KR880002301B1 - 치환된 티아졸로[3,2-a]피리미딘의 제조방법 - Google Patents

치환된 티아졸로[3,2-a]피리미딘의 제조방법 Download PDF

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KR880002301B1
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아르까리 기울리아나
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비토리노 페라리오
팔미타리아 칼로 엘바 에스.피.에이.
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 티아졸로[3,2-a]피리미딘의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 티아졸로 [3,2-a]피리미딘의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 하나의 결합을 완성하여 α - 및 β -탄소원자 사이에 이중 결합을 제공하거나 또는 -CH2-그룹을 나타내어 α- 및 β- 탄소원자를 포함하는 사이클로프로판 환(ring)을 제공하고, R1및 R2는 각각 독립적으로 a) 수소 또는 할로겐원자 : b) C1-C4알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸 : c) 티에닐, 피리딜, 비페닐 또는 나프틸 : d) 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬, 하이드록시, C1-C4알콕시, 포르밀옥시, C2-C8알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 니트노, 아미노, 포르밀아미노, C2-C8알카노일아미노 중에서 선택된 1 내지3 개의 치환체로 치환된 페닐 그룹 : e) 산소원자들이 페닐 환의 두 개의 인접한 탄소원자들과 연결되어 있는 하나 또는 2개의 C1-C4알킬렌디옥시 그룹으로 치환된 페닐 그룹 : f) R' 및 R"가 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬 그룹인
Figure kpo00002
그룹이며, R3는 a') 수소 또는 할로겐원자 : b') Cl-C4알킬 : c') 하이드록시, 포르밀옥시 또는 C2-C8알카노일옥시 : d') C1-C4알콕시 또는 C3-C4알케닐옥시이고, R4는 a") 비치환되거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있는 피리딜 그룹 : b") R5가 수소원자 또는 C1-C4알킬 그룹인
Figure kpo00003
그룹 : c") 일반식
Figure kpo00004
의 그룹(여기서, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐원자 : 하이드록시 그룹 : 비치환되거나 Cl-C4디알킬아미노 그룹으로 치환된 Cl-C6알콕시 그룹:Cl-C4알킬 그룹 : 포르밀옥시 또는 C2-C8알카노일옥시 그룹 : -NO2그룹 또는 R9및 R10이 각각 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬그룹, 포르밀 또는 C2-C8알카노일 그룹을 나타내는 그룹
Figure kpo00005
이다) : d")비치환되거나 C1-C4알킬로 치환된 티아졸릴 그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물들은 가능한 이성체들(예, 시스 또는 트란스 이성체 및 광학 이성체) 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 일반식( I )화합물의 대사물질 및 대사전구 물질을 포함한다.
바람직하게는 A 및 R4가 상기 정의된 바와같은
Figure kpo00006
잔기는 트란스 배열을 갖는다. 알킬, 알콕시, 알케닐 옥시, 알카노일 및 알카노일옥시 그룹은 측쇄 혹은 직쇄 그룹일 수 있다.
R1및/또는 R2가 C1-C4알킬 그룹일 경우, C1-C2알킬 그룹이 바람직하다.
R1및/또는 R2가 상기 정의한 바와같이 치환된 페닐 환일 경우, 바람직하게는 페닐 환은 염소, 불소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, C1-C2알킬렌디옥시 및 아미노 중에서 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 치환된다.
Rl, R2및 R3중 한개 이상이 할로겐원자일 경우, 염소 흑은 브롬이 바람직하다.
R3가 Cl-C4알콕시일 경우, 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
R3가 C1-C4알킬일 경우, 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하다.
R9및 R10중의 하나 흑은 모두가 C2-C8알카노일 그룹일 경우, 그 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 등이 있으며, 아세틸 및 프로퍼오닐이 바람직하다.
R4가 치환된 피리딜일 경우, 메틸 그룹으로 치환된 것이 바람직하다.
R4가 치환된 티아졸릴일 경우, 메틸 그룹으로 치환된 것이 바람직하다.
R5가 C1-C4알킬 그룹일 경우, 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
R3, R4, R7및 R8중의 한개 이상이 C2-C8알카노일 옥시 그룹을 나타낼 경우, 그 예로는, 아세톡시, 프로피오닐 옥시 및 부티릴 옥시 등이 있으며, 아세톡시가 바람직하다.
R' 및 R"는 수소 또는 C1-C2알킬그룹이 바람직하다.
R6, R7및 R8중의 한개 이상이 Cl-C6알콕시 그룹일 경우, 메톡시 또는 에톡시 그룹이 바람직하다.
R6, R7및 R8중 한개 이상이 Cl-C4알킬 그룹일 경우, 메틸 그룹이 바람직하다.
R6, R7및 R8중 한개 이상이 할로겐원자일 경우, 염소, 불소 또는 요오드가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A는 상기 정의한 바와 같고 : R1은 수소, C1-C2알킬, 트리플루오로메틸, 카복시메틸, 피리딜, 비페닐, 나프틸 또는 비치환되거나 상기 정의된 바와 같이 치환된 페닐이고 : R2는 수소, 염소, 브롬, C1-C2알킬, 시아노 또는 비치환되거나 상기 정의된 바와같이 치환된 페닐이고; R3는 수소, 염소, 브롬, Cl-C3알킬 또는 C1-C2알콕시이며 : R4는 a"") 비치환되거나 메틸 그룹으로 치환된 피리딜 그룹, b"") 비치환되거나 C1-C2알킬, 염소, 요오드, 하이드록시, C1-C3알콕시, 아미노, 아세틸아미노 및 아세톡시 중에서 선택된 한개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 그룹 또는 c"") 비치환되거나 C1-C2알킬로 치환된 티아졸릴인 일반식( l )의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 질산과 같은 무기산과의 염 및 시트르산, 타르타르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산과 같은 유기산과의 염 뿐만 아니라, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화 알루미늄과 같은 무기염기 또는 트리에틸 아민, 트리에탄올아민, 디벤질 아민, 메틸벤질 아민, 디-(2-에틸헥실)-아민, 피레리딘, N-에틸피레리딘, N, N-디에틸 아미노 에틸 아민, N-에틸 모프폴린, β-펜에틸 아민, N-벤질-β-펜에틸 아민, N-벤질-N, N-디메틸 아민 및 기타의 허용되는 유기 아민과 같은 유기염기와의 염이 있다.
특히 바람직한 본 발명 화합물의 예를들면 : 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 7-트란스-[2-(4-메틸-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘-5-온 : 6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로-[3, 2-a]피리미딘-5-온 : 2-시아노-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온:2-클로로-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온:2-클로로-7-트란스[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:2-클로로-6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:2-클로로-6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로-[3.2-a]피리미딘-5-온:6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온:3,6-디메틸-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:2,3,6-트리메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:6-메틸-2-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:6-에틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:6-메틸-7-트란스-[2-(2-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:6-메틸-7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리딜)-에테닐]-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스-[2-(4-메틸페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스[2-(6-메틸-2-피리딜) -사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스[2-(2-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-7-트란스(2-페닐-에테닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2, 6-디클로로-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:6-클로로-7-트란스[2- (3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-플로로-3-메틸-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-2,3-디메 틸-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 :6-클로로-3-트리플루오로메틸-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 :
6-클로로-3-페닐-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로 -3-(4-클로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티 아 졸 로[3,2-a]피 리 미 딘-5-온 : 6-클 로 로-3-(2-메 톡 시-페 닐)-7-트 란 스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온:6-클로로-3-(2-티에닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(2-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(3-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3- (4-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산:3-(4-아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피 리미딘-5-온 : 3-(4-플루오로-페닐) -7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-클로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-메틸페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-메톡시-페닐) -7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3,4-디메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3,4-에틸렌디옥시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-비페닐릴)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(2-나프틸)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3, 2-a]피리미딘-5-온 : 3-(2-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3-피리딜)-7-트란스-[2- (3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-메틸-3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-N-아세틸-아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-3-(2-티에닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 :및 이의 약제학적으로 허용되는 염들이 있다.
일반식( I )의 화합물은 a) 하기 일반식( Ⅱ )의 화합물 또는 그 염을 하기 일반식( Ⅲ )의 알데히드와 반응시켜 A가 하나의 결합인 일반식( I )의 화합물을 수득하거나 : b) 하기 일반식( Ⅳ )의 화합물을 하기일반식 ( Ⅲ )의 알데히드와 반응시켜 A가 하나의 결합인 일반식( I )의 화합물을 수득하거나 : c) 하기 일반식( Ⅴ )의 화합물을 하기 일반식( Ⅵ ) 또는 하기 일반식( Ⅶ )의 화합물과 반응시켜 A가 하나의 결합인 일반식( Ⅰ )의 화합물을 수득하거나 : d) 하기 일반식( Ⅷ )의 화합물을 사이클로프로판화하여 A가 -CH2- 그룹인 일반식( I )의 화합물을 수득하고 : 경우에 따라 일반식( I )의 화합물을 일반식( I )의 다른 화합물로 전환시키고/거나 경우에 따라, 일반식( I )의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고/거나, 경우에 따라, 염을 유리 화합물로 전환시키고/거나 경우에 따라, 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리시킴을 특징으로하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Q는 아릴 또는 C1-C6알킬을 나타내며, Y(-)는 산성 음이온을 나타내고, R11은 C1-C4알킬을 나타낸다.
일반식(Ⅳ) 및 (Ⅵ)화합물에서 산성 음이온 Y(-)은, 예를들면, 할로겐화 수소산, 바람직하게는 염산이나 브롬화 수소산으로부터 유도된 산성 음이온이다.
일반식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)화합물에서Q가 아릴일 경우에는 페닐이 바람직하며, Q가 C1-C6알킬인 경우에는 에틸이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 염과 일반식(Ⅱ)의 알데히드와의 반응은 염기성 축합제(예 : 나트륨에톡사이드, 나트륭메톡사이드. 나트륨하이드라이드, 나트륨아미드 또는 수산화나트륨의 존재하에 메탄올, 에탄올, 이소프로판을, 디옥산, 물 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 바람직하게는 0℃ 내지 120℃에서 행하는 것이 바람직하다.
일반식(V)의 화합물과 일반식(Vl) 또는 (Vll)화합물과의 반응뿐 아니라 일반식(IV)화합물과 일반식(Ⅲ)의 알데히드와의 반응은, 예를들면, 약 0℃ 내지 약 100℃사이의 변하는 온도에서 유기용매(예 : 디클로로메탄,디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드. 디메틸포름아미드. 디메틸아세트아미드 또는 이들 혼합물)중에서 염기(예 : 디메틸설퍼닐카바니온, 나트륨 메톡사이드, 나트륨하이드라이드, 칼륨테르부톡사이드) 또는 알킬리튬 유도체, 바람직하게는 메틸리튬, 부틸리튬 또는 페닐리튬으로 처리하여 수행한다.
일반식(Ⅷ)화합물의 사이클로프로판화는, 예를들어, 바람직하게는 약 0℃ 내지 50℃사이의 온도에서 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 불활성 유기용매 중에서 (J.Chem. Soc., 1967,2495에 기술된 방법에 따라 제조한) 디메틸설폭소니움 메틸리드와 반응시켜 수행한다. 바람직하게는 일반식(Ⅷ)화합물 1몰에 대하여 1 내지 3몰, 특히 1 내지 1.5몰의 시약을 사용한다
일반식(I)의 화합물은 상술한 바와같이 공지된 방법에 의하여 다른 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 가 있는데, 예를들면, 유리 하이드록시 그룹은 바람직하게는 약 0℃ 내지 150℃사이의 온도에서 메탄올, 에탄올, 디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드, 핵사메틸 포스포로트리아미드, 테트라하이드로푸란, 물 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매중에서 염기(예, NaOH, KOH. Na2C03, NaH, NaNH2, 나트륨 메톡사이드,2CO3또는 나트륨 에톡사이드)존재하에 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 에스테르화 시킬수 있다.
더우기, 에테르화된 하이드록시 그룹은, 예를들어, 피리딘 하이드로클로라이드 또는 강산(예 : HCl,HBr 또는 HI) 또는 루이스산(예 : AICI3또는 BBr3)으로 처리하여 유리 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
R1및/또는 R2가 독립적으로 그룹
Figure kpo00008
알킬(여기서 R'는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물은 실온 내지 150℃을 사이의 변하는 온도에서 바람직하게는 아세트산 또는 디옥산 같은 유기용매의 존재하에, 예를들면, 물중 HCl, HBr, HI를 사용하여 산가수분해시켜 R1및/혹은 R2가 독립적으로 그룹
Figure kpo00009
(여기서. R'는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있으며 : 또한 50℃ 이상의 온도에서 디메틸포름아미드 중 리튬 브로마이드로 처리하여 동일한 반응을 수행할 수 있다.
R1및/또는 R2가 독립적으로 그룹
Figure kpo00010
(R'은 상기 정의한 바와 같다)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 방법으로 R1및/또는 R2가 독립적으로
Figure kpo00011
알킬 그룹을 나타내는 일반식( I )의 화합물로 전환시킬 수 있는데, 예를들면 0℃ 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매(예 : 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포로트리아미드)중에서 산의 알칼리염을 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 전환시킬 수 있다.
또한편, R1및/또는 R2가 독립적으로 그룹
Figure kpo00012
(R'는 상기 정의한 바와 같다)을 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물의 에스테르화는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 용매없이 또는 불활성 유기용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 디클로로에탄, 메틸렌클로라이드 혹은 테트라하이드로푸란)중에 원하는 산 할라이드(예 : 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, PCl3, PCl5또는 POCl3)와 반응시켜 카복실산을 이에 상응하는 할로카보닐 유도체, 바람직하게는 클로로카보닐 유도체로 전환시킨 다음, 생성하는 할로카보닐 유도체를 바람직하게는 염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재하 약 0°내지 약 120℃의 변하는 온도에서 불활성 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 디클로로에탄, 메틸렌클로라이드 또는 테트라하이드로푸란)중에서 일반식이 R"-OH(여기서, R"는 C1-C4알킬 그룹이다)인 적합한 알콜과 반응시커 달성할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 페닐환중 치환체로서의 하이드록시 또는 아미노 그룹은 유기화학분야에 널리 공지된 통상의 방법을 사용하여 각각 C1-C8알카노일옥시 또는 C2-C8알카노일아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
일반식(I) 화합물의 페닐환중 치환체로서의 니트로 그룹은, 예를들어, 실온 내지 약 100℃의 변하는 온도에서 경우에 따라 유기 공용매(예 : 아세트산, 디옥산, 테트라히드로푸란)를 사용하여 진한 염산중에서 염화 제 1주석으로 처리하여 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
또한, 염의 유리 화합물로의 전환 및 이성체 혼합물의 각 이성체로의 분리 뿐만 아니라 일반식 ( I ) 화합물의 임의의 염화반응(salification)은 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
예를들어, 광학이성체의 혼합물을 각각의 이성체로 분리하는 것은 광학적으로 활성인 염기로 염화시킨 다음, 분별 결정시켜 수행할 수 있다.
따라서, 기하 이성체 혼합물의 분리는 예를들어, 분별결정법으로 수행할 수 있다.
R3가 하이드록시 및 브름과 상이한 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를들어, 일반식(IX)의 화합물 또는 이의염을 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서, Rl및 R2는 상기 정의한 바와 같고, R3는 하이드록시 및 브롬과 상기 정의한 것외에는 상기 정의한 바와 동일하며, R13는 바람직하게는 C1-C4알킬이다
일반식(Ⅸ) 화합물과 일반식(X) 화합물 사이의 반응은, 예를들어, 폴리인산(폴리인산은 99% H3PO4와 P2O5의 약 동중량의 혼합물을 의미한다), 황산, 메탄설폰산 또는 P-톨루엔설폰산과 같은 산 축합제의 존재하에 바람직하게는 약 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 이 반응은 유기용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세트산, 포름산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 또는 디클로로에탄)의 존재하 또는 용매 부재하에 수행할 수 있다. 또한, R3가 알콕시 또는 알케닐옥시인 일반식(Ⅱ) 화합물은, 예를들면, 일반식(Xl)의 화합물을 실온 내지 약 120℃의 온도에서 염기제(basic agent)(예 : 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 존재하에 용매(예 : 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드)중에서 적합한 C1-C4알킬 또는 C3-C4알케닐 할라이드, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
R3가 브롬 혹은 염소 같은 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를들어, R3가 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 각각 벤젠 또는 사염화탄소와 같은 용매중 20℃ 내지 약 100℃의 은도에서 적합한 할로 석신이미드(예 : N-브로모석신이미드) 또는 SO2Cl2와 각각 반응시켜 수득할 수 이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(XII)읜 화합물을 실온 내지 환류온도 사이의 변하는 온도에서 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 아세토니트릴)중에서 P(Q)3(여기서, Q는 상기 정의한 바와 같다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
상기식에서 Y는 상기 정의한 옴이온 Y(-)로 전환될 수 있는 라디칼이며, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(V)의 화합물은, 예를들어, 일반식(XIII)의 화합물을 0℃ 내지 50℃의 변하는 온도에서 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸설폭사이드)중 디사이를로헥실카보디이미드 및 인산 또는 피리디늄트리플루오로아세테이트[모파트(Moffat)반응]의 존재하에 디메틸설폭사이드로 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
상기식에서 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 일반식(V)의 화합물은, 예를들어, 일반식(XIV)의 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있는데, 일반식(XIV) 화합물의 가수분해는 예를들어, 실온 내지 약 120℃ 사이의 변하는 온도에서 바람직하게는 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디옥산, 테트라히이드로푸란)의 존재하에 수성 무기산(예 : HCl, HBr, HI, H2SO4)으로 처리하여 수행할 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서 R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고, R14는 할로겐, 특히 염소 혹은 브롬, 또는 C1-C6알콕시 그룹이다.
일반식(Ⅷ)와 화합물은, 예를들어, 상기에서 정의한 바와 동일한 실험 조건하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Xl)의 화합물은, 예를들어, 일반식(XV)의 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있는데. 이 가수분해는, 예를들어, 실온 내지 환류온도 사이의 변하는 온도에서 수용 매질 중에서 또는 유기 공용매(예 : 디옥산, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드) 존재하에 염기(예 : NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH) 또는 무기산(예 : HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4)으로 처리하여 수행할 수 있다.
Figure kpo00018
상기식에서, Rl및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, R15는 포르밀 또는 C2-C9알카노일 그룹이다.
Y가 할로겐이고 R3가 수소인 일반식(ⅩⅡ)의 화합물은 예를들어, 일반식 (IX)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 일반식(Ⅹ) 화합물과의 반응을 위해 상기 정의한 바와 같은 동일한 실험조건하에 일반식(XVI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
상기식에서, R13는 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐원자, 바람직하게는 염소이다.
R3가 수소와 상이하고, Y가 할로겐, 예를들어, 염소 흑은 브롬인 일반식(ⅩⅡ)의 화합물은, 예를들어 R3가 수소와 상이한 일반식(Ⅱ)의 화합물을 실온 내지 환류온도 사이의 변하는 온도에서 용매(예 : 벤젠 혹은 CCl4)중에서 N-할로석신이미드, 바람직하게는 N-브로모석신이미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한 R3가 염소 또는 브롬인 일반식 (XII)의 화합물은 R3가 수소인 일반식 (XII)의 화합물을 0°내지 100℃의 온도에서 적합한 할로겐화제(예 : 클로로석신이미드 또는 브로모석신리미드, SO2Cl2, 또는 피리디니움 브로마이드 퍼브로마이드)와 반응시켜 제조할 수 있는데, 예를들어, SO2Cl2와 반응시킬 때에는 용매로서 CCl4혹은 디클로로에탄올을 사용하고, 피리디니움 브로마이드 퍼브로마이드와의 반응시에는 피리딘을 사용하여, 할로숙신이미드와의 반응시에는 벤젠을 용매로 사용한다.
일반식 (XⅢ)의 화합물은, 예를들어, Y가 우수한 이탈그룹(예 : Cl 또는 Br)인 일반식(XⅡ)의 화합물을 실온 내지 100℃ 사이의 변하는 온도에서 디메틸포름아미드 칼륨 또는 나트륨 아세테이트와 반응시키고, 수득된 상응하는 아세톡시-유도체를 실온 내지 환류온도 사이의 변하는 온도에서 디옥산중 37% HCl 처리하여 상응하는 알콜(XⅢ)로 가수분해시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIV)의 화합물은, 예를들어, 일반식 (IX)의 화합물을 약 50℃ 내지 약 170℃. 바람직하게는 약 120℃ 내지 약 150℃의 변하는 온도에서 불활성 용매(예 : 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드)중 또는 용매의 부재하에 일반식(XVⅡ)의 화합물과 가열반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
상기식에서 R3, R13및 R14는 상기 정의한 바와 같으며, R16은 아미노, C1-C6알콕시 또는 트리(C1-C6)알킬-실릴옥시이다.
일반식(XV)의 화합물은 일반식 (IX)의 화합물 또는 이의 염을 일반식 (XVⅢ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
상기식에서 R13및 R15는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(IX)의 화합물과 일반식(XVⅢ) 화합물 사이의 반응은, 예를들어, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 150℃ 사이의 온도에서 폴리인산(폴리인산은 99% H3PO4와 P2O5의 약 동중량 혼합물을 의미한다), 황산, 메탄설폰산 또는 P-톨루엔설폰산과 같은 산축합제의 존재하에 수행하며, 이 반응은 바람직하게는 유기용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸렌글리콜, 모노메틸에테르 또는 디클로로에탄)중에서 수행하지만, 용매없이도 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ), (Ⅵ), (Ⅶ), (IX), (X), (XVI) 및 (XVll)의 화합물은 공지된 화합물로서 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 어띤 경우에는 시판되는 생성물이다.
본 발명의 화합물은 위장계에 대해 활성이 있으며, 특히 궤양 억제활성 및 위산 분비 억제 작용을 갖고 있으므로 십이지장, 위장 및 식도의 소화성 궤양의 예방 및 치료에 사용되며, 위산 분비를 억제한다. 또한, 본 발명의 화합물은 소염 프로스타글란딘 신테테이스 억제제의 전신투여에서 오는 바람직하지 못한 위장 부작용을 경감시키는데 역시 유용하며, 따라서, 이러한 목직으로 상기 약제와 병행하여 사용할 수 있다. 본 발명 화합물의 항궤양 황성은 본필스(Bonfils)등의 방법에 따른 쥐의 속빅성 궤양의 억제 실험에처 활성이 있다는 사실로 나타난다 [참조 : Therapie, 1960, 5, 1096 : Jap. J. Pharmac. 1945. 43. 5], 24시간 굶긴 여섯마리의 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 수컷 래트(100-120g)를 실험에 사용한다. 고정시키기 위해 사각의 유연한 소-메쉬 그물을 사용하고, 4시간 동안 고정시킨 다음 쥐를 죽여 위를 절제한 다음, 해부현미경으로 상해된 부위를 측정한다. 실험 화합물은 래트를 고정시키기 한시간 전에 경구투여 한다. 하기 표1은 본 발명의 두가지 화합물을 경구투여한 후 래트의 상기 시험에서 수득한 항궤양 활성의 대략의 ED50값을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00022
또한, 본 발면의 화합물은 위산 분비 억제 작용을 갖고 있는데, 이것은 샤이(Shay)등의 방법에 따라 래트의 십이지장내에 투여한 후 위산 분비 억제작용이 있다는 사실로써 나타난다 [참조 : Gastroenter 1945. 43. 5], 위산 분비 억제활성은 래트의 유문 결찰(Pylorus ligature) 테크닉으로 평가한다. 각 그룹당 여섯 마리의 스프라그-도울리 웅성래트(110 내지 130g)를 사용한다. 실험 24시간 전에 음식물의 공급은 끊지만 물은 계속 공급한다. 수술하는날, 경 에테르로 마취시키고 유문을 결찰한다. 결찰시, 각 화합물을 십이지장 내에 주사한다. 결찰한 뒤 4시간 후에 래트를 죽인 다음 위 분비물을 모으고 3500 r.p.m.에서 10분 동안 원심 분리하여 침전물이 없는 양을 측정한다. 위액중의 유리염산량은 pH가 7.0이 될때까지 0.01N 나트륨하이드록사이드로 적정하여 측정한다. 위산 분리 억제활성이 있는 본 발명 화합물 중 바람직한 것중의 하나는, 예를들어, 6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로 [3.2-a] 피리미딘-5-온 화합물인데, 이것은 상기 래트를 이용한 시험에서 십이지장 내에 투여한 후의 ED50값이 대략 30mg/kg 이었다.
본 발명 화합물이 소염 활성도 갖고 있다는 것이 경구투여 후 A) 씨. 이. 에이, 윈터(C.A.Winter)등 [참조 : J. Pharmac. Exp Therap 1963, 141, 369] 및 피 렌스(P. Lence) (참조 Arch.. Int. Pharmacodyn, 1962, 136. 237]의 방법에 의한 케라게닌을 발바닥에 주사한뒤 나타난 래트의 뒷발 부종형성 및 B) 면역복합체의 침전 형성 보체와의 고정 및 병소에서의 다핵임파구 축적으로 유도되는 래트 발의 역수동 아투스 반응 [Reversed Passive Arthus Reaction(R1. P. AR) (D.K. GEMMELL. J. COTTNET and A. J. LEWIS. Agents and Actions 9/1 페이지, 107, 1979]을 억제하는 작용이 있다는 사실로서 증명되었다.
또한, 본 발명의 화합물은 진통활성도 갖고 있다. 진통작용은, 예를들어, 세이그문드(Siegmund)에 따라 페닐퀴논으로 유도시킨 래트의 뒤틀림 시험으로 평가된다 [참조 : Siegmund et al. proc. Soc. Exper. Biol Med., 95. 729 (1957)]. 그러므로, 본 발명의 화합물등은 통증, 및 류마티스 관절염 및 골관절염 같은 염증진전의 치료에 사용될 수 있다. 하기 표 Ⅱ 와 Ⅲ은, 예를들면 래트에 본 발명의 몇가지 화합물을 투여한 후 상기 실험을 통한 소염활성의 대략적인 ED25값을 나타전다 :
[표 Ⅱ]
Figure kpo00023
[표 Ⅲ]
Figure kpo00024
진통활성에 대하여, 본 발명의 바람직한 화합물중의 하나는, 예를들어, [2-클로로-7-트란스-2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-5-온 화합물인데, 이것의 대략적인 ED25값은 경구 투여한 후, 래트의 페닐퀴논-유도된 뒤틀림 실험에서 25mg/kg이다. 또한, 본 발명의 화합물은 생체내에서 TXA2신테테이스를 억제하는데 효과적이며, 따라서 모든 종류의 혈전증, 말초 혈관계 질환 및 관상 동맥질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. TXA2신테테이스에 대한 활성은 래트에게 일회 10mg/kg의 투여량으로 본 화합물을 경구투여하고, 약제를 투여한지 두시간후에 동물을 죽이고 혈청내에 있는 TXB2의 농도를 측정하여 평가한다.
TXB2신테테이스 억제활성이 있는 화합물의 바람직한 예는 6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온이 있다.
본 발명의 화합물들은 높은 치료 지수를 갖고 있기 때문에 의약으로 안전하게 사용될 수 있다. 예를들어, 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 2-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온의 대략적인 급성독성(LD50)은 마우스의 경우 투여량을 증가하여 1회 투여하고, 치료후 7일 후에 측정한 결과 800mg/kg(경구) 이상으로 나타났다.
본 발명의 기타 화합물에 대해서도 유사한 독성치를 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물들은 여러 종류의 투여형태로, 예를들어, 정제, 캡슐제, 당 또는 필름 피복정제, 액제 또는 현탁제의 형태로 경구로, 좌제의 형태로 직장으로, 근육내의 비경구로 흑은 정맥주사 흑은 정맥주입으로 투여할 수 있다.
투여량은 년령, 체중, 환자의 상태 및 투여경로에 따라 결정되며, 예를들어 성인의 경구투여량은 하루에 1 내지 5회, 1회당 약 50 내지 약 200mg(pro dose) 범위이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제(담체나 회석제가 될 수 있다)와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 하기의 통상의 방법으로 제조하며. 약제학적으로 적당한 형태로 투여한다.
예를들어, 고체의 경구투여 형태로는 활성 화합물과 함께 회석제(예 : 락토즈. 댁스트로스, 삭카로오스, 셀룰로오스. 옥수수전분 또는 감자전분) : 윤활제(예 : 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌글리콜) : 결합제 (예 : 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카복시 메틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈) : 붕해제(예 : 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨전분 글리콜레이트) : 포말 흔합물 : 염료 : 감미제 : 습윤제 (예 : 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트) : 및 일반적으로 무독성의 약제학적 제형에 사용되는 약제학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 소위 약제학적 제형은 공지된 방법, 예를들어 혼합, 입화, 타정, 당-피복 또는 필름-피복 등의 방법으로 제조할 수 있다. 경구투여를 위한 액체 분산제는, 예를들면, 시럽, 유제 및 현탁제일 수 있다.
시럽은 담체로서 삭카로오스 또는 글리세린을 함유한 삭카로오스 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨 등을 함유할 수 있으며 : 특히, 당뇨병 환자에게 투여할 시럽은 담체로서 단지 포도당으로 대사되지 않는 생성물 또는 솔비톨 같이 소량만 대사되어 포도당이 되는 것을 함유할 수 있다. 현탁제 및 유제는 담체로서 천연검, 한천, 나트륨, 알기네이트, 펙틴, 메틸-셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐알콜 등을 함유할 수 있다.
근육주사용 현탁제나 유제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를들면, 멸균수, 올리브유, 에틸올레이트, 글리콜(예 : 프로필렌글리클) 및, 필요한 경우, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥주사 또는 정맥주입용 현탁제는 담체로서, 예를들어, 멸균수를 함유할 수 있고, 또는 바람직하게는 멸균 등장액의 용액의 형태일 수 있다.
좌제는 활성 물질과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를들어, 코코아-버터, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴등을 함유할 수 있다.
하기의 실시예는 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-아미노-티아졸(3.06g)을 100℃에서 교반하면서 폴리인산(15.3g : 7.1g의 P2O5및 8.2g의 99% H3PO4)중 에틸 2-메틸-아세토아세테이트(6.4g)와 2시간 동안 반응시킨다. 냉각 후, 얼음물로 회석하여 중화시킨 다음, 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 융점이 112 내지 l13℃(5.04g)인 6,7-디메틸-5H-티아졸[3,2-a] 피리미딘-5-온을 수득한 다음, 나트륨 메톡사이드(4.55g) 존재하에 환류 온도에서 교반하면서 메탄올(130ml)중 3-피리딘-카복스알데히드(5.99g)와 반웅시킨다. 냉각시킨후에 침전을 여과하고 중성이 될때까지 물로 세척한 다음, 메탄올로부터 결정화시켜 융점 192 내지 194℃인 3.2g의 6-메틸-7-트란스- [2-(3-피리딜) -에테닐: -5H-티아졸로 (3.2-a) 피리미딘-5-온을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ ppm : 2.36(S), (3H,CH3) 6.97(d) (H, C-2 프로톤), 7.38(dd) (1H, C-5 피리딜프로톤), 7.38(d)(IH,β-에테닐 프로톤), 7.91(d) (1H,α-에테닐 프로톤), 7.97(d)(1H, C-3 프로톤), 8.00(m) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.62(dd) (1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.88(d) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz .
유사한 방법으로 적당한 알데히드를 사용하여 하기 화합물들을 제조한다 : 6-메틸-7-트란스-[2-(4-피리딜)에테닐]-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 252 내지 253℃ : 6-메틸-7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리미딜)-에테닐]-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온 : 융점 198 내지 199℃ : 6-메틸-7-트란스-[2-(1-메틸-2-프로필)-에테닐]-5H-티아졸로 [3,2-a]퍼리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스-[2-(2-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,융점 189 내지 190℃ : 6-메틸-7-트란스-[2-페닐-에테닐]-5H-티아졸로 [3.2-a]피리미딘-온, 융점 173 내지 175℃ : 6-메틸-7-트란스-[2-(4-클로로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로 [3.2-a]피리미딘-5-온, 융점 223 내지 224℃ : 6-메틸-7-트란스-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 202 내지 204℃ : 2-시아노-6-메틸-7-트란스-(2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스- [2-(3-메틸-페 닐) -에테닐] -5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스[2-(4-메틸-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 190 내지 192℃ : 6-메틸 -7-트란스- [2- (2-메톡시-3-에톡시-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미단-5-온 : 및 6-메틸-2-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딘)-에테닐]-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 274 내지 277℃.
[실시예 2]
실시예 1의 방법으로, 적당한 에틸-2-알킬-아세토아세테이트를 사용하여 하기 화합물을 제조한다 : 6-에틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 176 내지 177℃ : 6-프로필-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 190 내지 191℃ : 6-에틸-7-트란스-[2-(4-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6 -에 틸-7-트란스-[2-(2-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-에틸-7-트란스-[2-(2-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3, 2-a]피리미딘-5-온 : 및 6-에 틸-7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리딘)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 3]
실시예 1의 방법으로, 에틸 2-플로로-아세토아세테이트를 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 235 내지 237℃ : 6-클로로-7-트란스- (2-페닐-에테닐)-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미딘-온 : 융점 230 내지 232℃ : 6-클로로-7-트란스-[2-(4-클로로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 옹점 271 내지 272℃ : 및 6-클로로-7-트란스-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 4]
2-아미노-티아졸(5g)을 100℃에서 교반하면서 폴리인산(25g)중 에틸 4-플로로-아세토아세테이트(10.8g)와 8시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 얼음물로 회석하여 중화시킨 다음, 침전을 여과하고, 물로 세척하여 융점 136 내지 138℃인 7-클로로메틸-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-온(8.8g)을 수득하고, 이것은 환류온도에서 교반하면서 아세토니트릴(130ml)중 트리페닐포스핀(12.8g)과 30시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 침전을 여과하고 이소프로필에테르로 세척하여 융점 295 내지 299℃ 인(5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드(20.6g)을 수득한 다음, 이를 교반하면서 디메틸설폭사이드(300ml) 및 디클로로에탄(200ml)중 50% NaH(2.61g) 현탁액에 가하고 실온에서 6시간 동안 3-퍼리딘-카복스알데히드(7.15g)와 반응시킨다. 진공하에서 디클로로에탄을 증발시킨 후, 용액을 얼음물로 회석하고 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음, 이소프로필 알콜로부터 결정화시켜 융점 206 내지 207℃인 7-트란스[2-(3-피리딜)-에테 닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 6.2g을 수득한다.
NMR(DMSO d6)δppm : 6.41(S)(1H, C-6 프로톤), 7.36(d) (1H, β-에테닐 프로톤), 7.45(dd)(1H, C-5 피리딜 프로톤), 7.58(d) (1H, C-2 프로톤), 7.82(d) (1H, α -에테닐 프로톤), 8.06(d) (1H, C-3 프로톤), 8.17(dt) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.60(dd) (1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.91(d) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
유사한 방범으로, 적당한 알데히드를 사용하여 하기 화합물을 제조한다. 7-트란스-[2-(2-피리딜)에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,융점 231 내지 232℃ : 7-트란스-[2-(4-피리딜)에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 246 내지 247℃ : 7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 213 내지 216℃ : 7-트란스-[2-(2-피롤릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 209 내지 211℃: 7-트란스-[2-(1-메틸-2-피롤릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 211 내지 212℃ : 7-트란스-[2-(1-에틸-2-피롤릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a] 피리미딘-5-온 : 7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온, 융점 198 내지 200℃ : 7-트란스-[2-(3-클로로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 230 내지 233℃ : 7-트란스-[2-(4-클로로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 208 내지 209℃ : 7-트란스-[2-(2.6-디클로로-페닐)-에테닐]-5-H-티아졸로[3,2-al피리미딘-5-온, 융점 175 내지 177℃ : 7-트란스-[2-(3-메톡시-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로([3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 185 내지 186℃ : 7-트란스-[2-(3-하이드록시-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 226 내지 229℃ : 7-트란스-[2-(4-하이드록시-요오드-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 250 내지 277℃ (분해) : 7-트란스-[2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온, 융점 233 내지 234℃ : 7-트란스-[2-(2-니트로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 280 내지 290℃(분해) : 7-트란스-[2-[3-(3-N,N-디메틸아미노)-프로폭시-[페닐] -에테닐}-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 7-트란스- [2- (4-메틸-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 214 내지 216℃ : 7-트란스-[2-(3-메틸-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 7-트란스-[2- (2-메톡시 -3-에톡시 -페닐) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 5]
2-아미노-5-클로로-티아졸 하이드로클로라이드(8g)를 110℃에서 교반하면서 폴리포스포르산(40g)중 에틸-4-클로로아세토아세테이트(15.8g)와 1시간 동안 반응시킨다. 냉각하고, 물로 희석한 후 35% NaOH로 중화시키고, 침전을 여과하여 물로 세척한다. 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 융점 123 내지 125℃의 2-클로로-7-클로로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7.45g)을 수득하고, 이것을 환류온도에서 교반하면서 아세토니트릴(100ml)중 트리페닐포스핀(9.42g)과 10시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 세척하여 융점 300 내지 310℃(분해)의 (2-클로로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드(l0g)을 수득한후, 이것을 디메틸설폭사이드(40ml)에 현탁시킨 다음 디메틸설폭사이드에 용해된 칼륨 3급-부톡시드(2.48g)로 실온에서 교반하면서 10시간 동안 처리한다. 이렇게 하여 수득한 일리드 용액에 디메틸설폭시드(20ml)에 용해된 2-피리딘-카복스알데히드(2.45g)을 가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 주면서 15분 동안 방치한다. 얼음물로 희석하고 NaH2PO4로 중화시킨 다음, 침전을 여과하고 CH2Cl2-이소프로필알콜로부터 결정화시켜 융점 189 내지 190℃인 2-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 4.3g 수득한다.
NMR(COCl3)δ ppm : 6.24(S)(1H, C-6 프로톤), 6.91(d)(1H, β -에테닐 프로톤), 7.30(dd) (1H, C-5 피리딘 프로톤), 7.71(d) (1H, α -에테닐 프로톤), 7.82(S) (1H, C-3 프로톤), 7.87(ddd) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.55(dd) (1H, C-6 피리딘 프로톤), 8.77(d)(1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다 : 2-클로로-7-트란스-2-(4-피리딜)-에테닐-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 2-클로로-7-트란스-[2-(1-메틸-2-피롤릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 융점 191 내지 103℃ : 2,3-디메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 179 내지 180℃ : 3-트리플루오로메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 224 내지 226℃ : 2-브로모-7-트란스-(2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 211 내지 213℃ : 3-3급 부틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에 테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-시아노-7-트란스-2-(3-피리 딜)-에테닐-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 248 내지 250℃.
NMR(DMSO d6)δ ppm : 6.40(S)(1H. C-6 프로톤), 7.32(d) (1H, β-에테닐 프로톤), 7 44(dd)(1H, C-5 피리딜 프로톤), 7.72(d) (1H, α-에테닐 프로톤), 8.11(ddd) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.52(m)(1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.84(dd) (1H, C-2,피리딜 프로톤), 9.00(S) (1H, C-3 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
[실시예 6]
실시예 5에 따라 제조한 융점 194 내지 195℃의 7-클로로메틸-3-페닐-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7.8g)을 환류온도에서 교반하면서 아세토니트릴(250ml)중 트리페닐포스핀(8g)과 24시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨후, 용액을 진공하에서 농축시켜 부피를 작게하고. 이소프로필 에테르로 회석한 다음, 침전을 여과하여 11g의[3-페닐-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일]-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드를 수득하고, 이것을 디메틸설폭사이드(50ml)에 현탁시키고 실온에서 교반하여 주면서 디메틸 설폭사이드(50ml)에 용해된 칼륨 3급-부톡사이드(2.46g)로 처리한다. 이렇게 하여 수득한 일리드 용액을 실온에서 60분 동안 3-퍼리딘-카복스알데히드(2.36g)와 반응시킨 다음, 반응 흔합물을 얼음물로 회석하고 NaH2PO4로 중화시킨다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, CH2Cl2-메탄올로부터 결정화시켜 융점 270 내지 272℃인 3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ ppm : 6.17(S)(1H, C-6 프로톤), 6.70(S)(1H. C-2 프로톤), 6.97(d)(1H. β-에테닐프로톤), 7.34(dd) (1H, C-5 피리딜 프로톤). 6.39(S) (5H, 페닐프로톤), 7.77(d) (1H, α-에테닐프로톤), 7.87(m) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.54(m) (1H. C-6 피리딜 프로톤), 8.80(dd) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다. 2-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-플루오로페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온, 융점 241 내 지 243℃ : 3-(2-클로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3-클로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 3- (4-클로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 용점 282 내지 283℃ : 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3- (2-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 254 내지 255℃ : 3-(2-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3-메톡시-페닐)-7-트란스-[2- (3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 209 내지 210℃ : 3-(4-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-퍼리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 241 내지 242℃ : 3-(2,4-디메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-페리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3,4-디메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3,4-에틸렌디옥시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 232 내지 236℃ : 3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3- (3,4-디하이드록시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-하이드록시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리 딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-메틸-3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 234 내지 237℃ : 2-에틸-3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3- (4-비페닐릴)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 239 내지 240℃ : 3-(2-나프틸)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 308 내지 310℃ : 3-(3-하이드록시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 4- (4-아세톡시 -페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(2-니트로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 264 내지 266℃ : 3-(4-니트로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 290 내 지 293℃ (분해) : 3-(2-아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐] -5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(3-아미노-페닐)-7-트 란스-[2- (3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-(4-아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 융점 282 내지 284℃ (분해) : 및 2, 3-디페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 249 내지 250℃
[실시예 7]
실시예 6에 따라 제조한 융점 280 내지 290℃(분해)의 7-클로로메틸-3-(3-피리딜)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(5.30g)을 환류온도에서 교반하면서 아세토니트릴(500ml)중 트리페닐포스핀(5g)과 40시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 진공하에서 농축하여 부피를 작게한 다음, 이소프로필 에테르로 희석하고 침전을 여과하여 8g의 [3-(3-피리딜)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일메틸-트리페닐포스로늄 클로라이드를 수득하여, 이것을 디메틸설폭사이드(100ml)에 현탁시키고 실온에서 교반하여 주면서 디메틸설폭사이드(50ml)에 용해된 칼륨 3급-부톡사이드(1.66g)로 처리한다. 이렇게 하여 수득한 일리드 용액을 실온에 서 30분동안 3-피기딘-카복스알데히드(1.74g)와 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 얼음물로 회석하고 NaH2PO4로 중화한다.
침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, CH2C12-메탄올로부터 결정화시켜 융점 270 내지 272℃ 인 3-(3-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 2.8g 수득한다.
NMR(CF3COOD+COCl2)δ ppm : 6.82(S)(1H, C-6 프로톤), 7.51(d) (1H, β -에테닐 프로톤), 7. 76(S)(1H, C-2 프로톤), 7.96(d) (1H, α -에테닐 프로톤), 8.01 내지 8.36(m) (2H, C-5 피리딜 프로톤), 8.70 내지 9.00(m) (4H, C-4 및 C-6 피리딜 프로톤). 9.11(bs) (2H, C-2 피리딜 프로톤) :
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다. 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-3-(2-티에닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 121 내지 125℃ : 3-(2-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 3-(4-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 8]
2-아미노들-클로로-티아졸 하이드로클로라이드(8g)를 110℃에서 교반하면서 폴리인산(47g)중 에틸-4-클로로아세토아세테이트(15.8g)와 1시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 물로 회석하고 35% NaOH로 중화시킨 다음, 침전을 여과하여 물로 세척한다. 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 융점 123 내지 125℃의 2-클로로-7-플로로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7.45g)을 수득한 다음, 이것을 환류온도에서 교반하면서 아세토니트릴(100ml)중 트리페닐포스핀(9.42g)과 10시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후, 침전을 여과하고 아세토니트릴로 세척하여 융점 300 내지 310℃(분해)의 (2-클로로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온,-7-일)-메틸-트리페닐포스포늄 플로라이드(10g)를 수득하고, 이것을 디메틸설폭사이드(40ml)에 현탁시켜 실온에서 교반하여 주면서 디메틸설폭사이드(40ml)에 용해된 칼륨 3급-부톡사이드(2.48g)로 10분 동안 처리한다. 이렇게 하여 수득한 일리드 용액에 디메틸설폭사이드(20ml)에 용해된 5-포르밀-2-메틸-티아졸(3.1g)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 주면서 15분 동안 방치한 후, 얼음물로 회석하고 NaH2PO4로 중화시킨 다음, 침전물을 여과하고 CH2C12-메탄올로부터 결정화하여 융점 224 내지 226℃의 2-클로로-7-트란스-2-(2-메틸-5-티아졸린)-에테닐-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 3.4 g 수득한다
NMR(CDCl3)δ ppm : 2.97(S) (3H, CH3), 6.61(S) (1H, C-6 프로톤), 6.78(d) (1H, β -에테닐 프로톤), 7.82(d)(1H, 7-에테닐 프로톤), 7.88(S) (1H, C-3 프로톤), 8.02(S) (1H, C-4 티아졸릴프로톤) : JHαHβ= l6Hz .
유사한 방법으로, 적당한 2-아미노-티아졸로부터 출발하여 하기 화합물을 제조한다 : 7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 245 내지 248℃ : 2-시아노-7-트란스[2-(2-메틸-5-티아졸릴) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2,3-디메틸-트란스-[2-(2-메 틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2.3-디페닐-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴-에테닐]-3-페닐-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-3-트리플루오로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴-에테닐)-3- (3-피리딜)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 9]
실시예 4에 따라 제조한 7-플로로메틸-5틴-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온(10g)을 디메틸포름 아미드(200ml)에 용해시킨 다음, 실온에서 교반하여 주면서 무수 칼륨 아세테이트(10g)와 20시간 동안 반응시킨다.
물로 희석한후, 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음, 메틴올로부터 결정화하여 융점 144 내지 145℃의 7-아세톡시메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(7.5g)을 수득하고. 이것을 실온에서 교반하면서 디옥산(100ml)중 37% HCl(50ml)로 1시간 동안 처리하여 가수분해시킨다.
반응 혼합물을 아세톤으로 회석하고 침전물을 여과한 다음, 수성 Na2HPO4로 처리한후. 여액을 중성이 될때까지 물로 세척하여 융점 189 내지 191℃의 7-하이드록신메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득한후, 이것을 트리플루오로아세트산(0.9ml) 및 피리딘(1..53ml) 존재하에 실온에서 교반하면서 벤젠(80ml)및 디메틸 설폭사이드(36ml)중 디사이클로 헥실 카보디이미드(12.6g)와 24시간 동안 반응시킨다. 실온에서 옥살산 비하이드레이트(2.8g)로 처리한후, 디사이플로헥실우레아의 침전을 여과하여 제거하고 유기용액을 진공하에 건조한 상태로 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 클로로포름-에틸 아세테이트 (8 : 2)를 사용하여 SiO2칼럼상에서 정제한다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점 184 내지 186℃의 7-포르밀-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(1.39)을 수득한다. 이것을 실온에서 디메틸설폭사이드(6ml) 및 디클로로에탄(4ml)중 50% NaH(7.274g)로 처리하면서 트리페닐포스포늄-벤질 클로라이드(1.87g)와 16시간 동안 반응시킨다. 진공하에 용매를 증발시킨후, 응액을 얼음물로 회석하고 칭전물을 여과하여 물로 세척한 다음, 이소프로필에테르로부터 결정화하여 융점 198 내지 200℃ 7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을수득한다. NMR(DMSO d6)δ ppm : 6.40(S)(1H.C-7 프로톤), 7.22(d) (1H. β-DP테닐프로톤), 7.3 내지 7.8(m) (5H, 페닐프로톤), 7.54(d) (1H, C-2 트로톤), 7.80(d) (1H,α-에테닐 프로톤), 8.04(d) (1H, C-3 프로톤) : JHαHβ= l6Hz .
[실시예 10]
2-아미노-4,5-디메틸-티아졸(2g)을 140℃에서 교반하면서 디메틸아세트아미드 (15ml)중 에틸 3-아미노-4,4-디에톡시-메틸크로토네이트(5.4g)와 15시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨후, 반응 흔합물을 얼음물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 N/10 HCl 및 물로 세척한 다응, 칼폴로 탈색시킨다. 진공하에 건조한 상태로 증발시킨후, 잔사를 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트(3 : 2)를 사용하여 플래쉬 칼럼상에서 정제하여 응점 84 내지 85℃의 7-디에톡시메틸-2,3,6-트리메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 0.9g 수득한다. 이것을 디옥산(10ml)중에 용해시키고 50℃에서 교반하면서 5% HCl(15ml)으로 30분 동안 처리한다. 냉각시킨후, 용액을 10% NaOH로 중화시키고, 얼음물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기용액을 진공하에서 증발 건조시키고, 잔사를 헥산으로부터 결정화시켜 융점 170 내지 173℃의 7-포르밀-2.3,6-트리메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 0.6g 수득하여, 이것을 (3-피리딜)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드(1.05g)을 디메틸설폭시드(30ml)중에서 칼륨 3급-부톡사이드(0.3g)로 처리하여 수득한 일리드와 실온에서 1시간 동안 반응시킨다.
반응 흔합물을 NaH2PO4를 함유하는 얼음물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기용액을 진공하에서 증발건조시키고 잔사를 이소프로필알콜-헥산으로부터 결정화시켜 융점 193 내지 195℃의 2,3,6-트리메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 0.259 수득한다. NMR(CDCl3) δ ppm : 2.22(S)(3H, CH3), 2.24(S)(3H, CH3), 2.70(S)(3H, CH3), 7.22(d)(1H, β -에테닐프로톤), 7.28(ddd) (1H, C-5-피리딜 프로톤), 7.74(d) (1H, α -에틸 프로톤), 7.86(ddd) (1H, C-4 피리딜프로톤), 8.49(d) (1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.75(dd) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 : 2-클로로-6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, NMR(CDCl3)δ ppm : 2.28(S) (3H, CH3), 6.94(1H, β -에테닐 프로톤), 7.19(dd) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 7.80(S) (1H. C-3 프로톤), 7.75(d) (1H, α -에테닐 프로톤), 7.78(bd) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.36(m) (1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.77(d) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : Jαβ=16Hz : 3,6-디메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐] -5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 211 내지 214℃: NMR(CDCl3)δ ppm : 2.24(S) (3H, C-6 메틸), 2.80(d) (3H, C-3 메틸), 6.30(q) (1H, C-2 프로 톤), 7.24(d) (1H, β -에테닐 프로톤), 7.29(dd) (1H, C-5 피리딜 프로톤), 7.78(d) (1H, α -에테닐 프로톤), 7.85(ddd) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.51(dd)(1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.77(d)(1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
[실시예 11]
2-아미노-티아졸(10g)을 100℃에서 교반하면서 폴리인산(71.5g : 42.5g의 P2O5및 29gd의 H3PO3)을 함유하는 디메틸아세트아미드(375ml)중 에틸 2-아세톡시-아세토아세테이트(37.5g)와 24시간 동안 반응시킨다. 냉가시킨후, 얼음물로 희석하고 Na2HPO4로 중화시킨 다음, 침전물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기용액을 진공하에서 증발건조시키고. 잔사를 용출액으로서 CHCl3를 사용하여 SiO2칼럼상에서 정제한다.
이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 수득한 융점 118 내지 119℃의 6-아세톡시-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 8g을 메틴올(80ml)중에서 60℃로 교반하여 주면서 NaHCO3(16g)로 4시간 동안 처리하여 가수분해시킨다. 냉각시킨후에 용액을 진공하에서 증발시켜 부피를 작게하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시킨 다음. 수성 NaOH로 반복하여 추출한다. 수상을 37% HCl로 중화시키고 침전을 클로로포름으로 추출한다음, 유기용액을 진공하에 증발건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점 225 내지 227℃의 6-하이드록시-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 5.3g 수득한다. 이를 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고 실온에서 교반하면서 무수 K2CO3(8.1g)의 존재하에 메틸요오다이드(8.3g)와 16시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기용액을 기체상태의 HCl로 처리한다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 융점 185 내지 195℃(분해)- 6-메톡시-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 하이드로클로라이드(4.7g)를 수득한다. 이를 나트륨 메톡사이드(3.3g) 존재하에 환류온도에서 교반하면서 메탄올 (140ml)중 3피리딜 카복스알데히드(5.4g)와 24시간 동안 반응시킨다. 진공하에 적은 부피로 농축하고 이소프로필 에테르로 회석하후, 침전물을 여과하고 이소프로필에테르로 세척한다음 물로 세척한다. 50% 에탄올로부터 결정화시켜 융점 186 내지 187℃의 6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 3.2g 수득한다. NMR (CDCl3)δppm : 4.02(S) (3H, -OCH3), 6.96(d) (1H, C-2 프로톤), 7.32(dd) (1H, C-5 피리딜 프로톤), 7.50(d)(1H, β-에테닐 프로톤), 7.80(d) (1H, α-에테닐 프로톤), 7.89(d) (1H. C-3 프로톤), 7.96(dt) (1H, C-4 피리딜 프로톤), 8.53(dd) (1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.81(bs) (IH, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
유사한 방법으로 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드를 사용하여 하기 화합물을 제조한다 : 6-메톡시-7-트란스 [2-(2-퍼리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시 -7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리딜) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-하이드록시-7-트란스-[2- (3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-에톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-에톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3, 2-a]피리미딘-5-온, 융점 163 내지 165℃ : 6-메톡시-7-트란스-[2-(4-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-7-트란스- (2-페닐-에테닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-7-트 란스-[2- (2,6-디클로로-페닐) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 6-프로폭시 -7-트란스-[2- (3-피리딜) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 12]
2-아미노-5-플로로-티아졸 하이드로클로라이드(l0g)를 100℃에서 교반하면서 폴리인산(71g : 29g의 H3PO4및 42g의 P2O5)을 함유하는 디메틸아세트아미드(400ml)중 에틸 2-아세톡시-아세토아세테이트(22g)와 6시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨후, 얼음물로 회석하고 37% NaOH로 중화시킨 다음, 침전을 에틸아세테로 추출하고 유기용액을 진공하에서 증발건조시킨다. 잔사를 환류온도에서 2시간 동안 디옥산(100ml)중 35% HCl(50ml)로 처리하여 가수분해시킨 다음, 냉각후 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고 37% NaOH로 중화시칸 다음 침전을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기용액을 진공하에서 증발 농축시키고 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 융점 214 내지 217℃의 2-클로로-6-하이드록시-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 5.85g 수득한다. 이것을 디메틸포름아미드(100ml)에 용해시키고 무수 K2CO3(15g)의 존재하에 60℃에서 교반하면서 메틸요오다이드(15.4g)와 3시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨후에 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고 NaH2PO4로 중화시킨다음, 침전을 여과한 다음, 생성물을 완전히 회수하기 위하여 수상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 융점 138 내지 141℃의 2-클로로-6-메톡시-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 5.1g 수득한다. 이것을 환류온도에서 벤젠(150ml)중 N-브로모석신이미드(17g, 분획으로 가한다)와 40시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3로 처리한 다음 물로 처리한다. 분리된 유기용액을 진공하에서 증발건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점 160 내지 162℃의 7-브로모메틸-2-클로로-6-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5들-온을 2.8g을 수득하여, 이것을 환류온도에서 아세토니트릴(50ml)중 트리페닐포스핀(2.6g)과 3시간 동안 반응시킨다. 냉각시키고 진공하에서 용매를 증발시킨후, 잔사를 에틸 아세테이트로 정제하여 (2-클로로-7-메톡시-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일)-메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드를 3.8g 수득한다.
이것을 디메틸설폭사이드(45ml)에 현탁시킨 다음, 실온에서 교반하면서 디메틸설폭사이드(20ml)에 용해된 칼륨 3급-부록사이드(0.75g)로 10분 동안 처리한다. 이렇게 하여 수득한 일리드 용액을 실온에서 1시간 동안 3-피리딘-카복스알데히드(0.94g)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고 NaH2PO4로 중화시키고 침전을 여과한다음, 에탄올로부터 결정화시켜 융점 205 내지 207℃ 의 2-클로로-6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5들-온을0.96g 수득한다. NMR(CDCl3-CF3COOD) δppM : 3.99(S) (3H, OCH3), 7.69(d) (1H, β-에테닐 프로톤), 7.93(d) (1H. α -에테닐 프로톤), 7.99(S) (IH, C-3 프로톤), 8.08(m) (1H. C-5 피리딜 프로톤), 8.75(m) (2H, C-4 및 C-6 피리딜 프로톤), 9 02(bs) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 : 6-메톡시-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-클로로-6-에톡시 -7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-7-트란스-[2-(1-메틸-2-피롤린)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(2-티에닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐] -5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-클로로-6-메톡시-7-트란스-[2- (2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 225 내지 227℃, NMR(CDC13)δ ppm : 2.71(S) (3H-CHS), 3.98(S) (3H, OCH3), 7,02(d) (1H, β -에테닐 프로톤), 7.68(S) (1H, C-4 티아졸릴 프로톤), 7.76(S) (1H, C-3 프로톤), 7.81(d) (1H, α -에테닐 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
6-메톡시-3-트리플루오로메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(3-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피 리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(2-피리딜)-7-트란스 [2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(4-퍼리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(4-비페닐릴)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-메틸-6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2,3-디메틸-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(3-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜-에테닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(4-메톡시 페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에티릴]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메톡시-3-(4-클로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 6-메톡시-3-(4-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 6-메톡시-3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 13]
실시예12의 방법에 따라, 에틸 2-메틸-아세토아세테이트를 사용하여 하기 화합물을 제조한다 : 6-메틸-3-트리플루오로메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸털- (3-피리딜) 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-3-(2-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-3- (4-피리딜)-7-트라스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-3-(4-비페닐릴)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-플로로-6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-3- (4-클로로페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-3-(4-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-3-(4-메톡시-페닐)-7-트란스-(2-(3-퍼리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 6-메틸-3-(2-티에닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 :
[실시예 14]
실시예 5에 따라 제조한 2-클로로-7-클로로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(6.07g)을 실온에서 교반하면서 디플로로에탄(150ml)중 설퍼릴 클로라이드(3.8g)와 4시간 동안 반응시킨다. 반응혼합물을 5% NaHCO3수용액으로 처리한 다음, 유기상을 분리하고 진공하에서 증발건조시킨다. 메탄올로부터 결정화시켜 수득한 응점 117 내지 l19℃(분해)의 2,6-디클로로-7-플로로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 5.6g을 환류온도에서 아세토니트릴(115ml)중 트리페닐포스핀(5.95g)과 20시간 반응시킨다. 용액을 진공하에서 증발건조시키고 잔사를 이소프로필에테르로 정제하여 [2,6-디클로로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일]메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드를 10.4g 수득한다. 이것을 디메틸설폭사이드(50ml)에 현탁시키고 실온에서 디메틸설폭사이드(45ml)에 용해된 칼륨 3급-부록사이드(2.41g)로 처리한다. 이렇게 하여 수득한 일리드 용액을 실온에서 20시간 동안 3-피리딘-카복스알데히드(2.36g)와 반응시킨다. 반응 흔합물을 얼음물로 희석하고 NaH2PO4로 중화시킨 다음 침전을 여과한다. 에탄올로부터 결정화시켜 융점 242 내지 243℃의 2,6-디클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 3.45g을 수득한다. NMR(CDCl3) δppM : 7.33(dd) (1H, C-4를 피리릴 프로톤), 7.51(d) (1H, β -에테닐 프로톤), 7,83(S)(1H, C-3-프로톤), 7.88(d) (1H. α-에테닐프로톤), 7.91(dt) (1H, C-4 피리딜 프로톤) : 8.58(bd) (1H, C-6 피리딜 프로톤), 8.80(bs) (1H, C-2 퍼리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다. : 6-클로로-3-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 219 내지 220℃ : 6-클로로-2,3-디메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 융점 226 내지 228℃, : 6-플로로-3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 203 내지 204℃ : 6-클로로-3-(4-플로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 278 내지 280℃ : 6-플로로-3 털-(4-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 264 내지 265℃ : 6-클로로-3-(4-클루오로-페닐)-7-트란스-[2-(3-퍼리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-릴퍼리미딘-5-온, 융점 268 내지 269℃, 6-클로로-3-(4-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 258 내지 259℃ : 6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 6-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-퍼리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3- (2-티에닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-3급-부틸-7-트란스 [2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-트리플루오로메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 247 내지 249℃ : 6-클로로-3- (3,4-에틸렌디옥시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐] -5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 6-클로로-3- (2,4-디메톡시-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 , 6-클로로-2-메틸-3-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융 점 229 내 지 232℃ : 6-클로로-2-시아노-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(3-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 274 내지 275℃ : 6-클로로-3-(2-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-피리딜 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-플로로-3-(4-비페닐릴)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3- (2-나프틸)-7-트란스[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3- (2-니트로-페닐)-7-트란스-2-(3-피리딜)-에테닐-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3- (2-아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(3-아미노-페닐닐)-7-트란스- [2-(3-피리딜) -에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-를로로-3- (4-아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 :
6-플로로-7-트란스-[2-(2-메틸-4-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-5-온, 융점 230 내지 233℃ : 2.6-디클로로-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-메틸-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-2,3-디메틸-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴-에테닐)-3-페닐-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 190 내지 192℃ : 6-클로로-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-3-트리플루오로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 6-클로로-7-트란스-[2- (2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-3-(3-피리딜)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 15]
4-카브에톡시메틸-2-아미노-티아졸(14g)을 100℃에서 교반하면서 폴리인산(70g)중 에틸 4-클로로-아세토 아세테이트(19.3g)와 2.5시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨 후에 얼음물로 희석하고 중화시킨 다음 침전을 여과하고 물로 세척하여 융점 94 내지 95℃의 3-카브에톡시메틸-7-클로로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득한다. 이것을 실온에서 교반하면서 아세토니트릴(100ml)중 트리페닐-포스핀(19.1g)과 20시간 동안 반응시킨다. 냉각시킨후에 침전을 여과하고 이소프로필 에테르로 세척하여 융점 295℃(분해)의 (3-카브에톡시메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일)-메틸 -트리페닐포스포늄 클로라이드 (15g)를 수득한다. 이것을 교반하여 주면서 디클로로에탄(100ml) 및 디메틸-설폭사이드(100ml)중 75% NaH(1.31g)현탁액에 가하고 25℃에서 6시간 동안 3-피리딜-카복스알데히드(5.76g)와 반응시킨다. 반응 흔합물을 얼음물로 희석하고, NaH2PO4를 사용하여 pH가 6이 되도록 중화시킨 다음, 디클로로에탄으로 추출한다. 진공하에서 증발 건조시킨후 잔사를 메탄올로부터 걸정화시켜 융점 185 내지 187℃의 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산, 에틸에스테르(5.35g)를 수득하여, 이것을 환류온도에서 37% HCl(60ml) 및 아세트산(60ml)과 함께 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 얼음물로 희석하고 35% NaOH를 사용하여 pH가 6이 되도록 중화시킨 다음, 침전물을 여과하고 디메틸포름아미드-물로부터 결정화시켜 융점 300℃ (분해)의 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피 리미딘-3-아세트산을 3.3g 수득한다. NMR(CF3COOD) ppm : 4.61(bs)(2H,CH2COOH), 7.07(S)(1H, C-6 프로톤), 7.66(d) (1H, β -에틸렌프로톤), 7.68(S) (1H, C-2 프로톤), 8.06(d)(1H, α-에테닐 프로톤), 8.40(dd) (1H, C-5피리딜 프로톤), 9.09(m)(2H, C-4 및 C-6 피리딜 프로톤), 9.37(bs) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz .
유사한 방법으로, 적합한 알데히드를 사용하여 하기 화합물을 제조한다 : 7-트란스-[2-(2-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 7-트란스-[2-(4-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산: 7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산 : 7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-3-아세트산 : 7-트란스-[2-(1-메틸-2-피롤릴)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 7-트란스-[2-페닐-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산, 융점 252 내지 255℃ : 7-트란스-[2-(4-메톡시-페닐)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 7-트란스-[2-(4-클로로-페닐)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 7-트란스-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 및 7-트란스-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산.
[실시예 16]
실시예 9의 방법에 따라 적합한 6-치환-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 출발물질로 하여 하기 화합물을 제조한다.
6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(2-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세 트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(4-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리딜)-에테닐]-5-옥소- 5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(1-메틸-2-피롤릴)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세 트산 : 6-메틸-7-트란스-[2- (4-메톡시 -페닐)-에테닐] -5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-메틸-7-트란스- [2-(4-클로로-페닐) -에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산: 6-메틸-7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5-옥소- 5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-3-아세트산, 용점 320 내지 330℃(분해). NMR(CDCl3-CF3COOD)δ ppm : 4.30(S) (2H, -CH2COO-), 7.11(S) (1H, C-2 프로톤), 7.73(d) (1H, β -에테닐 프로톤), 7 98(d) (1H, α -에테닐 프로톤), 8.09(m) (1H, C-5 피리딜 프로톤), 8.80(m) (2H, C-4및 C-6 피리딜 프로톤), 9.08(bs) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz : 6-클로로-7-트란스-(2-페닐-에테닐)5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산, 융점 301 내지 303℃, 및 6-클로로-7-트란스- [2-(4-메톡시 -페닐) -에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산.
[실시예 17]
에틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예1에 따라 제조하여 벤젠(100ml)에 용해시킨 융점 127 내지 129℃의 7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 실온에서 교반하면서 N-브로모석신이미드(4.7g)와 1시간동안 반응시킨다. 플로로포름을 가하여 침전물을 용해시키고 이 용액을 쿨로 세척한 다음, 진공하에서 증발건조시키고 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 융점 233 내지 234℃의 6-브로모-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(5.1g)을 수득한다. 이것을 나트륨 메톡사이드(2.2g) 존재하에 환류온도에서 교반하면서 메탄을 (190ml)중 3-피리딘-카복스알데히드 (3.4g)와 2시간동안 반응시킨다. 냉각시킨후에 침전을 여과하고 중성이 될때까지 물로 세척한후, CH2Cl2-메탄올로부터 결정화시켜 융점 208 내지 209℃의 6-브로모-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 5.18g수득한다. NMR (CDCl3)S ppm :6.99(d) (1H,C-2 프로톤), 7.3(dd) (1H, C-5 피리딜 프로톤), 7.59(d) (1H, β-에테닐 프로톤), 7.95(d) (1H, α-에테닐 프로톤), 7.96(d) (1H, C-3 프로톤), 7.98(m) (1H, C-4피리딜 프로톤), 8.58(bd) (1H, C-6피리딜 프로톤), 8.82(bs) (1H, C-2 피리딜 프로톤) : JHαHβ=16Hz. 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다. 6-브로모-7-트란스-[2- (2-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-브로모-7-트란스-[2- (4-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 6-브로모-트란스-[2- (6-메틸-2-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 18]
실시예4에 따라 수득한 7-트란스-[2-(2-니트로-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(10g)을 60℃에서 교반하면서 37% HCl(45ml) 및 아세트산(35ml)중 SnCl2, 2h2O(74g)와 24시간동안 반응시킨다. 냉각시킨후에 침전을 여과하고, 중성이 될때까지 물로 세척한다음, 교반하여 주면서 2.5% NaHCO3수용액(300ml)에 현탁시킨다. 침전을 여과하고 중성이 튈때까지 물로 세척한다. 뜨거운 클로로포름으로 정제하여 융점 246 내지 248℃의 7-트란스-[2-(2-아미노-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 5.5g 수득한다 : NMR(CDCl3-DMSO d6-CF3COOD)S ppm : 6.62(S)(1H, C-6 프로톤), 7.10(d)(1H, β-에테닐 프로톤), 7.48(d) (1H, C-2 프로톤), 7.55(m) (3H, C-3. C-4 및 C-5 페닐 프로톤), 7.88(m) (1H, C-6 페닐 프로톤), 8.16(d) (1H, α -에텐닐 프로톤), 8.18(d) (1H, C-3 프로톤) : JHαHβ=16Hz. 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 : 3-(4-아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 282 내지 284℃ (분해) : 및 3-(3-아이노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 19]
실시예 4 에 따라 제조한 7-트란스-[2-(4-하이드록시-3-요오드-페닐)-에테닐] -5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 (1.4g)을 실온에서 교반하면서 피리딘(5.6ml) 및 디메틸아세트아미드 (30ml)중 아세트산 무수불(2.8ml)과 2시간동안 반응시킨다 얼음물로 희석한후, 침전을 여과하고 중성이 될때까지 물로 세척한다음, 디옥산으로부터 결정화시켜 융점 272 내지 275℃의 7-트란스[2-(4-아세톡시-3-요오도-페닐)-에테닐]-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 1.2g 수득한다. NMR (CDC13-CF3COOO)S ppm : 2.52 (S) (3H,-OCOCH3), 6.91(S) (1H, C-6 프로톤), 7.03(d) (1H, β -에테닐 프로톤), 7.22(d) (1H, C-5 페닐 프로톤), 7.66(d) (1H, α -에테닐 프로톤), 7.67(d) (1H, C-2 프로톤), 7.67(dd)'(1H, C-6 페닐 프로톤), 8.13(d)(1H, C-2 페닐 프로톤), 8.37(d) (1H, C-3 프로톤) : JHαHβ=16Hz. 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 : 7-트란스-[2-(2-N-아세틸아미노-페닐)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 240내지 242℃ : 3-(4-N-아세틸아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 278 내지 280℃(분해) : 3-(3-N-아세틸아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 3-(2-N-아세틸아미노-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티 아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 20]
트리메틸-설폭소늄 요오다이스 (10.4g)을 실온에서 교반하면서 디메틸포름아미드 (50ml)중에서 50% 수소화나트륨 (2.25g)과 1시간동안 반응시킨다음, 디메틸포름아미드 (50ml)중 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (6g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 20시간동안 반응시킨다음, 얼음물로 희석하고 NaH2PO4로 중화시킨 다음, 클로로포름으로 추출한다. 진공하에서 증발시킨후,용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 조 잔사를 SiO2칼럼상에서 정제한다음, 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 융점 115 내지 117℃인 7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필)-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온을 2.35g 수득한다.
NMR(CDCl3)δ ppm : 1.50(m) (1H,
Figure kpo00025
), 1.89(m)및 2.16(m) (2H,
Figure kpo00026
), 2.68(m)(1H,
Figure kpo00027
), 6.28(S)(1H, C-6프로톤), 7.02(d)(1H, C-2 프로톤), 7.1 내지 7.5(m)(2H, C-4 및 C-5 피리딜 프로톤 ), 8.00(d)(1H, C-3 프로톤), 8.5(m)(2H, C-2 및 C-6 피리딜 프로톤).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 : 6-메틸-7-트란스-[2-(4-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 151 내지 152℃ : 6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스-[2-(4-메틸-페닐)-사이클로프로괼]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 153 내지 155℃ : 6-메틸 -7-트란스-[2-(2-메톡시-3-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 7-트란스-[2-(1-메틸-2-피롤릴)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 3-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 3,6-디메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 2-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온 : 7-트란스-[2- (3-피리딜)-사이클로프로필]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 -3-아세트산 : 7-트란스-(2-페닐-사이클로프로필)-5-옥소-5H-티 졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이플로프로필]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산 : 2,3.6-트리메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 120℃(분해) : 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 159 내지 161℃ : 6-클로로-3-페닐-7-트란스- [2-(3-피리딜)-사이플로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 136 내지
138℃ : 6-클로로-7-트란스-[2-(2-메틸-5-티아졸릴)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 174 내지 175℃ : 6-메틸-2-페닐-7-트란스-[2- (3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 210 내지 213℃ : 6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 융점 92 내지 95℃ : 2-클로로-6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-메틸-7-트란스-[2-(2-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온: 6-메틸-7-트란스-[2-(6-메틸-2-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-3-트리플루오로메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-3-(2-티에닐)-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(3-피리딜)-7-트란스-[2- (3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(2-피리딜)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a)]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-피리딜)-7-트란스[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-비페닐틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3페닐-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 6-클로로-3-(4-메틸-페닐)-7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 : 및 6-클로로-3-(4-메톡시-페닐) -7-트란스-[2-(3-피리딜)-사이클로프로필]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온.
[실시예 21]
7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산(1.2g)을 환류온도에서 디옥산(12ml)중 티오닐 클로라이드(0.6ml)와 2시간 동안 반응시킨 다음,혼합물을 진공하에서 증발건조시킨다.잔사를 50℃에서 30분 동안 과량의 에탄올과 반응시킨 다음, 용액을 증발 농축시키고 잔사를 얼음물로 희석한다. 침전을 여과하고 물로 세착한 다음, CH2Cl2-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 융점 252 내지 255℃의 7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-3-아세트산, 에틸 에스테르를 0.85g 수득한다.
NMR (CDCI3)S ppm : 1.29(t) (3H, -CH2CH3), 4.12(bs)(2H, -CH2COO-), 4.22(g) (2H, -CH2CH3), 6.13(S)(1H, C-6 프로톤), 6.62(bs)(1H, C-2 프로톤), 6.85(d)(IH, β-에테닐 프로톤), 7.2 내지 7.7(m)(5H, 페닐 프로톤), 7.75(d)(1H, α-에테닐 프로톤) : JHαHβ=16Hz.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
6-클로로-7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산, 에릴에스테르, 융점 214 내지 217℃.
[실시예 22]
7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리이딘-3-아세트산(0.8g)을 실온에서 교반하면서 디메틸로포름아미드(7ml)중에서 에틸요오다이드(0.65g)및 무수 K2CO3(0.65g)와 6시간동안 반응시킨다. 얼음물로 희석시킨후에 침전을 여과하고 중성이 될때까지 물로 세척한 다음, 메탄올로부터 결정화시켜 융점 185 내지 187℃의 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산, 에릴에스테르를 수득한다.
NMR(CDCl3δ ppm : 1.29(t)(3H,-CH2CH3),4.14(s)(2H,-CH2-COO-), 4.33(g) (2H,CH2CH3), 6.16(s) (IH, C-6프로톤) , 6.66(s)(1H, c-2프로톤, 6.90(d)(1H,β-에테닐프로톤) , 7.30 (dd) (1H, c-5피리딜프로톤), 7.75 (d) (1.c-4피리딜프로톤) , 7.89 (ddd) (IH. c-피리딜프로톤) , 8.54 (ddd) (1H, c-피리딜프로톤),8.87(dd) (1H, α -에테닐프로톤) : JHα Hβ=16Hz .
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 : 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티리아졸[3,2-a]피리미딘-3-아세트산, 에틸에스테르 융점 242 내지 243℃.
[실시예23]
디메틸포름아미드(40ml)에 용해된 6-하이드록시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐] -5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온(2.7g)을 50℃에서 교반하면서 무수 K2CO3(2.07g)존재하에 메틸요오다이드(2.12g)와 5시간동안 반응시킨다. 냉각시킨후에 반응혼합물을 얼음물로 희석하고 침전을 여과하고 물로 세척한 다음, 50%의 에탄올로부터 결정화시켜 융점 186 내지 187℃의 6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로 [3.2-a]피리미딘-5-온을 2.05g을 수득한다.
[실시예 24]
실시에 21 및 22의 방법에 따라, 하기 화합물의 이소프로필 및 n-부틸 에스테르를 제조한다. 7-트란스 -(2-페닐-에테닐)-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산 : 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산 : 6-클로로-7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5-옥소-5H-티아졸로[3. 2-a]피리미딘-3-아세트산 : 및 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산.
[실시예 25]
6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a)]피리미딘-5-온(2.3g)을 에틸아세테이트에 용해시키고 화학양론적양의 에테르중 개스상 Hcl로 처리한 다음, 침전을 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여 융점 205 내지 210℃(분해)의 6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 하이드로클로라이드를 2.1g 수득한다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다. 2-클로로-6-메톡시-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온-하이드로클로라이드 : 2-클로로-7-트란스-[2- (3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로 [3.2-a]피리미딘-5-온 하이드로클로라이드 : 및 6-메틸-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온 하이드로클로라이드.
[실시예 26]
7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산을 60℃에서 10분동안 소량의 물중 화학양론적양의 NaHCO3로처리한 다음,용액을 진공하에서 농축건조시킨 다음 아세톤으로 회석한다. 침전을 여과하고 아세톤으로 세척하여 융점이 300℃이상인 7-트란스-(2-페닐-에테닐)-5-옥소-5H-티아졸로 [3.2-a]피리미딘-3-아세트산, 나트륨염을 수득한다. 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 : 7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산, 나트륨염: 6-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산, 나트륨염 : 및 6-클로로-7-트란스(2-페닐-에테닐) -5-옥소-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-3-아세트산, 나트륨염 .
[실시예 27]
각각 활성물질 100mg을 함유하며 중량이 200mg인 정제를 하기와 같이 제조한다.
조성물(10,000정)
2-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로 [3.2-a]피리미딘-5-온 1000g
유당 710g
옥수수전분 237.5g
활석분말 37.5g
마그네슘 스테아레이트 15g
2-클로로-7-트란스-[2-(3-피리딜)-에테닐]-5H-티아졸로[3.2-a]피리미딘-5-온, 유당 및 옥수수전분의 반을 혼합한 다음, 이 혼합물을 0.5mm구멍의 체에 밀어넣는다. 옥수수전분(18g)을 온수(180ml)에 현탁시킨다. 생성된 페이스트는 분말의 과립제조에 사용된다. 과립을 건조시키고 1.4mm의 체로 세분한 다음, 잔여의 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 조심스럽게 혼합한 다음, 직경 8mm의 펀치를 사용하여 정제로 가공한다.

Claims (8)

1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 반응시킴을 특징으로 하여. 일반식( I )의 화함물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00028
상기식에서, A는 하나의 결합을 완성하여 α - 및 β -탄소원자사이에 이중 결합이 제공되도록하고, R1및 R2는 각각 독립적으로 a)수소 또는 할로겐원자 b) C1-C4알킬. 시아노 또는 트리플루오로메틸 : c)티에닐, 피리딜, 비페닐 또는 나프틸 : d)비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬, 하이드록시, Cl-C4알콕시, 포르밀옥시, C2-C3알카노일옥시, 트리풀루오로메틸, 니트로, 아미노. 포르밀아미노 및 C2-C8알칼노일 아미노 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 그룹 : e)1개 또는 2개의 C1-C4알킬렌디옥시 그룹(여기에서, 산소원자들은 페닐환의 두개의 인접한 탄소원자들에 연결된다)으로 치환된 페닐그룹 : 또는 f) 그룹
Figure kpo00029
(여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬그룹이다)이며, R3는 a')수소 또는 할로겐원자 : b') C1-C4알킬 : c')하이드록시, 포르밀옥시 또는 C2-C8알카노일옥시 : 또는 d')C1-C4알콕시 또는 C3-C4알켈닐옥시이고 , R4는 a").비치환되거나 C1-C4알킬로 치환 될 수 있는 피리딜 그룹 :
b"그룹
Figure kpo00030
(여기에서, R5는 수소원자 또는 C1-C4알킬그룹이다) : C")일반식
Figure kpo00031
의 그룹 [여기에서, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐원자 : 하이드록시그릅 : 비치환되거나 C1-C4디알킬아미노 그룹으로 치환된 Cl-C6알콕시 그룹 : C1-C4알킬그룸 :포르밀옥시 또는 C2-C8알칼노일옥시 그룹 : -NO2그룹 또는 그룹
Figure kpo00032
(여기에서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬그룹, 포르밀 또는 C2-C8알카노일그룹이다)] : 또는 d")비치환되거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있는 티아졸릴 그룹이다.
제 1항에 있어서, 수득된 일반식( I )의 화합물을 계속해서 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식( I )의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00033
상기식에서, A. R1, R2, R3및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, Q는 아릴 또는 C2-C6알킬일수 있고, Y(-)는 산성음이온이다.
제 3 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 계속해서 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00034
상기식에서, A, R1, R2, R3, R4, Q및 Y(-)는 제 3 항에 정의한 바와같다.
제 5 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 계속해서 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 사이클로프로판화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
Figure kpo00035
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, A는 -CH2-그룹을 나타내어 α- 및 β-탄소원자를 포함하는 사이클로프로판환을 제공한다.
제 7 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 계속해서 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
KR8203145A 1981-07-15 1982-07-15 치환된 티아졸로[3,2-a]피리미딘의 제조방법 KR880002301B1 (ko)

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