HU186951B - Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU186951B HU186951B HU822289A HU228982A HU186951B HU 186951 B HU186951 B HU 186951B HU 822289 A HU822289 A HU 822289A HU 228982 A HU228982 A HU 228982A HU 186951 B HU186951 B HU 186951B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- pyridyl
- thiazolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006383 alkylpyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 23
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 9
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-3-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Cl)S1 GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CN=CC=C1 FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C=C(Cl)SC2=N1 YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WANAHALOOUKFKI-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 WANAHALOOUKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBSRSXCTFLGTTM-UHFFFAOYSA-M (2-chloro-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].S1C(Cl)=CN(C(C=2)=O)C1=NC=2C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBSRSXCTFLGTTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCABSKTWDADBHP-UHFFFAOYSA-M (5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].N1=C2SC=CN2C(=O)C=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GCABSKTWDADBHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl) acetate Chemical compound O=C1C(OC(=O)C)=C(C)N=C2SC=CN21 OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJOCJAIQSKSOP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)Cl IDJOCJAIQSKSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRUIPMOFUGYDP-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(C)C(=O)N2C(C)=C(C)SC2=N1 BSRUIPMOFUGYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(CCl)N=C2SC(Cl)=CN21 PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDHDAMUAPFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC=1SC(=CN=1)C=CC1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 VBDHDAMUAPFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMYICVZNHGMPP-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(C)=O)C(O)=O QHMYICVZNHGMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIBPLFCPJSLQG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C)N=C2SC(Cl)=CN21 HGIBPLFCPJSLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)N=C2SC(Cl)=CN21 LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)S1 YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)S1 SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGKSCFEQUKIO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(C)=C(C)N=C2SC=CN21 PTHGKSCFEQUKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEKAQCGBIQIQE-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C)N=C2SC=CN21 RSEKAQCGBIQIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNLKLVDHNUWIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(OC)=C(C)N=C2SC=CN21 DJNLKLVDHNUWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKHLDMPCIILFO-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-2-chloro-6-methoxy-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(OC)=C(CBr)N=C2SC(Cl)=CN21 JZKHLDMPCIILFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1SC2=NC(CCl)=CC(=O)N2C=1C1=CC=CC=C1 HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOGWXHQSSNZNK-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-3-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1SC2=NC(CCl)=CC(=O)N2C=1C1=CC=CN=C1 GGOGWXHQSSNZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCRTHHRGJUMKE-UHFFFAOYSA-N 7-(diethoxymethyl)-2,3,6-trimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(C)=C(C(OCC)OCC)N=C2SC(C)=C(C)N21 LOCRTHHRGJUMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVAEOYEFHRBPA-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound OCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 XHVAEOYEFHRBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FDUCTWUYWGBRQB-UHFFFAOYSA-N N-bis(dipentylamino)phosphoryl-N-pentylpentan-1-amine Chemical compound C(CCCC)N(P(=O)(N(CCCCC)CCCCC)N(CCCCC)CCCCC)CCCCC FDUCTWUYWGBRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=C2SC=CN12 UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(N)=N1 SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLPQRMOJOUBNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-(chloromethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-yl]acetate Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C(CC(=O)OCC)=CSC2=N1 YOLPQRMOJOUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFOFTOVBTCVSGV-UHFFFAOYSA-M triphenyl(pyridin-3-ylmethyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CN=C1 YFOFTOVBTCVSGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárát helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Számos tizazolo-pirimidin-származék ismert az irodalomból (lásd például a 2 414 510 számú francia és 2400 számú európai szabadalmi leírás), ezek azonban a kondenzált gyűrűrendszeren eltérő helyettesítőket hordoznak, a gyűrűrendszer telítettségi foka is eltérő és a vegyületek más hatást mutatnak.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő, a képletben
A vegyórtókkötést jelent, ezáltal az a- és β-helyzetű szénatom között kettős kötés van, vagy —CH2— csoportot jelent és így az a- és βhelyzetű szenátornál ciklopropángyűrűt alkot;
R4 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,
I—4 szénatomos alkii-, ciano- vagy trifluormetil-csoport, tienil-, piridil-, bifenil- vagy naftilcsoport, helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkii-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
1—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportta] helyettesített fenilcsoport, ahol az oxigénatomok a fenílgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódnak, (XIX) általános képletű csoport, amelyben R’ hidrogénatomot és R” hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R8 jelentése hidrogén- vagy halongénatom,
1—-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxil- csoport,
1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése helyettesítetlen vagy I—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, (XX) általános képletű csoport, amelyben Re hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, (XXI) általános képletű csoport, amelyben Re hidrogénatomot, R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halongénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, I—4 szénatomos alkilcsoportot, formil-oxi- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, nitrocsoportot vagy (XXII) általános képletű olyan csoportot jelent, amelyben R9 és Rio egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, formilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületek metabolitjait és meabolikus prekurzorait, valamint az összes lehetséges zömért (például cisz- vagy transz-izomereket és optikai izomereket) és azok keverékeit. A (XXIII) általános képletű csoport — amelynek a képletében A és R4 a fentiekben megadott jelentésű — előnyösen transz konfigurációjú. Az alkii-, alkoxi-, alkanoil- és alkanoiloxi-csoportok egyenes vagy elágazó szénláneúak lehetnek. Ha R, és/vagy Ra 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ezek a csoportok előnyösen 1—2 szénatomosak.
Ha Rx és/vagy R2 helyettesített fenilcsoportot jelent, a fenílgyűrű helyettesítője előnyösen klór-, fluor-, me) il-, metoxi-, 1—2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy aminocsoport.
Ha az R1( R2 és R3 csoportok közül egy vagy több halogénatomot jelent, a halogénatomok előnyösen klór- vagy brómatomok.
Ha R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, ez r z alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport.
Ha R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez a csoport előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport.
Ha az R9 és Rlo csoportok egyikqnek vagy mindkettőnek a jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, ez f csoport például acetil-, propionil-, butirilcsoport, előnyösen acetil- vagy propionilcsoport.
Ha R4 helyettesített piridilcsoportot jelent, a helyettesítő előnyösen metilcsoport.
R4 jelentésében a helyettesítő előnyösen metilcsoport.
Ha R6 I—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez a csoport előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Ha az R, és R8 csoportok közül az egyik vagy mindkettő 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, s z a csoport például acet-oxi-, propionil-oxi- vagy butiril-oxi-csoport, előnyösen acet-oxi-csoport.
R” előnyösen hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos r lkilcsoportot jelent.
Ha az R, és Re csoportok közül az egyik vagy mindkettő 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ez a csoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport .
Ha az R, és R8 csoportok közül az egyik vagy mindkettő 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez a csoport előnyösen metilcsoport. Ha az R, és R8 csoportok < gyike vagy mindkettő halogénatomot képvisel, ez a halogénatom előnyösen klór-, fluor- vagy jódatom.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek előnyös csoport ját azok alkotják, amelyeknek a képletében
A a fenti jelentésű,
R, hidrogénatomot, 1—2 szénatomos alkil-, trifiuor-metil-, karboxi-metil-, piridil-, bifenil-, naftil- vagy — adott esetben a fenti módon helyettesített — fenilcsoportot,
R2 hidrogén-, klór-, brómatomot, 1—2 szénatomos alkil-, ciano- vagy — adott esetben a fenti módon helyettesített — fenilcsoportot,
Ra hidrogén-, klór-, bromatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy 1—2 szénatomos alkoxicsoportot és
R, helyettesítetlen vagy metilcsoporttal helyettesített piridilcsoportot, helyettesítetlen vagy 1—2 szénatomos alkilcsoporttal, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, 1—3 szénatomos alkoxi-, amino-, acetil-amino- vagy acet-oxi-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot,
1—2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoportot jelent, valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható sói.
A gyógyászatilag elfogadható sók példái a szervetlen bázisokkal, így nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumínium-hidroxiddal vagy szerves bázisokkal, így lizinnel, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzil-aminna], di-(2-etiI-hexil)-aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, N,N-dietil-ami no-etil-aminnal, N-etil-morfolinnal, β-fenetil-am innal. N-benzil-fi-fenetil-aminnal,N-benziI-N,N-dimetil-aml· nal és más elfogadható szerves aminnal, valamint szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromid dal, kénsavval, salétromsavval vagy szerves savakkal például citromsavval, borkősawal, maleinsavval, tej savval, fumársavval, metánszulfonsavval és etánszul fonsavval alkotott sók.
A találmány szerinti eljárással előállítható, különösen előnyös vegyületek az alábbiak: 7-transz-[-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
7-transz2 [2- (4-metil-fenil)-etenil ;-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on;
6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-on;
2-ciano-7-transz- [2- (3-piridil)-etanil]-5H-tiazolo [3,2-a [-pirimidin-5-on;
2-klór-7-transz-[2-(3-piridi])-eteml]-5H-tlazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
2-klór-7-transz-[2-(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-5H-tiazoIo- [3,2-a ;pirimidín-5-on;
2-klór-6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazo lo-[3,2-a]pirimidin-5-on;
2-klór-6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5H-tiazolo- [3,2-a ]pirimidin-5-on;
6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-ajpirimidin-5-on;
3.6- dimetil-7-transz-[2-(3-pirÍdil)-etenÍl,--5E-tlazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
2.3.6- trimetil-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-metil-2-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5B-tiazolo- [3,2-a ;pirimidin-5-on]
6-etil-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on;
6-metil-7-transz-[2-(2-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6-metil-7-transz-[2-(6-metil-2-piridil)-etenil;-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidÍn-5-on;
6-metil-7-transz-[2-(4-metiI-fenil)-etenil]-5H-tiazoIo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6-metil-7-transz-[2-(6-metil-2-piridil)-cÍklopropil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-metil-7-transz-[2-(2-piridil)-ciklopropil]-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-on;
6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-7-transz- (2-fenil-etenil)-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
2,6-diklór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a [pirimidin-5-on ;
6-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
tí-klór-3-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on;
6-klór-2,3-dimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-trifluormetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6-k]ór-3-(4-fluor-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-(4-klór-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-(4-metil-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-(2-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6-kIór-3-(3-inetoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridii)-eteml]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-(4-metoxi-feniI)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-(2-tienil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-(2-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin -5-on;
6-klór-3-(3-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-3-(4-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
6-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-ecetsav;
3-(4-amino-fenil)-7-trans7-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(4-fluor-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(4-klór-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tia zolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(4-metil-feni])-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(3-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(4-metoxi-feiiil)-7-transz^[2-(3-piridi])-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(3,4-etiléndioxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(4-bifenilil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin -5-on ; 3-(2-naftil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etinil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(2-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
3-(3-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidín-5-on;
3-(4-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenj]]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
2- metil-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
3- (4-acetilamino-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on;
7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-3-(2-tienil)-5H-tiazolo[3,2-ajpirimidin -5-on és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
o) egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R,, R2 és Ra a fenti jelentésű — vagy valamilyen sóját egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, amelynek a képletében R4 a fenti jelentésű, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében A vegyérték kötést jelent; vagy
6) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R4, R2 és R3 a fenti jelentésű, Q arilcsoportot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot és Y~ valamilyen savas aniont jelent — egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, amelynek a képletében R4 a fenti jelentésű, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében A vegyérték kötést jelent; vagy
e) egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rv R2 és R3 a fenti jelentésű — egy (VI) általános képletű vegyülettel — amelynek a képletében Rj, Q és Y_ a fenti jelentésű — vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében Ra a fenti jelentésű és R31 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és így olyan vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében A vegyérték kötést jelent; vagy
d) egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1; R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, dimetil-szulfoxónium-metiliddel eiklopropán-származékká alakítunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében A —CH2-csoportot jelent; és kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakít j uk és/vagy kívánt esetben a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izomerekre választjuk szét.
A (IV) és (VI) általános képletű vegyületekben az V savas anion például egy hidrogén-halogenidből, előnyösen hidrogén-kloridból vagy hidrogén-bromidból származó savas anion lehet.
Ha a (IV) és (VI) általános képletű vegyületekben Q arilcsoportot jelent, ez előnyösen fenilcsoport, és ha Q 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ez az alkilcsoport előnyösen etilcsoport.
A (II) általános képletű vegyület vagy annak sója és a (III) általános képletű aldehid közötti reakciót előnyösen bázikus kondenzálószer, így nátrium-etilát, nátrium-metilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban, vízben vagy azok elegyeíben valósítjuk meg, dőnyösen körülbelül 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyület és (III) általános képletű aldehid közötti, valamint az (V) általános képletű vegyület és (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület közötti reakciót például valamilyen bázissal, így dimetil-szulfinil-karbanionnal, nátrium-metiláttal, nátrium-hidriddel, kálium-terc-butiláttal vagy egy alkil-lítium-származékkal, előnyösen metil-lítiummal, butii-lítiummal vagy pedig fenil-lítiummal végzett kezeléssel valósíthatjuk meg, valamilyen szerves oldószerben, így diklór-metánban, diklór-etánban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy azok elegyeíben, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű vegyületek ciklopropán-származékká történő alakítását dimetil-szulfoxónium-metiliddel (amelyet például a J. Chem. Soc., 1967., 2495. irodalmi helyen leírt módon állítottunk elő) végzett reagáltatással valósíthatjuk meg, a reagáltatást közömbös szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban vagy azok elegyeíben végezzük, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten. Egy mól (III) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 1—3 mól, különösen 1—1,5 mól reagenst használunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket — amint ezt a fentiekben már említettük — ismert módokon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. így például a szabad hidroxilcsoportokat éterezhetjük. Ezt például megfelelő alkil-halogeniddel végzett reagáltatással valósíthatjuk meg valamilyen bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-metilát, kálium-karbonát vagy nátrium-etilát jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, acetonban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, tetrahidrofuránban, vízben vagy azok elegyeíben, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R, és/vagy R2 egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a fenti jelentésű R” 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében Rj és/vagy R2 egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a fenti jelentésű és R” hidrogénatomot képvisel. Ezt például savas hidrolízissel valósíthatjuk meg, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal vízben, előnyösen valamilyen szerves oldószer, így ecetsav vagy dioxán jelenlétében, a reagáltatást szobahőmérséklet és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten végezve. Ugyanezt a reakciót megvalósíthatjuk például lítium-bromiddal is dimetil-formamidban, 50 °C fölötti hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R, és/vagy R2 egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jeleni, amelyben R’ a fenti jelentésű és R” hidrogénatomot képvisel, a szokásos módokon olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében Rt és/vagy R2 egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a feni i jelentésű és R” 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Ezt például úgy valósíthatjuk meg, hogy a sav valamilyen alkálifémsóját közömbös oldószerben, példáid acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy hexamtil-foszforsav-triamidban, 0 °C és körülbelül 100 °G közötti hőmérsékleten egy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a., észterezését, amelyeknek a képletében Rj és/vagy Rj egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a fenti jelentésű és R’ hidrogénatomot képvisel, úgy is megvalósíthatjuk, hogy a karbonsavat a kívánt sav-halogeniddel, példáid oxalil-kloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-triklóriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszforil-trikloriddal oldó szer távollétében vagy valamilyen közömbös szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban, di oxánban, diklór-etánban, metilén-kloridban vagy tetra hidrofuránban, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelü· 120 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő halogénkarbonil-, előnyösen klór-karbonil-származékká alakít juk, majd ezt valamilyen közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklór-etánban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, kö rülbelül 0 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen valamilyen bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében a megfelelő, R”—OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, amelynek a képletében R” 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek fenilcsoport jának aminocsoport helyettesítőjét a szerves kémiában jól ismert módszerekkel 2—4 szénatomos alkanoil-aminocsoportokká alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek fenilcsoport jának nitrocsoport-helyettesítőjét aminocsoporttá alakíthatjuk. Ezt például ón-dikloriddal végezhetjük tömény sósavban, szükség esetén szerves segédoldószert, így ecetsavat, dioxánt, tetrahidrofuránt használva, szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezve a reagáltatást.
Az (I) általános képletű vegyületek sóvá alakítását, valamint a sók szabad vegyületté történő átalakítását és az izomerelegyek egyes izomerekre történő szétválasztását szintén a szokásos módokon valósíthatjuk meg.
így például az optikai izomerek keverékét optikailag aktív bázissal való sóképzéssel, majd frakcionált kristályosítással választhatjuk szét az egyes izomerekre.
A cisz-transz izornerelegy szétválasztását például frakcionált kristályosítással végezhetjük.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyeknek a képletében Ra jelentése hidroxilcsoporttól és brómatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy például egy (IX) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R, és R2 a fenti jelentésű — vagy annak só6 ját egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében Ra a fenti jelentésű, azonban hidroxilcsoportot vagy brómatomot nem jelenthet és Rla előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
A (IX) és (X) általános képletű vegyület egymással történő reagáltatását megvalósíthatjuk például valamilyen savas kondenzálószer, így polifoszforsav (körülbelül egyenlő súlymennyiségű 99%-os foszforsav és foszfor-pent-oxid elegye), kénsav, metánszulfonsav vágj7 p-toluolszulfonsav jelenlétében, előnyösen körülbelül 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, a reagáltatást elvégezhetjük valamilyen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, ecetsavban, hangyasavban, benzolban, toluolban, xilolban, etilén-glikol-monometil-éterben, diklór-etánban vagy oldószer távollétében.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Ra aikoxi-csoportot jelent, előállíthatjuk például úgy is, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rj és R2 a fenti jelentésű — egy megfelelő, 1—4 szénatomos alkil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal reagáltatunk valamilyen oldószerben, így acetonban, dioxánban vágj7 dimetil-formamidban, bázikus szer, ígj’ nátrium-hidrid, nátrium-metilát, nátrium- vágj7 kálium-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Ra halogénatomot, például brómvagy klóratomot jelent, előállíthatjuk például úgy, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Ra hidrogénatomot jelent, egy megfelelő, halogénezett szukcinimiddel, például N-brómszukcinimiddel vágj7 szulfonil-kloriddal reagáltatunk, 20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen oldószerben, ígj’ benzolban vagy széntetrakloridban.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgj- állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Y egy, a fenti jelentésű Y(~7 anionná átalakítható csoportot jelent és R2, R2 és R3 a fenti jelentésű — valamilyen oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban vagy acetonitrilben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten P(Q)3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Q a fenti jelentésű.
Az (V) általános képletű vegyületeket például a (XIII) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, a képletben R1; R2 és Ra a fenti jelentésű. Az oxidációt megvalósíthatjuk például dimetil-szulfoxiddal, dicikiohexil-karbodiimid és foszforsav vagy piridinium-trifluor-acetát jelenlétében (Moffart-reakció), valamilyen oldószerben, így benzolban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy égj7 (XIV) általános képletű vegyületet, ameljmek a képletében R2, R2 és R3 a fenti jelentésű és R14 halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot vagy egy 1—6 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, hidrolizálunk. A (XIV) általános képletű vegyület hidrolízisét megvalósíthatjuk például egy vizes ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal,
-610
18695 i hidrogén-jodiddal, kénsavval, előnyösen valamilyen oldószer, így metanol, etanol, aceton, dioxán, tetrahidrofurán jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a fentiekben megadott reakciókörülmények között egy· (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk.
A (XI) általános képletű vegyületeket például a (XV) általános képletű vegyületek hidrolíziséval állíthatjuk elő, a képletben R, és R2 a fenti jelentésű és R15 formilcsoportot vagy 2—8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel. A hidrolízist például valamilyen bázissal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal, kálium-hidrogén-karhonáttal, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy egy ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, hidrogén -bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval végezhetjük vizes közegben vagy valamilyen szerves segédoldószer, így dioxán, aceton, metanol, etanol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Azokat a (XII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Y halogénatomot és R3 hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk például oly7 módon, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben RI3 a fenti jelentésű és Y halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent. A reagáltatást ugyanolyan körülmények között végezzük, mint a (IX) cs (X) általános képletű vegyületek egymással történő reagáltatását.
Azokat a (XII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y halogénatomot, például klór- vagy brómatomot képvisel, előállíthatjuk például úgy, hogy egy7 (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy N-halogén-szukcinimiddel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk valamilyen oldószerben, így benzolban vagy7 széntetrakloridhan, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Azokat a (XII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R3 klór- vagy brómatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R3 hidrogénatomot jelent, megfelelő halogénezőszerrel, így klór-szukcinimiddel vagy bróm-szukcinimiddel, szulfonil-kloriddal vagy piridinium-bromid-perhromiddal reagáltatunk 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonil-kloriddal végzett reagáltatáshoz oldószerként például széntetrakloridot vagy diklór-etánt, a piridinium-bromid-perbromiddal való reagáltatáshoz piridint és a halogén-szukcinimiddel végzett reagáltatáshoz benzolt használhatunk.
A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő például, hogy egy olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Y egy könnyen lehasadó csoportot, például klór- vagy brómatomot jelent, dimetil-formamidban, szobahőmérséklet cs 100 °C közötti hőmérsékleten kálium- vagy nátrium-acetáttal reagáltatunk, Így a megfelelő acet-oxi-származékot kapjuk, ezt azután a megfelelő, (XIII) általános képietű alkohollá hidrolizáljuk. A hidrolízist például 37%os sósavoldattal valósíthatjuk meg dioxánban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű vegyületek előállítását például úgy végezhetjük, hogy egy (IX) általános képJetű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyület: el reagáltatunk, a képletben R3, Rl3 és Rj4 a fenti jeleni ésű és Rls amino-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy tri(1—6 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoportot jelent. V reagáltatást úgy végezzük, hogy a reagenseket kö•..ömbös oldószerben, így dioxánban, toluolban, xilol>an, dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy oldószer nélkül melegítjük körülbelül 50 °C és körülbelül 170 °C közötti, előnyösen körülbelül 120 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten.
A (XV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk igy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R13 és R15 a fenti jelentésű.
A (IX) és (XVIII) általános képletű vegyület közötti reakciót megvalósíthatjuk például egy savas kondenrálószer, így polifoszforsav, kénsav, metánszulfonsav agy p-toluolszulfonsav jelenlétében, előnyösen körülbelül 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. A reagállatást előnyösen valamilyen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, benzolban, toluolban, xilolban, etilén-glikol-monometil-éterben vagy diklór-etánban végezzük, azonban oldószer < lkalmazása nélkül is megvalósíthatjuk.
A (III), (VI), (VII), (IX), (X), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek ismertek, és a szokásos módokon állíthatók elő, néhány közülük a kereskedelemben is kapható.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyomor—bél-rendszerre hatnak, különösen fe1 élygátló és gvomornedvelválasztást gátló hatásuk van, így a terápiában például a gyomor-, duodenum- és c esophagus-fekély megelőzésére és kezelésére és a gyomornedvelválasztás gátlására használhatók. Ezen túlmenően csökkentik a gyulladásgátló hatású proszta{landbi-szintetáz-irihi bitorol szisztémikus adagolásái ak következményeként fellépő nemkívánt gasztrointesztinális mellékhatásokat, ezért azokkal együtt a mellékhatások csökkentésére használhatók.
Λ találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fekélygátló hatását például az mutatja, hogy patlányokon hatékonyak a fekélygátló hatást vizsgáló tesztben (Thérapie, 1960.; 5., 1096.] Jap. J. Pharmac., 1945., 43., 5.).
A kísérlethez 6 darab, 100—120 g súlyú, 24 órán át íheztetett hím Sprague-Dawley patkányt használtunk. A rögzítés négyzet alakú, rugalmas, kis lyukbőségű dróthálóval végeztük. 4 órával a rögzítés után az állatokat leöltük, gyomrukat eltávolítottuk és mikroszkóp alatt megszámoltuk az elváltozásokat. A vizsgálandó λ együleteket orálisan adtuk be 1 órával a rögzítés előtt. Az alábbi I. táblázatban megadjuk két, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület fenti tesztben kaj ott fekélygátló hatásának az ED50-értékét.
I. táblázat
Vegyület Eekélygátló hatás p. o.
-712
7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-alpirimidin-5-on ED50 = 9 mg/kg
2-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on ED60 = 10 mg/kg
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyomornedvelválasztást gátló hatást is mutatnak. Ezt például az a tény igazolja, hogy patkányokon intra duodenális beadás után Shay és munkatársainak a tesztjében gátolták a gyomornedvelválasztást (Gastroenter., 1945., 43., 5.).
A gyomomedvelválasztás gátlását patkányokon határoztuk meg a pylorus lekötésével. Csoportonként 6-6 darab, 110—130 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányt használtunk. 24 órával a kísérlet megkezdése előtt a patkányoktól megvontuk az élelmet, vizet azonban továbbra is kaptak. Az operáció napján enyhe éteres érzéstelenítés közben lekötöttük a pylorust. Az egye: vegyületeket intraduodenálisan injektáltuk a lekötő; időpontjában. 4 órával a lekötés után a patkányoka: leöltük, összegyűjtöttük a gyomornedvet, majd 10 percen át percenkénti 3500 fordulattal centrifugáltuk, végül meghatároztuk a térfogatát, levonva belőle az üle déket.
A gyomornedv szabad sósavtartalmát 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-es pH-értékig végzett titrálással határoztuk meg, a ph-értéket elektromos pHmérővel mértük.
Kitűnő gyomornedvelválasztást gátló hatást muta például a 6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5Ií -tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, ennek patkányon a fenti tesztben intraduodenális beadás után mért közelíti! ED60-értéke 30 mg/kg.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyük tek gyulladásgátló hatást is mutatnak, ezt az igazolja, hogy orális beadás után gátolják:
A) patkányok hátsó lábán az ödémaképződést cár rageenin talpba való injektálása után a Winter és mun katársai (J. Pharmac. Exp. Therap., 1963., 141., 369.) és Lence által kidolgozott tesztben (Arch. Int. Pharma codyn., 1962., 136., 237.) és
B) patkánytalpban a fordított passzív arthus reak ciót (RPAR), amelyet antigén és antitest egymásra hatásával indukáltunk, és amely kicsapódó immun komplex képződését eredményezte, ezt követően a komplementet lekötöttük és egy gócban akkumulálod tak a lebenyes magvú fehérvérsejtek (Gemmel, D. K, Cottney, J. és Lewis, A. J., Agents and Actions, 9/1. 107., 1979.).
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyük tek fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. Ezt például a fenil-kinonnal indukált görcs teszttel igazolhatjuk, egereken a Siegmund-féle módszer szerint (Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Exper. Bioi. Med., 95., 729. (1957)).
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyük tek tehát fájdalom és gyulladás csillapítására használ hatók, így például reumás arthritis és osteoarthrosi, esetén.
Áz alábbi II. és III. táblázat néhány találmány sze rinti vegyület gyulladásgátló hatásának közelítő ED2.értékét mutatja patkányon, a fenti tesztekben, oráli; beadás után.
Vegyület
7-transz- [2- (3-piridil)-etenil ;-5H-tiazolo [3,2-a ;pirimidin-5-on
2-klór-7-transz- [2-(3-piridil)10 -etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on
6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
II. táblázat Gyulladásgátló hatás (carrageeninnel kiváltott ödéma)
ED2í = 6 mg/kg
ED26 = 16 mg/kg
ED26 = 15 mg/kg
III. táblázat
Vegyület Gyulladásgátló hatás (RPAR reakció)
6-metil-7-transz- [2- (3-piridil)-etenilj -5H-tiazolo [3,2-a] piri25 midin-5-on
2-klór-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
ED2S = 22 mg/kg
ED26 = 25 mg/kg
A fájdalomcsillapítás tekintetében az egyik előnyös vegyület, a 2-klór-7-transz-[2-(3-piridiI)-etenil;-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on közelítő ED25-értéke patkányon, orális beadás után a fenil-kinonnal indukált görcs tesztben 25 mg/kg.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vivő gátolják a TXA2 szintetázt, ezért a terápiában például a legkülönfélébb trombózisok, perifériás érbetegségek és koszorúsér megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmasak.
A TXA2 szintetázra gyakorolt hatást például patkányon határoztuk meg, 10 mg/kg vizsgálandó vegyület egyszeri orális beadása után két órával leöltük a kezelt állatokat és a szérumban megmértük a TXB2 koncent45 rációt. Kitűnő TXA2 szintetázgátló hatást mutat például a 6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on.
Magas terápiás indexük alapján a vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. így például a
5q 7-transz- [-(3-piridil)-etenil ,-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on és a 2-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidjn-son akut .toxicitása (LD60) egéren növekvő dózisok egyszeri orális beadásával meghatározva és a kezelés hetedik napján mérve nagyobb, gg mint 800 mg/kg. Más, találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasonló toxicitást mutatnak.
A vegyületeket számos adagolási egység alakjában beadhatjuk, így például orálisan tabletták, kapszulák, cukorral vagy filmmel bevont tabletták, folyékony olβθ datok vagy szuszpenziók, rektálisan kúpok alakjában, parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injektálással vagy infúzió alakjában.
A dózis a beteg korától, súlyától, állapotától és az adagolás módjától függ. Felnőtt betegek esetén az orá-814 lis adag körülbelül 50 mg és körülbelül 200 mg közötti, naponta 1—5 alkalommal.
A találmány tárgyát képezi a gyógyászati készítmények előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket általában a szokásos módokon állítjuk elő és gyógyászatilag elfogadható formában adagoljuk.
így például a szilárd halmazállapotú, orálisan beadható formák a hatóanyagon kívül hígítószereket , például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, gabonavagy burgonyáké menyit őt; kenőanyagokat, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat-, például valamilyen keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgést előidéző keverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat és általánosságban nem mérgező, farmakológiailag hatástalan, a gyógyászati készítményekben általánosan alkalmazott anyagokat tartalmaznak. Ezeket a gyógyászati készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, így például összekeveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral vagy filmmel történő bevonással. Az orálisan beadható folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. A cukorbetegek által fogyasztható szirupok hordozóanyagként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, amelyek nem, vagy csak kismértékben alakulnak át glükózzá, például szorbitot.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például gumiarábikumot, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injektálásra alkalmas szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilén-glikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injektálásra vagy infúzió céljára alkalmas oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen sterilvizes izotóniás nátrium-klorid-oldatok alakjában készítjük el őket.
A kúpok a hatóanyagon kívül valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilón-glikolt, poli-oxi-etilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa
3,06 g 2-amino-tiazolt 15,3 g polifoszforsavban (7,1 g foszfor-pentoxid és 8,2 g 99%-os foszforsav) két órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 6,4 g etil-2-metil-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, semlegesítjük, a maradékot leszűrjük, vízvei mossuk és izopropil-éterből kristályosítjuk. így 5,04 g 6,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 112—113 °C. Ezt 130 ml metanolban, 4,55 g nátrium-metilát jelenlétében 12 órán át forí aljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,99 g 3-piridin-karboxaldehiddel. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Metanolból való kristályosítással 3,2 g 6-metil-7-transz- [2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a jpirimidin-5-ont 1 apunk; olvadáspont: 192—194 °C;
NÁllt-spektrum (CDCI3): Sppm = 2,36 .(s) (3H—CHS),
6,97 (d) (H, C—2 proton), 7,38 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,37 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,91 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,9? (d) (1 H, C—3 proton), 8,00 (m) (1 H, C—4 piridil-proton), 8,62 (dd) (1 H, C—6 piridil-proton), 8,88 (d) (1 H, C—2 piridil-proton); = 16 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a megfelelő aldehidekkel az alábbi vegyületeket:
6-metil-7-transz- [2-(4-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 252—253 °C; 6-metil-7-transz-[2-(6-metil-2-piridil)-etenil]-5 Htiazolo-[3,2-alpirimidin-5-on, olvadáspont: 198—
199 °C;
6-metil-7-transz-[2-(2-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidín-5-on, olvadáspont: 189—190 °C; 6-metil-7-transz-(2-fenil-etenil)-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 173—175 °C; 6-metil-7-transz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont : 223—224 °C; 6-metil-7-transz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 202—
204 °C;
6-metil-7-transz- [2- (4-metil-fenil)-etenil ]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 190—192 °C és 6-metil-2-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 274—
277 °C.
,3. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva és a megfelelő i til-2-alkil-acetoacetátokat alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
6-etil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 176—177 °C;
6-propil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 190—191 °C.
3. példa óv. 1. példában leírt módon eljárva állítottuk elő etil-2-klór-acetoacetáttal az alábbi vegyületeket: ő-klór-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 235—237 °C; 6-klór-7-transz-(2-fenil-etenil)-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 230—232 °C; 6-klór-7-transz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 271—272 °C.
I. példa g 2-amino-tiazolt 25 g polifoszforsavban 8 órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 10,8 g etil-4-klór-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel
-916 felhígítjuk és semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk, így 8,8 g 7-klórmetil-5 H-tiazolo [3,2-aj-pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 136— 138 °C. Ezt 130 ml acetonitrilben 30 órán át forraljul keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásává’
12,8 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és izopropiléterrel mossuk. Ily módon 20,6 g [(5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil -foszfónium-kloridot kapunk, olvadáspontja 295—29Í °G. Ezt keverés közben hozzáadjuk 2,61 g 50%-os nátrium-hidrid 300 ml dimetil-szulfoxiddal és 200 m’ diklór-etánnal készített szuszpenziójához és 6 órán ál szobahőmérsékleten 7,15 g 3-piridin-karboxaldehidde reagáltatjuk. Ezután a diklór-etánt vákuumban lepároljuk, az oldatot jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropilalkoholból végzett kristályosítással 6,2 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil -5 H-tiazolo-[3,2-a ]pirimidin-5-ont kapunk, olvadás pontja 206—207 °Ő.
NMR-spektrum (DMSO d6): Sppm = 6,41 (s) (1 H
C—6 proton), 7,36 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,45 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,58 (d) (1 H, C—2 proton), 7,82 (d) (1 H, a-etenil-proton), 8,06 (d) (1 H C—3 proton), 8,17 (dt) (1 H, C—4 piridil-proton) 8,60 (dd) (1 H, C—6 piridil-proton), 8,91 (d) (1 H C—2 piridil-proton); JEa HÍi = 16 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a megfelelő aldehidekkel az alábbi vegyületeket; 7-transz-[2-(2-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a jpirimidin-5-on, olvadáspont: 231—232 °C; 7-transz-[2-(4-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a jpirimidin-5-on, olvadáspont: 246—247 °C; 7-transz-[2-(6-metil-2-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 213—216 °C; 7-transz-[2-(2-pirrolil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont : 209—211 °C; 7-transz-[2-(l-metil-2-pirrolil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 211—212 °C; 7-transz-(2-fenil-etenil)-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 198—200 °C; 7-transz-[2-(3-klór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont] 230—233 °C; 7-transz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-οη, olvadáspont: 208—209 °C; 7-transz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 175—177 °C; 7-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 185—186 °C; 7-transz- [2-(3-hidroxi-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 226—229 °C; 7-transz-[2-(4-hidroxi-3-jód-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 250—270 °C (bomlás);
7-transz-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 233—
234 °C;
7-transz-[2-(2-nitro-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a ;pirimidin-5-on, olvadáspont: 280—290 °C (bomlás):
7-transz- [2- (4-metil-fenil) -etenil ;-5 H-tiazolo [3,2-a pirimidin-5-on, olvadáspont: 214—216 °C;
5. példa g 2-amino-5-klór-tiazolt 40 g polifoszforsavbar órán át keverünk 110 °C hőmérsékleten 15,8 g etil-4-klór-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk és 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropiléterből végzett kristályosítással 7,45 g 2-klór-7-klór-metil-5 H-tiazolo [3,2-aipirimidin-5-0Mt kapunk, olvadáspontja 123—125 °C. Ezt 100 ml acetonitrilben 10 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 9,42 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és acetonitrillel mossuk. így 10 g [(2-klór-5 H-tiazolo[3,2-a;pirimidin-5-on-7-il)-metil;-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk, olvadáspontja 300—310 °C (bomlás). Ezt 40 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük 2,48 g, 40 ml dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butiláttal. Az ilid így előállított oldatához hozzáadunk 2,45 g, 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldott 3-piridin-karboxaldehidet, és a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel felhígítjuk és nátrium-hidrogén-foszfáttal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és diklór-metán és izopropilalkohol elegyéből kristályosítjuk. így 4,3 g
-klór -7 -transz-[2 - (3 -piridil) -etenil; -5 H -tiazolo[3,2-a ;-pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 189— 190 °C.
NMR-spektrum (CDC12 Sppm = 6,24 (s) (1 H, C—6 proton), 6,91 (d) (1H, β-etenil-proton), 7,30 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,71 (d) (1 H, a-etenilproton), 7,82 (s) (ϊ H, C—3 proton), 7,87 (ddd) (1 H, C—4 piridil-proton), 8,55 (dd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,77 (d) (1 H, C—2 piridilproton);
Hl8 ~ Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
3-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo-[3,2-a;-pirimidin-5-on, olvadáspont: 191—193 °C;
2,3-dimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etanil;-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 179—180 °C;
3-trifluormetil-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil ;-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 224— 226 °C;
2-bróm-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 211—213 °C;
2-ciano-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 248—250 °C.
NMR-spektrum (DMSO d6) Sppm: 6,40 (s) (1 H, C—6 proton), 7,32 (d) (1 H, β-etenilproton), 7,44 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,72 (d) (1 H, a-etenilproton), 8,11 (ddd) (1 H, C—4 piridilproton), 8,52 (m) (1 H, C—6 piridilproton), 8,84 (dd) (1 H, C—2 piridiiproton), 9,00 (s) (1 H, C—3 proton);
JHa rf = 16 HZ.
6. példa
7,8 g 7-klórmetil-3-fenil-5 H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-ont (olvadáspontja 194—195 °C és az 5. példában leírt módon állítottuk elő) 250 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk keverés közben, visszafolyató hűtőalkalmazásával 8 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra betöményítjük, izopropiléterrel felhígítjuk és a csapadékot leszűrjük. így 11 g [(3-fenil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il])-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Ezt 50 ml di-1018
1869: 1 metil-szulfoxidban szuszpendáljuk, és keverés közben szobahőmérsékleten 2,46 g, 50 ml dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butiláttal kezeljük. Az ilid így előállított oldatát 60 percen át szobahőmérsékleten 2,36 g 3-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk és nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán és metanol elegyéből végzett kristályosítással 2,8 g 3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo- [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 270—272 °C.
NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 6,17 (s) (IH, C—6 proton), 6,70 (s) (1 H, C—2 proton), 6,97 (d) (1 H, β-etenilproton), 7,34 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 6,39 (s) (5 H, fenilprotonok), 7,77 (d) (1 H, a-etenilproton), 7,87 (m) (1 H, C—4 piridilproton), 8,54 (m) (1 H, Ó—6 piridilproton), 8,80 (dd) (1 H, Ó—2 piridilproton)]
Jjia Ή.β == 36 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket :
3-(4-fluor-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 241— 243 °C;
3- (4-klór-fenil)-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 282—
283 °C;
3-(4-metil-feiiil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont : 254-— 255 °C;
3-(3-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 209— 210 °C;
3-(4-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 241— 242 °C;
3- (3,4-etiléndioxi-fenil)-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil -5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 232—236 °C;
2- metil-3-fenil-7-transz- [2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 234— 237 °C;
3- (4-bifenilil)-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 239—240 °C;
3-(2-naftil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 308—310 °C;
3-(2-nitro-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etemI]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 264— 266 °C;
3-(4-nitro-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 290— 293 °0 (bomlás);
3-(4-amino-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on] olvadáspont: 282—
284 °C, (bomlás);
2,3-difenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 249—250 °C.
7. példa·
5,30 g 7-klórmetil-3-(3-piridil)-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-ont (amelyet a 6. példában leírt módon állítottunk elő, olvadáspontja 280—290 °C bomlás közben) 500 ml acetonitrilben 40 órán át forralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, izopropiléterrel felhígítjuk és a csapadékot leszűrjük. így 8 g{[[3-(3-piridil)-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il]-metil}-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Ezt 100 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 1,66 g, 50 ml dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butiláttal keverjük. Az ilid így kapott oldatát 30 percen át, szobahőmérsékleten 1,74 g 3-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk és nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán és metanol elegyéből végzett kristályosítással 2,8 g 3-(3-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo03,2-a;pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 270— 272 °C.
NMR-spektrum (CP3COOD+CDC13): Sppm = 6,82 (s) (1 H, C—6 proton), 7,51 (d) (1 H, β-etenilproton),
7,76 (s) (1 H, C—2 proton), 7,96 (d) (1 H, oc-etenilproton), 8,01—8,36 (m) (2 H, C—5 piridilprotonok), 8,70—9,00 (m) (4 H, C—-4 és C—6 piridilprotonok), 9,11 (bs) (2 H, C—2 piridilprotonok);
Jho hA _ 16 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületet:
7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-3-(2-tienil)-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 121—125 °C.
8. példa g 2-amino-5-klór-tiazol-hidrokloridot 40 g polifoszforsavban 1 órán át keverünk 110 °C hőmérsékleten
15,8 g 4-klór-aceto-acetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, 35%-os nátrium-hidroxidoldattal semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropiléterből végzett kristályosítással 7,45 g 2-klór-7-klórmetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 123—125 °C. Ezt 100 ml acetonitrilben 10 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt, 9,42 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és aeetonitrillel mossuk, így 10 g [(2-klór-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk, olvadáspontja 300—310 °C (bomlás). Ezt 40 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és 10 percen át szobahőmérsékleten 2,48 g, 40 ml dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butiláttal kezeljük. Az ilid így kapott oldatához 3,1 g, 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldott 5-formil-2-metil-tiazolt adunk, és a reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és diklór-metán és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 3,4 g 2-klór-7-transz-[2 - (2 -metil -5 -tiazolil) -etenil] -5 H -tiazolo -3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 224— 226 °C.
NMR-spektrum (CDC13): Sppm: 2,97 (s) (3 H, —CHa),
6,61 (s) (1 H, C—6 proton), 6,78 (d) (1 H, β-etenilproton), 7,82 (d) (1 H, a-etenilproton), 7,88 (s) (1 H, C—3 proton), 8,02 (s) (1 H, C—4 tiazolilproton);
JHa hA “ Hz.
-1120
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő megfelelő 2-amino-tiazolból az alábbi vegyületet: 7-transz-[2[(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 245—-248 °C;
9. példa g, a 4. példában leírt módon előállított 7-klórmetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont 100 ml dimetil-formidban feloldunk, és 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten 10 g vízmentes kálium-acetáttal. Jeges vízzel való felhígítás után a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Metanolból végzett kristályosítással
7,5 g 7-acetoximetil-5 H tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 144—145 °C.
Ezt a hidrolízis céljából 1 órán át keverjük 100 ml dioxánban 50 ml 37%-os sósavoldattal. Ezután a reakcióelegyet acetonnal felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük, majd vizes dinátrium-hidrogén-foszfát-oldattal kezeljük, újra leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Így
4,8 g 7-hidroximetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 189—191 °C. Ezt 80 ml benzol és 36 ml dimetil-szulfoxid elegyében, 0,9 ml trifiuor-ecetsav és 1,53 ml piridin jelenlétében 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten 12,6 g diciklohexil-karbodiimiddel. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,8 g oxálsav-dihidráttal kezeljük, a diciklohexil-karbamid-csapadékot kiszűrjük és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, eluensként 8:2 arányú kloroform-etilacetát-elegyet használunk. Etil-acetátból végzett kristályosítással 1,3 g 7-formil-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 184—186 °0. Ezt szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk 6 ml dimetil-szulfoxid és 4 ml diklór-etán elegyében 0,274 g 50%-os nátrium-hidriddel végzett kezelés közben, 1,87 g trifenil-foszfónium-benzil-kloriddal. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az oldatot jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropil-éterből végzett kristályosítással 1,2 g 7-transz-(2 -fenil -etenil) -5 H-tiazolo [3,2-a Jpirimidin-5 -ont kapunk; olvadáspont: 198—200 °C.
NMR-spektrum (DMSO d6): Sppm = 6,40 (s) (1 H,
C—6 proton), 7,22 (d) (1 H, β-etenilproton), 7,3—7,8 (m) (5 H, fenilprotonok), 7,54 (d) (1 H, C—2 proton),
7,80 (d) (1 H, a-etenilproton), 8,04 (d) (1 H, C—3 proton);
Jjja h/3 Hz.
10. példa g 2-aminó-4,5-dimetil-tiazolt 15 órán át reagáltatunk keverés közben, 140 °C hőmérsékleten, 15 ml dimetil-acetaiüidban 5,4 g etil-3-amino-4,4-dietoxi-2-metil-krotonáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 0,1 n sósav-oldattal, majd vízzel mossuk és aktív szénnel derítjük. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 3;2 arányú hexán-etilacetát-elegyet használunk. így 0,9 g 7-dietoximetil-2,3,6-trimetil-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 84—-85 °G. Ezt 10 ml dioxánban feloldjuk, és 30 percen át 50 °0 hőmérsékleten keverjük 15 ml 5%-os sósavoldattal. Lehűlés után az oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, jeges vízzel felhígít12 juk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,6 g 7-formil-2,3,6-trimetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 170—173 °C.
Ezt szobahőmérsékleten egy órán át reagáltatjuk
I, 05 g (3-piridil-metil)-trifenil-foszfónium-kloridból és 0,3 g kálium-terc-butilátból 30 ml dimetil-szulfoxidban készített iliddel. Ezután a reakcióelegyet nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó jeges vízzel felhígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,25 g
2.3.6- trimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 193— 195 °C.
NMR-spektrum (CDCla): Sppm = 2,22 (s) (3 H,—CHa),
2,24 (s) (3 H, —CHa), 2,70 (s) (3 H, —CHa), 7,22 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,28 (ddd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,74 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,86 (ddd) (1 H, 0—5 piridilproton), 8,49 (d) (1 H, C—6 piridilproton), 8,75 (dd) (1 H, C—2 piridilproton);
Jjja Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
2-klór-6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on,
NMR-spektrum (CDCla) Sppm = 2,28 (s) (3 H, —CHa),
6,94 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,19 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,80 (s) (1 H, C—3 proton), 7,75 (d) (1 II, a-etenil-proton), 7,78 (bd) (1 H, 0—4 piridilproton), 8,56 (m) (1 H, G—6 piridilproton), 8,77 (d) (1 H, 0—2 piridilproton);
Jga hJ = Hz,
3.6- dimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 211—214 °C;
NMR-spektrum (CDCla): Sppm = 2,24 (s) (3 Ξ, C—6 metil), 2,80 (d) (3 H, C—3 metil), 6,30 (q) (1 H, C—2 proton), 7,24 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,29 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,78 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,85 (ddd) (1 H, C—4 piridilproton), 8,51 (dd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,77 (d) (1 H, C—2 piridilproton) ;
JHc = 16 Hz.
II. példa g 2-amino-tiazolt 24 órán át reagáltatunk 100 °C hőmérsékleten, keverés közben, 375 ml, 71,5 g polifoszforsavat (42,5 g foszfor-pentoxid és 29 g foszforsav) tartalmazó dimetil-aeetamidban 37,5 g etil-2-acetoxi-aceto-acetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, dinátrium-hidrogén-foszfáttal semlegesítjük, a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk; eluensként kloroformot használunk. Izopropil-éterből végzett kristályosítással 8 g 6-acetoxi-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 118—119 °C.
Ezt 16 g nátrium-hidrogén-karbonáttal 80 ml metanolban hidrolizáljuk úgy, hogy az elegyet 4 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk és vizes nátrium-hidroxid-ol-1222
18695 dattal többször extraháljuk. A vizes fázist 37 %-os sósavoldattal semlegesítjük, a csapadékot kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. Etil-acetátból végzett kristályosítással 5,3 g 6-hidroxi-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ont kapunk 5 amelynek olvadáspontja 225—227 °C.
Ezt 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk és 8,3 g metil-jodiddal 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük
8.1 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, etil-acetáttal 10 extraháljuk, és a szerves fázist sósavgázzal kezeljük.
A csapadékot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 4,7 g 6-metoxi-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-hidrokloridot kapunk, amely 185—195 °C-on bomlás közben olvad. Ezt 140 ml metanolban 5,4 g 3-piri- 15 dil-karboxaldehiddel reagáltatjuk 3,3 g nátrium-metilát jelenlétében, a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután vákuumban kis térfogatra bepároljuk, izopropiléterrel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük, majd egy- 20 mást követően izopropil-éterrel és vízzel mossuk. 50%os etanolból végzett kritályosítással 3,2 g 6-metoxi-7-transz-[2-(3 -piridil) -etenil ] -5 H-tiazolo [3,2 -a jpirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 186—187 °C. 25
NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 4,02 (s) (3 H, —0CH?), 6,96 (d) (1 H, C—2 proton), 7,32 (dd) (1 H,
C—5 piridilproton), 7,50 (d) (1 H, β-etenil-proton),
7,80 (d) (1 H, a-etenií-proton), 7,89 (d) (1 H, C—3 proton), 7,96 (dt) (1 H, C—4 piridilproton), 8,53 (dd) 30 (1 H, C—6 piridilproton), 8,81 (bs) (1 H, C—2 piridilproton) ;
·%« hjs = 16 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő megfelelő heteroaril-aldehidből az alábbi vegyületet: 35
6-etoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 163—165 °C.
12. példa g 2-amino-5-klór-tiazol-hidrokloridot 6 órán át 40 reagáltatunk keverés közben, 100 °C hőmérsékleten,
400 ml, 71 g polifoszforsavat (29 g foszforsav és 42 g foszfor-pentoxid) tartalmazó dimetil-acetamidban 22 g etil-2-acetoxi-aceto-acetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, 37%-os nátrium-hid- 45 roxid-oldattal semlegesítjük, a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dioxánban 50 ml 35%-os sósavoldattal 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges víz- 59 zel felhígítjuk, 37%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Így 5,85 g 2-klór-6-hidroxi-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont ka- 55 púnk, amelynek az olvadáspontja 214—217 °C. Ezt 100 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és 15,4 g metiljodiddal reagáltatjuk 15 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében oly módon, hogy az elegyet 3 órán át keverjük 60 °0 hőmérsékleten. Lehűlés után a reakció- 6fj elegyet jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogénfoszfáttal semlegesítjük, és a vizes fázist a termék teljes kinyerése céljából etil-acetáttal extraháljuk. Összesen
5.1 g 2-klór-6-metoxi-7-metil-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 138—141 °C. Ezt 150 ml benzolban 17 g, részletekben beadagolt N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal felhígítjuk, majd egymást követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 2,8 g 7-brómmetil-2-klór-6-metoxi-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 160—162 °C. Ezt 50 ml acetonitrilben 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,6 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal tisztítjuk. így 3,8 g [(2 -klór -6 -metoxi -5 H -tiazolo [3,2 -a jpirimidin -5 -on -7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk. Ezt 45 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és 10 percen át 0,75 g, 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldott káliumterc-butiláttal keverjük szobahőmérsékleten.
Az így kapott ilidoldatot egy órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk 0,94 g 3-piridin-karboxaldehiddel. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük és a csapadékot leszűrjük. Etanolból végzett kristályosítással 0,96 g 2-klór -6 -metoxi -7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H -tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 205—207 °C.
NMR-spektrum (CDC13—COOD): Sppm = 3,99 (s) (3 H, —0CH3), 7,6 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,93 (d) (1 H, a-etenií-proton), 7,99 (s) (1 H, C—3 proton),
8,08 (m) (1 H, C—5 piridilproton), 8,75 (m) (2 H,
C—4 és C—6 piridilprotonok), 9,02 (bs) (1 H, C—2 piridilproton);
ŰhT* H|S ” 16 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületet:
2-klór-6-metoxi-7-transz-[2-(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont:
225—227 °C;
NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 2,71 (s) (3 H,—CHg),
3,98 (s) (3 H, —0CH3), 7,02 (d) (1 H, β-etenil-proton),
7,68 (3) (I H, C—4 tiazolilproton), 7,76 (s) (1 H,
C—3 proton), 7,81 (d) (1 H, α-etenilproton);
Jho h/i = 16 Hz.
13. példa
6,07 g 2-klór-7-klórmetil-5 H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-ont, amelyet az 5. példában leírt módon állítottunk elő, 150 ml diklór-etánban 3,8 g szulfuril-kloriddal reagáltatunk, miközben az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Metanolból végzett kristályosítással 5,6 g
2,6-diklór-7-klórmetil-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amely 117—119 °C-on bomlás közben olvad. Ezt 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 115 ml acetonitrilben 5,95 g trifenil-foszfinnal. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot izopropil-éterrel tisztítjuk. így 10,4 g [(2,6-diklór-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Ezt 50 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, ée szobahőmérsékleten 2,41 g, 45 ml
-1324 dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-tere-butilátta I kezeljük.
Az így kapott ilidoldatot 20 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten 2,36 g 3-piridin-karboxaldehiddel Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nát rium-hidrogén-foszfáttal semlegesítjük és a csapadékot leszűrjük. Metanolból végzett kristályosítással 3,45 g
2,6 idiklór-7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H -tiazolo -[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 242—243 °C.
NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 7,33 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 7,51 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,83 (s) (1 H, C—3 proton), 7,88 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,91 (dt) (1 H, C—4 piridilproton), 8,58 (bd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,80 (bs) (1 H, C—2 piridilproton);
3h° Ή.Ρ == 16 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
6-klór-3-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 219— 220 °C;
6-klór-2,3-dimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-ajpirimidin-5-on, olvadáspont: 226— 228 °C;
6-klór-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 203—204 °C;
6-klór-3-(4-klór-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 278—280 °C;
6-klór-3-(4-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 264—265 °C;
6-klór-3-(4-fluor-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 268—269 °C;
6-klór-3-(4-metil-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenilj-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 258—259 °C;
6-klór-3-trifluormetil-7 -transz- [2- (3-piridil)-etenil ]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 247—249 °C;
6-klór-2-metil-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenilj-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 229—232 °C;
6-klór-3-(3-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etehil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 274— 275 °C;
6-klór-7-transz- [2-(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 230— 233 °C;
6-klór-7-transz-[2-(2-metil-5-tiazolil)-etenil]-3-fenil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 190—192 °C.
14. példa g 4-karbetoximetil-2-amino-tiazolt 2,5 órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 70 g polifoszforsavban 19,3 g etil-4-klór-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. így 19 g 3-karbetoxímetil-7-klórmetil-5 H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-ontkapunk, amelynek az olvadáspontja 94—95 °C. Ezt 100 ml acetonitrilben 19,1 g trifenil-foszfinnal reagál14 tatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 20 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, és izopropil-éterrel mossuk. így 15 g [(3-karbetoximetil-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-klcridot kapunk, amely 295 °C-on olvad bomlás közben. Ezt keverés közben beadagoljuk 1,31 g 75%-os nátrium-hidrid 100 ml diklór-etánnal és 100 ml dimetil-szulfoxiddal kész tett szuszpenziójába, és 6 órán át 25 °C hőmérsékleten 5,76 g 2-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal 6-os pH-értékre semlegesítjük, és diklór-etánnal extraháljuk. Vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 5,35 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-3-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 185—187 °C. Ezt egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 60 ml 37%-os sósav-oldattal és 60 ml ecetsavval. Lehűlés után jeges vízzel felhígítjuk, 35 %-os nátrium-hidroxid-oldattal
6- os pH-értékre semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid és víz elegyéből kristályosítjuk, így 3,3 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-5oxo-5 H-tiazolo [3,2-a jpirimidin-3-ecetsavat kapunk, amely 300 °Con bomlás közben olvad.
NMR-spektrum (CF3COOD): δρρηι = 4,61 (bs) (2 H, —CH2C00H), 7,07 (s) (1 H, C—6 proton), 7,66 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,68 (s) (1 H, 0—2 proton),
8,06 (d) (1 H, a-etenil-proton), 8,40 (dd) (1 H, 0—5 piridilproton), 9,09 (m) (2 H, C—4 és C—6 piridilproton), 9,37 (bs) (1 H, C—2 piridil-proton);
Jh« h/í = 16 Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő megfelelő aldehidből az alábbi vegyületet:
7- transz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5 H-tiazolo [3,2-a jpirimidin-3-ecetsav, olvadáspont: 252—255 °C.
15. példa
A 9. példában leírt módon eljárva és megfelelő 6 — helyettesített—5 H-tiazolo[3,2-ajpirimidin-5-onokból kiindulva állítottuk elő az alábbi vegyüieteket: 6-klór-7-transz-[2(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-3-eeetsav, olvadáspont: 320—
330 °C (bomlás),
NMR-spektrum (CDC1—CF3000D): Sppm = 4,30 (s) (2 H, —CH2C00—), 7,11 (s) (1 H, C—2 proton),
7,73 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,98 (d) (1 H, a-etenilproton), 8,09 (m) (1 H, C—5 piridil-proton), 8,80 (m) (2 H, C—4 és C—6 piridil-protonok), 9,08 (bs) (1 H C—2 piridil-proton);
ds/1 h/5 Hz.
6-klór-7-transz-[2-fenil-etenil]-5-oxo-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-3-ecetsav, olvadáspont: 301—
303 °C.
16. példa g 7-metil-5 H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-ont (olvadáspont: 127—129 °O), amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő etil-acetoacetáttal, 100 ml benzolban feloldunk, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük 4,7 g N-bróm-szukcinimiddel. Ezután a csapadékot kloroform hozzáadásával feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 5,1 g 6-bróm-1426
-7-metil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 233—234 °C. Ezt 190 ml metanolban, 2,2 g nátrium-metilát jelenlétében 3,4 g 3-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Diklór-metánból végzett kristályosítással 5,18 g 6-bróm-7-transz -[2-(3 -piridil) -etenil] -5 H -tiazolo[3,2 -ajpirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 208— 209 °C.
NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 6,99 (d) (1 H, C—2 proton), 7,33 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,59 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,95 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,96 (d) (1 H, C—3 proton), 7,98 (m) (1 H, C—4 piridilproton), 8,58 (bd) (1 H, C—6 piridilproton), 8,82 (bs) (1 H, C—2 piridilproton);
Jua == Hz.
17. példa g, a 4. példában leírt módon előállított 7-transz-[2-(2-nitro-íenil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5ont 45 ml 37%-os sósav-oldat és 135 ml ecetsav elegyében 24 órán át keverünk 60 °C-on 74 g ón(II)-klorid-dihidráttal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd keverés közben 300 ml 2,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk. A csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Forró kloroformmal végzett tisztítás után 5,5 g 7-transz-[2-(2-amino-fenil)-eteniI]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 246—248 °C.
NMR-spektrum (CDC13—DMSO d6—CFa COOD): 8ppm = 6,62 (s) (1 H, C—6 proton), 7,10 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,48 (d) (1 H, C—2 proton), 7,55 (m) (3 H, C—3, C—4 és C—5 fenilprotonok), 7,88 (m) (1 H, C—6 fenil-proton), 8,16 (d) (1 H, a-etenil-proton), 8,18 (d) (1 H, C—3 proton);
sD = Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületet:
- (4-amino-fenil) -7 -transz - [2 - (3-piridil) -etenil ]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; olvadáspont: 282— 284 °C (bomlás).
18. példa
1,4 g, a 4. példában leírt módon előállított 7-transz- [2 -(4 -hidroxi-3 - jód -fenil) -etenil] -5 H-tiazolo - [3,2 -a ] pirimidin-5-ont 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten 5,6 ml piridin és 30 ml dimetil-acetamid elegyében
2,8 ml ecetsavanhidriddel. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Dioxánból végzett kristályosítással
1,2 g 7-transz-[2-(4-acetoxi-3-jód-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 272—275 °C.
NMR-spektrum (CD013—CF3COOD): Sppm = 2,52 (s) (3 H, —OCOCH3), 6,91 (s) (1 H, C—6 proton), 7,03 (d) (1 H, β-etenil-proton), 7,22 (d) (1 H, C—5 fenilproton), 7,66 (d) (1H, a-etenil-proton), 7,67 (d) (l H, C—2 proton), 7,67 (dd) (1 H, C—6 fenilproton), 8,13 (d) (1 H, C—2 fenilproton), 8,37 (d) (1 H, C—3 proton;
Ίη<ι Fr/Í == ίθ Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
7-transz-[2-(2-acetilamino-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvydáspont: 240—242 °C; 3-(4-acetilamino-fenil)-7-transz- [2-(3-piridil)-etenil ]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont:
278—280 °C (bomlás).
19. példa
10,4 g trimetil-szulfoxónium-jodidot egy órán át keverünk szobahőmérsékleten 50 ml dimetil-formamidban 2,25 g 50%-os nátrium-hidriddel. Ezután hozzáadjuk 6 g7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a]-pirimidin-5-on 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Vákuumban történő bepárlás után a nyers maradékot szilícium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, az eluens etil-acetát. Etil-acetátból végzett kristályosítással 2,35 g 7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 115— 117 °C.
NMR-spektrum (CDCla): Sppm = 1,50 (m) (1 H, —CH-CH—),— \ Z ch3,
1,89 (m) és 2,16 (m) (2 H, —CH--CH—),
2,68 (m) (1 H, —CH-CH—), \ Z
CH2
6,28 (s) (1 H, C—6 proton), 7,02 (d) (1 H, C—2 proton), 7,1—7,5 (m) (2 H, C—4 és C—5 piridilprotonok), 8,000 (d) (1 H, C—3 proton), 8,5 (m) (2 H, C—-2 és C—6 piridilprotonok).
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
6-metil-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 151—152 °C;
6-metil-7-transz-[2-(4-metil-fenil)-cikIopropil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 153—
155 _°C;
2,3,6-trimetil-7-transz-[2-(3-piridil)-cíklopropil]-5 H-tiazolo[3,2-ajpirimidin-5-on, olvadáspont: 120 °C (bomlás);
6-klór-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 159—161 °C;
6-klór-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 136— 138 °C;
6-klór-7-transz-[2-(2-metil-5-tiazolil)-ciklopropil]-5 Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 174—
175 °C;
6-metil-2-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 210— 213 °C;
6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-ciklopropil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 92—95 °C.
-1528
20. példa
1.2 g 7 -transz -(2 -fenil -etenil) -5 -oxo -5 H -tiazolo [3,2-a]pirimidin-3-ecetsavat 12 ml dioxánban 2 órán á* forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,6 ml tionil-klorid dal, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk A maradókot 30 percen át reagáltatjuk 50 °C-onfölös legben levő etanollal, majd az oldatot vákuumban be pároljuk és a maradékot jeges vízzel felhígítjuk. A csa padékot leszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metán és izopropil-éter eíegyéből kristályosítjuk. így 0,85 p 7 -transz-(2 -fenil -etenil) -5 -oxo -5 H -tiazolo [3,2 -a]piri midin-3-ecetsav -etilésztert kapunk, olvadáspontja 252
255 °C.
NMR-spektrum (CDC13): δ ppm = 1,29 (t) (3 H —CH2CH3), 4,12 (bs) (2 H, — CH2COO—), 4,22 (q (2H, —CH2CH3), 6,13 (s) (IH, C—6 proton), 6,62 (bs) (1 H, C—2 proton), 6,85 (d) (1 H, β-etenil-pro tón), 7,2—7,7 (m) (5 H, fenilprotonok), 7,75 (d) (1 H α-etenil-proton);
hA ~ ίθ Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a 6-klór-7-transz-(2 -fenil -etenil) -5 -oxo -5 H -tiazolo [3,2 -a ]pirimi din-3-ecetsav-etilésztert, olvadáspontja 214—217 °C
21. példa
0,8 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5 H-tiazolo -[3,2-a]pirimidin-3-ecetsavat 6 órán át keverünk szoba hőmérsékleten 7 ml dimetil-formamidban 0,65 g etil jodiddal és 0,65 g vízmentes kálium-karbonáttal. Ez után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a csapa dékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Metanol ból végzett kristályosítással 0,55 g 7-transz-[2-(3-piri dil) -etenil] -5 -oxo -5 H-tiazolo[3,2 -a]pirimidin-3 -ecet sav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 185—187 °C. NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 1,29 (t) (3 H, —CH2CH3), 4,14 (s) (2H, —CH2COO—), 4,33 (q' (2 H, —CH2CH3), 6,16 (s) (1 H, C—-6 proton), 6,66 (s) (1 H, C—2 proton), 6,90 (d) (1 H, β-etenil-proton).
7,30 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,75 (d) (1 H.
C—4 piridil-proton), 7,89 (ddd) (1 H, C—6 piridil proton), 8,54 (ddd) (1 H, C—2 piridilproton), 8,81 (dd) (1 H, a-etenil-proton);
Jho h3 == ίθ Hz.
Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a 6-klór-7 -transz - [2 - (3 -piridil) -etenil] -5 -oxo -5 H -tiazolo [3,2 -a ] · -pirimidin-3-ecetsav-etilésztert, olvadáspontja 242— 243 °C.
22. példa
2,7 g 6 -hidroxi -7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont 40 ml dimetil-formamidban feloldunk, és 5 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten, 2,07 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétéber 2,12 g metil-jodiddal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 50%-os etanolból végzett kristályosítássá1 3,05 g 6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tia zolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 186—187 °C.
23. példa
2.3 g 6 -metoxi -7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont etil-acetátban feloldunk és sósavgáz sztöchiometrikus mennyiségével kezeljük éterben. A csapadékot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 2,1 g 6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H -tiazolo[3,2 -a]pirimidin -5 -on -hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 205—210 °C (bomlás).
24. példa
7-transz-(2-Fenil-etenil)-5-oxo-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-3-ecetsavat kismennyiségű vízben 10 percen át reagáltatunk 60 °C hőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd acetonnal felhígítjuk. A csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. így 7 -transz -(2 -fenil -etenil) -5 -oxo -5 H -tiazolo-[3,2-a]pirimidin-3-ecetsav-nátriumsót kapunk, olvadáspont: > 300 °C.
25. példa
200 mg súlyú, 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi módon állítunk elő. összetétel (10 000 tablettához)
2-Klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on 1000 g laktóz 710 g gabonakeményítő 237,5 g talkum 37,5 g magnézium-sztearát 15 g
A 2 -klór-7 -transz-[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont, a laktózt és a gabonakeményítő fele mennyiségét összekeverjük, majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. 18 g gabonakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A keletkező pasztát használjuk fel a por granulálásához. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a keményítő maradékát, a talkumot és a magnézium-sztearátot, óvatosan öszszekeverjük és 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására — a képletben
A vegyértékkötést jelent, ezáltal az a- és β-helyzetű szénatom között kettős kötés van, vagy —CH2-csoportot jelent és így az a- és β-helyzetű szénatommal ciklopropán-gyűrűt alkot;
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,
1—4 szénatomos alkil-, ciano- vagy tirfluor-metil-csoport, tienil-, piridil-, bifenil- vagy naftilcsoport, helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, 1—-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil, nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
1—4 szénatomos alkilén-dioxi-esoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az oxigénatomok a fenilgyurű két szomszédos szénatomjához kapcsolódnak, (XIX) általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatomot és R*
-1630
1869’1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-csoport,
1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, (XX) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, (XXI) általános képletű csoport, amelyben R„ hidrogénatomot, R, és R8 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, formil-oxi- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, nitrocsoportot vagy (XXII) általános képletű olyan csoportot jelent, amelyben R9 és Rlo egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, formilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,
1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport —, azzal jellemezve, hogy e) egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R1; R2 és R3 a fenti jelentésű — vagy valamilyen sóját egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, amelynek a képletében R4 a fenti jelentésű, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében A vegyértékkötést jelent, vagy
6) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rls R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, Q arilcsoportot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot és Y(_) valamilyen savas aniont jelent — egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, amelynek a képletében R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében A vegyértékkötést jelent; vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R1; R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (VI) általános képletű vegyülettel — amelynek a képletében R4, Q és Y<_) a b) eljárásnál megadott jelentésű — vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében R4 a fenti jelentésű és RX1 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és így olyan vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében A vegyértékkötést jelent; vagy
d) egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1; R2, R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, dimetil-szulfoxónium-metiliddel ciklopropánszármazékká alakítunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében A —CH2-esoportot jelent;
és kívánt esetben egy a)-d) eljárással kapott, (I) általános képletű vegyületben, ahol az Rls R2 és R4 csoport közül egy vagy több nitro-fenil-csoportot jelent és A és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, a nitro-fenil-csoport(ok)at amino-fenil-csoport(ok)ká redukáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületben, ahol az R1; R2 és R4 csoport közül egy vagy több amino-fenil-csoportot jelent és A és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, az amino-fenil-csoport(ok)at acílezéssel 2—4 szénatomos alkanoil-amino-fenil-csoport(ok)ká alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületben, ahol R4 hidroxi-fenil-csoportot jelent és R4, R2, R3 és A a tárgyi körben megadott jelentésű, a hidroxifenil-csoportot acílezéssel 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-fenil-csoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületben, ahol R3 hidroxilcsoportot jelent és R1; R2, R4 és A a tárgyi körben megadott jelentésű, a hidroxilcsoportot alkilezéssel 1—4 szénatomos alkoxicsoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületben, ahol Rx és/vagy R2 karboxi-metil-csoportot jelent és R3, R4 és A a tárgyi körben megadott jelentésű, a karboxi-metil-csoport(ok)at észterezéssel 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoport(ok)ká alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol Rj és/vagy R2 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoportot jelent és Rs, R4 és A a tárgyi körben megadott jelentésű, az alkoxi-karbonil-metilcsoport(ok)at hidrolízissel karboxi-metil-esoport(ok)ká alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk és/ vagy kívánt esetben a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1982. 07. 14.)
2. Az 1 igénypont szerinti a)-d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében
A vegyértékkötést jelent, ezáltal az a- és β-helyzetű szénatom között kettős kötés van, vagy —CH2-csoportot jelent és így az «- és β-helyzetű szénatommal ciklopropán-gyűrűt alkot;
Rj és R2 hidrogén- vagy halogénatom,
1—4 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, (XIX) általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatomot és R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
1—4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, (XX) általános képletű csoport, amelyben Rs hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, (XXI) általános képletű csoport, amelyben R„ hidrogénatomot, R, és R„ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkil17
-1732 csoportot, formil-oxi- vagy 2—4 szénatomo: alkanoil-oxi-csoportot, nitrocsoportot vágj (XXII) általános képletű olyan csoportojelent, amelyben R„ és Rlo egymástól füg getlenül hidrogénhidatomot, 1—-4 szénatomo: alkilcsoportot, formilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesi tett kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége
1981. 07. 15.)
3. Az 1. igénjrpont szerinti a)-d) eljárás olyan (I, általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, amelyeknek a kép létében
A vegyértékkötést jelent, ezáltal az a- és β-helyzetű szénatom között kettős kötés van, vagy —CH2-csoportot jelent és így az a- és β-helyzetű szénatommal ciklopropán-gyűrűt alkot .
Rj és Rjj jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,
1—4 szénatomos alkilesoport, helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, (XIX) általános képletű csoport, amelyben R, hidrogénatomot és R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Rt jelentése hidroxilcsoport,
1—4 szénatomos alkoxi-csoport;
R4 jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, (XX) általános képletű csoport, amelyben Rs hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, (XXI) általános képletű csoport, amelyben Re hidrogénatomot, R, és R8 egjmiástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, formil-oxi- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, nitrocsoportot vagy (XXII) általános képletű olyan csoportot jelent, amelyben Rs és R10 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, formilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége:
1982. 01. 20.)
4. Az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében
A vegyértékkötést jelent, ezáltal az a- és β-helyzetű szénatom között kettős kötés van, vagy —CH2-csoportot jelent és így az ot- és β-helyzetű szénatommal ciklopropángyűrűt alkot;
Rí és R8 jelentése egymástól függetlenül ciano- vagy trifluor-metil-csoport, tienil-, piridil-, bifenil- vagy naftil csoport, helyettesítetlen vagy egy trifluor-metil-, nit18 ro- vagy amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
1—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az oxigénatomok a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódnak;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
1—4 szénatomos alkilesoport, hidroxilcsoport,
1—4 szénatomos alkoxi-csoport;
R4 jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, (XX) általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, (XXI) általános képletű csoport, amelyben Re hidrogénatomot, R, és Re egjmiástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, formil-oxi- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, nitrocsoportot vagy (XXII) általános képletű olyan csoportot jelent, amelyben R9 és Rlo egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, formilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,
1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 29.)
5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására — a képletben A, Ru R2, R3 és R4 az I. igénypontban megadott jelentésű — azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 07. 14.)
6. Eljárás hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására — a képletben A, R1( R2, R3 és Rj a 2. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti a)-d) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1981. 07. 15.)
7. Eljárás hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására — a képletben A, R„ R2, R3 és Rj a 3. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a 3. igénjrpont szerinti a)-d) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 20.)
-1834
18695λ
8. Eljárás hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására — a képletben A, R4, R2, Ra és R4 a 4. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti
i)-i) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 04. 29.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186951B true HU186951B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=27261230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822289A HU186951B (en) | 1981-07-15 | 1982-07-14 | Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4444773A (hu) |
| KR (1) | KR880002301B1 (hu) |
| AT (1) | AT384614B (hu) |
| AU (1) | AU551718B2 (hu) |
| CA (1) | CA1208635A (hu) |
| CH (1) | CH653036A5 (hu) |
| DE (1) | DE3226516A1 (hu) |
| DK (1) | DK156222C (hu) |
| ES (2) | ES8307827A1 (hu) |
| FI (1) | FI71940C (hu) |
| FR (1) | FR2509734B1 (hu) |
| GB (1) | GB2103608B (hu) |
| GR (1) | GR76208B (hu) |
| HU (1) | HU186951B (hu) |
| IE (1) | IE53426B1 (hu) |
| IL (1) | IL66316A (hu) |
| IT (1) | IT1190914B (hu) |
| LU (1) | LU84262A1 (hu) |
| NL (1) | NL8202706A (hu) |
| NO (1) | NO822441L (hu) |
| NZ (1) | NZ201194A (hu) |
| PT (1) | PT75240B (hu) |
| SE (2) | SE453295B (hu) |
| SU (1) | SU1358786A3 (hu) |
| YU (1) | YU151582A (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202706A (nl) * | 1981-07-15 | 1983-02-01 | Erba Farmitalia | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
| US4546101A (en) * | 1982-09-10 | 1985-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| DE10112197A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
| US8349846B2 (en) * | 2008-01-11 | 2013-01-08 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused pyrimidine derivatives as TRPV3 modulators |
| US8119647B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
| US8426405B2 (en) * | 2008-07-02 | 2013-04-23 | Avexa Limited | Thiazopyrimidinones and uses thereof |
| CN106916168B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-08-27 | 牡丹江医学院 | 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB2084568A (en) * | 1980-08-16 | 1982-04-15 | Beecham Group Ltd | Imidazothiazole derivatives |
| NL8202706A (nl) * | 1981-07-15 | 1983-02-01 | Erba Farmitalia | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. |
-
1982
- 1982-07-06 NL NL8202706A patent/NL8202706A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-06 AU AU85648/82A patent/AU551718B2/en not_active Ceased
- 1982-07-07 LU LU84262A patent/LU84262A1/xx unknown
- 1982-07-07 NZ NZ201194A patent/NZ201194A/en unknown
- 1982-07-08 AT AT0266182A patent/AT384614B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 ES ES513808A patent/ES8307827A1/es not_active Expired
- 1982-07-12 FI FI822468A patent/FI71940C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 YU YU01515/82A patent/YU151582A/xx unknown
- 1982-07-12 SE SE8204292A patent/SE453295B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 IT IT22353/82A patent/IT1190914B/it active
- 1982-07-12 SE SE8204292D patent/SE8204292L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-13 SU SU823466583A patent/SU1358786A3/ru active
- 1982-07-13 PT PT75240A patent/PT75240B/pt unknown
- 1982-07-13 CH CH4272/82A patent/CH653036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IL IL66316A patent/IL66316A/xx unknown
- 1982-07-14 GR GR68755A patent/GR76208B/el unknown
- 1982-07-14 US US06/398,302 patent/US4444773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-14 GB GB08220385A patent/GB2103608B/en not_active Expired
- 1982-07-14 CA CA000407223A patent/CA1208635A/en not_active Expired
- 1982-07-14 NO NO822441A patent/NO822441L/no unknown
- 1982-07-14 HU HU822289A patent/HU186951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 DK DK314682A patent/DK156222C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IE IE1692/82A patent/IE53426B1/en unknown
- 1982-07-15 FR FR8212391A patent/FR2509734B1/fr not_active Expired
- 1982-07-15 KR KR8203145A patent/KR880002301B1/ko active
- 1982-07-15 DE DE19823226516 patent/DE3226516A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-03-16 ES ES520642A patent/ES8404363A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,346 patent/US4551457A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| DE69024896T2 (de) | Chinonderivate und ihre pharmakologische Verwendung | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| WO1991014677A1 (fr) | Derive de quinoline, medicament anti-ulcereux contenant ce derive et production de ce derive | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| HU186951B (en) | Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4537962A (en) | Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them | |
| SU1279530A3 (ru) | Способ получени замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей | |
| JPH02300164A (ja) | インドール誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPS5818391A (ja) | 置換チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジンおよびそれらの製法 | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| NO148490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler | |
| FI92827B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS59130891A (ja) | 置換カルボキシ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの製法 | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| KR810001502B1 (ko) | 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| JPS59216888A (ja) | ５―オキソ―５Ｈ―〔１〕ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および治療剤 | |
| JPH02138168A (ja) | スルホンアニリド誘導体 | |
| LU84775A1 (fr) | Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| GB2058046A (en) | Novel furoindole compounds | |
| JPS60226859A (ja) | オキシインド−ル誘導体 | |
| JPH09278780A (ja) | キノロン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |