SU1358786A3 - Способ получени замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов - Google Patents
Способ получени замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1358786A3 SU1358786A3 SU823466583A SU3466583A SU1358786A3 SU 1358786 A3 SU1358786 A3 SU 1358786A3 SU 823466583 A SU823466583 A SU 823466583A SU 3466583 A SU3466583 A SU 3466583A SU 1358786 A3 SU1358786 A3 SU 1358786A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- thiazolo
- trans
- pyridyl
- pyrimidin
- ethenyl
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 abstract description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 8
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCHBFKNZRVIQSQ-ONEGZZNKSA-N 2-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=CC(=CC=C1)/C=C/C1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 GCHBFKNZRVIQSQ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- WANAHALOOUKFKI-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 WANAHALOOUKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl) acetate Chemical compound O=C1C(OC(=O)C)=C(C)N=C2SC=CN21 OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(CCl)N=C2SC(Cl)=CN21 PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHBFKNZRVIQSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-ylethenyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C=CC1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 GCHBFKNZRVIQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C=C(Cl)SC2=N1 YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANBATYKGNRDIG-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C(=C)C1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 LANBATYKGNRDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGRCTCNUFMITE-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CN=CN=C1 ZDGRCTCNUFMITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DJNLKLVDHNUWIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(OC)=C(C)N=C2SC=CN21 DJNLKLVDHNUWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1SC2=NC(CCl)=CC(=O)N2C=1C1=CC=CC=C1 HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOGWXHQSSNZNK-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-3-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1SC2=NC(CCl)=CC(=O)N2C=1C1=CC=CN=C1 GGOGWXHQSSNZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RXHSGRQJJBSBPN-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].Cl.OP([O-])([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].Cl.OP([O-])([O-])=O RXHSGRQJJBSBPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000018962 mouth sore Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производ- . ных- полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности замещенных тиазоло-(3,2-а)пирими- динов (ТП) формулы t -GN-C(0)-C--R3 t -C-S-C N-С-СИ-CHRit-A где R, - Н, галоид, С,-Сз-алкил, RJ - Н, С,-С,-алкил, CF,, 3-пиридил, фенил, не- или замещенный в положении 3 С-1-С5-алкоксилом идив положении 4 галоидом, амином или С,-Сэ-ал- килом, Р-э - Н, галоид. С, кил. С,-Сэ-алкокси, R - 2,3- или 4-пири- дил, 2-пиридил, замещенный в положении 6 С,-С -алкилом, или фенил, 3- или 4-С,-С,-алкоксифенил; А - двойна св зь между об - и i -углеродными атомами или СН -группа, образующа циклопропановое кольцо с включением Ы-- и (5 -атомов углерода, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Дл вы влени активности среди соединений указанного класса были получены новые ТП. Их синтез ведут из- альдегида формулы. R - СИ . О и производного тиазоло(3,2-а)пиримидина формулы . г-С-:N-aoVC-K Ri-C-S-C N -С-КБ где К,-R указаны выше; R - СН, -СН,2,Р -(CgH5),X, Х - хлор или бром, в среде органического растворител в присутствии алкогол та щелочного металла с вьщелением ТП или обработкой диметилсульфоксонийметилиоди дом . Испытани показьшают, что ТП малотоксичны (, 800 мг/кг) и про вл ют более высокую противо з- в енную и противовоспалительную активность , чем: известный 2,3-дигид- ро-7-(3-пиридш1)тиаз оло(3,2-а)пири- МИДИН-5-ОН. 5 табл. g (У) со О1 00 00 О5 см
Description
135
Изобретение относитс к способу получени замещенных тиазоло(3,2-а)- пиримидинов - новых биологически активных соединений, которые могут най ти применение в медицине.
Цель изобретени - новые производные в р ду тиазолоО,2-а)пирими- динов малотоксичных и обладающих
более высокой противо звенной и про- ю -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидинтивовоспалительнои активностью.
Пример 1. Провод т взаимодействие 3,06 г 2-аминотиазола с 6,4 г этил-2-метил-ацетоацетата в 15,3 г полифосфорной кислоты (7,1 г . фосфорного ангидрида и 8,2 г 99%-ной ортофосфорной кислоты) с одновременным перемешиванием при 100 С в течение 2 ч. После охлаждени , разбавлени смесью воды со льдом и нейтрализации отфильтровывают образовавшийс осадок, промывают его водой и перекристаллизовывают из изопропи- лового эфира, в результате чего получают 5,04 г 6,7-диметил-5Н-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-5-она с т.пл. 112- 113 С. Затем провод т реакцию последнего в присутствии 4., 55 г метокси- да натри с перемешиванием при температуре кипени с обратным холодильником в течение 12 ч с 5,99 г 3-пиридинкарбоксальдегида в 130 мл метанола. После охлаждени осадок отфильтровывают и промывают водой
-5-он с т. пл. 190-191 С,
6-хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-эте- нил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5- -он, т. пл, 235-237°Ci
15 Пример 2. В 25 г полифосфорной кислоты при перемешивании и при 100 С в течение 8 ч провод т реакцию 5 г 2-аминотиазола с 10,8 г этил-4-хлорацетоацетата.
20 После охлаждени , разбавлени « смесью воды со льдом и нейтрализации осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем при температуре кипени с обратным холодильником и при одновременном.перемешивании в течение 30- ч.в 130 мл ацетонитрйла провод т взаимодействие 8,8 г полученного 7-хлорметил-5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидина-5-она с 12,8 г трифе30 нилфосфина. После охлаждени осадок отфильтровывают и промывают изопро- пиловым эфиром, в результате чего получают 20,6 г 5Н-тиазоло(3;,2-a)- пиpимидин-5-oн-7-ил l-мeтилтpифeнил-
25
30 нилфосфина. После охлаждени осадок отфильтровывают и промывают изопро- пиловым эфиром, в результате чего получают 20,6 г 5Н-тиазоло(3;,2-a)- пиpимидин-5-oн-7-ил l-мeтилтpифeнил-
до нейтральной реакции. Б результате фосфонийхлорида с т. пл. 295-299°С, кристаллизации из метанола получают 3,2 г 6-метил-7 транс- 2-(3-пири- дил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири- мидин-5-она с т. пл. 192-194 С. Выход 38,9%.
4b
которьш при перемешивании добавл ют в 50%-ную суспензию гидрида натри (2,61 г) в 300 мл диметилсуль- фоксида и 200 мл дихлорэтана, и при комнатной температуре в течение 6 ч провод т реакцию с 7,15 г 3-пиридин карбоксальдегида. После выпаривани в вакууме дихлорэтана раствор разбавл ют смесью воды со льдом, выпав
В ходе проведени аналогичных экспериментов получают следующие соеди- ,нени :
6-метил-7-транс- 2-(4-пиридил)- -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -5-он с т. пл. 252-253°CV
6-метил-7-транс- 2-(6-метил-2- .-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)- пиримидин-5-он с т. пл. 198-199 0 ,
2,3,6-триметил-7-транс- 2-(3-пи:: ридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а) пири МИДИН-5-ОН, т.пл. 193-195°С;
2-хлор-6-метил-7-транс-Г2-(3-пи- рид1ш)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-он;
3,6 диметил-7-транс- 2-(3-пири- дил)-этенил -611-тиазоло(3, 2-а)пири- МЦЦИН-5-ОН, т.пл. 211-214°Cf
3-(4-аминофенил)-7-транс- 2-(3- пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири г1идин-5-он , т.пл. 282-284°С (разложение);
о 6-этил-7-транс 2-(3-пиридил)-зте- нил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-- он с Т..ПЛ. 176-177°С;
6-пролил-7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин5-он с т. пл. 190-191 С,
6-хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-эте- ил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5- он, т. пл, 235-237°Ci
Пример 2. В 25 г полифосфорной кислоты при перемешивании и при 100 С в течение 8 ч провод т реакию 5 г 2-аминотиазола с 10,8 г этил-4-хлорацетоацетата.
После охлаждени , разбавлени смесью воды со льдом и нейтрализации осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем при температуре кипени с обратным холодильником и при одновременном.перемешивании в течение 30- ч.в 130 мл ацетонитрйла провод т взаимодействие 8,8 г полученного 7-хлорметил-5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидина-5-она с 12,8 г трифенилфосфина . После охлаждени осадок отфильтровывают и промывают изопро- пиловым эфиром, в результате чего получают 20,6 г 5Н-тиазоло(3;,2-a)- пиpимидин-5-oн-7-ил l-мeтилтpифeнил-
фосфонийхлорида с т. пл. 295-299°С,
фосфонийхлорида с т. пл. 295-299°С,
4b
которьш при перемешивании добавл ют в 50%-ную суспензию гидрида натри (2,61 г) в 300 мл диметилсуль- фоксида и 200 мл дихлорэтана, и при комнатной температуре в течение 6 ч провод т реакцию с 7,15 г 3-пиридинкарбоксальдегида . После выпаривани в вакууме дихлорэтана раствор разбавл ют смесью воды со льдом, выпав45 П1ИЙ осадок отфильтровывают и промывают водой, после чего в результате кристаллизации из изопропилового .спирта получают 6,2 г 7-транс- 2-(3- -пиридш1)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)50 пиримидин-5-она с т.пл. 206-207 С. Выход 48,6%;
В соответствии с изложенным в ходе проведени процесса с использованием подход щих альдегидов с анало55 гичным выходом получают следующие соединени :
7-транс- 2-(2-пиpидил)-этJeнил - -5Н-тиаз6ло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 231-232 с;
7-транс- 2-(4-пиридил)-этенил - -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 246-247 01
7-транс;- 2-(6-метил-2-пиридил)- этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидинон с т. пд. 213-216°С{
7-транс- 2-(1-метил-2-пирролил)- -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 211-212°с;
7-транс-Г2-(3-метоксифенил-эте- нил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл.
7-транс-р-(4-метилфенил)-этенил -5Н-тиазоло-(3.2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 214-216 Ci
3-(4-амино-фенил)-7-транс- 2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-тиазоло (3, 2-а)282-284 с
пиримидин-5-он с т.пл. (разложение).
Пример 3. В 40 г полифосфорной кислоты при. 110 С с одновременны перемешиванием в течение 1 ч провод т взаимодействие 8 г 2-амино-5- -хлортиазолигидрохлорида с 15,8 г 4-хлорацетоацетата. После охлаждени разбавлени водой и нейтрализах ии 35%-ным раствором гидрата окиси натри осадок отфильтровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из изопропилового эфира получают 7,45 г 2-хлор-7-хлорметил-5Н- -тиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она с т. пл. 123-125 с. Затем при перемешивании и вьщержке при температуре кипени с обратным холодильником в течение 10 ч провод т реакцию полученного продукта с 9,42 г трифенил- фосфина в 100 мл ацетонитрила. После охлаждени осадок отфильтровывают и промьшают ацет онитрипом с получением 10 г 2-хлор-5Н-тиазоло(3,2-а)пирими- дин-3-он-7-ш1-метилтрифенилфосфоний- хлорида ст. пл. 300-310°С (с разложением ) , который суспендируют далее в 40 мл диметилсульфоксида и обрабатывают 2,48 г трет-бутоксида кали , растворенного в 40 мл диметилсульфоксида . Ьперацию провод т при комнатно температуре с перемешиванием в тече- ние 10 мин. В раствор полученного таким образом илида добавл ют 2,45 г 3-пиридинкарбоксальдегида, растворенного в 20 мл диметилсульфоксида, и реакционную смесь с перемешиванием выдерживают при комнатной температур в течение 15 мин. После разбавлени воды со льдом и нейтрализации первичным кислым ортофосфатом натри
20
25
30
50 55
358786
полученный осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси дихлорметана с изопропиловым спиртом, в результа- 5 те чего получают 4,3 г 2-хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-зтенил)-5Н-тиа- золо(3,2-а)пиримидин-5-она с т.пл. 189-190 С. Выход 31,67.
В ходе проведени процесса анало- 10 гично изложенному получают с аналогичным выходом следующие соединени :
З-метил-7-транс- 2-(3-пиридил)- -этенил) -5Н-тиазоло (3.2-а)пиримидин- -5-он с т. пл. 191-193°С , 15 2,З-диметил-7-транс- 2-(3-пиридил ) -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири- МИДИН-5-ОН с т. пл. 179-180°С;
З-трифторметил-7-транс- 2-(3-пи- ридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-он с т. пл. 224-226 С ,
2-бром-7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5- -он с т. пл. 211-213°С-,
Пример 4. В 250 мл ацетонитрила с перемешиванием при температуре кипени с обратным холодильником в течение 24 ч провод т реакцию 7,8 г 7-хлорметил-3-фенил-5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-5-она с т.пл. 194-195 С, полученного в соответствии с примером 5, с 8 г трифенилфосфина. После охлаждени раствор концентрируют в вакууме до небольшого остаточного объема, разбавл ют изопропиловым эфи-. ром и выпавший осадок отфильтровывают , в результате чего получают 11 г 3-фенш1-5Н--тиазоло(3,2-а)пиримид ин- -5-он-7-ил -метилтрифенилфосфоний- хлорида, который затем суспендируют в 50 мл диметилсульфоксида и при перемешивании в -услови х комнатной температуры обрабатывают 2,46 г трет-бутоксидом натри , растворенного в 50 мл диметилсульфоксида. Далее при комнатной температуре в течение 60 мин провод т реакцию раствора полученного таким образом илида с 2.36 г 3-пиридинкарбоксальдегида с последующими разбавлением реакционной смеси смесью воды со льдом и нейтрализацией первичным кислым ортофосфатом натри . Выпавший осадок отфильт- ровьшают и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом получают 2,8 г З-фенил-7-транс-f2-(3-пиpидил)- -этениЛ -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -5-она с т. пл. 270-272 С. Выход 30,0 %.
35
40
45
В ходе проведени эксперимента аналогично изложенному получают с аналогичным выходом следующие соединени :
/- 3-(4-фторфенил)-7-транс- Г2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)- пиримидин-5-он с т. пл. 241-243 CJ 3-( 4-хлорфенил)-6-транс- -2(3- -пиридил) -э тенил -бН-тиазоло (3,2-а) - пиримидин-5-он с т. пл, 282-283 Cj 3-(4-метилфенил)-7-транс- 2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)- пиримидин-5-он с т,пл. 254-255 С , 3-(3-метоксифенил)-7-транс- 2Ш
Выпавший при этом осадок отфильт ровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси ди хлорметана с метанолом получают 2,8 г 3-(3-пиридил)-7-транс- 2-(3-пи дил)-этенш1 -5Н-тиазоло (3, 2-а)пирим дин-5-она с т. пл. 270-272°С.Выход
Пример 6. В 375 мл диметил ацетамида, содержащего 71,5 г полифосфорной кислоты (42,5 г фосфорного ангидрида + 29 г ортофосфорной кислоты) в услови х перемешивани п 100 С в течение 24 ч провод т реакцию 10 г 2-аминотиазола с 37,5 г
охлаждени , разбавлени водой и нейтрализации добавлением вторичног кислого ортофосфата натри выпавший осадок экстрагируют этилацетатом.
-(З-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2- t5 этил-2-аЦетоксиацетоацетата. После -а)пиримидин-5-он с т.пл. 209-210 С ,
3-(4-метоксифенил)-6-транс- 2- -(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3.2- -а)пиримидин-5-он с т.пл. 241-242 С
2-метил-3-фенил-7-транс-1 2-(3-пи- 20«0рганический. раствор выпаривают в ридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-он с т. пл. 234-237 С,
3-(4-аминофенил)-7-транс-L2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3.2-а)- 25 пиримидин-5-он с т. пл. 282-284 С (с разложением).
вакууме досуха и остаток чист т в колонке с двуокисью кремни с испол зованием хлороформа в качестве элю- ента.
В результате кристаллизации из изопропилового эфира получают 8 г 6-ацетокси-7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а пиримидин-5-она с т.пл. 118-119 С, который подвергают гидролизу путем
Пример 5. 5,30 г 7-хлорме- тил-3-(3-пиридил)-5Н-тиазоло(3,2-а)- пиримидин-5-она с т. пл. 280-290 0 (с разложением). полученного в соответствии с примером 6, используют дл проведени реакции в 500 мл аце- тонитрила при одновременных перемешивании и кип чении с обратным холодильником в течение 40 ч с 5 г три- фенилфосфина. После охлаждени раствор концентрируют в вакууме до небольшого остаточного объема, разбавл ют изопропиловым эфиром и выпавший осадок отфильтровывают с получением 8 г 3-(3-пиридил)-5Н-тиа- Золо(3,2-а)пиримидин-5-он-7-ил1 -ме- тилтрифенилфосфонийхлорида, который суспендируют в 100 мл диметилсульфок сида, после чего при перемешивании в услови х комнатной температуры сусг пензию обрабатывают 1,66 г трет-бу- токсида кали , растворенного в 50 мл диметилсульфоксида. Далее при комнатной температуре в течение 30 мин провод т реакцию раствора полученного таким образом илида с 1,74 г 3-пиридинкарбоксальдегида, после чего реакционную смесь разбавл ют смесью воды со льдом и нейтрализуют добавлением первичного кислого ортофосфата натри .
Выпавший при этом осадок отфильтровывают и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси ди- хлорметана с метанолом получают 2,8 г 3-(3-пиридил)-7-транс- 2-(3-пирй- дил)-этенш1 -5Н-тиазоло (3, 2-а)пирими- дин-5-она с т. пл. 270-272°С.Выход 44%
Пример 6. В 375 мл диметил- ацетамида, содержащего 71,5 г полифосфорной кислоты (42,5 г фосфорного ангидрида + 29 г ортофосфорной кислоты) в услови х перемешивани при 100 С в течение 24 ч провод т реакцию 10 г 2-аминотиазола с 37,5 г
этил-2-аЦетоксиацетоацетата. После
охлаждени , разбавлени водой и нейтрализации добавлением вторичного кислого ортофосфата натри выпавший осадок экстрагируют этилацетатом.
этил-2-аЦетоксиацетоацетата. После
рганический. раствор выпаривают в
вакууме досуха и остаток чист т в колонке с двуокисью кремни с исполь зованием хлороформа в качестве элю- ента.
В результате кристаллизации из изопропилового эфира получают 8 г 6-ацетокси-7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она с т.пл. 118-119 С, который подвергают гидролизу путем
его обработки в 80 мл метанола с перемешиванием при 60°С в течение 4ч 16 г бикарбоната натри . После охлаждени раствора его упаривают в . вакууме до небольшого остаточного
объема, и этот остаток раствор ют в этилацетате с последующей повторной экстракционной обработкой водным раствором гидрата окиси натри . Водт- ную фазу нейтрализуют добавлением
37%-ной сол ной кислоты и выпавший осадок экстрагируют хлороформом. Органический раствор упаривают в вакууме досуха. В результате кристаллизации из этилацетата получают 5,3 г
6-окси-7-метил-6Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-она с т. пл. 225-227°С, который раствор ют затем в 50 мл ди- метилформамида. Далее в присутствии 8,1 г безводного карбоната кали в
услови х перемешивани при комнатной температуре в течение 16 ч провод т реакцию раствора продукта с 8,3 г. йодистого метила. Реакционную смесь разбавл ют смесью воды со льдом и
подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом, после чего органический раствор обрабатыв ают газообразным хлористым водородом. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом, в результате чего получают 4,7 г 6-метокси-7-метил- -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он гидрохлорида с т. пл. 185-195°С (с разложением). Затем в присутствии 3,3 г мет.оксида натри при перемешивании и кип чении с обратным холодильником в течение 2Л ч провод т реакцию с 5,4 г 3-пи ридилкарбоксаль- дегида.После концентрировани в вакууме до небольшого остаточного объема и разбавлени изопропиловым эфиром выпавший осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром , а затем водой. В результате кристсШлиз ции из 50%-ного этанола получают 3,, 2 г 6-метокси-7-Транс- 2- -(3-пиридил)-этенш{ -5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-5-она с т. пл. 186 - 187°С (выход 11,2%) и 6-метокси-7- -транс- 2-(3-пиридил)-циклопропип - -5H-тиaзoлo(Зj 2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 92-95 С.
В ходе проведени процесса аналогично изложенному с аналогичным выходом получают 6-метокси-7-транс- 2- -(3-1тиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2- -а)-пиримидин-5-он, т. пл. 163-165 С.
формамида, и в присутствии 15 г карбоната кали при перемешивании и при 60 С в течение 3 ч провод т реак цию раствора продукта с 15,4 г йодис
5 того метила. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют смесью во- ды со льДом и нейтрализуют добавлением первичного кислого ортофосфата натри . Выпавший осадок отфильтровыШ вают и водную фазу экстрагируют
этилацетатом с полньм вьщелением про дукта. Б общей сложности получают 5,1 г 2-хлор-6-метокси-7-метил-5Н- (3,2-а)пиримидин-5-она с
f5 т. пл. 138-141 С, а затем в 150 мл бензола при температуре кипени с обратным холодильником в течение 40 ч провод т реакцию продукта с 17 г N-бромсукцинимида, который до20 бавл ют отдельными порци ми. После охлаждени реакционной смеси его разбавл ют этилацетатом и обрабатывают водным раствором бикарбоната натри , а затем водой. Вьщеленный ор
25 ганический раствор выпаривают в ва- , кууме досуха и остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 2,8 г 7- -бромметил-2-хлор-6-метокси-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-6-она с т. пл. , Пример 7. В 400 мл диметил- зо 160-162°С, после чего в 50 мл ацето- ацетамида,содержащего 71 г полифосфор- нитрила при температуре кипени с ной кислоты (29 г ортофосфорной кислоты) обратным холодильником в течение 3 ч +42 г фосфорного ангидрида) в услови х
провод т реакцию полученного продукта с 2,6 г трифенилфосфином. После
непрерьшного перемешивани при 100 С в
течение 6 ч провод т реакцию 10 г 2-ами- охлаждени и упаривани в вакууме но- -хлортиазолгидрохлорида с 22 г растворител остаток чист т с исиоль- этил-2-ацетоксиацетоацетата. После зованием этилацетата, в результате охлаждени , разбавлени смесью воды чего получают 3,8 г 2-хлор-6-меток- со льдом и нейтрализации добавлением си-5Н-тиазоло(3.2-а)пиримидин-5-он- 37%-ного раствора гидрата окиси нат- 0 -7-ил -метилтрифенилфосфонийброми- ри выпавший осадок экстрагируют да, который суспендируют в 45 мл
диметилсульфоксида, и при комнатной температуре с перемешиванием в течение 10 мин обрабатьшают 0,75 г 45 трет-бутоксида кали , растворенного в 20 мл диметилсульфоксида.
этилацетатом и органический слои упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток подвергают гидролизу путем его обработки в 100 мл диоксана при температуре кипени с обратным холодильником в течение 2 ч 50 мл 35%-ной сол ной кислотой. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют смесью
Затем при комнатной температуре iB течение 1 ч провод т реакцию раст- воды со льдом и нейтрализуют добавле- 50 вора полученного таким образом или- нием 37%-ного раствора гидрата оки- да с 0,9.4 г 3-пиридинкарбоксальдегида . Реакционную смесь разбавл ют смесью воды со льдом, нейтрализуют добавлением первичного кислого ор- 2 тофосфата натри и выпавший осадок отфильтровывают. В результате кристаллизации из этанола получают 0,96 г -а)пйримидин-5-она с т. пл. 214-217 Cj . 2-хлрр-6-метокси-7-транс- 2-(3-пири- который раствор ют в 100 мл диметил- ;дил)-этенилЗ-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримиси натри , а выпавший осаДок экстрагируют зтилацетатом. Органический раствор упаривают в вакууме досуха, а полученный остаток кристаллизуют из.метанола с получением 5,85 г 2- -хлор-6-окси-7-метил-5Н-тиазоло(3,2
.
58786 8
формамида, и в присутствии 15 г карбоната кали при перемешивании и при 60 С в течение 3 ч провод т реакцию раствора продукта с 15,4 г йодис5 того метила. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют смесью во- ды со льДом и нейтрализуют добавлением первичного кислого ортофосфата натри . Выпавший осадок отфильтровыШ вают и водную фазу экстрагируют
этилацетатом с полньм вьщелением продукта . Б общей сложности получают 5,1 г 2-хлор-6-метокси-7-метил-5Н- (3,2-а)пиримидин-5-она с
f5 т. пл. 138-141 С, а затем в 150 мл бензола при температуре кипени с обратным холодильником в течение 40 ч провод т реакцию продукта с 17 г N-бромсукцинимида, который до20 бавл ют отдельными порци ми. После охлаждени реакционной смеси его разбавл ют этилацетатом и обрабатывают водным раствором бикарбоната натри , а затем водой. Вьщеленный ор25 ганический раствор выпаривают в ва- , кууме досуха и остаток кристаллизуют из этилацетата с получением 2,8 г 7- -бромметил-2-хлор-6-метокси-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-6-она с т. пл. 160-162°С, после чего в 50 мл ацето- нитрила при температуре кипени с обратным холодильником в течение 3 ч
провод т реакцию полученного продукта с 2,6 г трифенилфосфином. После
дин-5-она с т. пл. 205-207°С. Выход 5,4%.
В ходе проведени процесса аналогично изложенному получают 6-метокси- -7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил -5Н- -тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 186-187°С.
Пример 8. В 150 мл дихлорэтана с перемешиванием в услови х комнатной температуры в течение 4 ч провод т реакцию 6,07 г 2-хлор-7- -хлорметил-5Н-тиазоло(3,2-а)пирими- дин-5-она, полученного в соответствии с примером 5, с 3,8 г хлористого сульфурила. Реакционную смесь далее обрабатывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри , после чего органическую фазу отдел ют и упаривают в вакууме досуха. В результате крис- т аллизации из метанола получают 5,6 г 2,6-дихлор-7-хлорметил-5Н-тиа- золо(3,2-а)пиримидин-5-она с т.пл. 117-119 С (с разложением). Затем в 115 мл ацетонитрила при температуре
135878610
-а)пиримидин-5-он с т. пл. 226 - 228°С;
6-хлор-3-фенил-7-транс- 2-(3-пи- ридил)-3 тенил -5Н-тиаэоло(3,2-а)пи- 5 римидин-5-он с т. пл. 203-204 С ,
6-хлор-3-(4-хлорфенил)-7-транс- .
(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазодо- (3,2-а)пиримидин-5-он с т. цл. 278- 280°с;
to 6-хлор-3-(4-метоксифенил)-7-транс- . - 2- (3-пиридил) -этеншт -5Н-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 264- 265 С ,
6-хлор-З-(4-фторфенил)-7-транс- 5 - 2-(3-пиридил)-зтенил -5Н-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 268- 269°с;
6-хлор-З-(4-метилфенил)-7-транс- 2- (3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло- 20(3,2-а)пиримидин-5-он с т. пл. 258259°с;
6-хлор-3-трифторметил-7-транс- 2- -(3-Пиридил)-этениот -5Н-тиазоло(3, 2- -а)пир имидин-5-он с т. пл. 247 кипени в течение 20 ч провод т реак- 25 249°С| Цию полученного продукта с 5,95 г 6-хлор-2-метш1-3-фенил-7транс-12- трифенилфосфина. Раствор упаривают ;;-(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2- в вакууме досуха и остаток чист т -а)пиримидин-5-он с т. пл. 229-232 С; изопропиловым эфиром, в результате 6-хлор-7-транс- 2-(2-метш1-5-тиа- чего получают 10,4 г 2,6-дихлор-5Н- 30 золил)-этенил1-5Н-тиазоло(3,2-a)пи- -тиaзoлo(3,2-a)пиpимидин-4-oн-7-ИJI)- римидин-5-он, т. пл. 230-233°С;
6-хлор-З-(3-пиридил)-7-транс 2- -(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-5-он с т. пл. 274 - 35 275°С., .
Пример 9. В услови х перемешивани при комнатной температуре в течение 1 ч провод т реакцию 4 г в течение 20 ч провод т реакцию полу- 7-мeтил-5H-тиaзoлo(3,2-a)пиpимидин- чeннoгo таким образом илида с 2,36 г 40 -5-она с т. пл. 127-129 С, получен- 3-пиридинкарбоксальдегида. Реакцион- ного в соответствии с примером 1 с
использованием этилацетоацетата,раство- ренного в 100 мл бензола, с 4,7 г N-бромсукцинимида. Выпавший осадок 45 раствор ют добавлением хлороформа и раствор промывают водой, упаривают ,в вакууме досуха и кристаллизуют полученный остаток из метанола, в результате чего получают 5,1 г 6-бром-метилтрифенилфосфонийхлорида , который суспендируют в 50 мл диметилсуль- фоксида и при комнатной температуре обрабатывают 2,41 г трет-бутоксида кали , растворенного в 45 мл диме- тилсульфоксида.
Затем при комнатной температуре
ную смесь разбавл ют смесью воды .со льдом, нейтрализуют первичным кислым ортофосфатом натри и выпавший осадок отфильтровывают. В результате кристаллизации из метанола получают 3,45 г 2,6-диxлop-7-тpaнc- 2-(3-пи- pвдил)-этeнил -5H-тиaзoлo(3,2-a)пи- pI мидин-5-oнa ст. пл. 242-243 С. Выход 41,2%.
В ходе проведени процесса аналогично изложенному получают о аналогичным выходом следующие соединени :
6-хлор-.3-метил-7-транс- 2-(3-пй- pидил)-этeнилЗ-5H-тиaзoлo(3,2-a)пи- pимидин-5-oн с т. пл. 219-220 С1
6-хлор-2,3-диметш1-7-транс- 2- -(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,250 -7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- г5-она с т. пл. 233-234 0. Затем в 190 мл метанола в присутствии 2,2 т метоксида натри в услови х перемешивани при температуре кипени с
55 обратным холодильником в течение 2 ч
провод т, реакцию полученного продукта с 3,4 ч 3-пиридинкарбоксаль- дегида. После охлаждени выпавший
50 -7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- г5-она с т. пл. 233-234 0. Затем в 190 мл метанола в присутствии 2,2 т метоксида натри в услови х перемешивани при температуре кипени с
55 обратным холодильником в течение 2 ч
провод т, реакцию полученного продукта с 3,4 ч 3-пиридинкарбоксаль- дегида. После охлаждени выпавший
111
осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. В результате перекристаллизации из ди- хлорметана получают 5,18 г 6-бром- -7-транс- .2-(3-пиридш1)-этенил -5Н- -тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она с т. пл. 208-209 с. Выход 64,3%.
Пример 10. В 50 мл диметил- формамида в услови х перемешивани при комнатной темпераутре в течение 1 ч провод т реакцию 10,4 г триме- тилсульфрксониййодида.с 50%-ным гидридом натри (2,25 г), а затем в реакционную смесь добавл ют раствор 6 г 7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил - -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она в 50 мл диметилформамида.
В услови х перемешивани при комнатной температуре эту смесь оставл ют в спокойном состо нии дл т протекани реакции в течение 20 ч, после чего ее разбавл ют смесью воды со льдом, нейтрализуют добавлени20
. Пример. 12. 2,4 г 6-метил-7 транс- 2-(3-пиридил)-циклопропил - 5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он раствор ют в этилацетате и обрабаты вают стехиометрическим количеством газообразного НС1 в диэтиловом эфире , осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, получают 2,15 г хлоргидрата 6-метил-7-транс- 2-(3- пиридил)-циклопропил -5Н-тиазоем первичного кислого фосфата натри ло(3,2-а)пиримидин-5-она, т. пл. и подвергают экстракционной обработке 190 С (с разложением), выход 79,6%. хлороформом. После вьтаривани в вакууме сырой остаток чист т в колонке с двуокисью кремни с использоваПроведены биологические испытани соединений, полученных предлагаемым
Проведены биологические испытани соединений, полученных предлагаемым
нием этилацетата в качестве элюента. 30 способом.
В результате Кристаллизации из этил- Предлагаемые соединени представл ют собой агенты, активно воздейст- .вующие на желудочно-кишечный,тракт, в частности они обладают протино з- 35 венным и / желудочно-антисекреторным действием, кроме того, такие соеди- нени могут быть использованы дл ослаблени нежелательных побочных эффектов в.желудочно-кишечном трак- 40 те, которые вл ютс следствием
систематического употреблени противовоспалительных простагландиновых МИДИН-5-ОН с т. пл. 151-152 С, ингибиторов синтетазы, вследствие
6-метил-7-транс-р-(4-метилфенил)- чего они могут быть использованы с -циклопропил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири- 45 этой целью в сочетании с ними. Противо звенное действие предлагаемых соединений демонстрируетс , например , тем фактом что они про вл ют активность в ходе проведени испыта- 50 НИИ по подавлению органических зв
у крыс в соответствии с методикой
лопропил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-. Бонфилса и др. В х оде проведени -5-он ст. пл. 159-161 C jэксперимента были использованы шесть
6-хлор-3-фенил-7-транс- 2-(3-пи- . самцов крыс Спрегью-Доули (весом по ридил)-циклопропил .-5Н-тиазоло(3,2- 55 100-120 г), обездвиженных в течение -а)пиримидин-5-он ст. пл. 136-138 С 24 у. Дл лишени животных подвиж- 2-хлор-6-метокси-7-транс- 2-(3-пи- ности были использованы квадратные ридил)-циклопропил -5Н-тиазоло(3,2- . сетки из толстой гибко проволоки, -а)пиримидин-,5-он с-т. пл. 92-95 С. причем по «стечении 4 ч после обеэацетата получают 2,35 г 7-транс- 2- -(З-пиридгш)-циклопропил -5Н-тиазо- ло(3,2-а)пиримидин-5-она ст. пл. 115-117°С. Выход 37,3%.
проведени процесса аналогично изложенному получают следующие соединени с аналогичным выхо- дом:
б-метил-7-транс- (3-пиридш1)- -циклопропш11-5Н -тиазоло(3,2-а)пириМИДИН-5-ОН ст. пл. 150-155 С,
2,3,6-триметш1-7-транс- 2- (3-пиридил ) -циклопропилТ-5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-5-он с т. пл. 120 С (плавитс с разложением),
6-хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-ЦИК
12
Пример 11. 2,3 г 6-метокси- 7-транс- 2- (3-пиридил) -этенил -5Н- тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она раствор ют в этилацетате и раствор обра- батьшают стехиометрическ| м количест-, вом водного раствора хлористого водорода в среде диэтилового эфира. Выпавший осадок собирают, отфильтро- вьшают и промывают этилацетатом с получением 2,1 г 6-метокси-7- Транс- (3-пиридил)-3 тенилЗ -5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он-гидрохлорида с т. пл. 2-05-210 С (с разложением). Выход 80,7%.
. Пример. 12. 2,4 г 6-метил-7- транс- 2-(3-пиридил)-циклопропил - 5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он раствор ют в этилацетате и обрабатывают стехиометрическим количеством газообразного НС1 в диэтиловом эфире , осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, получают 2,15 г хлоргидрата 6-метил-7-транс- 2-(3- пиридил)-циклопропил -5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-она, т. пл. 190 С (с разложением), выход 79,6%.
ло(3,2-а)пиримидин-5-она, т. пл. 190 С (с разложением), выход 79,6%.
Проведены биологические испытани соединений, полученных предлагаемым
13 ,1358786
движивани крысы были умерщвлены, у них удалили желудки и подсчитали с помощью препаровальной лупы число повреждений. Испытываемые соединени ввели в организм животных через рот п.о, за 1 ч до .обездвиживани .
Соединение
7-транс- 2-(3-Пиридил)-этенил1 -5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-5-он
2-Хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил -5Н-тиа- золо(3,2-а)пиримидин 5-он
Предлагаемые соединени обладают также желудочной антисекреторной активностью, о чем свидетельствует, например, тот факт, что они про вл ли активность после введени в организм через двенадцатиперстную кишку , подавл секрецию желудочного сока у крыс в ходе проведени испытани по методике X. Ше и др. Антисекреторную активность в желудке крыс оценивали с использованием пилорусно-лигатурной техники. В каждой группе подопытных животных использовали по шести .самцов крыс Спрегью-Доули (весом по 110-130 г). За 24 ч до начала испытаний крыс ли- пшли пищи, однако воду продолжали давать. В.день операции под легкой эфирной анестезией перев зали пило- рус. Каждое испытываемое соединение вводили внутрь двенадцатиперстной кишки (в.д.) во врем перев зки. По истечении 4 ч после перев зки крыс умертвили, выделенный в желудке сок собрали и подвергли центрифугированию со скоростью вращени 3500 об/мин в течение 10 мин, после чего определению подвергали весь объем жидкости без осадка. Количество свободной сол ной кислоты в желудочном соке определ ли ;титрованием 0,01 н. раствором гидрата оки14
В табл. 1 приведены приблизительные величины EDyg (эффективной дот зы) противо звенной активности, достигнутой в ходе прове;д;ени описанного испытани на крысах после введени в их организм двух предлагаемых соединений.
Таблица 1
Противо звенна активность при введении через рот EDyp, мг/кг.
10
си натри до рН 7,0 с помощью элект- роматического рН-метра. -Одно из
предпочтительных предлагаемых соедиг нений, которое обладает желудочным антисекреторньм действием, представл ет , собой, например, 6-метокси-7- . -транс- 2-(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он, величина которого составила 30 мг/кг, как это определили в ходе проведени описанных испытаний на крысах после введени в организм через двенадцатиперстную кишку.
Предлагаемые соединени обладают также противовоспалительным действием , так как они про вл ют активность после введени в организм через рот
при подавлении образовани отека на задней лапе крыс в ответ на подподошвен- ную инъекцию каррагенина в соответствии с методикой К.А. Уинтера и др. и обратной пассивной реакции Артуса
(ОПРА) на лапах крыс, котора вызы- .ваетс взаимодействием антигена с антителом , в результате чего происходит образование осаждающего иммунного комплекса с последующими фикса-Цией комплемента и накоплением поли- морфонуклеарных лейкоцитов в фокальной точке. Предлагаемые соединени обладают также анальгетической активностью . Аиальгетиче скую активность
1513
определ ли, например, с помощью фе- нилхинона, вызывающего болевые корчи у .мышей.в соответствии с методикой Зигмунда. Таким образом, предлагаемые соединени могут быть использованы в те рапии дл лечени болезненных и воспалительных процессов, например ревматоидных артритов и остео артрозов.
Соединение
7-:транс- 2- (3-Пиридил)-этенил -5Н-тиазоло (3, 2-а)- пиримидин-5-он
4-Хлор 7-транс- 2-(З-пиридил)-этенагП-ъЗН-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-5-он
6-Метокси-7-транс-| 2-(3-пиридш1)-этенил -5Н- -тиазоло(3,) пиримидин-5-он
.Соединение
6-Метил-7-транс- 2г-(3-пиридш1)-этенилТ -5Н- -тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он.
2-Хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)этенил -5Н- -тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он
Что касаетс анальгетического действи , то дл одного из предпочтительных предлагаемых соединений, например дл 2-хлор-7-транс- 2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-тназоло(3,2-а)- пиримидин-5-она, приблизительна величина составл ла 25 мг/кг, как это определили в ходе проведени испытаний с болевыми корчами, вызы6
16
В табл. 2 и 3 указаны приблизительные величины ED полученные при определении противовоспалитель ного действи в ходе проведени ука- занньпс испытаний на крысах, в организм KOTOjibDC через рот вводили некоторые предлагаемые соедине ни .
Та.блица 2
Противовоспалительное действие на отек, вызванный введением карра- генина, ED , мг/кг
16
15
ТаблицаЗ
Противовоспалительное действие по реакции ОПРА , мг/кг
22
25
55.
ваемыми у крыс посредством фенил- хинона, после введени в организм животных испытьшаемого соединени герез рот.
Дл сравнительных целей предла- raeNfije соединени испытывают вместе с известным соединением - 2,3-дигид- ро-7-(3-пиридил)тиазолое(3,2-а)пири19 Продолжение табл.5
FCE 21601
23
FCE 22451
Известное
20
Коды FCE, приведенные в табл. 4 и 5, относ тс к следующим соединени м:
21252 - 7-транс-(2-(3-метоксифе- нил)-ВИНШ1 -5Н-тиазоло(3,2-а)пирими- дин-5-oHt
21601 - 7-транс- 2-(4-пиpидшI)- -виншI -5Н-тиазоло ( 3,2-.а) пиримидин- -5-он ,
21618 - 7-транс- 2-(6-метш1-2-пи- римидш1)-винил - 5Н-тиазоло(3,2-а)пи- 25 римидин -5-он;
22451 - 2,3-диметил-7-транс- 2- - (З-пиридил) -винил -5Н.-тиазоло- (3,2-; -а) пиримидин-5-он ,
22445 - 3-(З-пиридил)-7-транс- 2- -(З-пиридил)-винилЗ-5Н-тиазоло(3, 2- -а)пиримидин-5-oHi
22591 - 3-(4-метилфенил)-7-транс-{2- (З-пиридил)-винилЗ-5Н-тиазоло- (3,2-а)пиримидин-5-он,
2261.2 .- 2-метил-3-фенил-7-транс- 2- (З-пиридил) -винил -5Н-тиазоло- (3,.2-а) пиримидин-5-он J
22216 - 6-этокси-7-транс- 2-(3-22005 - 7-транс- 2-(4-пиридил)- 15 -вин л -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он ,
22457 - 6-метил-7-транс- 2-(З-пи ридил )-циклопропил -5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-5-он
22460 - 6-хлоро-7-транс- 2(З-пири дил) -циклопропил -5Н-тиазоло(3, 2-а) пиримидин-5-он,
22452 - 7-транс- 2-(4-метилфенил -винил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -5-oHj
21545 - 7-транс- 2-(2-пиридил)- -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин -5-OHV
22019 - 3-метил-7-транс- 2-(3-пи- ридил) -этенил -5Н-тиазоло (3 ,.2-а) пи- римидин-5-OHi
22366 - З-фенил-7-транс- 2-(З-пиридил )-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-он;
22443 - З-трифторметил-7-транс- (3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло (3,2-а) пиримидин-5-он ,
22592 - 3-(4-фторфенил)-7-транс- - 2-(3-пиридш1 5-этенил -5Н-тиазоло30
-пиридил)-винил -5Н-тцазоло (3,2-а) (3,2-а)пиримидин-5-он , рИМИдин-5-он;22595 - 3-(4-хдорфенил)-7-транс22793 - 7-транс- 2-(З-пиридил)-- з-(3-пиридил)-зтенил -5Н-тиазоло-цик опропил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири- мидин-5-oHj
(3, 2-а)пиримидин-5-он ,
22604 - 3-(3-метоксифенил)-721260 - 7-транс- 2-(3-пиридил)-ви-45 -транс- 2-(З-пиридил)-этенил -5Ннил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5- -он,.
21622 - 6-метил-7-транс- 2-(3-пи- ридил)-винил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири- мидин-5-рн,
222.15 - 6-метокси-7-транс - 2-(3- -пиридил)-винил -5Н-тиазЬло(3,2-а)- пирймидин-5-онJ
21540 - 6-хлор-7-транс-- 2-(З-пиридил ) -винил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-он ,
22050 - 2-хлор-7-транс- 2-(3-пи- ридш1)-винил -5Н-тиазоло(3, 2-а)-пи- римидин-5-он,
-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он
22786 - 3-(4-аминофенил)-7-транс- (З-пиридил)-этенил -5Н-тиазо- ло (3,2-а) пиримидин-5-он; 5021622 - 6-метил-7-транс- 2-(3-пиридил )-зтенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-oHj
22215 - 6-метокси-7-транс- 2-(3- 55 -пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)- в пиримидин-5-он;
2160-1 - 7-транс- 2-(4-пиридил)- -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)-пирими- - дин-5-oHJ
20
25
;
35878620
22019 - 3-нетил-7-транс- 2-(3-пиридил )-винил -5Н-тиазоло(3,2-a)- пиpимидин-5-oн;
22366 - З-фенил-7-транс- 2-(З-пиридил ) -винил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири- МИДИН-5-ОН}
225)7 - 2-хлор-6-метокси-7-транс- -2 (З-пиридил)-винил -5П-тиазоло- Q (3,2-а)пиримидин-5-он
22306 - 2-бром-7-транс- 2-(3-пи- ридил)-винил -5Н-тиазоло(3,2-а)пири- МИДИН-5-ОН;
22005 - 7-транс- 2-(4-пиридил)- 15 -вин л -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он ,
22457 - 6-метил-7-транс- 2-(З-пиридил )-циклопропил -5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин-5-он
22460 - 6-хлоро-7-транс- 2(З-пиридил ) -циклопропил -5Н-тиазоло(3, 2-а)- пиримидин-5-он,
22452 - 7-транс- 2-(4-метилфенил)- -винил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -5-oHj
21545 - 7-транс- 2-(2-пиридил)- -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин- -5-OHV
22019 - 3-метил-7-транс- 2-(3-пи- ридил) -этенил -5Н-тиазоло (3 ,.2-а) пи- римидин-5-OHi
22366 - З-фенил-7-транс- 2-(З-пиридил )-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-он;
22443 - З-трифторметил-7-транс- (3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло (3,2-а) пиримидин-5-он ,
22592 - 3-(4-фторфенил)-7-транс- - 2-(3-пиридш1 5-этенил -5Н-тиазоло30
4о (3,2-а)пиримидин-5-он , 22595 - 3-(4-хдорфенил)-7-транс- з-(3-пиридил)-зтенил -5Н-тиазол
(3, 2-а)пиримидин-5-он ,
22604 - 3-(3-метоксифенил)-745 -транс- 2-(З-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он
22786 - 3-(4-аминофенил)-7-транс- (З-пиридил)-этенил -5Н-тиазо- ло (3,2-а) пиримидин-5-он; 5021622 - 6-метил-7-транс- 2-(3-пиридил )-зтенил -5Н-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-oHj
22215 - 6-метокси-7-транс- 2-(3- 55 -пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)- в пиримидин-5-он;
2160-1 - 7-транс- 2-(4-пиридил)- -этенил -5Н-тиазоло(3,2-а)-пирими- - дин-5-oHJ
211358786
22451 - 2,3-диметил-7-транс- 2- -(3-пиридил)-этенил -5Н-тиазоло(3,2- -а)пиримидин 5-он,
Принима во внимание высокие терапевтические показатели предлагаемых г соединений, их Можно без риска использовать в медицине. Так, например,, приблизительна величина остротоксиА - св зь, обеспечивающа двойную св зь между рс и ft углеродными ато- мами .или -СН -группа,, образующа цикщ и и с формулы
тем, что соединение общей
О
15
Ri-TT- -V
ЛлЛр,
ческой дозировки (L5o) соединений
7-транс- 2-(3-пиридил)-этени -5Н-тиа- ю лопропановое кольцо, включающее л золо(3,2-а)пиримидин-5-он и 2-хлор- и / атомы углерода, о тличаю- -7-транс- 2-(3-пиридш1)-этени Г -5Н- -тиазолоСЗ,2-а)пиримидин-5-он, определенна в ходе проведени испытаний на мьшах при введении в виде одной порции в посто нно возрастающей дозировке с измерени ми на седьмой день после введени в организм, составл ла свыше 800 мг/кг (дл введе- йи через рот) . Аналогичные токсико- 2( логические данные бьши получены и дл других предлагаемых соединений.
Полученные результаты показывают, что соединени , полученные в услови х предлагаемого способа, малотоксичны , про вл ют более высокую противо звенную и противовоспалительную активность, чем известные соедине- : ни - 2,3-дигидро-7-СЗ-пиридил)-тиа- золо(3,2-а)пиридимин-5-он.
25
S -N
где R, - R-5 имеют указанные значени
Rj - сн,-,
X - хлор или бром,
ввод т во взаимодействие с альдегидом формулы
R -СНО
30
где R имеет указанные значени , процесс ведут в органическом растворителе в присутствии алкогол та щелочного металла и полученные при этом соединени выдел ют или ввод т во взаимодействие с диметилсульфок- сонийметилидидом.
Фо.рмула изобретени
Приоритет по призСпособ получени замещенных тиазоло (3,2-а)пиримидинов общей формулы35
Г)15.07.81 при R - водород, ( ,1 -алкил, фенил; незамещенный или
Тх
.-i АЛг. -снКг
S 15
CH-CH-RH
/
40
замещенный в положении 3 (, ).- -алкокси группой или в положении 4 галоидом или алксилом (С,-С,), R, - водород, галоид, (,)-алкил . .
де R, - водород, галоид, С,-С,-алкил; RJ, - водород, С,-Сз-алкил, трифторметил , 3-пиридил, фенил, 45 незамещенный или замещенньй в положении 3 (Cj-Сэ)-алкок- си или в положении 4 галоидом , амином или алкилом (C,-C3)i-50
R, - водород, галоид, С,-С -алкил,
(,)-алкокси R - незамещенный 2,3- или 4-пиВНИИПИ Заказ 6012/59
Тираж 372 Подписное
Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
2.
ридил или 2-пиридил, замещенный в положении 6 (С,-С,)- -алкилом, или фенил, замещенный в положении 3 (C,-Cj)- -алкокси или в положении 4. (с,-С)-алкилом,
А - св зь, обеспечивающа двойную св зь между рс и ft углеродными ато- мами .или -СН -группа,, образующа циклопропановое кольцо, включающее л и / атомы углерода, о тличаю-
щ и и с формулы
тем, что соединение общей
О
Ri-TT- -V
ЛлЛр,
лопропановое кольцо, включающее л и / атомы углерода, о тличаю-
S -N
лопропановое кольцо, включающее л и / атомы углерода, о тличаю-
где R, - R-5 имеют указанные значени j
Rj - сн,-,
X - хлор или бром,
ввод т во взаимодействие с альдегидом формулы
25
R -СНО
где R имеет указанные значени , процесс ведут в органическом растворителе в присутствии алкогол та щелочного металла и полученные при этом соединени выдел ют или ввод т во взаимодействие с диметилсульфок- сонийметилидидом.
Приоритет по приз
замещенный в положении 3 (, ).- -алкокси группой или в положении 4 галоидом или алксилом (С,-С,), R, - водород, галоид, (,)-алкил . .
20.01.82 при R - водород, ( С)-алкил-фенил,незамещенньй или замещенный вположении 4 галоидом или (С4-С,)-алкит1ом, R, - (С,-С,)-ал- кокси.
29.04.82 при .R - водород, ( -С.)-алкил, трифторметил, 3-пири- дил или фенил, незамещенньй или замещенный в положении 3 ()- -алкокси или в положении 4 галоидом или (С4-Сj)-алкилом.
Тираж 372 Подписное
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения ‘замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов общей формулы K1 S к где R, - водород, галоид, С,-0,-алкил;Ra - водород, С(-Сэ-алкил, трифторметил, 3-пиридил, фенил, 45 незамещенный или замещенный в положении 3 (С^-С,)-алкокси или в положении 4 галоидом, амином или алкилом (С,-Сэ);‘ 50R? - водород, галоид, С(-Сэ-алкил, (С<-С,)-алкокси R4 - незамещенный 2,3- или 4-пиR4 -СНО где R4 имеет указанные значения, процесс ведут в органическом растворителе в присутствии алкоголята щелочного металла и полученные при этом соединения выделяют или вводят во взаимодействие с д'иметилсульфоксонийметилидидом.Приоритет по признакам:15.07.81 при R4 - водород,(С-С -алкил, фенил, 'незамещенный или замещенный в положении 3 (С^-С,).-алкокси группой или в положении 4 галоидом или алксилом (С4-С3)‘, R, - водород, галоид, (С,-С3)-алкил. .20^01.82 при R2 - водород, (С<С3)-алкил-фенил,незамещенный или замещенный вположении 4 галоидом или (С4-Сэ)-алкицом,* R, - (С(-С3)-алкокси.29.04.82 при ,R2 - водород, (С4—Cj)-алкил, трифторметил, 3-пиридил или фенил,' незамещенный или замещенный в положении 3 (С4-С3)-алкокси или в положении 4 галоидом или (С<-С3)-алкилом.ВНИИПИ Заказ 6012/59 _______ Тираж 372 - ПодписноеПроизв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1358786A3 true SU1358786A3 (ru) | 1987-12-07 |
Family
ID=27261230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823466583A SU1358786A3 (ru) | 1981-07-15 | 1982-07-13 | Способ получени замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4444773A (ru) |
| KR (1) | KR880002301B1 (ru) |
| AT (1) | AT384614B (ru) |
| AU (1) | AU551718B2 (ru) |
| CA (1) | CA1208635A (ru) |
| CH (1) | CH653036A5 (ru) |
| DE (1) | DE3226516A1 (ru) |
| DK (1) | DK156222C (ru) |
| ES (2) | ES8307827A1 (ru) |
| FI (1) | FI71940C (ru) |
| FR (1) | FR2509734B1 (ru) |
| GB (1) | GB2103608B (ru) |
| GR (1) | GR76208B (ru) |
| HU (1) | HU186951B (ru) |
| IE (1) | IE53426B1 (ru) |
| IL (1) | IL66316A (ru) |
| IT (1) | IT1190914B (ru) |
| LU (1) | LU84262A1 (ru) |
| NL (1) | NL8202706A (ru) |
| NO (1) | NO822441L (ru) |
| NZ (1) | NZ201194A (ru) |
| PT (1) | PT75240B (ru) |
| SE (2) | SE8204292L (ru) |
| SU (1) | SU1358786A3 (ru) |
| YU (1) | YU151582A (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
| US4537962A (en) * | 1982-02-04 | 1985-08-27 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them |
| US4546101A (en) * | 1982-09-10 | 1985-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| DE10112197A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
| JP5419894B2 (ja) * | 2008-01-11 | 2014-02-19 | グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． | Ｔｒｐｖ３モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体 |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
| PL2247601T3 (pl) * | 2008-07-02 | 2013-09-30 | Avexa Ltd | Tiazopirymidynony i ich zastosowanie |
| CN106916168B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-08-27 | 牡丹江医学院 | 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB2084568A (en) * | 1980-08-16 | 1982-04-15 | Beecham Group Ltd | Imidazothiazole derivatives |
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
-
1982
- 1982-07-06 AU AU85648/82A patent/AU551718B2/en not_active Ceased
- 1982-07-06 NL NL8202706A patent/NL8202706A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-07 LU LU84262A patent/LU84262A1/xx unknown
- 1982-07-07 NZ NZ201194A patent/NZ201194A/en unknown
- 1982-07-08 AT AT0266182A patent/AT384614B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 ES ES513808A patent/ES8307827A1/es not_active Expired
- 1982-07-12 YU YU01515/82A patent/YU151582A/xx unknown
- 1982-07-12 SE SE8204292D patent/SE8204292L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-12 IT IT22353/82A patent/IT1190914B/it active
- 1982-07-12 SE SE8204292A patent/SE453295B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 FI FI822468A patent/FI71940C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 PT PT75240A patent/PT75240B/pt unknown
- 1982-07-13 SU SU823466583A patent/SU1358786A3/ru active
- 1982-07-13 CH CH4272/82A patent/CH653036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IL IL66316A patent/IL66316A/xx unknown
- 1982-07-14 NO NO822441A patent/NO822441L/no unknown
- 1982-07-14 GB GB08220385A patent/GB2103608B/en not_active Expired
- 1982-07-14 US US06/398,302 patent/US4444773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-14 CA CA000407223A patent/CA1208635A/en not_active Expired
- 1982-07-14 DK DK314682A patent/DK156222C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 HU HU822289A patent/HU186951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 GR GR68755A patent/GR76208B/el unknown
- 1982-07-14 IE IE1692/82A patent/IE53426B1/en unknown
- 1982-07-15 FR FR8212391A patent/FR2509734B1/fr not_active Expired
- 1982-07-15 DE DE19823226516 patent/DE3226516A1/de not_active Ceased
- 1982-07-15 KR KR8203145A patent/KR880002301B1/ko active
-
1983
- 1983-03-16 ES ES520642A patent/ES520642A0/es active Granted
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,346 patent/US4551457A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Серрей А. Справочник по органическим реакци м. - М.: Хими , 1962, с. 64. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1358786A3 (ru) | Способ получени замещенных тиазоло(3,2-а)пиримидинов | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| US4076709A (en) | Thienothiazines | |
| NO773296L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| PL85030B1 (ru) | ||
| NO146096B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater | |
| JP3244276B2 (ja) | ４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体 | |
| JPH01316379A (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| SU1321377A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/пиримидин-5-она или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) | |
| NO118911B (ru) | ||
| US4250174A (en) | 3-Substituted imidazo [1,2-A] pyridines | |
| US4131677A (en) | Anti-inflammatory oxazolo [5,4-b]pyridines | |
| NO751594L (ru) | ||
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| KR910009212B1 (ko) | 티아졸로- 및 티아지노벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| SU1301315A3 (ru) | Способ получени производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты) | |
| NO162191B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenetyl-amino-alkyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. | |
| US4288596A (en) | Furoindoles | |
| US4177193A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| KR0156327B1 (ko) | 벤즈 또는 피리도이미다졸 유도체 | |
| US4134898A (en) | N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters | |
| FI63401C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat |