DE3226516A1 - Substituierte thiazolo(3,2-a)pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Substituierte thiazolo(3,2-a)pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Abstract
Substituierte Thiazolo[3,2-a]pyrimidine, ein Verfahren zu deren Herstel-lung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthal-ten, werden beschrieben. Die substituierten Thiazolo[3,2-a]pyrimidine eignen sich zur Verwendung in der Chirurgie, Therapie und Diagnose sowie insbesondere zur Be-handlung und Verhinderung der Bildung von gastrointestinalen Geschwüren, zur Schmerzbehandlung sowie zur Behandlung von Entzündungen, Thrombose und Er-krankungen der Herzkranzgefäße.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Thiazolo-[3,2-a]pyrimidine, ein Verfah-ren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Ver-bindungen enthalten.
Die Erfindung umfaßt Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)
(I)
worin
A eine Bindung vervollständigt, wodurch eine Doppelbindung zwischen den kleines Alpha- und kleines Beta-Kohlenstoffatomen geschaffen wird, oder
A stellt eine -CH[tief]2-Gruppe dar, wodurch ein Cyclopropanring unter Einschluß der kleines Alpha- und kleines Beta-Kohlenstoffatome gebildet wird;
jeweils R[tief]1 und R[tief]2 unabhängig voneinander darstellen:
a) ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom;
b) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Cyano oder Trifluoromethyl;
c) Thienyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl;
d) eine Phenylgruppe, die nichtsubstitutiert ist oder durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Hydroxy, C[tief]-C[tief]4-Alkoxy, Formyloxy, C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxy, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, Formylamino, C[tief]2-C[tief]8-Alkanoylamino substituiert ist;
e) eine Phenylgruppe, substituiert durch ein oder zwei C[tief]1-C[tief]4-Alkylendioxy-gruppen, worin die Sauerstoffatome an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phe-nylringes gebunden sind;
f) eine Gruppe <Formel> ,
worin jeweils R´ und R´´ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe darstellen;
R[tief]3 die folgende Bedeutung hat:
a´ ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
b´ C[tief]1-C[tief]4-Alkyl;
c´ Hydroxy, Formyloxy oder C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxy;
d´ C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy oder C[tief]3-C[tief]4-Alkenyloxy;
R[tief]4 die Bedeutung hat:
a´´ eine Pyridylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl substituiert sein kann;
b´´ eine Gruppe <Formel>,
worin R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe darstellt;
c´´ eine Gruppe der Formel <Formel>,
worin jeweils R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander die
folgende Bedeutung haben: ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom; eine Hydroxy-gruppe; eine C[tief]1-C[tief]6-Alkoxygruppe, unsubstituiert oder durch C[tief]1-C[tief]4-Dialkylaminogruppe substituiert; eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe; Formyloxy oder ei-ne C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxygruppe; eine Gruppe -NO[tief]2 oder eine Gruppe
,
worin jeweils R[tief]9 und R[tief]10 unabhängig voneinander darstellen: Wasserstoffatom, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkanoylgruppe , Formyl oder eine C[tief]2-C[tief]8-Alkanoylgruppe;
d´´ eine Thiazolylgruppe, die unsubstituiert oder durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl substi-tuiert sein kann.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen auch die pharmazeutisch an-nehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I), die Metabolite und metaboli-schen Prekursoren der Verbindungen der Formel (I) wie auch alle möglichen Isomere (z. B. cis- oder trans-Isomere und optische Isomere) und die Gemische derselben. Vorzugsweise liegt die <Formel>-Komponente, worin A und R[tief]4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in der trans-Konfiguration vor. Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkanoyl- und Alkanoyloxygruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen darstellen.
Wenn R[tief]1 und/oder R[tief]2 eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe darstellen, so bilden sie vorzugsweise eine C[tief]1-C[tief]2-Alkylgruppe.
Wenn R[tief]1 und/oder R[tief]2 einen entsprechend vorstehender Definition substitu-ierten Phenylring darstellen, so ist der Phenylring vorzugsweise durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]2-Alkylendioxy und Amino substituiert.
Wenn einer oder mehrere der Substituenten R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 ein Halo-genatom darstellen, so ist dies vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn R[tief]3 C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy darstellt, so ist dies vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Wenn R[tief]3 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellt, so ist dies vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl.
Wenn einer oder beide Substituenten R[tief]9 und R[tief]10 eine C[tief]2-C[tief]8-Alkanoylgruppe darstellt, so ist dies z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl, vorzugsweise bilden sie Acetyl und Propionyl.
Wenn R[tief]4 ein substituiertes Pyridyl darstellt, so ist dies vorzugsweise substituiert durch eine Methylgruppe.
Wenn R[tief]4 substituiertes Thiazolyl darstellt, so ist dies vorzugsweise durch eine Methylgruppe substituiert.
Wenn R[tief]5 eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe darstellt, so ist dies vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Wenn einer oder mehrere der Substituienten R[tief]3, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 eine C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxygruppe darstellen, so ist dies z. B. Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy; besonders bevorzugt ist die Acetoxygruppe.
Vorzugsweise stellen R´ und R´´ Wasserstoff oder eine C[tief]1-C[tief]2-Alkylgruppe dar.
Wenn einer oder mehrere der Substituenten R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8
eine C[tief]1-C[tief]6-Alkoxygruppe darstellt, so ist dies vorzugsweise eine Methoxy- oder eine Ethoxygruppe.
Wenn einer oder mehrere der Substituenten R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe darstellen, so ist dies vorzugsweise eine Methylgruppe. Wenn einer oder mehrere der Substituenten R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 ein Halo-genatom darstellt, so ist dies vorzugsweise Chlor, Fluor oder Jod.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin A die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat; R[tief]1 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]2-Alkyl, Trifluoromethyl, Carboxymethyl, Pyridyl, Biphenyl, Naphthyl oder Phenyl darstellt, wobei das Phenyl nichtsubstituiert oder wie vorstehend ange-geben substituiert ist; R[tief]2 ist Wasserstoff, Chlor, Brom, C[tief]1-C[tief]2-Alkyl, Cyano oder Phenyl, welches nichtsubstituiert oder wie vorstehend angegeben substi-tuiert ist; R[tief]3 ist Wasserstoff, Chlor, Brom, C[tief]1-C[tief]3-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]2-Alkoxy; und R[tief]4 hat folgende Bedeutungen:
a´´ ´´ eine Pyridylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substi-tuiert ist;
b´´ ´´ eine Phenylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituen-ten aus der Gruppe C[tief]1-C[tief]2-Alkyl, Chlor, Jod, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]3-Alkoxy, Amino, Acetylamino oder Acetoxy substituiert ist;
c´´ ´´ eine Thiazolylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch C[tief]1-C[tief]2-Alkyl sub-stituiert ist;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind entweder solche mit anor-ganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxid oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin,
Methylbenzylamin, Di-(2-ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin, kleines Beta-Phenethylamin, N-Benzyl-kleines Beta-phenethylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und die weiteren annehm-baren organischen Amine, wie auch die Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salz-säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure und mit organi-schen Säuren, z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäu-re, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.
Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,3,6-Trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,6-Dichloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl))-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-trifluoromethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-fluoro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Fluoro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Ethylenedioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-Naphtyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-N-Acetyl-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß folgendem Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
(II)
worin
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben, mit einem Aldehyd der Formel (III)
R[tief]4-CHO, (III)
worin R[tief]4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in welchen A eine Bindung darstellt; oder
b) Umsetzung dieser Verbindung der Formel (IV)
(IV)
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, Q Aryl oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellen kann und Y[hoch]- ein Säureanion be-deutet, mit einem Aldehyd der Formel (III), wie vorstehend definiert, wobei Verbin-dungen der Formel (I) erhalten werden, in welchen A eine Bindung darstellt; oder
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
(V)
worin
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
worin R[tief]4, Q und Y[hoch]- die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder alternativ mit einer Verbindung der Formel (VII)
(VII)
worin
R[tief]4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]11 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellt, wobei in beiden Fällen Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in welchen A eine Bindung darstellt; oder
d) Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (VIII)
worin
R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen ha-ben, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in welchen A eine
-CH[tief]2-Gruppe darstellt;
und, sofern dies gewünscht wird, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, sofern dies gewünscht wird, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und/oder, sofern dies gewünscht wird, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbin-dung und/oder, sofern dies gewünscht wird, Auftrennung eines Gemisches von Iso-meren in die einzelnen Isomere.
Das Säureanion Y[hoch]- in den Verbindungen der Formel (IV) und (VI) ist z. B. ein Säureanion, welches von einer Halogenwasserstoffsäure abgeleitet ist, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.
Wenn Q in den Verbindungen der Formel (IV) und (VI) Aryl darstellt, so ist es vor-zugsweise Phenyl; und wenn Q C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt, so ist es vorzugsweise Ethyl.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (II) oder eines Salzes derselben mit ei-nem Aldehyd der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kon-densierungsagens durchgeführt, wie z. B. Natriumethoxid, Natriummethoxid, Na-triumhydrid, Natriumamid oder Natriumhydroxid,
in einem Lösungsmittel, welches z. B. aus der Gruppe Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Wasser und deren Gemischen ausgewählt wird, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0°C und 120°C liegt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und einem Aldehyd der Formel (III) wie auch die Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbin-dung der Formel (VI) oder mit einer Verbindung der Formel (VII) kann z. B. durch Be-handlung mit einer Base durchgeführt werden, wie z. B. mit Dimethylsulfinylcarbanion oder Natriummethoxid oder Natriumhydrid oder Kaliumterbutoxid oder mit einem Alkyllithiumderivat, vorzugsweise mit Methyllithium oder Butyllithium oder Phenyl-lithium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichloromethan, Dichloroethan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethyl-acetamid oder deren Gemische bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0°C bis 100°C.
Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (VIII) kann z.B. durch Reaktion mit Dimethylsulfoxoniummethylid durchgeführt werden (letzteres wird z.B. nach der Methode hergestellt, wie sie in J. Chem. Soc., 1967, 2495 beschrieben ist), wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel arbeitet, welches z. B. aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und deren Gemische ausge-wählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0°C und ca. 50°C liegt. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol, besonders bevorzugt 1 bis 1,5 Mol, des Reagens für 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) verwendet.
Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie vorstehend angegeben, in eine andere Verbindung der Formel (I) nach bekannten Methoden umgewandelt werden; z. B. können freie Hydroxygruppen verethert werden durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylhalid in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Na[tief]2CO[tief]3, NaH, NaNH[tief]2, Natriummethoxid, K[tief]2CO[tief]3 oder Kaliumethoxid, in einem Lö-sungsmittel aus der Gruppe von z. B. Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethyl-formamid, Hexamethylphosphorotriamid, Tetrahydrofuran, Wasser und deren Gemi-sche, bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen ca. 0°C und ca. 150°C liegt.
Außerdem können die veretherten Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen umge-wandelt werden, z.B. durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer star-ken Säure, wie HCl, HBr und HI, oder mit einer Lewis-Säure, wie z.B. AlCl[tief]3 oder BBr[tief]3. Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und/oder R[tief]2 unabhän-gig voneinander eine Gruppe <Formel> darstellen, worin R´ die vorstehend angege-bene Bedeutung hat, kann in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, wobei in letzterer R[tief]1 und/oder R[tief]2 unabhängig voneinander eine Gruppe <Formel> darstellen, worin R´ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, durch Hydrolyse, z. B. durch Säurehydrolyse, unter Verwendung von z. B. HCl, HBr, HI in Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Essig-säure oder Dioxan, wobei bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 150°C gearbeitet wird; die gleiche Reaktion kann auch z. B. durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur von über 50°C durchge-führt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und/oder R[tief]2 unabhängig von-einander eine Gruppe <Formel> darstellen, worin
R´ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, in welcher R[tief]1 und/oder R[tief]2 unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel <Formel> darstellen, mit Hilfe konventioneller Methoden, z. B. durch Umsetzen eines Alkalisalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorotriamid bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis ca. 100°C.
Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und/oder R[tief]2 unabhängig voneinander eine Gruppe <Formel> darstellt, worin R´ die vorstehend angegebene Bedeutungen hat, durch Umwandlung der Carbonsäure in das entsprechende Halocarbonylderivat, vorzugsweise Chlorocarbonylderivat, durch Umsetzung mit z.B. dem gewünschten Säurehalid, wie Oxalylchlorid, Thionyl-chlorid, PCl[tief]3, PCl[tief]5 oder POCl[tief]3, entweder in Abwesenheit von Lösungs-mitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloroethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0°C bis ca. 120°C erfolgen; und dann durch Umsetzung des er-haltenen Halocarbonylderivats mit dem geeigneten Alkohol der Formel R´´-OH, worin R´´ eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich
zwischen ca. 0°C und ca. 120°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin.
Eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe als Substituenten in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel (I) kann jeweils umgewandelt werden in eine C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxygruppe oder C[tief]2-C[tief]8-Alkanoylaminogruppe unter Anwendung konventioneller Methoden, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind.
Eine Nitrogruppe als Substituent in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel (I) kann in eine Aminogruppe durch Behandlung mit z. B. Zinn-II-chlorid in konzen-trierter HCl unter Verwendung - sofern dies erforderlich ist - eines organischen Colö-sungsmittels, wie Essigsäure, Dioxan, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Be-reich zwischen Raumtemperatur und ca. 100°C umgewandelt werden.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) wie auch die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Gemisches von Isomeren in einzelne Isomere können nach konventionellen Methoden durchgeführt werden.
Z. B. kann die Auftrennung eines Gemisches von optischen Isomeren in individuelle Isomere durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und darauffolgende fraktio-nierter Kristallisation erfolgen.
Auf diese Weise kann die Auftrennung eines Gemisches von geometrischen Isome-ren durchgeführt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R[tief]3 nicht Hydroxy und Brom ist, können z. B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX)
(IX)
worin
R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben oder eines Salzes derselben, mit einer Verbindung der Formel (X)
(X)
worin
R[tief]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, jedoch nicht Hydroxy und Brom bedeutet, und R[tief]13 vorzugsweise C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (X) kann z. B. in Gegenwart eines sauren Kondensierungsagens durchgeführt werden, wie z. B. Polyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Gemisch von etwa äquivalenten Gewichten von 99 % H[tief]3PO[tief]4 und P[tief]20[tief]5), Schwe-felsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur vor-zugsweise im Bereich zwischen ca. 50°C und 150°C; die Reaktion kann in einem or-ganischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Dimethylformamid, Dimethylace-tamid, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglykolmonome-
thylether, Dichloroethan, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Alternativ kön-nen die Verbindungen der Formel (II) worin R[tief]3 Alkoxy oder Alkenyloxy darstellt, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden,
(XI)
worin
R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem ge-eigneten C[tief]1-C[tief]4-Alkyl- oder C[tief]3-C[tief]4-Alkenylhalid, vorzugsweise Chlo-rid, Bromid oder Jodid, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylforma-mid, in Gegenwart eines basischen Agens, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtempera-tur bis ca. 120°C.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R[tief]3 Halogen darstellt, z. B. Brom oder Chlor, können z. B. erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R[tief]3 Wasserstoff darstellt, mit einem geeigneten Halosuccinimid, z. B. N-Brmosuccinimid, oder mit SO[tief]2Cl[tief]2, wobei jeweils bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis ca. 100°C in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Kohlen-stofftetrachlorid, gearbeitet wird.
Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII)
worin
Y ein Radikal darstellt, welches in ein Anion Y[hoch]-, wie dies vorstehend definiert wurde, umgewandelt werden kann, und R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit P(Q)[tief]3, worin Q die vorstehend angege-bene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Aceto-nitril bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückfluß-temperatur.
Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden z. B. durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (XIII)
(XIII)
worin
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, z. B. mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoroacetat (Moffat-Reaktion) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 und 50°C.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden z. B. durch Hydrolysieren einer Verbindung
der Formel (XIV)
(XIV)
worin
R[tief]1, R[tief2 und R[tief]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und R[tief]14 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder ein C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy-gruppe darstellt: Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XIV) kann z. B. durch Behandlung mit einer wäßrigen Mineralsäure erfolgen, wie z. B. HCl, HBr, HI, H[tief]2SO[tief]4, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 120°C.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können z. B. hergestellt werden durch Um-setzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd der Formel (III) unter Verwendung der gleichen experimentellen Bedingungen wie sie vorstehend definiert wurden.
Die Verbindungen der Formel (XI) können z. B. hergestellt werden durch Hydrolysie-ren einer Verbindung der Formel (XV)
(XV)
worin
R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
und R[tief]15 Formyl oder eine C[tief]2-C[tief]8-Alkanoylgruppe darstellt: Die Hydroly-se kann z.B. durch Behandlung mit einer Base durchgeführt werden, wie z. B. NaHCO[tief]3, KHCO[tief]3, Na[tief]2CO[tief]3, K[tief]2CO[tief]3, NaOH, KOH oder mit einer Mineralsäure, wie HCl, HBr, HI, H[tief]2SO[tief]4, H[tief]3PO[tief]4, in wäßrigem Medium oder in Gegenwart eines organischen Colösungsmittels, wie Dioxan, Aceton, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Be-reich von Raumtemperatur und Rückflußtemperatur.
Die Verbindungen der Formel (XII), worin Y Halogen darstellt und R[tief]3 Wasser-stoff ist, können z. B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der For-mel (IX) oder eines Salzes derselben, mit einer Verbindung der Formel (XVI)
(XVI)
worin
R[tief]13 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, vor-zugsweise Chlor, darstellt unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingun-gen wie sie vorstehend für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (X) definiert werden.
Die Verbindungen der Formel (XII), worinn R[tief]3 unterschiedlich von Wasserstoff ist, und Y Halogen bedeutet, z. B. Chlor oder Brom, können z. B. hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (II), worin R[tief]3 unterschiedlich von Wasserstoff ist, durch Reaktion mit einem N-Halo-succin-
imid, vorzugsweise N-Bromosuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder CCl[tief]4, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur und Rückflußtem-peratur.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (XII), worin R[tief]3 Chlor oder Brom bedeutet, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R[tief]3 Wasserstoff darstellt, mit einem geeigneten Halogenierungsagens, wie Chlorosuccinimid oder Bromosuccinimid, SO[tief]2Cl[tief]2 oder Pyridiniumbromid-perbromid, wobei bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 100°C gearbeitet wird und unter Anwendung von z. B. CCl[tief]4 oder Dichloroethan als Lösungsmittel bei der Reaktion mit SO[tief]2Cl[tief]2, Pyridin bei der Reaktion mit Pyridiniumbromidper-bromid und Benzol bei der Reaktion mit einem Halosuccinimid.
Die Verbindungen der Formel (XIII) können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin Y leicht abspaltbar ist, z. B. Cl oder Br, mit Kalium- oder Natriumacetat in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und 100°C, wobei das entsprechende Acetoxy-Derivat er-halten wird, welches wiederum zu dem entsprechenden Alkohol (XIII) hydrolysiert wird, z. B. durch Behandlung mit 37 %iger HCl in Dioxan bei einer Temperatur im Be-reich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur.
Die Verbindungen der Formel (XIV) können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XVII)
worin
R[tief]3, R[tief]13 und R[tief]14 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R[tief]16 Amino, C[tief]1-C[tief]6-Alkoxy oder Tri(C[tief]1-C[tief]6)-Alkylsilyloxy darstellt, durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 50°C bis ca. 170°C, vorzugsweise von ca. 120°C bis ca. 150°C.
Die Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden durch Umsetzung ei-ner Verbindung der Formel (IX) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (XVIII)
(XVIII)
worin
R[tief]13 und R[tief]15 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (XVIII) kann z. B. in Anwesenheit eines sauren Kondensierungsagens durch-geführt werden, wie z. B. Polyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Ge-misch aus etwa äquivalenten Gewichtsmengen
an 99 % H[tief]3PO[tief]4 und P[tief]2O[tief]5), Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise ca. 50°C bis 150°C; die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungs-mittel durchgeführt, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglykolmonomethylether oder Dichloroethan; sie kann jedoch auch in Abwe-senheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VII), (IX), (X), (XVI) und (XVII) stellen be-kannte Verbindungen dar und können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden: In manchen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wirken auf das gastroenterische System. Insbesondere weisen sie eine Antigeschwür-bildende und eine gastrisch-antisekreto-rische Aktivität auf und sind deshalb geeignet in der Therapie, z. B. zur Verhinderung und Behandlung von Geschwüren im Magen-Darm-Trakt, z.B. Zwölffingerdarmge-schwür, Magengeschwür und Esophagealgeschwür, und zur Inhibierung der Magen-säuresekretion. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch geeignet zur Ver-minderung unerwünschter gastrointestinaler Nebeneffekte, die sich aus der systemi-schen Verabreichung von entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibi-toren ergeben und können deshalb zu diesem Zweck in Verbindung mit denselben verwendet werden. Die geschwürverhindernde (anti-ulcerogenic) Aktivität der Verbin-dungen gemäß der Erfindung wird z. B. durch die Tatsache gezeigt, daß sie bei dem Test der Inhibierung von Geschwüren aufgrund von Beschränkungen (restraint ulcers) bei Ratten nach der Methode von Bonfils et al., (Therapie, 1960, 5, 1096; Jap.J. Pharmac. 1945, 43, 5) wirksam sind.
Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 Stunden gefastet hatten, wurden für dieses Experiment verwendet: Ein quadratisches, flexibles, klein-maschiges Drahtnetz wurde zur Immobilisierung verwendet; 4 Stunden nach der Im-mobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Verletzungen (lesions) unter dem Präpariermikroskop gezählt. Die untersuchten Verbindungen wurden per os (p. o.) 1 Stunde vor der Immobilisierung verabreicht. Die folgende Ta-belle I zeigt z. B. die ungefähren ED[tief]50-Werte der Anti-Geschwür-bildenden Akti-vität, wie sie in dem vorstehenden Test bei Ratten nach oraler Verabreichung für zwei Verbindungen gemäß der Erfindung erhalten wurden:
<Tabelle I Anfang>
Tabelle I
Verbindung Anti-Geschwür-bilden-
de Aktivität p.o.
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-
5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin- ED[tief]50 = 9 mg/kg
5-on
2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]py- ED[tief]50 = 10 mg/kg
rimidin-5-on
<Tabelle I Ende>
Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen auch eine gastrisch-antisekretori-sche Aktivität auf, wie dies z. B. durch die Tatsache gezeigt wird, daß sie sich nach intraduodenaler Verabreichung als wirksam erwiesen haben zur Inhibierung der ga-strischen Sekretion bei Ratten gemäß der Methode von H. Shay et al. (Gastroenter., 1945, 43, 5). Die gastrisch-antisekretorische Aktivität wurde bei Ratten mit Hilfe der Pylorus-Ligatur-Methode bestimmt. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) wurden für jede Gruppe angesetzt. 24 Stunden vor dem Test wurde den Ratten die Nahrung entzogen, jedoch ihre Wasserversorgung beibehalten. Am Tage der Operation wurde der Magenausgang (Pylorus) unter leichter Ätheranästhesie ab-gebunden. Jede Verbindung wurde intraduodenal (i.d.) zur Zeit des Abbindens inji-ziert. 4 Stunden nach dem Abbinden wurden die Ratten getötet, die Magensekretion gesammelt und bei 3500 Upm 10 Minuten lang zentrifugiert und das Volumen, minus Niederschlag, bestimmt.
Die Menge an freier Salzsäure im Magensaft wurde durch Titration mit 0,01 N Natriumhydroxid bis pH 7,0.
Eine der bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung mit gastrisch-antisekreto-rischer Aktivität ist z. B. die Verbindung 6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, die einen ungefähren ED[tief]50-Wert von 30 mg/kg im vorstehenden Test bei Ratten besitzt, und zwar nach intraduodenaler Verabreichung.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen auch eine entzündungshemmende Aktivität, was z. B. durch die Tat-
sache demonstriert wird, daß sie nach oraler Verabreichung wirksam sind bei der In-hibierung: A) der Ödembildung in der Hinterpfote der Ratten als Antwort auf eine sub-plantare Injektion von Carrageenin, entsprechend der Methode von C.A. Winter et al. (J. Pharmac. Exp. Therap. 1963, 141, 369) und P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 136, 237) und B) der Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR) in der Ratten-pfote, induziert durch Wechselwirkung von Antigen und Antikörper, wodurch sich die Bildung von präzipitierendem Immunkomplex ergibt, gefolgt von einer Fixierung des Komplement und Akkumulierung von polymorphonuklearen Leukozyten am Fokus (D.K. Gemmell, J. Cottney und A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1, Seite 107, 1979). Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen auch eine analgetische Aktivität. Die analgetische Aktivität wurde z. B. gezeigt mit Hilfe des Phenylchinon-induzierten Krümmungstest (writhing test) bei Mäusen gemäß Siegmund (Siegmund et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 95, 729 (1957)).
Somit können die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Therapie der Schmerz-behandlung und Entzündungsprozessen verwendet werden, wie z. B. bei rheumatoi-der Arthritis und Osteoarthrose. Die folgenden Tabellen II und III zeigen z.B. die un-gefähren ED[tief]25-Werte der anti-inflammatorischen Aktivität der vorstehenden Teste bei Ratten nach oraler Verabreichung für einige Verbindungen gemäß der Er-findung:
<Tabelle II Anfang>
Tabelle II
Verbindung Anti-inflammatorische Aktivi-
tät
Carrageenin-induziertes Ödem
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-
5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin- ED[tief]25 = 6 mg/kg
5-on
2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrim- ED[tief]25 = 16 mg/kg
idin-5-on
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrim- ED[tief]25 = 15 mg/kg
idin-5-on.
<Tabelle II Ende>
<Tabelle III Anfang>
Tabelle III
Verbindung Anti-inflammatorische Aktivi-
tät
RPAR-Reaktion
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrim- ED[tief]25 = 22 mg/kg
idin-5-on
2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrim- ED[tief]25 = 25 mg/g
idin-5-on
<Tabelle III Ende>
In bezug auf die analgetische Aktivität ist eine der bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung z. B. die Verbindung 2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, die einen ungefähren ED[tief]25-Wert von 25 mg/kg beim Phenylchinon-induzierten Krümmungstest bei Ratten nach oraler Verabrei-chung aufweist.
Außerdem sind die Verbindungen gemäß der Erfindung wirksam bei der Inhibierung der TXA[tief]2-Synthetase in vivo und sind deshalb geeignet in der Therapie, z. B. bei der Verhinderung und Behandlung aller Arten von Thrombose, peripheraler Vaskulo-patien und Kranzarterienerkrankungen.
Die Aktivität auf TXA[tief]2-Synthetase wurde z. B. bei Ratten bestimmt durch Verab-reichung der Verbindungen in einer einzigen oralen Dosis von 10 mg/kg und Bestim-mung der Konzentration von TXB[tief]2 im Serum der getöteten Tiere 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels.
Bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit TXA[tief]2-Synthetase-inhibierender Akti-vität ist:
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Medizin sicher angewandt werden. Z. B. beträgt die ungefähre akute Toxizität (LD[tief]50) der Verbindungen 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und 2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on in Maus, bestimmt durch einzelne Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag der Behandlung, mehr als 800 mg/kg per os. Analoge Toxizitäts-
daten wurden für andere Verbindungen gemäß der Erfindung gefunden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosisformen verabreicht werden, z. B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbe-schichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskular, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.
Die Dosierung ist abhängig vom Alter, Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsweise, z. B. liegt die Dosierung für die orale Verabreichung bei Er-wachsenen im Bereich von ca. 50 bis ca. 200 mg pro Dosis, bei einer ein- bis fünfma-ligen Verabreichung pro Tag.
Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäß der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzi-pienten (welcher einen Träger oder ein Verdünnungsmittel darstellen (kann) umfas-sen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Ver-bindungen enthalten, werden im allgemeinen nach konventionellen Methoden herge-stellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Z. B. können die festen oralen Verabreichungsformen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungs- bzw. Streckmittel enthalten, z. B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bin-dungsagentien, z. B. Stärkearten, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Car-boxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Disintegrations-
mittel, z. B. eine Stärke, Algininsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; schäu-mende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; Benetzungsagentien, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet wer-den. Die genannten pharmazeutischen Präparationen können nach bekannten Ver-fahren hergestellt werden, z. B. durch Misch-, Granulierungs-, Tablettierungs-, Zucker-Beschichtungs- oder Film-Beschichtungsverfahren. Die flüssigen Dispersio-nen für die orale Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen darstellen.
Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, welcher an diabetische Patienten verabreicht wird, als Träger nur Produkte enthalten, die im Stoffwechsel nicht zu Glukose abgebaut werden oder nur in sehr geringen Mengen zu Glukose metabolisieren, wie z. B. Sorbit.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger z. B. natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalko-hol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskulare Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steri-les Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und, sofern dies ge-wünscht wird, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für in-travenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z. B.
steriles Wasser enthalten; vorzugsweise liegen diese in Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vor.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch an-nehmbaren Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethy-lensorbitan-Fettsäureester-oberflächenaktives Mittel oder Lecithin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1
2-Amino-thiazol (3,06 g) wurde mit Ethyl-2-methylacetoacetat (6,4 g) in Polyphos-phorsäure (15,3 g: 7,1 g P[tief]2O[tief]5 und 8,2 g 99 %ige H[tief]3PO[tief]4) unter Rühren bei 100°C 2 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Eis-wasser und Neutralisieren wurde der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 6,7-Dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]
pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C (5,4 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit 3-Pyridin-carboxaldehyd (5,99 g) in Methanol (130 ml) in Gegenwart von Natriummethoxid (4,55 g) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 12 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen: Kristallisation aus Methanol ergab 3,2 g 6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. (m.p. = Schmelzpunkt)
192 - 194°C, NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 2,36 (s) (3H, CH[tief]3),
6,97 (d) (H, C-2 Proton), 7.38 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.38 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.91 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.97 (d) (1H, C-3 Proton), 8.00 (m) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.62 (dd) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.88 (d) (1H, C-2 Pyridyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Bei analoger Verfahrensweise unter Verwendung geeigneter Aldehyde wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 252-253°C;
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 198-199°C;
6-Methyl-7-trans-[2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 189-190°C;
6-Methyl-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 173-175°C;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-chloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 223-224°C;
6-Methyl-7-trans-[2-(2,6-dichloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 202-204°C;
2-Cyano-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 190-192°C;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimi-din-5-on und
6-Methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 274-277°C.
Beispiel 2
Nach der Arbeitsweise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden unter Verwendung ge-eigneter Ethyl-2-Alkyl-acetoacetate die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 176-177°C;
6-Propyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 190-191°C;
6-Ethyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Propyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Ethyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
6-Ethyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 3
Nach der gleichen Arbeitsweise, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist, wurden unter Verwendung von Ethyl-2-chloro-acetoacetat die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 235-237°C;
6-Chloro-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 230-232°C;
6-Chloro-7-trans-[2-(4-chloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 271-272°C und
6-Chloro-7-trans-[2-(2,6-dichloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 4
2-Amino-thiazol (5 g) wurde mit Ethyl-4-chloro-acetoacetat (10,8 g) in Polyphosphor-säure (25 g) unter Rühren bei 100°C 8 Stunden lang umgesetzt.
Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren wurde der Nieder-schlag filtriert und mit Wasser gewaschen: Das erhaltene 7-Chloromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, Schmelzpunkt 136 - 138°C, (8,8 g) wurde mit Tri-phenylphosphin (12,8 g) in Acetonitril (130 ml) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 30 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Isopropylether gewaschen, wobei (5H-Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-on-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid mit einem Schmelzpunkt von 295 - 299°C (20,6 g) er-halten wurde. Diese Verbindung wurde unter Rühren zu einer Suspension von 50 % NaH (2,61 g) in Dimethylsulfoxid (300 ml) und Dichloroethan (200 ml) zugegeben und mit 3-Pyridin-carboxaldehyd (7,15 g) bei Raumtemperatur 6 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Verdampfen von Dichloroethan im Vakuum wurde die Lösung mit Eiswas-ser verdünnt und der Niederschlag filtriert
und mit Wasser gewaschen: Kristallisation aus Isopropylalkohol ergab 6,2 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 206-207°C, NMR (DMSO d6) kleines Delta ppm: 6.41 (s) (1H, C-6 Proton), 7.36 (d) (1H, kleines Beta - Ethenyl-proton), 7.45 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.58 (d) (1H, C-2 Proton), 7.82 (d) 1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 8.06 (d) (1H, C-3 Proton), 8.17 (dt) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.60 (dd) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.91 (d) (1H, C-2 Pyridyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Bei analoger Arbeitsweise wurden unter Verwendung geeigneter Aldehyde die fol-genden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(2-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 231-232°C;
7-trans-[2-(4-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 246-247°C;
7-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 213-216°C;
7-trans[2-(2-Pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 209-211°C;
7-trans-[2-(1-Methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 211-212°C;
7-trans-[2-(1-Ethyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 198-200°C;
7-trans-[2-(3-Chloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 230-233°C;
7-trans-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 208-209°C;
7-trans-[2-(2,6-Dichloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 175-177°C;
7-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 185-186°C;
7-trans-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 226-229°C;
7-trans-[2-(4-Hydroxy-3-iodo-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 250-270°C (Zersetzung);
7-trans-[2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 233-234°C;
7-trans-[2(2-Nitro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 280-290°C (Zersetzung);
7-trans-{2-[3-(3-N,N-Dimethylamino)-propoxy-phenyl]-ethenyl}-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 214-216°C;
7-trans-[2-(3-ethyl-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
7-trans-[2-(2-Methoxy-3-ethoxy-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 5
2-Amino-5-chloro-thiazol-hydrochlorid (8 g) wurden mit Ethyl-4-chloroacetoacetat (15,8 g) in Polyphosphorsäure (40 g) unter Rühren bei 110°C 1 Stunde lang umge-setzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit 35 %iger NaOH wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Kristallisation aus Isopropylether ergab 2-Chloro-7-chloromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 123 - 125°C (7,45 g). Diese Verbindung wurde mit Tri-phenylphosphin (9,42 g) in Acetonitril (100 ml) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 10 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Acetonitril gewaschen, wobei (2-Chloro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid mit einem Schmelzpunkt von 300 - 310°C (Zer-setzung) erhalten wurde (10 g). Diese Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid (40 ml) suspendiert und mit Kaliumtert.-butoxid (2,48 g), welches in Dimethylsulfoxid (40 ml) gelöst war, bei Raumtemperatur unter Rühren 10 min lang behandelt. Zu der Lösung des so erhaltenen Ylids wurde 3-Pyridin-carboxaldehyd (2,45 g), gelöst in Dimethyl-sulfoxid (20 ml), zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang unter Rüh-ren bei Raumtemperatur belassen: Nach Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisie-ren mit NaH[tief]2PO[tief]4 wurde der Niederschlag filtriert und aus CH[tief]2Cl[tief]2-Isopropylalkohol kristallisiert, wobei 2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 189 - 190°C erhalten wur-de (4,3 g).
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 6.24 (s) (1H, C-6 Proton), 6.91 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.30 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.71 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.82 (s) (1H, C-3 Proton), 7.87 (ddd) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.55 (dd) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.77 (d) (1H, C-2 Pyridyl-proton);
J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Bei analoger Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Chloro-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-7-trans-[2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on, m.p. 191-193°C;
2,3-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 179-180°C;
3-Trifluoromethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 224-226°C;
2-Bromo-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 211-213°C;
3-tert.-Butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 248-250°C, NMR (DMSO d6) kleines Delta ppm: 6.40 (s) (1H, C-6 Proton), 7.32 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.44 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.72 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 8.11 (ddd) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.52 (m) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.84 (dd) (1H, C-2-Pyridyl-proton), 9.00 (s) (1H, C-3 Proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Beispiel 6
7-Chloromethyl-3-phenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, Schmelzpunkt 194 - 195°C (7,8 g), hergestellt gemäß Beispiel 5, wurde mit Triphenylphosphin (8 g) in Acetonitril (250 ml) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 24 Stunden lang umge-setzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen kon-zentriert, mit Isopropylether verdünnt und der Niederschlag filtriert, wobei 11 g [3-Phenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]-methyl-triphenylphosphoniumchlorid erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid (50 ml) suspendiert und mit Kalium-tert.-butoxid (2,46 g), gelöst in Dimethylsulfoxid (50 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung des Ylids wur-de mit 3-Pyridin-carboxaldehyd (2,36 g) bei Raumtemperatur 60 min lang umgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit NaH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert.
Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen: Kristallisation aus CH[tief]2Cl[tief]2-Methanol ergab 2,8 g 3-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 270-272°C, NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 6.17 (s) (1H, C-6 Proton), 6.70 (s) (1H, C-2 Proton), 6.97 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.34 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 6.39 (s) (5H, phenylprotonen), 7.77 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.87 (m) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.54 (m) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.80 (dd) (1H, C-2 Pyridyl-proton);
J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Fluoro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 241-243°C;
3-(2-Chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 282-283°C;
3-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 254-255°C;
3-(2-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 209-210°C;
3-(4-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 241-242°C;
3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Ethylenedioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; m.p. 232-236°C;
3-(3,4-Methylenedioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Hydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 234-237°C;
2-Ethyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 239-240°C;
3-(2-Naphtyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 308-310°C;
3-(3-Hydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
4-(4-Acetoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 264-266°C;
3-(4-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 290-293°C (Zers.);
3-(2-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Amino-phenyl))-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 282-284°C (Zers.) und
2,3-Diphenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 249-250°C.
Beispiel 7
7-Chloromethyl-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, Schmelzpunkt 280-290°C unter Zersetzung (5,30 g), welches entsprechend Beispiel 6 hergestellt wor-den war, wurde mit Triphenylphosphin (5 g) in Acetonitril (500 ml) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 40 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde die Lö-sung um Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Isopropylether verdünnt und der Niederschlag filtriert, wobei 8 g [3-(3-Pyridyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]methyl-triphenylphosphoniumchlorid erhalten wurde, welches in Dimethylsul-foxid (100 ml) suspendiert und mit Kalium-tert.-butoxid (1,66 g), gelöst in Dimethylsul-foxid (50 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt wurde. Die Lösung des so erhaltenen Ylids wurde mit 3-Pyridin-carboxaldehyd (1,74 g) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang umgesetzt; dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit NaH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert.
Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen: Kristallisation aus CH[tief]2Cl[tief]2-Methanol ergab 2,8 g 3-(3-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 270-272°C, NMR (CF[tief]3COOD + CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 6.82 (s) (1H, C-6 Proton), 7.51 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.76 (s) (1H, C-2 Proton), 7.96 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-pro-ton), 8.01-8.36 (m) (2H, C-5 Pyridylprotonen), 8.70-9.00 (m) (4H, C-4 und C-6 Pyridylprotonen), 9.11 (bs) (2H, C-2 Pyridylprotonen); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 121-125°C;
3-(2-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
3-(4-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 8
2-Amino-5-chloro-thiazol-hydrochlorid (8 g) wurde mit Ethyl-4-Chloroacetoacetat (15,8 g) in Polyphosphorsäure (40 g) unter Rühren bei 110°C 1 Stunde lang umge-setzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit 35 % NaOH, wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Kristallisieren aus Iso-propylether ergab 2-Chloro-7-chloromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, Schmelzpunkt 123-125°C (7,45 g), welches mit Triphenylphosphin (9,42 g) in Acetonitril (100 ml) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 10 Stunden lang umgesetzt wurde. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Acetonitril gewa-schen, wobei (2-Chloro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphos-phoniumchlorid mit einem Schmelzpunkt von 300 bis 310°C (Zersetzung) (10 g) er-halten wurde, welches in Dimethylsulfoxid (40 ml) suspendiert und mit Kalium-tert.-butoxid (2,48 g), gelöst in Dimethylsulfoxid (40 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren 10 Minuten lang behandelt wurde. Zu der Lösung des so erhaltenen Ylids wurde 5-Formyl-2-methyl-thiazol (3,1 g), gelöst in Dimethylsulfoxid (20 ml), zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren 15 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten: Nach dem Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit NaH[tief]2PO[tief]4 wurde der Niederschlag filtriert und aus CH[tief]2Cl[tief]2-Methanol kristallisiert, wobei 3,4 g 2-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C erhalten wurden.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 2.97 (s) (3H, -CH[tief]3), 6.61 (s) (1H, C-6 Pro-ton), 6.78 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7,82 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.88 (s) (1H, C-3 Proton), 8.02 (s) (1H, C-4 Thiazolyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise, ausgehend von geeigneten 2-Amino-thiazolen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 245-248°C;
2-cyano-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,3-Dimethyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,3-Diphenyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-phenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]3-trifluoromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 9
7-Chloromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (10 g), hergestellt gemäß Beispiel 4, wurde in Dimethylformamid (200 ml) gelöst und mit wasserfreiem Kaliumacetat (10 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang umgesetzt.
Nach Verdünnung mit Eiswasser wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser ge-waschen: Kristallisation aus Methanol ergab 7-Acetoxymethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-midin-5-on, Schmelzpunkt 144-145°C, (7,5 g), welches durch 1-stündige Behand-lung mit 37 % HCl (50 ml) in Dioxan (100 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur hy-drolysiert wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt und der Niederschlag filtriert und dann mit wässrigem Na[tief]2HPO[tief]4 behandelt: Filtration und Waschen mit Was-ser bis zum Neutralpunkt ergab 7-Hydroxymethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 189-191°C (4,8 g), welches mit Dicyclohexylcarbodiimid (12,6 g) in Benzol (80 ml) und Dimethylsulfoxid (36 ml) in Gegenwart von Trifluores-sigsäure (0,9 ml) und Pyridin (1,53 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stun-den lang umgesetzt wurde. Nach Behandeln mit Oxalsäurebihydrat (2,8 g) bei Raum-temperatur wurde der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die orga-nische Lösung im Vakuum zur Trockne konzentriert: Der Rückstand wurd über eine SiO[tief]2-Säule gereinigt, wobei Chloroform-Ethylacetat 8:2 als Elutionsmittel ver-wendet wurde. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 7-Formyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-midin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 184-186°C (1,3 g), welches
mit Triphenylphosphonium-benzylchlorid (1,87 g) unter Behandlung mit 50 % NaH (0,274 g) in Dimethylsulfoxid (6 ml) und Dichlorethan (4 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgesetzt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Lösung mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag filtriert und mit Was-ser gewaschen: Kristallisation aus Isopropylether ergab 1,2 g 7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 198-200°C, NMR (DMSO d6) kleines Delta ppm: 6,40 (s) (1H, C-6 Proton), 7,22 (d) (1H, kleines Beta-Ethenylproton), 7,3-7,8 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,54 (d) (1H, C-2 Proton), 7,80 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenylproton), 8,04 (d) (1H, C-3 Proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Beispiel 10
2-Amino-4,5-dimethyl-thiazol (2 g) wurde mit Ethyl-3-amino-4,4-diethoxy-2-methyl-crotonat (5,4 g) in Dimethylacetamid (15 ml) unter Rühren bei 140°C 15 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser ver-dünnt und mit Ethylacetat extrahiert: Die organische Phase wurde mit N/10 HCl und Wasser gewaschen und dann mit Aktivkohle entfärbt.
Nach Eindampfung im Vakuum bis zur Trockne wurde der Rückstand über eine "flash"-Säule gereinigt, wobei Hexan-Ethylacetat 3:2 als Elutionsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,9 g 7-Diethoxymethyl-2,3,6-trimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 84-85°C erhalten, welches in Dioxan (10 ml) gelöst und mit 5 % HCl (15 ml) unter Rühren bei 50°C 30 Minuten lang behandelt wurde. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit 10 %
NaOH neutralisiert, mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert: Die organi-sche Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei 0,6 g 7-Formyl-2,3,6-trimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 170-173°C erhalten wurden, welches bei Raum-temperatur 1 Stunde mit dem Ylid umgesetzt wurde, das durch Behandlung von (3-Pyridyl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid (1,05 g) mit Kalium-tert.-butoxid (0,3 g) in Dimethylsulfoxid (30 ml) erhalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser, welches NaH[tief]2PO[tief]4 enthielt, verdünnt, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert: Die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol-Hexan kristallisiert, wobei 0,25 g 2,3,6-Trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 193-195°C erhalten wur-den.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 2,22 (s)
(3H, CH[tief]3), 2.24 (s) (3H, CH[tief]3), 2.70 (s) (3H, CH[tief]3), 7.22 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.28 (ddd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.74 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.86 (ddd) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.49 (d) (1H, C-6-Pyridyl-proton), 8.75 (dd) (1H, C-2 Pyridyl-proton);
J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Chloro-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 2.28 (s) (3H, CH[tief]3), 6.94 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton),
7.19 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.80 (s) (1H, C-3 Proton), 7.75 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.78 (bd) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.56 (m) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.77 (d) (1H, C-2 Pyridyl-proton);
J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz;
3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 211-214°C;
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta p.p.m.: 2.24 (s) (3H, C-6 Methyl), 2.80 (d) (3H, C-3 Methyl), 6.30 (q) (1H, C-2 Proton), 7.24 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.29 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.78 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.85 (ddd) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.51 (dd) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.77 (d) (1H, C-2 Pyridyl-proton);
J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Beispiel 11
2-Amino-thiazol (10 g) wurde mit Ethyl-2-acetoxy-acetoacetat (37,5 g) in Dimethyl-acetamid (375 ml), welches Polyphosphorsäure enthielt (71,5 g: 42,5 g P[tief]2O[tief]5 und 29 g H[tief]3PO[tief]4) unter Rühren bei 100°C 24 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit Na[tief]2HPO[tief]4 wurde der Niederschlag mit Ethylacetat extrahiert: die organische Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand über ei-ner SiO[tief]2-Säule unter Verwendung von CHCl[tief]3 als Elutionsmittel gereinigt.
Kristallisierung aus Isopropylether ergab 8 g 6-Acetoxy-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem
Schmelzpunkt von 118-119°C, welches durch Behandlung mit NaHCO[tief]3 (16 g) in Methanol (80 ml) unter Rühren bei 60°C 4 Stunden lang hydrolysiert wurde. Nach dem Kühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und dann wiederholt mit wäßriger NaOH ex-trahiert.
Die wäßrige Phase wurde mit 37 %iger HCl neutralisiert und der Niederschlag mit Chloroform extrahiert: Die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockne einge-dampft. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 5,3 g 6-Hydroxy-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 225-227°C, welches in Di-methylformamid (50 ml) aufgelöst und mit Methyljodid (8,3 g) in Gegenwart von was-serfreiem K[tief]2CO[tief]3 (8,1 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; dann wurde die organische Lösung mit gasförmigem Chlor-wasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Ethylacetat gewa-schen: 6-Methoxy-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 185-195°C (Zersetzung) (4,7 g) wurde erhalten, welches mit 3-Pyridyl-carboxaldehyd (5,4 g) in Methanol (140 ml) in Gegenwart von Natrium-methoxid (3,3 g) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 24 Stunden lang umgesetzt wurde. Nach Einengung im Vakuum auf ein kleines Volumen und Verdünnung mit Isopropylether wurde der Niederschlag filtriert und mit Isopropylether und dann mit Was-
ser gewaschen. Kristallisation aus 50 % Ethanol ergab 3,2 g 6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 186-187°C, NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 4.02 (s) (3H, -OCH[tief]3), 6.96 (d) (1H, C-2 Proton), 7.32 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.50 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.80 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.89 (d) (1H, C-3 Proton), 7.96 (dt) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.53 (dd) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.81 (bs) (1H, C-2 Pyridyl-proton);
J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise unter Verwendung geeigneter Aryl- oder Heteroarylaldehyden wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methoxy-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Hydroxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Ethoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 163-165°C;
6-Methoxy-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(2,6-dichloro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
6-Propoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 12
2-Amino-5-chloro-thiazol-hydrochlorid (10 g) wurden mit Ethyl-2-acetoxy-acetoacetat (22 g) in Dimethylacetamid (400 ml), welches Polyphosphorsäure enthielt (71 g: 29 g H[tief]3PO[tief]4 und 42 g P[tief]2O[tief]5), unter Rühren bei 100°C Stunden lang um-gesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit
37 %iger NaOH wurde der Niederschlag mit Ethylacetat extrahiert und die organi-sche Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Be-handlung mit 35 %iger HCl (50 ml) in Dioxan (100 ml) bei Rückflußtemperatur 2 Stunden lang hydrolysiert: Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eis-wasser verdünnt und mit 37 %iger NaOH neutralisiert; der Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei 5,85 g 2-Chloro-6-hydroxy-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 214 - 217°C erhalten wurden, welche in Dimethylformamid (100 ml) aufgelöst und mit Methyljodid (15,4 g) in Gegenwart von wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 (15 g) unter Rühren bei 60°C 3 Stunden lang umgesetzt wurden. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser verdünnt und mit NaH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert: Der Niederschlag wurde filtriert und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat zur vollständigen Widergewinnung des Produktes extrahiert. Insgesamt wurden 5,1 g 2-Chloro-6-methoxy-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelz-punkt von 138-141°C erhalten, die mit N-Bromosuccinimid (17 g, portionsweise zuge-geben) in Benzol (150 ml) bei Rückflußtemperatur 40 Stunden lang umgesetzt wur-den. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit wäßriger NaHCO[tief]3 und dann mit Wasser behandelt: Die abgetrennte organi-sche Lösung wurde
im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristalli-siert, wobei 2,8 g 7-Bromomethyl-2-chloro-6-methoxy-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 160-162°C erhalten wurden, die mit Triphenyl-phosphin (2,6 g) in Acetonitril (50 ml) bei Rückflußtemperatur 3 Stunden lang umge-setzt wurden. Nach dem Kühlen und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylacetat gereinigt, wobei 3,8 g (2-Chloro-6-methoxy-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumbromid erhalten wur-den, die in Dimethylsulfoxid (45 ml) suspendiert und mit Kalium-tert.-butoxid (0,75 g), gelöst in Dimethylsulfoxid (20 ml), bei Raumtemperatur unter Rühren 10 Minuten lang behandelt wurden.
Die Lösung des so erhaltenen Ylids wurde mit 3-Pyridin-carboxaldehyd (0,94 g) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis-wasser verdünnt, mit NaH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert und der Niederschlag filtriert: Kristallisation aus Ethanol ergab 0,96 g 2-Chloro-6-methoxy-7-trans[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 205-207°C, NMR (CDCl[tief]3-CF[tief]3COOD) kleines delta ppm: 3,99 (s) (3H, OCH[tief]3), 7,69 (d) (1H, kleines Beta-Ethenylproton), 7,93 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenylproton), 7,99 (s) (1H, C-3 Proton), 8,08 (m) (1H, C-5 Pyridylproton), 8,75 (m) (2H, C-4 und C-6 Pyridylprotonen), 9,02 (bs) (1H, C-2 Pyridylproton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methoxy-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-6-ethoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-6-methoxy-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; m.p. 225-227°C;
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 2.71 (s) (3H, -CH[tief]3), 3.98 (s) (3H, OCH[tief]3), 7.02 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.68 (s) (1H, C-4 Thiazolyl-proton), 7.76 (s) (1H, C-3 Proton), 7.81 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Mz.
6-Methoxy-3-trifluoromethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-Methyl-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,3-Dimethyl-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
6-Methoxy-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 13
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 12 wurden unter Verwendung von Ethyl-2-methyl-acetoacetat die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-3-trifluoromethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
6-Methyl-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 14
2-Chloro-7-chloromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (6,07 g), hergestellt gemäß Beispiel 5, wurde mit Sulfurylchlorid (3,8 g) in Dichloroethan (150 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur 4 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
5 %iger wäßriger NaHCO[tief]3-Lösung behandelt, dann wurde die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Kristallisation aus Methanol er-gab 5,6 g 2,6-Dichloro-7-chloromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 117-119°C (Zersetzung), welche mit Triphenylphosphin (5,95 g) in Acetonitril (115 ml) bei Rückflußtemperatur 20 Stunden lang umgesetzt wurden. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Isopro-pylether gereinigt, wobei 10,4 g [2,6-Dichloro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]methyl-triphenylphosphoniumchlorid erhalten wurden, die in Dimethylsulfoxid (50 ml) suspendiert und mit Kalium-tert.-butoxid (2,41 g), gelöst in Dimethylsulfoxid (45 ml), bei Raumtemperatur behandelt wurden.
Die Lösung des so erhaltenen Ylids wurde mit 3-Pyridincarboxaldehyd (2,36 g) bei Raumtemperatur 20 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis-wasser verdünnt, mit NaH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert und der Niederschlag filtriert: Kristallisation aus Methanol ergab 3,45 g 2,6-Dichloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 242-243°C;
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 7.33 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.51 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.83 (s) (1H, C-3 Proton), 7.88 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.91 (dt) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 8.58 (bd) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.80 (bs) (1H, C-2 Pyridyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Uz.
Gemäß analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Chloro-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 219-220°C;
6-Chloro-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 226-228°C;
6-Chloro-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 203-204°C;
6-Chloro-3-(4-chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 278-280°C;
6-Chloro-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 264-265°C;
6-Chloro-3-(4-fluoro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 268-269°C;
6-Chloro-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 258-259°C;
6-Chloro-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
6-Chloro-3-(2-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
6-Chloro-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-tert.butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-trifluoromethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 247-249°C;
6-Chloro-3-(3,4-ethylenedioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-2-methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 229-232°C;
6-Chloro-2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 274-275°C;
6-Chloro-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-naphtyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 230-233°C;
2,6-Dichloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-methyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-phenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 190-192°C;
6-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-trifluoromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on
6-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 15
4-Carbethoxymethyl-2-amino-thiazol (14 g) wurden mit Ethyl-4-chloro-acetoacetat (19,3 g) in Polyphosphorsäure (70 g) unter Rühren bei 100°C 2,5 Stunden lang um-gesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen: Das erhaltene 3-Carbethoxymethyl-7-chloromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95°C (19 g) wurde mit Triphenylphosphin (19,1 g) in Acetonitril (100 ml) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 20 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Isopropylether gewaschen, wobei (3-Carbethoxymethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)-methyltriphenylphosphoniumchlorid mit einem Schmelzpunkt von 295°C (Zersetzung) (15 g) erhalten wurde, welches unter Rühren zu einer Suspension von 75 % NaH (1,31 g) in Dichloroethan (100 ml) und Dimethyl-sulfoxid (100 ml) zugegeben und mit 3-Pyridin-carboxaldehyd (5,76 g) bei 25°C 6 Stunden lang umgesetzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit NaH[tief]2PO[tief]4 auf pH 6 neutralisiert und mit Dichlorethan extrahiert: Nach Eindampfen in Vakuum zur Trockne wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure-ethylester mit einem Schmelzpunkt von 185-187°C (5,35 g) erhalten wurde, welcher mit 37 %iger HCl (60 ml) und Essigsäure (60 ml) bei Rückflußtemperatur 1 Stunde lang erhitzt wurde; nach dem Kühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35 %iger NaOH auf pH 6 wurde der Niederschlag filtriert und aus Dimethylformamid-Wasser kristallisiert, wo-bei 3,3 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäu-re
erhalten wurde, Schmelzpunkt 300°C (Zersetzung).
NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta ppm: 4.61 (bs) (2H, CH[tief]2COOH), 7.07 (s) (1H, C-6 Proton), 7.66 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.68 (s) (1H, C-2 Pro-ton), 8.06 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 8.40 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 9.09 (m) (2H, C-4 und C-6 Pyridylprotonen), 9.37 (bs) (1H, C-2 Pyridyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise wurden unter Verwendung geeigneter Aldehyde die fol-genden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(2-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(4-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(1-Methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-(2-Phenyl)-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, m.p. 252-255°C;
7-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(2,6-Dichloro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure und
7-trans-[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure.
Beispiel 16
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 9, ausgehend von geeigneten 6-substituier-ten-5-H-Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-Verbindungen wurden die folgenden Verbin-dungen hergestellt:
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-chloro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-[2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(2,6-dichloro-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, m.p. 320-330°C (Zers.),
NMR (CDCl[tief]3-CF[tief]3COOD) kleines Delta p.p.m.: 4.30 (s) (2H,
-CH[tief]2COO-),
7.11 (s) (1H, C-2 Proton), 7.73 (d) (1H, kleines Beta-Phenyl-proton), 7.98 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 8.09 (m) (1H, C-5 Pyridyl proton), 8.80 (m) (2H, C-4 und C-6 Pyridylprotonen), 9.08 (bs) (1H, C-2 Pyridyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz;
6-Chloro-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, m.p. 301-303°C und
6-Chloro-7-trans-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure.
Beispiel 17
7-Methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 127-129°C (4 g), hergestellt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von Ethylacetat, gelöst in Benzol (100 ml), wurde mit N-Bromo-succinimid (4,7 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt. Der Niederschlag wurde durch Zugabe von Chloroform auf-gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen: Eindampfen im Vakuum zur Trockne und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol ergab 6-Bromo-7-methyl-5H-
thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 233 - 234°C (5,1 g), wel-ches mit 3-Pyridin-carboxaldehyd (3,4 g) in Methanol (190 ml) in Gegenwart von Na-triummethoxid (2,2 g) unter Rühren bei Rückflußtemperatur 2 Stunden lang umge-setzt wurde. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen: Kristallisation aus CH[tief]2Cl[tief]2-Methanol ergab 5,18 g 6-Bromo-7-trans-[2-(3-Py-
ridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 208-209°C, NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm: 6.99 (d) (1H, C-2 Proton), 7.33 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.59 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.95 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.96 (d) (1H, C-3 Proton), 7.98 (m) (1H, C-4 Pyridyl proton), 8.58 (bd) (1H, C-6 Pyridyl-proton), 8.82 (bs) (1H, C-2 Pyridyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach anloger Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Bromo-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyprimidin-5-on;
6-Bromo-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
6-Bromo-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 18
7-trans[2-(2-Nitro-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (10 g), welches gemäß Beispiel 4 erhalten wurde, wurde mit SnCl[tief]2·2H[tief]2O (74 g) in 37 %iger HCl (45 ml) und Essigsäure (135 ml) unter Rühren bei 60°C 24 Stunden lang umge-setzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag filtriert, mit Wasser bis zur Neutrali-tät gewaschen und dann unter Rühren in 2,5 %iger wäßriger NaHCO[tief]3-Lösung (300 ml) supendiert. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser bis zur Neutrali-tät gewaschen: nach der Reinigung mit heißem Chloroform wurden 5,5 g 7-trans-[2-(2-amino-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on gewonnen, mit einem Schmelzpunkt von 246-248°C; NMR (CDCl[tief]3-DMSO d6CF[tief]3 COOD)
kleines Delta ppm: 6,62 (s) (1H, C-6 Proton), 7,10 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7,48 (d) (1H, C-2 Proton), 7,55 (m) (3H, C-3, C-4 und C-5 Phenylprotonen), 7.88 (m) (1H, C-6 Phenyl-proton), 8.16 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 8.18 (d) (1H, C-3 Proton);
J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 282-284°C (Zers.);
3-(3-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 19
7-trans-[2-(4-Hydroxy-3-jodo-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (1,4 g), welches gemäß Beispiel 4 hergestellt worden war, wurde mit Essigsäureanhydrid (2,8 ml) in Pyridin (5,6 ml) und Dimethylacetamid (30 ml) unter Rühren bei Raumtem-peratur 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Verdünnung mit Eiswasser wurde der Nie-derschlag filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen: Kristallisation aus Dioxan ergab 1,2 g 7-trans-[2-(4-Acetoxy-3-jodo-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 272-275°C, NMR (CDCl[tief]3-CF[tief]3COOD) kleines Delta ppm: 2.52 (s) (3H, -OCOCH[tief]3), 6.91 (s) (1H, C-6 Proton), 7.03 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.22 (d) (1H, C-5 Phenyl-proton), 7.66 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton), 7.67 (d) (1H, C-2 Proton), 7.67 (dd) (1H, C-6 Phenyl-proton), 8.13 (d) (1H, C-2 Phenyl-proton), 8.37 (d) (1H, C-3 Proton); H[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(2-N-Acetylamino-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 240-242°C;
3-(4-N-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 278-280°C (Zers.);
3-(3-N-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
3-(2-N-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 20
Trimethyl-sulphoxonium-jodid (10,4 g) wurde mit 50 %igem Natriumhydrid (2,25 g) in Dimethylformamid (50 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt; dann wurde eine Lösung von 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (6 g) in Dimethylformamid (50 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde zur Umsetzung unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen gelassen, dann wurde es mit Einwasser verdünnt, mit NaH[tief]2PO[tief]4 neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der rohe Rückstand über eine SiO[tief]2-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt: Kristallisation aus Ethylacetat ergab 2,35 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 115-117°C, NMR (CDCL[tief]3) kleines Delta ppm: 1,50 (m) (1H,
Nach analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 151-152°C;
6-Ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 153-155°C;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(1-Methyl-2-pyrrolyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-(2-Phenyl-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
2,3,6-Trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 120°C (Zers.);
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 159-161°C;
6-Chloro-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 136-138°C;
6-Chloro-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 174-175°C
6-Methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 210-213°C;
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 92-95°C;
2-Chloro-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-3-trifluoromethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und
6-Chloro-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Beispiel 21
7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure (1,2 g) wurde mit Thionylchlorid (0,6 ml) in Dioxan (12 ml) bei Rückflußtemperatur 2 Stunden lang umgesetzt; dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Überschuß an Ethanol bei 50°C 30 Minuten lang umge-setzt; dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Eiswas-ser verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser ge-
waschen: Kristallisation aus CH[tief]2Cl[tief]2-Isopropylether ergab 0,85 g 7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, Ethylester, m.p. 252-255°C,
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm. 1.29 (t) (3H, -CH[tief]2CH[tief]3), 4.12 (bs) (2H-CH[tief]2COO-), 4.22 (q) (2H, -CH[tief]2CH[tief]3), 6.13 (s) (1H, C-6 Proton), 6.62 (bs) (1H, C-2 Proton), 6.85 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.2-7.7 (m) (5H, Phenyl-protonen), 7.75 (d) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
6-Chloro-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, Ethylester, m.p. 214-217°C.
Beispiel 22
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure (0,8 g) wurde mit Ethyljodid (0,65 g) und wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 (0,65 g) in Dimethyl-formamid (7 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur 6 Stunden lang umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen: Kristallisation aus Methanol ergab 0,55 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, Ethylester, m.p. 185-187°C,
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta ppm. 1.29 (t) (3H, -CH[tief]2CH[tief]3), 4.14 (s) (2H,
-CH[tief]2-COO-), 4.33 (q) (2H, -CH[tief]2CH[tief]3), 6.16 (s) (1H, C-6 Proton), 6.66 (s) (1H, C-2 Proton), 6.90 (d) (1H, kleines Beta-Ethenyl-proton), 7.30 (dd) (1H, C-5 Pyridyl-proton), 7.75 (d) (1H, C-4 Pyridyl-proton), 7.89 (ddd) (1H, C-6 Pyridyl proton), 8.54 (ddd) (1H, C-2 Pyridyl-proton), 8.87 (dd) (1H, kleines Alpha-Ethenyl-proton); J[tief]H[tief]kleines Alpha [tief]H[tief]kleines Beta = 16 Hz.
Nach analoger Arbeitsweise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäu-re, Ethylester, m.p. 242-243°C.
Beispiel 23
6-Hydroxy-7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (2,7 g), ge-löst in Dimethylformamid (40 ml) wurde mit Methyljodid (2,12 g) in Gegenwart von wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 (2,07 g) unter Rühren bei 50°C 5 Stunden lang umge-setzt.
Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und der Nie-derschlag filtriert und mit Wasser gewaschen: Kristallisation aus 50 %igem Ethanol ergab 2,05 g 6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, m.p. 186-187°C.
Beispiel 24
Entsprechend den Beispielen 21 und 22 wurden die Isopropyl- und n-Butylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chloro-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure und
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure.
Beispiel 25
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (2,3 g) wurde in Ethylacetat gelöst und mit stöchiometrischen Mengen von gasförmigen Chlorwasserstoff in Ether behandelt: Der Niederschlag wurde filtriert und mit Ethyl-acetat gewaschen, wobei 2,1 g 6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 205-210°C (Zersetzung) erhalten wurden.
Nach analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Chloro-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid
2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid und
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid.
Beispiel 26
7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure wurden mit einer stöchiometrischen Menge von NaHCO[tief]3 in ein wenig Wasser bei 60°C 10 Minuten lang behandelt: Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und dann mit Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Aceton gewa-schen: 7-trans-(2-Phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, Natriumsalz, m.p. > 300°C wurden erhalten.
Nach analoger Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure; Natriumsalz;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, Natriumsalz und
6-Chloro-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure, Natriumsalz.
Beispiel 27
Tabletten, die jeweils 200 mg wogen und 100 mg des Wirkstoffes enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzungen (für 10.000 Tabletten)
2-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 1000 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
2-Chloro-7-trans[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, Lactose und die Hälfte der Maisstärke warden vermischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gepreßt. Die Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser
(180 ml) supendiert. Die erhaltene Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulie-ren. Die Granalien werden getrocknet, auf einem Sieb mit der Siebgröße 1,4 mm zer-kleinert; dann wird die restliche Menge an Stärke, Talk, Magnesiumstearat zugege-ben, vorsichtig untergemischt und mit Hilfe eines Stempels von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
Claims (7)
1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I)
(I)
worin
A eine Bindung vervollständigt, wodurch eine Doppelbin-
dung zwischen den kleines Alpha- und kleines Beta-Kohlenstoffatomen geschaffen wird, oder
A eine Gruppe -CH[tief]2- darstellt, wodurch eine Cyclopropanring einschließlich der kleines Alpha- und kleines Beta-Kohlenstoffatome geschaffen wird;
jeder der Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 unabhängig voneinander darstellt:
a) ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom;
b) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Cyano oder Trifluoromethyl;
c) Thienyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl;
d) eine Phenylgruppe, die nichtsubstitutiert oder durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppen Halogen, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Formyloxy, C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxy, Trifluoromethyl, Nitro, Amino, Formylamino, C[tief]2-C[tief]8-Alkanoylamino substituiert ist;
e) eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch ein oder zwei C[tief]1-C[tief]4-Alkylendioxygruppen, worin die Sauerstoffatome an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylringes gebunden sind;
f) eine Gruppe <Formel> ,
worin jeweils R´ und R´´ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe darstellen;
R[tief]3 die folgende Bedeutung hat:
a´) ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
b´) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl;
c´) Hydroxy, Formyloxy oder C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxy;
d´) C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy oder C[tief]3-C[tief]4-Alkenyloxy;
R[tief]4 die folgende Bedeutung hat:
a´´ eine Pyridylgruppe, die nichtsubstituiert oder
durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl substituiert ist;
b´´ eine Gruppe
c´´ eine Gruppe der Formel
worin jeweils R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander darstellen: ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe; eine C[tief]1-C[tief]6-Al-koxygruppe, die nichtsubstituiert oder durch C[tief]1-C[tief]4-Dialkylaminogruppe sub-stituiert ist; eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe; Formyloxy oder eine C[tief]2-C[tief]8-Alkanoyloxygruppe; eine Gruppe -NO[tief]2 oder eine Gruppe
worin jeweils R[tief]9 und R[tief]10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkanoylgruppe, Formyl oder eine C[tief]2-C[tief]8-Alkanoylgrup-pe darstellen;
d´´ eine Thiazolylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl sub-stituiert sein kann,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
2. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A die im Anspruch 1 de-finierte Bedeutung hat; R[tief]2 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]2-Alkyl, Trifluoromethyl, Carboxymethyl, Pyridyl, Biphenyl, Naphthyl oder Phenyl darstellt, wobei der Phenyl-ring nichtsubstituiert oder wie vorstehend definiert sub-
stituiert ist; R[tief]2 Wasserstoff, Chlor, Brom, C[tief]1-C[tief]2-Alkyl, Cyano oder Phe-nyl bedeutet, wobei das Phenyl nichtsubstituiert oder wie vorstehend angegeben substituiert ist; R[tief]3 Wasserstoff, Chlor, Brom, C[tief]1-C[tief]3-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]2-Alkoxy darstellt; und R[tief]4 die folgende Bedeutung hat:
a´´ ´´ eine Pyridylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substitu-iert ist;
b´´ ´´ eine Phenylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituen-ten aus der Gruppe C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Chlor, Jod, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]3-Alkoxy, Amino, Acetylamino und Acetoxy substituiert ist;
c´´ ´´ eine Thiazolylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch C[tief]1-C[tief]2-Alkyl sub-stituiert ist;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
3. Eine Verbindung aus der Gruppe:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
Text fehlt!
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2,6-Dichloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl))-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-trifluoromethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-fluoro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-Chloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-essigsäure;
3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Fluoro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Chloro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Ethylenedioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-Naphtyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(2-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(3-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
2-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-(4-N-Acetyl-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
g e k e n n z e i c h n e t durch:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
(II)
worin
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes derselben, mit einem Aldehyd der Formel (III)
R[tief]4-CHO (III)
worin
R[tief]4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in welchen A eine Bindung darstellt; oder
b) Umsetzung dieser Verbindung der Formel (IV)
(IV)
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha-ben, Q Aryl oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellen kann und Y[hoch]- ein Säureanion bedeutet, mit einem Aldehyd
der vorstehend definierten Formel (III), wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in welchen A eine Bindung darstellt; oder
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
(V)
worin
R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
worin R[tief]4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Q und Y[hoch]- die vor-stehend definierten Bedeutungen haben, oder alternativ mit einer Verbindung der Formel (VII)
(VII)
worin
R[tief]4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R[tief]11 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellt, wobei in beiden Fällen Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in welchen A eine Bindung darstellt; oder
d) Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (VIII)
(VIII)
worin
R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in welcher A eine Grup-pe -CH[tief]2- darstellt; und, sofern dies gewünscht wird, Umwandlung einer Verbin-dung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, sofern er-wünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch an-nehmbares Salz derselben und/oder, falls gewünscht, Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder, falls gewünscht, Auftrennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomere.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß sie einen geeigneten Träger und/oder ein Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Ver-bindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält.
6. Pharmazeutisches Mittel zur Verwendung in der Chirurgie, Therapie oder Diagno-se, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem geeigneten Träger und/oder Streckmittel als Wirkstoff eine Verbindung mit der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält.
7. Pharmazeutisches Mittel zur Herstellung und Verhinderung der Bildung von ga-strointestinalen Geschwüren, zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungspro-zessen und zur Verhinderung und Behandlung von Thrombose, peripheren
Vaskulopatien und Erkrankungen der Herzkranzarterie.
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Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
Arch.Pharm., 310, 1977, 26-29 * |
Biosis-Datenbank AN 76:232532 * |
Chem.Abstr., 78, 1973, 16240z * |
Chem.Abstr., 80, 1974, 27302p * |
Chem.Abstr., 93, 1980, 239353z * |
J.Med.Chem., 24, 1981, 658-661 * |
J.Med.Chem., 24, 1981, 766-769 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10112197A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
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