de formule (VII)
^<O R 11 (VII)
R 4CH 2-P -O Rl 3 o dans laquelle R 4 est tel que défini dans la revendication 1 et Rl est un groupe aleoyl en C 1 à C 4, obtenant ainsi dans les deux cas des composés de formule (I), dans laquelle A est une liaison; ou d) on fait subir une cyclopropanation à un composé de formule (VIII)
R R 3
1 * O R S N (VIII)
R
2 CH=CH-R 4
dans laquelle
R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la revendica-
tion 1, obtenant ainsi des composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe (CH 2-; et, si on le désire, on transforme un composé de formule (I) en un autre
composé de formule (I) et/ou si on le désire, on transfor-
me un composé de formule (I) en son sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le désire, on transforme un sel en composé libre et/ou, si on le désire, on sépare
un mélange d'isomères en isomères simples.
Compositions pharmaceutiques renfermant un support et/ou un diluant approprié, et caractérisées par le fait qu'elles renferment comme principe actif, au moins un composé de formule (I> selon la revendication 1,
ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
6 Composés ou un de leurs sels pharmaceutique-
ment acceptables, selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont utilisés dans une méthode de traitement du corps humain ou animal par chirurgie ou thérapie ou pour un diagnostic pratiqué sur le corps humain ou animal.
7 Composés ou un de leurs sels pharmaceuti-
quement acceptables, selon la revendication 1, ou une
de leurs compositions pharmaceutiques selon la revendica-
tion 5, caractérisés par le fait qu'ils sont utilisés dans l'administration à des patients humains pour traiter ou prévenir la formation d'ulcères gastrointestinaux, pour traiter la douleur et les processus inflammatoires
et pour prévenir ou traiter toutes les sortes de thrombo-
ses, vasculopaties périphériques et maladies des artères coronaires.
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