SE453295B - Substituerade tiazolo /3,2-a/ pyrimidiner, forfarande for deras framstellning, farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda foreningar samt anvendning av foreningarna for framstellning av farmaceutiska kompositioner - Google Patents
Substituerade tiazolo /3,2-a/ pyrimidiner, forfarande for deras framstellning, farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda foreningar samt anvendning av foreningarna for framstellning av farmaceutiska kompositionerInfo
- Publication number
- SE453295B SE453295B SE8204292A SE8204292A SE453295B SE 453295 B SE453295 B SE 453295B SE 8204292 A SE8204292 A SE 8204292A SE 8204292 A SE8204292 A SE 8204292A SE 453295 B SE453295 B SE 453295B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- pyridyl
- thiazolo
- trans
- ethenyl
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 210
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CN=CC=C1 FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 8
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-3-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Cl)S1 GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDLJXSZZEMBBRT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].ClC1=CN2C(=NC(=CC2=O)C2=C(C=CC=C2)[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C)S1 Chemical compound [Cl-].ClC1=CN2C(=NC(=CC2=O)C2=C(C=CC=C2)[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C)S1 YDLJXSZZEMBBRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(CCl)N=C2SC(Cl)=CN21 PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIBPLFCPJSLQG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C)N=C2SC(Cl)=CN21 HGIBPLFCPJSLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)N=C2SC(Cl)=CN21 LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C=C(Cl)SC2=N1 YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)S1 YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YUBUYHNZLCZZKP-UHFFFAOYSA-N 3,8-dihydro-2h-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CNC2=NCCN12 YUBUYHNZLCZZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNLKLVDHNUWIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(OC)=C(C)N=C2SC=CN21 DJNLKLVDHNUWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKHLDMPCIILFO-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-2-chloro-6-methoxy-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(OC)=C(CBr)N=C2SC(Cl)=CN21 JZKHLDMPCIILFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEHMHYWVSJCKBB-UHFFFAOYSA-N CN(P(=O)(N(C)C)N(C)C)C.[Na] Chemical compound CN(P(=O)(N(C)C)N(C)C)C.[Na] IEHMHYWVSJCKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004052 HBPO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- IXSLRAKWNFXFKK-UHFFFAOYSA-M [Br-].N1=C2SC(Cl)=CN2C(=O)C(OC)=C1C1=CC=CC=C1[P+](C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].N1=C2SC(Cl)=CN2C(=O)C(OC)=C1C1=CC=CC=C1[P+](C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXSLRAKWNFXFKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBWPSLMZEYXQNG-UHFFFAOYSA-M [Cl-].ClC1=CN2C(=NC(=C(C2=O)Cl)C2=C(C=CC=C2)[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C)S1 Chemical compound [Cl-].ClC1=CN2C(=NC(=C(C2=O)Cl)C2=C(C=CC=C2)[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C)S1 YBWPSLMZEYXQNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KPMQAAGZEHZCQN-UHFFFAOYSA-N azete-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=C1 KPMQAAGZEHZCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSPTUCKAZGOAQ-HJWRWDBZSA-N ethyl (z)-3-amino-4,4-diethoxy-2-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)C(\N)=C(/C)C(=O)OCC RCSPTUCKAZGOAQ-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 295 kolatomer i fenylringen; f) en grupp -CH-COOR", vari R' och R" oberoende av varandra å. betecknar en väteatom eller en Cl-C4-alkylgrupp; R3 betecknar: a') en väte eller halogenatom; b') cl-C4-alkyi; c') hydroxi: d') Cl-C4-alkoxi: R4 betecknar: a") en pyridylgrupp, vilken kan vara osubstituerad eller substituerad med C -C4-alkyl; l b") en grupp H ND Rs vari Rs betecknar en väteatom eller en Cl-C4-alkylgrupp; c") en grupp med formeln _ R6 “gb Rs vari R6, R7 och R8 oberoende av varandra betecknar en väte eller en halogenatom; en hydroxigruPP= en Cl-C6- -alkoxigrupp osubstituerad eller substituerad med Cl-C4- -dialkylaminogrupp; en Cl-C4-alkylgrupp; en C2-C8-alkanoyloxigrupP7 en -N02 grupp eller en grupp R -Níií 9 , vari R9 och Rlo oberoende av varandra betecknar Rio en väteatom, en Cl-C4-alkylgrupp, eller en C2-C8- -alkanoylgrupp; d“) en tiazolylgrupp,vflkenlGn\mra0substituerad eller substi- tuerad med Cl-C4-alkyl.
Föreningarna enligt uppfinningen omfattar också farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna enligt formel (I), metaboli- ter och metaboliska precursorer av föreningarna enligt for- meln (I), liksom alla eventuella isomerer (t.ex. gig eller trans isomerer och optiska isomerer) samt blandningar därav.
-§H-R4-delen, vari A och R4 är som ovan Företrädesvis är -CH \A 453 295 definierats, i trans-form.
Alkyl, alkoxi, alkenyloxi, alkanoyl och alkanoyloxigrupperna kan vara grupper med grenad eller rak kedja. Då RI och/eller Rz kylgrupp. är en Cl-C4-alkylgrupp, är de företrädesvis en Cl-C2 -al- Då R l definieras, är fenylringen företrädesvis substituerad med en och/eller R2 är en fenylring, substituerad som ovan eller två substituenter valda bland klor, fluor, metyl, metoxi, hydroxi, Cl-C2-alkylendioxi och amino.
Då en eller flera av Rl, R2 och R3 är en halogenatom, är de företrädesvis klor eller brom.
Då R3 är Cl-C4-alkoxi, är den företrädesvis metoxi eller etoxi.
Då R3 är Cl-C4-alkyl, är den företrädesvis metyl, etyl eller propyl.
Då en eller båda av R9 och RIU är en C2-C8-alkanoylgruPP. är den exempelvis acetyl, propionyl, butyryl, valeryl och iso- valeryl, företrädesvis är den acetyl och propionyl.
Då R4 är substituerad pyridyl, är den företrädesvis substitu- erad med en metylgrupp.
Då R4 är substituerad tiazolyl, är den företrädesvis substi- tuerad med en metylgrupp.
Då Rs är en Cl-C4-alkylgrupp är den företrädesvis en metyl eller etylgrupp.
Då en eller flera av R3, R6, R7 och R8 betecknar en C2-C8-al- kanoyloxigrupp, är den exempelvis acetoxi, propionyloxi och bu- tyryloxi, företrädesvis är den acetoxi. 453 295 Företrädesvis är R' och R" väte eller en Cl-C2-alkylgrupp.
Då en eller fler av R6, R7 och R8 är en Cl-C6-alkoxigrupp, är den företrädesvis en metoxi eller en etoxigrupp.
Då en eller flera av R6, R7 och R8 är en Cl-C4-alkylgrupp, är den företrädesvis en metylgrupp. Då en eller flera av R6, R och R8 är en halogenatom, är den företrädesvis klor, 7 fluor eller jod.
Föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningarna enligt formel (I), vari A är definierad som ovan; Rl är väte, Cl-C2-alkyl, trifluormetyl, karboximetyl, pyridyl, bifenyl, naftyl eller fenyl, fenylen är osubstituerad eller substituerad som definierats ovan; R2 är väte, klor, brom, Cl-C2 stituerad som definierats ovan; R3 är väte, klor, brom, -alkyl, cyano, eller fenyl, osubstituerad eller sub- Cl-C3-alkyl eller Cl-C2-alkoxi; och R4 betecknar a““) en pyridylgrupp osubstituerad eller substituerad med en metylgrupp; b"") en fenylgrupp, osubstituerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland Cl-C2-alkyl, klor, jod, hydroxi, Cl-C3-alkoxi, amino, ace- tylamino och acetoxi; c“") en tiazolylgrupp, osubstituerad eller substituerad med Cl-C2-alkyl; och farmaceutiskt god- tagbara salter av dessa.
Exempel på farmaceutiskt godtagbara salter är både de med oorganiska baser, såsom natrium, kalium, kalcium och aluminhnn- Oxidereller med organiska baser, såsom lysin, trietylamin, trietanolamin, dibensylamin, metylbensylamin, di-(2-etyl-hexyl}- -amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-etylmorfolin, B-fenetylamin, N-bensyl-B-fenetylamin, N-ben- syl-N,N-dimetylamin och andra godtagbara organiska aminer, lik- som salter med oorganiska syror, t.ex. klorvätesyra, bromväte- syra, svavelsyra och salpetersyra, och med organiska syror, t.ex. citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metansulfonsyra och etansulfonsyra. \ 453 295 Exempel på särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5- -on; 7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-On; 6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-klor-7-trans-[2-(2-metyl-S-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 2-klor-6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 2-klor-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3,6-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2,3,6-trimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-etyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimi- din-5-on; 6-metyl~7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazo1o[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2~a]- pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-cyklopropyl]-SH- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; ii..IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIi-L 453 295 6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-S-on; 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-On; 2,6-diklor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-S-on; 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-klor-3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-2,3-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)~etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidn-5-on; 6-klor-3-trifluorometyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tíazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klør-3-(4-fluoro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH- -ciazolo [ 3 , z-a] pyrimidin-s-on; 6-klor-3-(2-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kl0r-3-(3-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazol0[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-k;or-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidín-S-on; 6-klor-3-(2-pyridyl)-7fitrans-[2~(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 453 295 6-klor-3-(4-pyridyl)-7-trans*[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)“etenyl]-5H-tiazQlo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(4-fluoro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(4-klor-fenyl)~7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; > 3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; " 3-(3-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-S-on; 3 , (3 , 4-dimetoxi-feny1) -v-trans-[z- (a-pyridyl) -etenyll-Sn- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(3,4-etylendioxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etegyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4¿N-acetyl-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 7-trans¥[2-(3-pyridyl)-etenyl]-3-(2-tienyl)-5H-tiazolo[3fë-a]- pyrimidin-5-on, och farmaceutiskt godtagbara salter av desamma.
Föreningarna enligt formel (I) kan framställas genom ett för- faringssätt omfattande: a) omsättning av en förening enligt formel (II) O NÄK/Rs R1 *__ (nl) R;;1ïl5/Äššm/U\\CH 3 vari Rl, R2, och É3 är som ovan definierats,eller ett salt därav, med en aldehyd enligt formel (III) R4-CHO (III) vari R4 är som ovan definierats, varvid erhålles föreningar enligt . formel (I) vari A är en bindning; eller b) omsättning av en förening enligt formel (IV) O R 1 R (-) V 1.' ! N/lï 3 Y (l ) l l @ R; s \N sugas vari R1, R2 och R3 är som ovan definierats, Q kan vara aryl eller Cl-C6-alkyl och Y(_) betecknar en sur anjon,med en aldehyd enligt formel (III) som ovan definierats, varvid erhålles föreningar enligt formel (I), vari A är en bindning; eller c) omsättning av en förening enligt formel (V) O “ECÜ RB R2 ,/l§§N CHO 453 295 vari / Rl, R2 och R3 är somfovan definierats, med en förening enligt formel (VI) I / W c-> VI R4-cuz-P(c)3 Y ( ) vari R4, Q och Y(_) är som ovan definierats, eller alternativt med en förening enligt formel (VII) fi<0R11 11 vari R4 är som ovan definierats och Rll är Cl-C4-alkyl,varvid i båda fallen erhålles föreningar enligt formel (I),vari A är en bindning; eller d) cyklopropanering av en förening enligt formel (VIII) O R R 1\\_____N,/JÉ:J::: 3 (v|||) R2 S N CH=CH-H 4 vari Rl, R2, R3 och R4 är som ovan definierats, varvid erhålles föreningar enligt formel (I),vari A är en -CH2-gruPP; och, om önskvärt, omvandla en förening enligt formel (I) till en annan förening enligt formel (I) och/eller, om önskvärt, om- vandla en förening enli§t\formel (I) till farmaceutiskt god- tagbart salt därav och/eller, om önskvärt, omvandla ett salt till en fri förening och/eller, om önskvärt, separering av en blandning av isomerer till de:enskilda isomererna.
Den sura anjonen Y(_) i föreningarna enligt formel (IV) och 453 295 10 (VI) är exempelvis en sur anjon, som härrör från en halogen- vätesyra företrädesvis härrörande från klorvätesyra eller bromvätesyra.
När Q i föreningarna enligt formel (IV) och (VI) är aryl, är den företrädesvis fenyl; och när Q är Cl-C6-alkyl, är den företrädesvis etyl.
Omsättningen av en förening enligt formel (II) eller ett salt därav med en aldehyd enligt formel (III) genomföres företrä- desvis i närvaro av ett basiskt kondenseringsmedel såsom natriumetoxid, natriummetoxid, natriumhydrid, natriumamid eller natriumhydroxid i ett lösningsmedel valt t.ex. ur en grupp bestående av metanol, etanol, isopropanol, dioxan, vatten och blandningar av desamma, vid en temperatur som företrädes- vis ligger mellan ømkring o°c och 12o°c.
Omsättningen av en förening enligt formel (IV) med en aldehyd enligt formel (III) liksom omsättningen av en förening enligt formel (V) med en förening enligt formel (VI) eller me¿¿fl1före- ning enligt formel (VII), kan exempelvis genomföras genom be- ' šlíng med en bas såsom dimetylsulfínylkarbanjon eller natriummetoxid eller natriumhydrid eller kaliumterbutoxid eller med ett alkyllitiumderivat, företrädesvis med metyllitium eller butyllitium eller fenyllitium, i ett organiskt lösnings- medel såsom diklormetan, dikloretan, bensen, toluen, tetra- hydrofuran, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller blandningar av dessa, vid en temperatur varierande från omkring OOC till omkring l00°C.
Cyklopropaneringen av en förening enligt formel (VIII) kan genomföras, exempelvis genom omsättning med dimetylsulfoxonium- metylid (beredd t.ex. enligt metoden beskriven i J.Chem.Soc. 1967, 2495), i ett inert organiskt lösningsmedel,va1d_t,ex, från en grupp bestående av dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dioxan och blandningar av dessa, vid en temperatur varierande företrädesvis mellan omkring OOC och omkring 50°C. Företrädes- 455 295 ll vis l-3 mol, i synnerhet l-1,5 mol, av reagenset användes för en mol av föreningen enligt formel (VIII).
En förening enligt formel (I) kan, som sagn;ovan, omvandlas till en annan förening enligt formel (I) genom kända metoder; exempelvis kan fria hydroxigrupper företras genom omsättning med en lämplig alkylhalogenid i närvaro av en bas såsom NaOH, KOH, Na2CO3, etoxid, i ett lösningsmedel valt ur en grupp bestående av exempelvis metanol, etanol, dioxan, aceton, dimetylformamid, NaH, NaNH2, natriummetoxid, KZCO3 eller natrium- hexametylfosfortriamid, tetrahydrofuran, vatten och blandning- ar av dessa vid en temperatur varierande företrädesvis mellan omkring OOC och omkring l50°C.
Vidare kan de företrade hydroxigrupperna omvandlas till fria hydroxigrupper, exempelvis genom behandling med pyridinhydro- klorid eller med en stark syra såsom HCl, HBr eller H1, eller med en Lewis-syra såsom AlCl3 eller BBr3.
En förening enligt formel (I) vari Rl och/eller R2 oberoende är en grupp -çH-COOCl-C4-alkyl, vari R' är som ovan definie- R- rats kan omvandlas till en förening enligt formel (I),vari R och/eller R 1 oberoende är en grupp -CH-COOH, vari R' är I RI 2 som ovan definierats, genom hydrolys,exempelvis syrahydrolys, genom att använda t.ex. HCl, HBr, HI i vatten, företrädesvis i närvaro av ett organiskt lösningsmedel såsom ättiksyra eller dioxan, och arbeta vid en temperatur varierande från rums- temperatur till omkring l50°C; samma reaktion kan också genom- föras t.ex. genom behandling med litiumbromid i dimetylform- amid vid en temperatur högre än SOOC.
En förening enligt formel (I) vari Rl och/eller R2 oberoende är en grupp -CH-COOH vari R' är som ovan definierats, kan å. omvandlas till en annan förening enligt formel (I), vari Rl 453 295 12 och/eller R2 oberoende är en grupp enligt formel -çfi-COOC -C4-alkyl, genom konventionella metoder, t.ex. genom R- att omsätta ett alkaliskt salt av syranmed en lämplig alkyl- halogenid i ett inert lösningsmedel, såsom aceton, dioxan, dimetylformamid eller hexametylfosfortriamid vid en tempera- l \ tur varierande från OOC till omkring l00°C. x Alternativt kan förestringen av en förening enligt formel (IL vari R och/eller R 1 oberoende är en grupp -CH-COOH, I RI vari R' är som ovan definierats, utföras genom att omvandla 2 karboxylsyran till motsvarande halogenkarbonylderivat, före- trädesvis klorkarbonyl, genom omsättning t.ex. med den önska- de syrahalogeniden, t.ex. oxalylklorid, tionylklorid, PCl3, PCl5 eller POCl3, ett inert organiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i en temperatur varierande företrädesvis från omrking OOC till omkring l20°C; och sedan omsätta det erhållna halogenkarbonyl- derivatet med lämplig alkohol enligt formel R"-OH, vari R" är en Cl-C4-alkylgrupp, i ett inert lösningsmedel såsom ben- sen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid temperaturer varierande mellan omkring OOC och omkring l20°C, företrädesvis i närvaro av en bas såsom trietylamin eller pyridin.
En hydroxi- eller en aminogrupp kan som substituenter i en fenylring i en förening enligt formel (I) omvandlas till en C2-C8-alkanoyloxi respektive en C2-C8-alkanoylaminogrupp genom att använda i den organiska kemin välkända konventionella metoder.
En nitrogrupp kan som substituent i en fenylring i en förening enligt formel (I) omvandlas till en aminogrupp genom behand- ling, t.ex. med stannoklorid i koncentrerad klorvätesyra och, om nödvändigt, genom att använda ett organiskt samlösnings- 453 295 13 medel såsom ättiksyra, dioxan, tetrahydrofuran, vid en tempe- ratur varierande mellan rumstemperatur och omkring l00°C. Även den valfria saltbildningen av en förening enligt formel (I) liksom omvandlingen av ett salt till den fria föreningen och separeringen av en blandning av isomerer till de enskilda isomererna kan genomföras med konventionella metoder.
Separeringen av en blandning av optiska isomerer till indivi- duella isomerer kan exempelvis genomföras genom saltbildning med en optiskt aktiv bas och efterföljande fraktionerad kristallisation.
Sålunda kan separeringen av en blandning av geometriska isome- rer genomföras t.ex. genom fraktionerad kristallisation.
Föreningarna enligt formel (II), vari R3 är annan än hydroxi och brom kan framställas t.ex. genom omsättning av en före- ning enligt formel (IX) 1 N mo kk Rl och R2 är som ovan definierats eller ett salt av dessa, med en förening enligt formel (X) IJ _13 3 (X) vari R3 är som ovan definierats men är annan än hydroxi och brom och Rl är företrädesvis Cl-C4-alkyl. 3 Omsättningen av en förening enligt formel (IX) med en före- ning enligt formel (X) kan exempelvis genomföras i närvaro 453 295 14 av ett syrakondensationsmedel såsom polyfosforsyra (poly- fosforsyra utgör en blandning av ungefär lika viktdelar 99 procentig H3P04 och P205), svavelsyra, metansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra, vid en temperatur varierande före- trädesvis mellan omkring SOOC och l50°C. Reaktionen kan ge- nomföras i ett organiskt lösningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, ättiksyra, myrsyra, bensen, toluen, xylen, etylenglykolmonometyleter, dikloretan eller i frånvaro av ett lösningsmedel.
Alternativt kan föreningarna enligt formel (II), vari R3 är alkoxi eller alkenyloxi, t.ex. framställas genom att om- sätta en förening enligt formel (XI) 0 OH (xl) R 1\ Rq/'LS KN \ CH. vari Rl och R2 är som ovan definierats, med en lämplig Cl-C4-alkyl- eller C -C -alkenylhalogenid, företrädesvis klorid, bromid 3 4 eller jodid, i ett lösningsmedel såsom aceton, dioxan, dime- tylformamid i närvaro av en bas, såsom natriumhydrid, natrium- metoxid, natrium- eller kaliumkarbonat, vid en temperatur varierande från rumstemperatur till omkring l20°C.
Föreningarna enligt formel (II),vari R3 är halogen, t.ex. brom eller klor, kan erhållas exempelvis genom att omsätta en förening enligt formel (II), vari R3 är väte, med en lämp- lig halogensuccinimid, t.ex. N-brom-succinimid, eller med S02Cl2, varvid arbetstemperaturen varierar från 20°C till omrking l00°C, i ett lösningsmedel såsom bensen eller kol- tetraklorid.
Föreningarna enligt formel (IV) kan framställas genom omsätt- ning av förerzix enlig: iom-el MH) 453 295 15 0 R1\\ /J 3 I I (xn) R,,/J\S \N cuqv vari Y är en radikal som kan omvandlas till en anjon Y(_) som ovan definierats och Rl, R2 och R3 är som ovan definierats, med P(Q)3, vari Q är som ovan definierats, i ett lösnings- medel sâsom bensen, toluen, xylen eller acetonitril vid en temperatur som varierar mellan rumstemperatur och återflödes- temperatur.
Föreningarna enligt formel (V) kan framställas exempelvis genom oxidering av en förening enligt formel (XIII) (xm) vari Rl, R2 och R3 oxid i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid och fosforsyra är som ovan definierats, t.ex. med dimetylsulf- eller pyridinium-trifluoracetat (Moffat-reaktion) i ett lös- ningsmedel sâsom bensen, toluen eller dimetylsulfoxid vid en temperatur varierande mellan OOC och 50°C.
Alternativt kan föreningarna enligt formel (V) framställas t.ex. genom hydrolys av en förening enligt formel (XIV) o RI N/J! R3 | I | R! R S/šr: cu/ 4 \R14 (xlv) IJ ~ ~ _ _453 295 vari Rl, R2 och R3 är som ovan definierats och RI4 betecknar halogen, särskilt klor eller brom, eller en Cl-C6-alkoxi- grupp. Hydrolysen av en förening enligt formel (XIV) kan genomföras t.ex. genom behandling med en vattenhaltig mineral- syra, såsom Hcl, HBr, HJ, HZSO4 företrädesvis i närvaro av ett lösningsmedel såsom metanol, etanol, aceton, dioxan, tetrahydrofuran vid en temperatur varierande från rumstempera- tur till omkring 12o°c.
Föreningarna enligt formel (VIII) kan framställas, t.ex. genom att omsätta en förening enligt formel (II) med en aldehyd enligt formel (III) under samma experimentella betingelser som ovan definierats.
Föreningarna enligt formel (XI) kan framställas t.ex. genom hydrolys av en förening enligt formel (XV) 0 R1 N/íL;ï;;fR1S (XV) R MIA IJ vari Rl och R2 är som ovan definierats och Rls betecknar formyl eller en C2-C8-alkanoylgrupp. Hydrolysen kan genomföras t.ex. genom behandling med en bas såsom NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, NaOH, KOH eller med en mineralsyra, såsom HCl, Hßr, HJ, H2SO¿, H3PO4 samlösningsmedel, såsom dioxan, aceton, metanol, etanol, tet- i vattenlösning eller i närvaro av ett organiskt rahydrofuran, dimetylformamid, vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och återflödestemperaturen.
Föreningarna enligt formel (XIIL vari Y är halogen och R3 är .väte, kan exempelvis framställas genom omsättning av en före- ning enligt formel (IX) eller ett salt därav med en förening enligt formel (XVI) 453 295 17 H° (xvu) vari Rl3 är som ovan definierats och Y betecknar en halogenatom, företrädesvis klor, under samma experimentella betingelser som ovan definierats för omsättningen av en förening enligt formel (IX) med en förening enligt formel (X).
Föreningarna enligt formel (XII), vari R3 är annan än väte och Y är halogen, t.ex. klor eller brom, kan framställas exempelvis från en förening enligt formel (II), vari R3 är annan än väte, genom omsättning med en N-halogen-succinimid, företrädesvis N-bromsuccinimid, i ett lösningsmedel såsom ben- sen eller CCl4 vid en temperatur varierande mellan rumstempe- ratur och âterflödestemperaturen.
Alternativt kan föreningarna enligt formel (XII), vari R3 är klor eller brom framställas genom omsättning av en förening enligt formel (XII), vari R3 är väte med ett lämpligt halogene- ringsmedel, såsom klorsuccinimid eller bromsuccinimid, SO2Cl2 eller pyridiniumbromidperbromid, vid en arbetstempera- tur varierande från 0°C till l00°C och som lösningsmedel an- vända exempelvis CCl4 eller dikloretan i reaktionen med SO Cl pyridin i reaktionen med pyridiniumbromidperbromid 2 2' och bensen i reaktionen med en halogensuccinimid.
Föreningarna enligt formel (XIII) kan framställas t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (XII), vari Y är en bra avgående grupp, t.ex. Cl eller Br, med kalium- eller natriumacetat i dimetylformamid vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och l00°C,och på så sätt erhålla motsva- rande acetoxi-derivat, vilket i sin tur hydrolyseras till _4ss 295 ' A 18 motsvarande alkohol (XIII), exempelvis genom behandling med 37 procentig HCl i dioxan vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och återflödestemperaturen.
Föreningarna enligt formel (XIV) kan framställas exempelvis genom omsättning av en förening enligt formel (IX) med en förening enligt formel (XVII) ÉOCRI3 §"R3 (xv||) C R R/Ü \*cH<:: 14 10 R 14 vari R3, Rl3 och Rl4 är som ovan definierats och Rl6 betecknar amino, Cl-C6-alkoxi eller tri(Cl-C6)alkyl-silyloxi, genom uppvärmning i ett inert lösningsmedel såsom dioxan, toluen, xylen, dimetylformamid, dimetylacetamid eller i frånvaro av ett lösningsmedel vid en temperatur varierande från omkring SOOC till omkring l70oC, företrädesvis från omkring l20°C till omkring 1so°c.
Föreningarna enligt formel (XV) kan framställas genom omsätt- ning av en förening enligt formel (IX) eller ett salt av den- samma med en förening enligt formel (XVIII) OCR C 1 ÅH_@R (xvnxl) I c 5 vari l f. . _ Rl3 och Ris ar som ovan de inierats Omsättningen av en förening enligt formel (IX) med en före- ning enligt formel (XVIII) kan exempelvis genomföras i när- 453 295 19 varo av ett syrakondensationsmedel såsom polyfosforsyra (polyfosforsyra utgör en blandning av omkring lika viktdelar 99 procentig H3PO4 och P2O5), svavelsyra, metansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra, vid en temperatur företrädesvis varierande mellan omkring 50°C och l50°C. Reaktionen genom- förs företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel såsom di- metylformamid, dimetylacetamid, bensen, toluen, xylen, etylen- glykolmonometyleter eller dikloretan, men den kan också genom- föras i frånvaro av ett lösningsmedel.
Föreningarna enligt formlerna(III), (VI), (VII), (IX), (X), (XVI) och (XVII) är kända föreningar odxkaiframställas enligt konventionella metoder, i några fall är de kommersiellt till- gängliga produkter.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning påverkar mag- -tarmsystemet, särskilt besitter de antiulcerogen och gastrisk antisekretorisk effekt och är därför användbara i terapi, exempelvis för att förebygga och behandla peptiska, t.ex. duodenala, gastriska och esofagala, sår och för att hämma magsyresekretionen. Föreningarna enligt uppfinningen är också lämpliga för att minska oönskade gastrointestinala bieffekter som härrör från systemisk administrering av anti- inflammatoriska prostaglàndinsyntetas-inhibitorer och kan därför användas för detta ändamål tillsammans med dessa.
Den antiulcerogena effekten hos föreningarna enligt uppfin- ningen framgår t.ex. av det förhållandet, att de är aktiva vid försök att hämma sår hos råttor enligt metod av Bonfils et al., (Thèrapie, 1960, 5, 1096; Jap. J. Pharmac. 1945, 43, 5).
Sex Sprague-Dawley hanråttor (100-120 g) som hade hungrat i 24 timmar användes för försöket. Ett kvadratiskt flexibelt finmaskigt trådnät användes för imobiliseringen och 4 tim- mar efter immobiliseringen avlivades råttorna, deras magar avlägsnades och lesionerna räknades under ett dissektions- mikroskop. De testade föreningarna gavs per gå (p.o.) en _453 295 20 timme före immobiliseringen. Följande tabell I visar exempel- vis de approximativa ED50-värdena för den anti-ulcerogena effekt som erhållits vid ovanstående test hos råttor efter oral administrering för tvâ föreningar enligt uppfinningen.
TABELL I Förening Antiulcerogen aktivitet p.o. 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- ED50 = 9 mg/kg [a , z-alpyrimiairfs-on 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- ED50 =l0 mg/kg -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on Föreningarna enligt uppfinningen har också gastrisk anti- sekretorisk effekt, som framgår t.ex. av det förhållandet att de visar sig aktiva efter intraduodenal administrering och hämmar den gastriska sekretionen hos råttor enligt metod av H. Shay et al. (Gastroenter., 1945, 43, 5). Gastrisk anti- sekretorisk effekt bestämdes hos råttor enligt pylorus liga- turtekniken. Sex Sprague-Dawley hanråttor (ll0-l30 g) använ- des i varje grupp. Under 24 timmar före provet gavs råttorna ingen föda, men vattenförsörjningen upprätthölls. Pâ opera- tionsdagen avsnördes pylorus under lätt eternarkos. Varje förening injicerades intraduodenalt (i.d.) vid tidpunkten för ligaturen. Fyra timmar efter ligaturen avlivades râttorna, magsaften uppsamlades och centrifugerades vid 3500 r.p.m. i 10 minuter, och volymen bestämdes minus sediment.
Halten fri saltsyra i magsaften bestämdes genom titrering med 0,01 N natriumhydroxid till pH 7,0.
En av de föredragna föreningarna enligt denna uppfinning som har gastrisk antisekretorisk effekt är t.ex. föreningen 6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on vilken har ett approximativt ED50-värde på 30 mg/kg i ovanstående test hos råttor efter intraduodenal administrering. 453 295 2l Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har också anti- inflammatorisk effekt, vilket visas t.ex. av det förhållandet, att de är aktiva efter oral administrering genom att hämma: A) ödembildningen i bakre foten hos råttor till svar på en subplantar injektion av karrageenin enligt metod av C.A.
Winter et al. (J. Pharmac. Exp. Therap. l963, l4l, 369) och P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 136, 237),och B) den Reverserade Passiva Arthus Reaktionen (RPAR) i foten hos råtta, framkallad av interaktion mellan antigen och antikropp och som förorsakar bildning av utfallande immun- komplex, följd av fixering av komplement och ackumulering av polymorfonukleära leukocyter i en fokalpunkt (D.K.
Gemmell, J. Cottney och A.J. Lewis, Agents and Actions 9/l sid. l07, 1979).
Föreningarna enligt uppfinningen har även analgetisk effekt.
Den analgetiska effekten bestämdes exempelvis genom med fe- nylkinon inducerat writhing-test på möss enligt Siegmund [Siegmund et al. Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 95, 729, (19s7)].
Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda användas i terapi för att behandla smärtor och inflammatoriska proces- ser såsom exempelvis reumatoid artrit och osteoartros.
Följande tabeller II och III visar exempelvis de approximati- va ED -värdena för den anti-inflammatoriska effekten i ovan- 25 stående tester hos råtta efter oral administrering för nâgra av föreningarna enligt denna uppfinning: 453 295 22 TABELL II Förening Antiinflammatorisk aktivitet Carrageenin inducerat ödem 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- ED25 = 6 mg/kg -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- .ED25 = 16 mg/kg -SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on 6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)' ED25 = 15 mg/kg -etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on TABELL III Förening Antiinflammatorisk aktivitet RPAR reaktion 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- ED25 = 22 mg/kg -SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- ED?5 = 25 mg/kg -SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on Med hänsyn till den analgetiska effekten är en av de före- dragna föreningarna enligt denna uppfinning, t.ex. föreningen 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, som har ett approximativt ED25-värde på 25 mg/kg i det av fenylkinon inducerade writhing-testet på möss efter oral administration.
Vidare är föreningarna enligt denna uppfinning verksamma för att hämma TXA2-syntetas in yizo och kan därför användas i terapi, exempelvis vid förebyggande och behandling av alla slags tromboser, perifera kärlsjukdomar och sjukdomar i hjärtats kranskärl.
Effekten på TXA2-syntetas bestämdes t.ex. hos råtta genom att ge föreningarna som en oral engångsdos på 10 mg/kg och 453 295 23 bestämma koncentrationen av TXB2 i serum från djur, som dödats två timmar efter drogens intagande.
Som föredraget exempel på förening som har TXA2-syntetas- hämmande effekt, kan följande nämnas: 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on.
Pâ grund av deras höga terapeutiska index kan föreningarna enligt uppfinningen utan fara användas inom medicinen. Exem- pelvis är den approximativa akuta toxiciteten (LDSO) hos föreningarna 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on och 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)- -etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on hos möss, bestämd med engångsdosering med stigande doser och mätt på sjunde dagen av behandlingen, högre än 800 mg/kg per gg. Analoga toxicitetsvärden har konstaterats för andra föreningar en- ligt uppfinningen.
Föreningarna enligt uppfinningen kan ges i en mångfald olika dfzcringsformer, t.ex. oralt såsom tabletter, kapslar, socken- elšcr filmöverdragna tabletter, lösningar eller suspensioner, rektalt i form av suppositorier, parenteralt t.ex. intramus- kulärt, eller som intravenös injektion eller infusion.
Doseringen beror på ålder, vikt, patientens tillstånd och ad- ministrationssätt. Exempelvis varierar den accepterade do- seringen för oral administration till vuxna människor från omkring 50 till omkring 200 mg per dos, från l till 5 gånger dagligen.
Uppfinningen inbegriper farmaceutiska kompositioner _ om- fattande en förening enligt uppfinningen tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar excipient (vilket kan vara en bärare eller ett spädningsmedel).
Farmaceutiska kompositioner som innehåller föreningarna en- ligt uppfinningen är vanligtvis beredda enligt konventionel- 453 295 24 la metoder och administreras i en farmaceutiskt lämplig form.
Exempelvis kan de fasta orala formerna tillsammans med den aktiva föreningen innehålla spädningsmedel, såsom laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse eller potatis- stärkelse; smörjmedel såsom silika, talk, stearinsyra, magne- sium- eller kalciumstearat och/eller polyetylenglykoler; bindemedel såsom stärkelse, arabiskt gummi, gelatin, metyl- _cellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; sönderdelningsmedel såsom stärkelse, alginsyra, alginater eller natriumstärkelseglykolat; brusmedel; färgämnen; söt- ningsmedel; vätmedel såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfa- ter; och allmänt icke toxiska och farmakologiskt inaktiva ämnen använda i farmaceutiska kompositioner. Sådana farma- ceutiska beredningar kan tillverkas på känt sätt, exempelvis genom blandning, granulering, tablettering, sockeröverdrag- ning eller filmöverdragning. Flytande dispersioner för oral administrering kan vara t.ex. siraper, emulsioner och suspen- sioner.
Siraper kan innehålla som bärare exempelvis sackaros eller sackaros med glycerin och/eller mannitol och/eller sorbitol; särskilt kan en sirap som skall ges till diabetiska patien- ter innehålla som bärare endast ämnen som icke metaboliseras till glykos, eller som i mycket ringa mängd metaboliseras till glykos t.ex. sorbitol.
Suspensioner och emulsioner kan innehålla som bärare exem- pelvis naturligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.
Suspensioner eller lösningar för intramuskulär injektioner kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare t.ex. sterilt vatten, oliv- olja, etyloleat, glykoler, t.ex. propylenglykol, och om önsk- värt, en lämplig mängd lidokainhydroklorid. 453 295 25 ningar för intravenös injektion eller infusion kan inne- sterilt vatten, eller företrädesvis Lös hålla som bärare t.ex. kan de finnas i form av sterila, vattenhaltiga, isotoniska saltlösningar. n tillsammans med den aktiva föreningen Suppositorierna ka t.ex. kakaosmör, innehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel som utgöres av polyoxi~ etylensorbitanfettsyraester eller lecitin.
Följande exempel illustrerar men begränsar inte uppfinningen.
Exempel l 2-amino-tiazol (3,06 g) omsattes med etyl-2-metylacetoacetat (6,4 g) i polyfosforsyra (l5,3 g: 7,1 g P2O5 och 8,2 g 99 P04) under omröring vid l00°C i 2 timmar. Efter procentig H3 och neutralisation filtre- kylning, utspädning med isvatten rades fällningen, tvättades med vatten och kristalliserades ur isopropyleter vilket gav 6,7-dimetyl-SH-tiazolo[3,2-a]pyri- miain-5-on, smp. 112-113°c (5,o4 g), som omsattes med 3-pyri- din-karboxaldehyd (5,99 g) i metanol (l30 ml) i närvaro av natriummetoxid (4,55 g) under omröring vid âterflödestempera- tur i l2 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med vatten tills den var neutral: kristallisation ur metanol gav 3,2 g 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -sn-tlazoio[3,2-alpyrlmidln-s-on, amp. 192-194°c, nun (cnc13) ó ppm: 2,36 (s) (an, C113), 6,97 (d) (H, c-2 proton), 7,38 (dd) (lH, C-5 pyridyl proton), 7,38 (d) (lH, 5-etenyl proton), 7,91 (d) (lH, a-etenyl proton), 7,97 (d) (lH, C-3 proton), 8,00 (m) (lH, C-4 pyridyl proton), 8,62 (dd) (IH, C-6 pyridyl proton), 8,88 (d) (LH, C-2 pyridyl proton); JH H = 16 Hz. u 3 453 295 26 På analogt sätt framställdes följande föreningar med använd- ning av de lämpliga aldehyderna: 6-metyl-7-trans-[2-(4-pfwidyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 252-2s3°c; 6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- (3,2-alpyrimiain-5-on, smp. 198-199°c; 6-metyl-7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 189-l90°C; 6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on, smp. 173-l75oC; 6-metyl-7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 223-224°c; 6-metyl-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo- (3,2-alpyrimiain-5-on, smp. 202-2o4°c; 2-cyano-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-S-on; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 190-192°c; 6-metyl~7-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; och 6-metyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 274-277°C.
Exempel 2 Med samma förfaringssätt som i exempel l-framställdes följande föreningar med användning av de lämpliga etyl-2-alkyl-aceto- acetaterna: 6-etyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazol0[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 176-17700; t6-propyl-7-trans~[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimiain-5-on, smp. 190-191°c; 6-etyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 453 295 27 6-propyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-etyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; och 6-etyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-à pyrimidin-5-on.
Exempel 3 Med samma förfaringssätt som i exempel l framställes följande föreningar med användning av etyl-2-kloro-acetoacetat: 6-kloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 235-237°c; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on, smp. 230-232°c; 6-kloro-7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-s-on, smp. 271-272°c; och _ 6-kloro-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on.
Exempel 4 2-amino-tiazol (5 g) omsattes med etyl-4-kloro-acetat (l0,8 g) i polyfosforsyra (25 g) under omröring vid l00°C i 8 timmar.
Efter kylning, utspädning med isvatten och neutralisation filtrerades fällningen och tvättades med vatten: den erhållna 7-kiorometyi-su-tiazoiot3,2-alpyrimiain-s-on, smp. 136-13s°c (8,8 9), Omsattes med trifenylfosfin (l2,8 g) i acetonitril (130 ml) under omröring vid âterflödestemperatur i 30 timmar.
Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med isopro- pyleter vilket gav (SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl)- -metyi-trifenyiføsfoniumkiorid, smp. 295-299°c, (2o,6 g), vilken under omröring sattes till en suspension av 50% NaH (2,6l g) i dimetylsulfoxid (300 ml) och dikloretan (200 ml) och omsattes med 3-pyridin-karboxaldehyd (7,l5 g) vid rums- temperatur i 6 timmar. Efter avdunstning av diklor-etanen i vakuum utspäddes lösningen med isvatten och fällningen filtre- rades och tvättades med vatten: kristallisation ur isopropyl- >fiiiiiiiiiifii 453 295 28 alkohol gav 6,2 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-On, smp. 206-207oC, NMR (DMSO d6)d ppm: 6,4l (s) (lH, C-6 proton), 7,36 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,45 (dd) (lH, C-5 pyridyl proton), 7,58 (d) (lH, C-2 proton), 7,82 (d) (lH, a-etenyl proton), 8,06 (d) (lH, C-3 proáâfl, 8,17 (dt) (lH, C-4 pyridyl proton), 8,60 (dd) (lH, 5-6 pyridyl proton), 8,91 (d) (lH, C-2 pyridyl proton); JHQ Hß= 16 Hz.
På analogt sätt framställdes följande föreningar med använd- ning av de lämpliga aldehyderna: 7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on, smp. 231-232°C; 7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on, smp. 246-247°c; 7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 2l3-2l6oC; 7-trans-[2-(2-pyrrolyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-øn, smp. 209-211°c; 7-trans-[2~(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyriwidin-5-on, smp. 211-212°c; 7-trans-[2-(l-etyl-2-pyrrolyl)etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-S-on, smp. 198-200°C; 7-trans-[2-(3-kloro-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on, smp. 230-233°C; 7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on, smp. zos-2o9°c; . 7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl]-58-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-S-on, smp. 175-l77°C; 7-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on,“smp. las-1as°c; 7-trans-[2-(3-hydroxi-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimi- din-5-on, smp. 226-229°c; 7-trans-[2-(4-hydroxi-3-jodo-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimiain-5-on, smp. zso-27o°c söndera.; 7-trans-[2-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-etenyl]~5ü-tiazolo[3,2-al pyrimiain-5-an. smp. 233-234°c; 453 295 29 7-trans-[2-(2-nitro-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimi- din-5~on, smp. 280-290°C sönderd.; 7-trans~ 2-[3-(3-N,N-dimetylamino)-propoxi-fenyl]-etenyl -SH- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 214-2l6OC; 7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on; och 7-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on.
Exempel 5 2-amino-5-kloro-tiazolhydroklorid (8 g) omsattes med etyl-4- -kloroacetoacetat (l5,8 g) i polyfosforsyra (40 g) under om- röring vid ll0°C i l timme. Efter kylning, utspädning med vatten och neutralisation med 35% NaOH filtrerades fällningen och tvättades med vatten. Kristallisation ur isopropyleter gav 2-kloro-7-klorometyl-5H-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 123-235°C (7,45 g), som omsattes med trifenylfosfin (9,42 g) i azetonitril (100 ml) under omröring vid återflödestempe- ratur i 10 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med acetonitril vilket gav (2-kloro-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-5-on-7-yl)-metyl-trifenylfosfoniumklorid, smp. 300-3l0°C sönderdeln. (l0 g) vilken uppslammades i dimetylsulf- oxid (40 ml) och behandlades med kalium-tert-butoxid (2,48 g) löst i dimetylsulfoxid (40 ml) vid rumstemperatur under om- röring i 10 minuter. Till lösningen av den sålunda erhållna yliden sattes 3-pyridin-karboxaldehyd (2,45 g) löst i dime- tylsulfoxid (20 ml) och reaktionsblandningen hölls under om- röring vid rumstemperatur i 15 minuter: efter utspädning med isvatten och neutralisation med NaH2PO¿ filtrerades fällningen och kristalliserades ur CH2Cl2-isopropylalkohol vilket gav 4,3 g 2-kloro-7-trans-{2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolc[3,2-a]- pyrimiain-s-on, smp. 1s9-19o°c, NMR (cnci3)Jppm= 6,24 (s) (IH, C-6 proton), 6.91 (d) (lH. ß-etenyl proton), 7,30 (dd) (lä, C-S pyridyl proton), 7,71 (d) (lä, a-etenyl proton), 7,82 (s) (lä, C-3 proton), 7,87 (ddd) (LH, C-4 pyridyl proton), 453 295 30 8,55 (dd) (lH, C-6 pyridyl proton), 8,77 (d) (lH, C-2 pyridyl proton); J = 16 Hz.
Ha H3 Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-kloro-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-kloro-7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-s-Qn, smp. 191-193°c; 2,3-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolO[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. l79-l80°C; 3-trifluorometyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [znz-alpyrimidin-s-on, smp. 2,24-226°c; 2-bromo-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 2ll-2l3°C; 3-tert.butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-s-on, smp. 24s-2so°c, NMR (m-xso dehíppm: 6,4o (s) (m, c-s proton), 7,32 (d) (m, 3-etenyl proton), 7,44 (dd) (lä, C-5 pyridyl proton), 7,72 (d) (lH, afetenyl proton), 8,ll (ddd) (lH, C-4 pyridyl proton), 8,52 (m) (lH, C-6 pyridyl proton), 8,84 (dd) (lH, C-2-pyridyl proton), 9,00 (s) (IH, C-3 proton); JH H = 16 Hz.
GB Exempel 6 7-klorometyl-3-fenyl-SH-tiazolo[3,2-alpïrimidin-5-on, smp. 194-l95°C (7,8 9), framställd enligt exempel S, omsattes med trifenylfosfin (8 g) i acetonitril (250 ml) under omröring vid återflödestemperatur i 24 timmar. Efter kïlning koncentrera- des lösningen i vakuum till en liten volym, utspäddes med iso- propyleter och fällningen filtrerades vilket gav ll g [3-fenyl-SH-tiazolo[3,2-algflflmnidin-5-on-7-yl]-metyl-trifenyl- fosfoniumklorid vilken uppslamades i dimetylsulfoxid (50 ml) 453 295 31 och behandlades med kalium ter-butoxid (2,46 g) löst i di- metylsulfoxid (50 ml) under omröring vid rumstemperatur.
Lösningen av den sålunda erhållna yliden omsattes med 3-pyri~ din-karboxaldehyd (2,36 g) vid rumstemperatur i 60 minuter, därefter utspäddes reaktionsblandningen med isvatten och neut- raliserades med NaH2PO4.
Fällningen filtrerades och tvättades med vatten: kristallisa- tion ur CH2Cl2-metanol gav 2,8 g 3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyri- dyl)-etenyil-sn-ciazo1o[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 270-272°c, NMR (coc13)<{ppm= 6,17 (S) (in, c-6 proton), 6,70 (S) (in, C-2 proton), 6,97 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,34 (dd) (lH, C-5 pyridyl proton), 7,33 (s) (SH, fenyl protoner), 7,77 (d) (lH, a-etenyl proton), 7,87 (m) (lH, C-4 pyridyl prøton), 8,54 (m) (lH, C-6 pyridyl proton), 8,80 (dd) (lH, C-2 pyridyl proton); JHQ Hß= l6 Hz.
På analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-feny1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(4-fluoro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 241-243°c; 3-(2-kloro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazo1o- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(3-kloro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazo1o- [3,2-alpyrimiain-s-un, smp. 282-2a3°c; 3-(3-trifluörometyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(2-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(3-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 254-255°C; _4ss 295 32 3-(2-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(3-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [aa-alpyrimiain-s-on, smp. 2o9-21o°c; 3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]p;rimidin-s-on, smp. 241-242°c; 3-(2,4-dimetoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-On; 3-(3,4-dimetoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; - 3-(3,4-etylendioxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 232-236°C; 3-(3,4-metylendioxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(3,4-dihydroxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-hydroxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-eteny1]-5H- -tiaz0lo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 2-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [awz-alpyrmiaslfws-on, smp. 234-237°c; 2-etyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-bifenylyl)-7~trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiaz0lo- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 239-240°C; 3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 308-3l0°C; 3-(3-hydroxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 4-(4-acetoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazo1c- [3,2-alpyrimidin-S-on; 3-(2-nitro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tíazolo- [3,2-a1py-.-1miain-5-on, smp. 2e4-2s6°c; 3-(4-nitro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-eteny1]-SH-tiazolo- [Lz-alpyrmidin-s-on, smp. z9ø-293°c; 3-(2-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidín-5-on; 3-(3-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- 453 295 33 [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 282-2s4°c; och 7 2,3-difenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimiain-5-on, smp. 249-2so°c.
Exempel 7 7-klorometyl-3-(3-pyridyl)-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 280-290°C sönderdeln. (5,3O g), framställd enligt exem- pel 6, omsattes med trifenylfosfin (5 g) i acetonitril (500 ml) under omröring vid återflödestemperatur i 40 timmar. Efter kylning koncentrerades lösningen i vakuum till en liten volym, utspäddes med isopropyleter och fällningen filtrerades vilket gav 8 g [3-(3-pyridyl)-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on-7-yl]- metyl-trifenylfosfoniumklorid, som uppslammades i dimetylsulf- oxid (100 ml) och behandlades med kalium-tert-butoxid (l,66 g) löst i dimetylsulfoxid (50 ml) under omröring vid rumstempera- tur. Lösningen av den sålunda erhållna yliden omsattes med 3-pyridin-karboxaldehyd (l,74 g) vid rumstemperatur i 30 minuter, därefter utspäddes reaktionsblandningen med isvatten och neutraliserades med NaH2PO4.
Fällningen filtrerades och tvättades med vatten: kristallisa- tion ur CH2Cl2-metanol gav 2,8 g 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3- -pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 270-272°c, NMR (cF3coon + cnc13)<;ppm= 5,82 (S) (ln, c-6 proton), 7,51 (d) (lH, B~etenyl proton), 7,76 (s) (lfl, C-2 proton), 7,96 (d) (lH, a-etenyl proton), 8,01-8,36 (m) (28, Q-5 pyridyl protoner), 8,70-9,00 (m) (4H, C-4 and C-6 pyridyl protoner), 9,11 (bs) (2H, C-2 pyridyl protoner); Jgfi Ha= 16 Hz. -fl- f! På analogt sätt framställdes följande föreningar: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-3-(2-tienyl)-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 121-125°c; 3-(2-pyridyl)-7-trans-(2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- 453 295 34 [3,2-alpyrimidin-5-on; och 3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on.
Exempel 8 2-amino5-kloro-tiazolhydroklorid (8 g) omsattes med etyl-4- -kloroacetoacetat (l5,8 g) i polyfosforsyra (40 g) under omröring vid ll0°C i 1 timme. Efter kylning, utspädning med vatten och neutralisation med 35% NaOH filtrerades fällningen och tvättades med vatten. Kristallisation ur isopropyleter- gav 2-kloro-7-klorometyl-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. l23-l25°C (7,45 g), som omsattes med trifenylfosfin (9,42 g) i acetonitril (l00 ml) under omröring vid återflödestemperatur i l0 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvätta- des med acetonitril vilket gav (2-kloro-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on-7-yl)-metyl-trifenylfosfoniumklorid, smp. 300-31o°c sönaerdein. (io g) som uppslammades 1 dimetyisuif- oxid (40 ml) och behandlades med kalium-tert-butoxid (2,48 g) löst i dimetylsulfoxid (40 ml) vid rumstemperatur under om- röring i l0 minuter. Till lösningen av den sålunda erhållna 'yliden sattes 5-formyl-2-metyl-tiazol (3,1 g) löst i dimetyl- sulfoxid (20 ml) och reaktionsblandningen hölls under omröring vid rumstemperatur i 15 minuter: efter utspädning med isvatten och neutralisation med NaH2P04 filtrerades fällningen och kristalliserades ur CH2Cl2-metanol vilket gav 3,4 g 2-kloro-7- -trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 224-226°c, NMR (cnci3)¿ ppm: 2,97 (s) (3fl, -CH3), 6,61 (s) (ln, c-6 proton), 6,78 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,82 (d) (lH, a-ete- nyl proton), 7,88 (s) (lH, C-3 proton), 8,02 (s) (lH, C-4 tiazolyl proton); JH H = 16 Hz.
CX.
På analogt sätt framställdes följande föreningar utgående från lämpliga 2-amino-tiazoler: 7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 245-248°C; 2-cyano-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-eteny1]-5H-tiazolo- 453 295 35 [3,2-alpyrimidin-5-on; 2,3-dimetyl-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 2,3-difenyl-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H- -f-.iazolo i 3 , z-a 1 pyrimidin- s-on; 7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-fenyl-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 0 7-trans-[2-(2-metyl-S-tiazolyl)-etenyl]-3-trifluorometyl-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; och 7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-(3-pyridyl)-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Exempel 9 7-klorometyl-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on (10 9), fram- ställd enligt exempel 4, löstes i dimetylformamid (200 ml) och omsattes med vattenfritt kaliumacetat (10 g) under om- röring vid rumstemperatur i 20 timmar.
Efter utspädning med isvatten filtrerades fällningen och tvättades med vatten: kristallisation ur metanol gav 7-acetoximetyl-5H-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 144-145 OC, (7,5 g), som hydrolyserades genom behandling med 37% HCL (50 ml) i dioxan (l00 ml) under omröring vid rumstempe- ratur i l timme.
Reaktionsblandningen utspäddes med aceton och fällningen filt- rerades och behandlades sedan med vattenhaltigt Na2HPO4: filtrering och tvättningar med vatten tills neutralt till- stånd gav 7-hydroximetyl-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 189-l9l°C, (4,8 g), som omsattes med dicyklohexylkarbo- diimid (l2,6 g) i bensen (80 ml) och dimetylsulfoxid (36 ml) i närvaro av trifluorättiksyra (0,9 ml) och pyridin (l,53 ml) under omröring vid rumstemperatur i 24 timmar. Efter behand- ling med oxalsyrabihydrat (2,8 g) vid rumstemperatur filtre- rades fällningen av dicyklohexylurea av och den organiska lösningen koncentrerades i vakuum till torrhet: återstoden renades över en SiO2-kolonn med användning av kloroform-etyl- 453 295 36 acetat 8:2 som eluent. Kristallisation ur etylacetat gav 7-formyl-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 184-l86°C, (1,3 g), som omsattes med trifenylfosfonium-bensylklorid (l,87 g) under behandling med 50% NaH (0,274 g) i dimetyl- sulfoxid (6 ml) och dikloretan (4 ml) vid rumstem“eratur i l6 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet i vakuum utspäddes lösningen med isvatten och fällningen filtrerades och tvättades med vatten: kristallisation ur isopropyleter gav 1,2 g 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimi- din-5-on, smp. 198-2oo°c, NMR (omso as) J'ppm= 6,40 (s) (lH, C-6 proton), 7,22 (d) (lä, B-etenyl proton), 7,3-7,8 (m) (5H, fenyl protoner), 7,54 (d) (lH, C-2 proton), 7,80 (d) (lH, d-etenyl proton), 8,04 (d) (lH, C-3 proton); = 16 Hz.
J Ha HB Exempel 10 2-amino-4,5-dimetyl-tiazol (2 g) omsattes med etyl-3-amino- -4,4-dietoxi-2-metyl-krotonat (5,4 g) i dimetylacetamid (15 mi) under omröring vid 14o°c 1 is timmar. Efter kylning utspäddes reaktionsblandningen med isvatten och extraherades med etylacetat: den organiska fasen tvättades med N/10 HCl och vatten och avfärgades därefter med träkol.
Efter förångning i vakuum till torrhet renades återstoden över en "flash"-kolonn med användning av hexan-etylacetat 3:2 som eluent, varigenom man erhöll 0,9 g 7-dietoximetyl- -2,3,6-trimetyl-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 84-85 OC, som löstes i dioxan (l0 ml) och behandlades med 5% HCl (15 ml) under omröring vid SOOC i 30 minuter. Efter kylning neutraliserades lösningen med 10% NaOH, utspäddes med isvat- ten och extraherades med etylacetat: den organiska lösningen indunstades till torrhet i vakuum och återstoden kristallise- rades ur hexan vilket gav 0,6 g 7-formyl-2,3,6-trimetyl-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 170-l73°C, som omsatfes umstemperatur i l timme med den ylid som erhölls genom -metyl-trifenylfosfoniumklorid vid r behandling av (3-pyridyl) 453 295 37 (l,05 g) med kalium-tert-butoxid (0,3 g) i dimetylsulfoxid (30 ml).
Reaktionsblandningen utspäddes med isvatten innehållande NaH2PO4, därefter extraherades den med etylacetat: den orga- niska lösningen indunstades i vakuum till torrhet och åter- stoden kristalliserades i isopropylalkohol-hexan vilket gav 0,25 g 2,3,6-trimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazoio[Lz-alpyrimidin-s-on, smp. 193-19s°c, 'NMR (cnc13) 2,22 (s) (3H, CH3), 2,24 (s) (3H, CH3), 2,70 (s) (lH, B-etenyl proton), 7,28 (ddd) (lH, 7,74 (d) (lH, a-etenyl proton), 7,86 (lH, C-6-pyridyl JH H = 16 Hz. a B J ppm= (3H, CH3), 7,22 (d) C-5 pyridyl proton), (ddd) (lH, C-4 pyridyl proton), 8,49 (d) proton), 8,75 (dd) (lH, C-2 pyridyl proton); På analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-kloro-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on, NMR (CDCl3)°fppm: 2,28 (s) (3H, CH3), 6,94 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,19 (dd) (lH, C-5 pyridyl proton), 7,80 (s) (lH, C-3 proton), 7,75 (d) (lH, a-etenyl proton), 7,78 (bd) (LH, C-4 pyridyl proton), 8,56 (m) (lH, C-6 pyridyl proton), 8,77 (d) (lH, C-2 pyridyl proton); JH H = 16 Hz; G B 3,6-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 2ll-2l4°C; mm (cnclyáppm: 2,24 (s) (au, c-s menyn, 2,so (a) (an, C-3 metyl), 6,30 (q) (lH, C-2 proton), 7,24 (d) (lH, ß-ete- 7,29 (dd) (lH, C-5 pyridyl proton), 7,78 (d) 7,85 (ddd) (lH, C-4 pyridyl proton), 8,77 (d) (lH, C-2 pyridyl nyl proton), (lH, d-etenyl proton), 8,51 (dd) (lH, C-6 pyridyl proton), proton); J, = l6 Hz.
L H Q ß 453 295 38 Exempel ll 2-amino-tiazol (10 g) omsattes med etyl-2-acetoxi-acetoacetat (37,5 g) i dimetylacetamid (375 ml) innehållande polyfosforsyra 01,5 g: 42,5 g Pzos aan 29 g a3po4) under omröring vid 1oo°c i 24 timmar. Efter kylning, utspädning med isvatten och neut- ralisation med Na2HPO4 extraherades fällningen med etylace- tat: den organiska lösningen indunstades i vakuum till torrhet och återstoden renades över en SiO2-kolonn med användning av CHCl3 som eluent.
Kristallisation ur isopropyleter gav 8 g 6-acetoxi-7-metyl-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. ll8-ll9°C, som hydrolyse- rades genom behandling med NaHCO3 (16 g) i metanol (80 ml) under omröring vid 60°C i 4 timmar. Efter kylning indunstades lösningen i vakuum till en liten volym och återstoden löstes i etylacetat och extraherades därefter upprepade gånger med vattenhaltig NaOH.
Vattenfasen neutraliserades med 37% HCl och fällningen extra- herades med kloroform: den organiska lösningen indunstades i vakuum till torrhet. Kristallisation ur etylacetat gav 5,3 g 6-hydroxi-7-metyl-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 225-227°C, som löstes i dimetylformamid (50 ml) och omsattes med metyljodid (8,3 g) i närvaro av vattenfritt KZCO3 (8,1 g) under omröring vid rumstemperatur i 16 timmar. Reaktionsbland- ningen utspäddes med isvatten och extraherades med etylacetat och därefter behandlades den organiska lösningen med gasformig HCl. Fällningen filtrerades och tvättades med etylacetat: 6-metoxi~7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hydroklorid, smp. 185-l95°C sönderdeln. (4,7 g) erhölls, vilken omsattes med 3-pyridyl-karboxaldehyd (5,4 g) i metanol (140 ml) i när- varo av natriummetcxid (3,3 g) under omröring vid återflödes- temperatur i 24 timmar. Efter koncentration i vakuum till en liten volym och utspädning med isopropyleter filtrerades fäll- ningen och tvättades med isopropyleter och därefter med vatten.
Kristallisation ur 50 procentig etanol gav 3,2 g 6-metoxi-7- -trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-S-on, 453 295 39 smp. 1se-187°c, MR 6,96 (d) (lH, C-2 proton), 7,32 (dd) (lH, C-5 pyridyl proton), 7,50 (d) (lH,B-etenyl proton), 7,80 (d) (lH, a-etenyl proton), 7,89 (d) (lH, C-3 proton), 7,96 (dt) (lH, C-4 pyridyl proton), 8,53 (dd) (lH, C-6 pyridyl proton)» 8,81 (bs) (lH, C-2 pyridyl proton); JHQ HB= 16 Hz.
Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar med använd- ning av lämpliga aryl- eller hetero-aryl-aldehyder: 6-metoxi-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metoxi-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-hydroxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-etoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidán-5-on, smp. 163-l65°C; 6-metoxi-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metoxi-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-On; _ 6-metoxi-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; och 6-propoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-5-on.
Exempel 12 2-amino-5-kloro-tiazolhydroklorid (10 g) omsattes med etyl-2- -acetoxi-acetoacetat (22 g) i dimetylacetamid (400 ml) inne- hållande polyfosforsyra (71 g: 29 g HBPO4 och 42 g P2O5) under omröring vid l00°C i 6 timmar. Efter kylning, utspädning med isvatten och neutralisation med 37% NaOH extraherades fällning- en med etylacetat och den organiska lösningen indunstades i vakuum till torrhet. Återstoden hydrolyserades genom behand- ling med 35% HCL (50 ml) i dicxan (100 ml) vid återflödes- temperatur i 2 timmar: efter kylning utspäddes reaktionsbland- ningen med isvatten och neutraliserades med 37% NaOH och 453 295 40 1 fällningen extraherades med etylacetat. Den organisk:\Išsning- en indunstades i vakuum till toffhet och återstoden kfí§tallí= serades ur metanol vilket gav 5,85 g 2-kloro-6-hydroxi-7- -metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 214-2l7°C, som löstes i dimetylformamid (100 ml) och omsattes med metyl- jodid (l5,4 g) i närvaro av vattenfritt KZCO3 (15 g) under omröring vid 60°C i 3 timmar. Efter kylning utspäddes reak- tionsblandningen i isvatten och neutraliserades med NaH2PO4: fällningen filtrerades och vattenfasen extraherades med etyl- acetat för fullständig utvinning av produkten. Totalt erhölls 5,1 g 2-kloro-6-metoxi-7-metyl-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5- -on, smp. 138-l4l°C, som omsattes med N-bromsuccinimid (17 g, tillsatt portionsvis) i bensen (l50 ml) vid återflödestempera- tur i 40 timmar. Efter kylning utspäddes reaktionsblandningen med etylacetat och behandlades med vattenhaltig NaHCO3 och därefter med vatten: den separerade organiska lösningen in- dunstades i vakuum till torrhet och återstoden kristallisera- des ur etylacetat vilket gav 2,8 g 7-bromometyl-2-kloro-6- -metoxi-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 160-162oC, som omsattes med trifenylfosfin (2,6 g) i acetonitril (50 ml) vid återflödestemperatur i 3 timmar. Efter kylning och avdunst- ning i vakuum av lösningsmedlet renades återstoden med etyl- acetat vilket gav 3,8 g (2-kloro-6-metoxi-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on-7-yl)-metyl-trifenylfosfoniumbromid, som upp- slammades i dimetylsulfoxid (45 ml) och behandlades med kalium-tert-butoxid (0,75 g) löst i dimetylsulfoxid (20 ml) vid rumstemperatur under omröring i 10 minuter.
Lösningen av den sålunda erhållna yliden omsattes med 3-pyri- din-karboxaldehyd (0,94 g) vid rumstemperatur i l timme. Reak~ tionsblandningen utspäddes med isvatten, neutraliserades med NaH2PO4 och fällningen filtrerades: kristallisation ur etanol gav 0,96 g 2-kloro-6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -sn-tiazo1o[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 205-2o7°c, NMR (cncl3- -cF3cooD)d'ppm: 3,99 (s) (3H, OCH3), 7,69 (d) (LH, ß-etenyl proton), 7,93 (d) (lH, a-etenyl proton), 7,99 (s) (lH, C-3 proton), 8,08 (m) (lH, C-5 pyridyl proton), 8,75 (m) (2H, C”4 453 295 41 och C-6 pyridyl protoner), 9,02 (bs) (lH, C-2 pyridyl proton); J = l6 Hz.
Ha HB På analogt sätt framställdes följande föreningar: 6-metoxi-7-trans-[2-(2-metyl-5~tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]p¿rimidin-5-on; 2-kloro-6-etoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metoxi-7-trans-[2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]~5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metoxi-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]~5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 2-kloro-6-metoxi-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 225-227°C; NMR (CDCl3) 7,02 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,68 (s) (lH, C-4 tiazolyl proton), 7,76 (s) (lH, C-3 protøn), 7,81 (d) (lH, a-etenyl proton); J = l6 Hz.
Ha HB 6-metoxi-3-trifluorometyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metoxi-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazol0[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metoxi-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl}-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metoxi-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-ou~ 6-metoxi-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tía2olo[3,2-alpyrimidin-5-on; 3-metyl-6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 2,3-dimetyl-6-metoxi~7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-šh- -tiazolo[2,2-a]pyrimidin-5~on; 6-metoxi-3-(3-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ecenyl]-5fl- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metoxi-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5ñ- -tiazolo[3,2~a]pyrimidin-5-on; 42 6-metoxi-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)~etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; s-meuoxi-a- (4-mecy1-feny1) -v-crans-[z- (3-pyridy1) -ecenyll-Sn- --iaz0lo[3,2-alpyrimidin-5-on; och 6-metoxi-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etcnyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on.
Exemoel l3 Med samma förfaringssätt som i exempel 12 framställdes föl- jande föreningar med användning av etyl-2-metyl-acetoacetat: 6-metyl-3-trifluorometyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2~a]pyrimidin-5-on; 6-metyl-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-S-on; 6-metyl-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 2-klorc-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-e]p;~'r:_-ni in-s-on; 6-mctyl-3-(4-klorc-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin~5-on; 6-metyl-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazølo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-meryl-3-(4-metoxi~fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ctenyl]-5ä- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; och 6-metyl-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl}-5ñ- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-S-on.
Exempel l4 2-kloro-7-klørømctyl-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, (6,07 9, fremställd enligt exempel 5, cmsattes med sulfufylklorid (3,3 453 295 43 g) i diklcretan (150 ml) under omröring vid rumstemperatur i 4 timmar. Reaktionsblandningen behandlades med 5% vattenhal- tig NaHCO3-lösning, därefter separerades den organiska fasen och indunsLades i vakuum till torrhet. Kristallisation ur metanol gav 5,6 g 2,6-diklcro-7-klorometyl-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-5-on, smp. ll?-ll9°C sönderdeln., vilken omsattes med trifenylfosfin (5,95 g) i acetonitril (ll5 ml) vid åter- flödestemperatur i 20 timmar. Lösningen indunstades i vakuum till torrhet och återstoden renades med isopropyleter vilket gav l0,4 g [2,6-dikloro-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7- -yl]-metyl-trifenylfosfoniumklorid, vilken uppslammades i metylsulfoxid (50 ml) och behandlades med kalium-tert-butoxid (2,4l g) löst i dimetylsulfoxid (45 ml) vid rumstemperatur.
Lösningen av den sålunda erhållna yliden omsattes med 3-pyri- din-karboxaldehyd (2,36 g) vid rumstemperatur i 20 timmar.
Reaktionsblandningen utspäddes med isvatten, neutraliserades med NaH2P04 och fällningen filtrerades: kristallisation ur metanol gav 3,45 g 2,6-dikloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -sn-tiazoio[3,2-a]pyr1midin-5-an, smp. 242-243°c; NMR (cnc13>J ppm: 7,33 (da) (ln, c-5 pyridyi procon), 1,51 (d) (lH, 5-etenyl proton), 7,83 (s) (lH, C-3 proton), 7,88 (d) (lH, d-etenyl proton), 7,91 (dt) (lñ, C-4 pyridyl proton), 8,58 (bd) (lfi, C-6 pyridyl proton), 8,80 (bs) (lH, C-2 pyridyl proton); JH H = l6 U2. a B På analogt sätt framställdes följande föreningar: 6-kloro-3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimiain-5-on, smp. 219-22o°c; 6-kloro-2,3-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiaiolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 226-228°C; 6-kloro-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 203-2o4°c; 6-k1øro-3-(4-kioro-fenyi)-7-:rans-[2-(3-pyridy1)-e:eny11- se-ciazoioia,2-alpyrimidin-5-on, smp. 278-2ao°c; 6-kloro-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -SH-tiazolo[3,2-alpyrimidn-5-on, smp. 264-265°C; 44 6-kloro-3-(4-fluoro-fenyl)-7-trans-[2%3-pyridyl)-etenyl]- -SH-tiazolo[3,2~a]pyrimidin-5-on, smp. 268-269°C; 6-kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 258-259°C; 6-kloro-3-(3-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -SH-tiazo1o[3,2-alpyrimidn-5-on; 6-kloro-3-(2-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kloro-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kloro-3-tert.butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo{3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kloro-3-trifluoromctyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrmidin-5-on, smp. 247-249°C; 6-kloro-3-(3,4-etylendioxi-fenyl)-7-trans-[2~(3-pyridyl)- -etenyl]-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kloro-3-(3,4-dimetox;-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -SH-ciazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kloro-3,(2,4-dimetoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-2-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)~etenyl]-5H- -tiazoloí3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 229-232°C; 6-kLoro-2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kløro-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 274-275°C; 6-kloro-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-kloro-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimiáin-5-cn; 6-kloro-3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl)-5H-tiazo- lo[3,2-alpyrimidin-S-on; 6-kloro-3-(2-nitro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyrídyl)-etenyl]-5R- -tiazololfi,2-alpyrimidin-S-on; 453 295 45 6-kloro-3-(2-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- V -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-3-(3-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klorof7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazolo- (3,2-alpyrimiain-5-on, smp. 230-233°c; 2,6-dikloro-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; ' 6-kloro-3-metyl~7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 0 6-kloro-2,3-dimetyl-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]- -SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-S-tiazolyl)-etenyl]-3-fenyl-5H- -tiazolols,2-alpyrimidin-s-on, smp. 190-192°c; 6-kloro-7-trans-{2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-trifluoro- metyl-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; och 6-kloro-7~trans-[2-(2~metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-3-(3-pyridyl)- -SH-tiazol0[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Exemoel 15 '4-karbetoximetyl-2-aminotiazol (14 g) omsattes med etyl-4- -klor-acetoacetat (l9,3 g) i polyfosforsyra (70 g) under om- röring vid l00°C i 2,5 timmar. Efter kylning, utspädning med isvatten och neutralisation filtrerades fällningen och tvät- tades med vatten: den erhållna 3-karbetoximetyl-7-klorometyl- -SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 94-95°C (l9 g) omsattes med trifenylfosfin (l9,l g) i acetonitril (l00 ml) under om- röring vid återflödestemperatur i 20 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med isopropyleter vilket gav-(3-karbetoximetyl-5H-tiazolo[3,2-a]Pyrimidin-5-on-7-yl)- -metyl-trifenylfosfoniumklorid, smp. 295°C sönderdeln. (15 g), vilken under omröring sattes till en suspension av 75% Nafl 1,31 g) i dikloretan (100 ml) och dimetylsulfoxid (100 ml) och omsattes med 3-pyridin-karboxaldehyd (5,76 g) vid 25°C i 6 timar. Reaktionsblandningen utspäddes med isvatten, neut- 453 295 46 raliserades till pH 6 med NaH2P04 och extraherades med diklor- etan: efter indunstning i vakuum till torrhet kristallisera- des återstoden ur metanol vilket gav 7-trans-[2-(3-pyridyl)- -etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra- etyl- ester, smp. l85-l87°C (5,35 g), vilken upphettades med 37% HCl (60 ml) och ättiksyra (60 ml) vid âterflödestemperatur i l timme; efter kylning, utspädning med isvatten och neutralisa- tion till pH 6 med 35% Na0H filtrerades fällningen och kris- talliserades ur dimetylformamid-vatten vilket gav 3,3 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)etenyl]-S-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -s-ättiksyra, smp. 3oo°c sönaeraein. mm (cF3cooD)Jppm= 4,61 (bs) (za, cnzcoom, 7,07 (s) (m, C-6 proton), 7,66 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,68 (s) (lH, C-2 proton), 8,06 (d) (lH, a-eteq1.proton), 8,40 (dd) (lH, C-S pyridyl proton), 9,09 (m) (ZH, C~4 och C-6 pyridylprotoner), 9,37 (bs) (lH, C-2 pyridyl proton); JH H - 16 Hz. a B Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar med använd- ning av de lämpliga aldehyderna: 7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; _ 7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolc[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo[,3,2-a] pyrimidin-3-ättiksyra; 7-trans-{2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; 7-trans-[2-(l~metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3- -ättiksyra, smp. 252-255°C; 7-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)Åetenyl]-S-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 7-trans-[2-(2,6-dikloro~fenyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-al pyrimidin-3-ättiksyra; och 453 295 47 7-trans-[2-(2,4-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-al pyrimidin-3-ättiksyra.
Exemnel 16 Med samma förfarande som i exempel 9 framställdes utgående från lämpliga 6-substituerade-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5- oner följande föreningar: 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-3-ättiksyra; 6-kloro-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-al pyrimidin-3-ättiksyra; 6-kloro-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-3-ättiksyra; 6-kloro-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H- -tiazolc[3,2-a]Pyrimidin-3-ättiksyra; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazclyl)-etenyl]-5-oxo-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; 6-kloro-7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-etenyl]-5-oxo-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-3-ättiksyra; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H- -tiazolo[3.2-alpyrimidin-3-ättiksyra; 6-mecyl-7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; 6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 6-kloro-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H- -tiazolo{3.2-alpyrimidin-3-ättiksyra; « 6-kloro-7-trans-[2-(3-pyrídyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-al pyrimidin-3-ättiksyra, smp. 320-330°C, sönderdeln., NMR (cnc13-cF3cøoD)J'ppm= 4,30 (s) (zu, -cflzcoo-), 7,11 (s) (LH, C-2 proton), 7,73 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,98 (d). (lä, c-etenyl protcnï, 8,09 (m) (lH, C-5 çyridïl proton), 8,80 (m) (2H, C-4 och C-6 pyridyl protoner), 9,08 (bs) (lfl, C-2 pyridyl proton); JH H = 16 Hz: a 8 6-k1oro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H~tiazolo- (3,2-alpyrimidin-3-ättiksyra. Smp- 301-303°C, Och 6-kloro-7-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo- [3.2-alpyrimidin-3-ättiksyra. 453 295 48 Exemgel 17 v-mecyi-sn-ciazoiota,z-alpyrimidin-s-øn, smp. 127-129°c, (4 g), framställd enligt exempel l med användande av etyl- acetoacetat och löst i bensen (100 ml), omsattes med N-bromo- -succinimid (4,7 g) under omröring vid rumstemperatur under 1 timme. Fällningen löstes genom tillsats av kloroform, och lösningen tvättades med vatten. Indunstning i vakumm till torrhet och kristallisation av återstoden ur metanol gav 6-bromo-7-mety1-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 233-2340 C (5,1 g), vilken omsattes med 3-pyridin-karboxaldehyd (3,4 g) i metanol (190 ml) i närvaro av natriummetoxid (2,2 g) under omröring vid återflödestemperatur under 2 timmar. Efter kyl- ning filtrerades fällningen och tvättades med vatten till neutral reaktion. Kristallisation ur CH2Cl2-metanol gav 5,18 g 6-brom-7-trans-[2(3-pyridyl)-etenyll-5H-tiazolo[3,2-a]pyri- midin-s-on, smp. 2os-2o9°c, NMR (cnc13) Jppm: 6,99 (d) (in, C-2 proton), 7,33 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,59 (d) (lä, B-etenyl proton), 7,95 (d) (1H, Q-etenyl proton), 7,96 (d) (lñ, C-3 proton), 7,98 (m) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,58 (bd) (lH, C-6 pyridyl proton), 8,82 (bs) (lH, C-2 pyridyl proton); JH H = 16 Hz. a ß Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: 6-bromo-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazo1o[3,2-a]- pyrimidln-5-on; 6-bromo-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazo1o[3,2-a]- pyrimidin-5-on; och 6-bromâ¥trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-SH-tiaz0lo[3,2-a]- pyrimidin-5-on.
Exemgel 18 7-trans-[2-(2-nitro-fenyl)-etenyll-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5~on (10 9), framställd enligt-exempel 4, omsattes med SnCl2.2 H20 (74 g) i 37 procentig HCl (45 ml) och ättiksyra (135 ml) under omröring vid 60°C under 24 timmar. Efter kyl- ning filtrerades fällningen, tvättades med vatten till neutral 453 295 49 reaktion och uppslammades sedan under omröring i 2,5 procentig vattenlösning av NaHCO3 (300 ml). Fällningen filtrerades och tvättades med vatten till neutral reaktion. Efter rening med varm kloroform erhölls 5,5 g 7-trans-[2-(2-amino-fenyl)-ete- nyl]-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 246-248°C, NMR (cnc13-D1v1so de-cF3 coomafppm; 6,62 (s) (in, c-s proton), 7,10 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,48 (d) (lH, C-2 proton), 7,55 (m) (3H, C-3, C-4 och C-5 fenyl protoner), 7,88 (m) (lH, C-6 fenyl proton), 8,16 (d) (lH, a-etenyl proton), 8,18 (d) (lH, C-3 proton); JH H = 16 Hz. a B Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: 3-(4~amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; smp. 282-284oC; 3-(3-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on.
Exempel 19 7-trans- [2- (4-hydrox1-3-jodo-fenyl) -etenyl ] -SH-tiazolo [ 3 , 2-a]- pyrimidin-5-on (1,4 g), framställd enligt exempel 4, omsattes med ättiksyraanhydrid (2,8 ml) i pyridin (5,6 ml) och dimetyl- acetamid (30 ml) under omröring vid rumstemperatur under 2 timmar. Efter utspädning med isvatten filtrerades fällningen och tvättades med vatten till neutral reaktion. Kristallisa- tion ur dioxan gav l,2 g 7-trans-[2-(4-acetoxi-3-jodo-fenyl)- -etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 272-275°C, NMR (CDCl3-CF3COOD)drPPm= 2,52 (s) (3H, -OCOCH3), 6,91 (S) (lH, C-6 proton), 7,03 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,22 (d) (lH, C-5 fenyl proton), 7,66 (d) (lH, d-etenyl proton), 7,67 (d) (lH, C-2 proton), 7,67 (dd) (lH, C-6 fenyl proton), 8,13 (d) (lH, C-2 fenyl proton), 8,37 (d) (lH, C-3 proton), H = l6 Hz.
Ha Hß Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: 7-trans-[2-(2-N-acetylamino-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 240-242°C; Åsa 295 50 3-(4-N-acetylamino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- tiazøløts,2-alpyrimidin-5-on, smp. 278-2so°c; 3-(3-N-acetylamino-fenyl)-7-trans-[2-(}pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolc[3,2-a]pyrimidin-5-on; och 3-(2-N-acetylamino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on.
Exemgel 20 Trimetyl-sulfoxoniumjodid (l0,4 g) omsattes med 50 procentig natriumhydrid (2,25 g) i dimetylformamid (50 ml) under omrö- ring i rumstemperatur under l timme, då tillsattes en lösning av 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on (6 g) i dimetylformamid (50 ml).
Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur under 20 timmar och späddes sedan med isvatten, neutralise- rades med NaH2PO4 och extraherades med kloroform. Efter av- dunstning i vakuum renades den råa återstoden över<fl1Si02-ko- lonn med etylacetat som elueringsmedel. Kristallisation ur etylacetat gav 2,35 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. ll5-ll7oC, NMR (CDCi3) J ppm: 1,50 (m) (in, -es -/çg«), 1,89 (m) och 2,16 (m) (za, CH2 -QS -/CH-), 2,68 (m) (lH, -Cg -/CH-), 6,28 (s) (lH, C-6 C52 cnz proton), 7,02 (d) (lH, C-2 proton), 7,1-7,5 (m) (ZH, C-4 och C-S pyridyl protoner), 8,00 (d) (lH, C-3 proton), 8,5 (m) (2H, C-2 och C-6 pyridyl protoner).
På analogt sätt framställdes följande föreningar: 6-metyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-cyklopropyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-SH-tiazolo[3,2-a1- pyrimidin-5-on, smp. l5l-l52°C; 6-etyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 453 295 51 2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 153-l55°C; 6-metyl-7-trans-[2-(2rmetoxi-3-etoxi-fenyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazo1o[3,2-a]pyrimidin-5-on; 7-trans-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-cyklopropyl]-SH-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-S-on; 3-metyl-7-tràns-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-onf 3,6-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 7-trans-(2-fenyl-cyklopropyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5-oxo-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5-oxo-5H-tiazølo- [3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; 2,3,6-trimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazoio- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. l20°C sönderdeln.; 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-SH-tidzolo[3,2-a]- pyrimiain-5-on, smp. 159-161°c3 6-klor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 136-l38°C; 6-klor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 174-l75°C; 6-metyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazol0[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 210-2l3°C; 6-metoxi-7-crans-I2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smp. 92-9S°C; 2-klor-6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 453 295 52 6-metyl-7~trans-[2-(2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazølois,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-3-trifluorometyl- -SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-3-(2-tienyl)-SH- -ciazo1o[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazo1o[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klor~3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]- -SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-metyi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cykloprøpyl]- -SH-tiazolo[3,2-alpyrmidin-5-on; och 6-kior-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]- -SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Exemoel 21 7-trans~(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3- -ättiksyra (1,2 g) omsattes med tionylklorid (0,6 ml) i dioxan (12 ml) vid återflödestemperatur under 2 timmar, sedan indunstades blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden omsattes med överskott av etanol vid SOOC under 30 minuter, sedan koncentrerades lösningen i vakuum, och återstoden späddes med isvatten. Fällningen filtrerades och tvättades med vatten. Kristallisation ur CH2Cl2-isopropyleter gav 0,85 g 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -3-ättiksyraetylester, smp. 252-ZSSOC, NMR (CDCl3)d'ppm: 453 295 53 1,29 (t) (3H, -CH2§§3), 4,12 (bs) (2H, -CHZCOO-), 4,22 (q) (2H, -§§2CH3), 6,13 (s) (lH, C-6 proton), 6,62 (bs) (lH, C-2 proton), 6,85 (d) (lH, B-etenyl proton), 7,2-7,7 (m) (SH, fenyl protoner), 7,75 (d) (lH, Q-etenyl proton): JHQ Hß= l6 Hz.
På analogt sätt framställdes följande förening: 6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyraetylester, smp. 214-2l7oC.
Exemgel 22 _ 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra (0,8 g) omsattes med etyljodid (0,65 g) och vattenfri KZCO3 (0,65 g) i dimetylformamid (7 ml) under omröring vid rumstemperatur under 6 timmar. Efter spädning med isvatten filtrerades fällningen och tvättades med vatten till neutral reaktion. Kristallisation ur metanol gav 0,55 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimi- din-3-ättiksyraetylester, smp. l85-l87°C, NMR (cDc13)¿“ppm= 1,29 (t) (3H, -cuzgräp 4,14 (s) (zn, -CH2-C00-), 4,33 (q) (2H, -§§2CH3), 6,l6 (s) (lH, C-6 proton), 6,66 (s) (lH, C-2 proton), 6,90 (d) (LH, B-etenyl proton), 7,30 (dd) (lH, C-5 pyridyl proton), 7,75 (d) (lH, C-4 pyridyl proton), 7,89 (ddd) (LH, C-6 pyridyl proton), 8,54 (ddd) (lH, C-2 pyridyl proton), 8,87 (dd) (lH, a-etenyl proton); J = l6 Hz.
Ha HB Pâ analogt sätt framställdes följande förening: 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyraetylester, smp. 242-243°C.
Exemgel 23 6-hydroxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on (2,7 g) löst i dimetylformamid (40 ml) omsattes med metyljodid (2,i2 g) i närvaro av vattenfri KZCO3 (2,07 g) under omröringvidEïPC under 5 timmar. 453 295 54 Efter kylning späddes reaktionsblandningen med isvatten, fällningen filtrerades och tvättades med vatten. Kristallisa- tion ur 50 procentig etanol gav 2,05 5 6-metoxi-7-trans-[2- -(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on, smp. 186-1s7°c.
Exemgel 24 Genom förfarande enligt exempel 2l och 22 framställdes isopropyb-och n-butyl-estrarna av följande föreningar: 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3- -ättiksyra; 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo~5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; 6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra; och 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra.
Exemgel 25 6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on (2,3 g) löstes i etylacetat och behandlades med den stökiometriska mängden gasformig HCl i eter. Fällning- en filtrerades och tvattades med etylacetat och gav 2,l g 6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a}- pyrimidin-5-on-hydroklorid, smp. 205-2l0°C sönderdeln.
På analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-klor-6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-an-hyarøklorid; 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on-hydroklorid; och 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on-hydroklorid. 453 295 55 Exemgel 26 7-trans-(2-fenyl-etenyl)45-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3- -ättiksyra behandlades med den stökiometriska mängden NaHC03 i litet vatten vid 60°C under l0 minuter. Lösningen koncent- rerades i vakuum till torrhet och späddes sedan med aceton.
Fällningen filtrerades och tvättades med aceton: natrium- saltet av 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-3-ättiksyra, smp. >300°C,erhölls.
Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: natriumsaltet av 7-trans~[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; natriumsaltet av 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo- SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra; och natriumsaltet av 6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-S-oxo-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ättiksyra. gšempel 27 Tabletter som vardera väger 200 mg och innehåller l00 mg aktiv substans tillverkas enligt följande: Kcmposition (för l0.000 tabletter) 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on l000 g Laktos 7l0 g majsstärkelse 237,5 g Talk 37,5 g Magnesiumstearat l5 g 2-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]¿5Hltiazblb[Éfl2ïa!Ü' pyrimidin-5-on, laktos och hälften av majsstärkelsen blandas, blandningen siktas genom en sikt med 0,5 mm siktöppning. Majs- stärkelse (l8 g) uppslammas i varmt vatten (l8O ml). Det bil- dade klistret användes för granulering av pulvret. Granulatet torkas, pulvriseras på en sikt med l,4 mm siktöppning, och sedan tillsättes den återstående mängden stärkelse, talk och ' '> I-.I 'I 453 295 56 magnesiumstearat. Efter omsorgsfull blandning framställes tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter.
Claims (6)
1. l. Förening med följande allmänna formel (I) o R1\,° N/'Q/ Rs 1 /J\\ F_ 3 5 (I) få. 2 5 \N)'\cu__. cH-R ' 1 \A /, 4 k ä n n e t e c k n a d av att A fullbordar en bindning, varigenom en dubbelbindning till- handahålles mellan a- och B-kolatomerna, eller A betecknar en -CH2-grupp varigenom en cykloprcpanring till- handahålles innefattande d- och B-kolatomerna; Rl och R2 betecknar oberoende av varandra: a) en väte- eller en halogenatom; b) Cl-C4-alkyl, cyano eller trifluormetyl; c) tienyl, pyridyl, bifenyl eller naftyl; d) en fenylgrupp, osubstituerad eller substituerad med l till 3 substituenter valda från halogen, Cl-C4-alkyl, hydroxi, Cl-C4 nitro, amino, C2-Ca-alkanoylamino; e) en fenylgrupp substituerad med en eller tvâ Cl-C4-alkylen- dioxigrupper vari syreatomerna är bundna till två närliggan- -alkoxi, C2-C8-alkanoyloxi, trifluormetyl, de kolatomer i fenylringen; f) en grupp -CH-COOR", vari R' och R" oberoende av varandra å. betecknar en väteatom eller en Cl-C4-alkylgrupp; R3 betecknar: a') en väte- eller halogenatom; b') CL-C4-alkyl; c') hydroxi: d') Cl-C4-alkoxi: _ R betecknar: 4 a') en pyridylgrupp, vilken kan vara osubstituerad eller 453 295 58 substituerad med Cl-C4-alkyl; b“) en grupp _E-¶- J Y l R- - 9 vari R5 betecknar en väteatom eller en Cl-C4-alkylgrupp; c") en grupp med formeln R6 ífi' I :\:šš:R7 , Rs vari R6, R7 och R8 oberoende av varandra betecknar en väte eller en halogenatom; en hydroxigrupp; en Cl-C6- -alkoxigrupp osubstituerad eller substituerad med Cl-C4- -dialkylaminogrupp; en Cl-C4-alkylgrupp; formyloxi eller en C2-C8-alkanoyloxigrupp; en -N02-grupp eller en grupp Rs -N'/I , vari R9 och Rio oberoende av varandra betecknar Rio en väteatom, en Cl-C4-alkylgrupp, eller en C2-C8-alkanoylgrupp; d") en tiazolylgrupp, vilken kan vara osubstituerad eller substituerad med Cl-C4-alkyl, och de farmaceutiskt god- tagbara salterna därav.
2. Förening enligt formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av att A är som definierats i patent- krav l; Rl är väte, Cl-C2-alkyl, trifluormetyl, karboximetyl, pyridyl, bifenyl, naftyl eller fenyl, fenylen är osubstitue- rad eller substituerad som definierats ovan; R2 är väte, klor, brom, Cl-C2-alkyl, cyano, eller fenyl, osubstituerad eller substituerad som definierats ovan; R3 är väte, klor, brom, Cl-C3-alkyl eller Cl-C2-alkoxi; och R4 betecknar a““) en pyridylgrupp osubstituerad eller substituerad med en metylgrflpp; b““) en fenylgrupp, osubstituerad eller substitu- erad med en eller två substituenter valda bland Cl-C2-alkyl, klor, jod, hydroxi, Cl-C3-alkoxi, amino, acetylamino och acetoxi; c"') en tiazolylgrupp, osubstituerad eller substi- tuerad med Cl-C2-alkyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 453 295 59
3. Förening enligt patentkrav 1 k ä n n e t e c K n a d av att den väljes bland: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-On; 7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-On; 6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2~a]- pyrimidin-5-on; 2-klor-7-trans-[2-(3~pyridyl)-etenyi]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2-kLor-7-trans-[2-(2-metyl-5-tiazolyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 2-klor-6-metoxi-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 2-klor-6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3,6-dimetyL-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 2,3,6-trimety1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-S-on; 6-metyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3 , z-a 1 pyrimidin- s-on; 6-etyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]PYrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyll-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans~[2-(6-metyl-2-pyridyl)-cyk1opropyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 453 295 60 6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyklopropyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -5-on; 2,6-diklor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 6-kLor-7-trans-[2-(3-pyridyi)-etenyl]-SH-tiazol0[3,2-a]pyrimi- din-5-on; 6-klor-3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyi)-etenyl]-5H-tiazolo- (3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-2,3-dimetyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]'SH-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-trifluorometyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -ciazø1o[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-fluoro-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazo1o[3,2-alpyrimidin-5-on; _ 6-klor-3-(2-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(3-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]~5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-klor-3-(2-tienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5¿on; 6-klor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-a]Pyrimidin-5-on; 6-klar-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyL]-5H- -tiazo1o[3,2-alpyrimidin-5-on; 6-klor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-eteny1]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 453 295 61 6-klor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-oxo-SH-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-3-ättiksyra; 3-(4-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(4'flU0r0“fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-klor-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(3-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-5-on; 3-(4-metoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(3,4-dimetoxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazo1o[3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(3,4-etyiendioxi-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H- -tiazolo[3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(4-bifenylyi)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazol0- [3,2-alpyrimidin-5-on; 3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on; 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-S-on; 3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-SH-tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-S-on; 2-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5H-tiazo1o- [3,2-alpyrimidin-S-on; 3-(4-N-acetyl-amino-fenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- -sn-tiazolo l 3 , z-a] pyrimidin- s-on; 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-3-(2-tienyl)-5H-tiazo1o- [3,2-alpyrimídin-5-on, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 453 295 62
4. Förfarande för framställning av en förening enligt formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar: a) omsättning av enfdrening enligt formel (II) (ll) RI u “Åka/RS R $Ä'\\N/\CH3 IJ vari Rl, R2 och R3 är som definierats i patentkrav l, eller ett salt därav, med en aldehyd enligt formel (III) R4-CHO (III) vari R4 är som definierats i patentkrav l, varvid erhålles förening- ar enligt formel (I) vari A är en bindning; ellen b) omsättning av en förening enligt formel (IV) O RI VV) (iv) rNJl\ R3 Rg IsÅN/lícnfies, vari Rl, R2_och R3 är som definierats i patentkrav l, Q kan vara aryl eller Cl-C6-alkyl och Y(-) betecknar en sur anjon, med en aldehyd enligt formel (III) som ovan definierats, varvid erhålles föreningar enligt formel (I) vari A är en bindning; eller c) omsättning av en förening.eQligt formel (V) O RUUIR3 R2 ^,/l§tN CHO 453 295 63 vari Rl, R2 och R3 är som definierats i patentkrav l, med en förening enligt formel (VI) (Y-) R4-cH2-P(o\3 YV) I (w) vari R4 är som definierats i patentkrav 1, Q och y(_) är som ovan definierats, varvid erhålles föreningar enligt formel (I), vari A är en bindning; eller d) omsättning med dimetylsulfoxoníummetylid av en förening enligt formel (VIII) O H1 /I R~ \-|*-N I ° (vnl) ' CH=3H-R _ 4 vari Rl, R2, R3 och R4 är som definierats i patentkrav 1, varvid erhålles föreningar enligt formel (I), vari A är en -CH2- -grupp: och, om så önskas, omvandling av en förening enligt formel (I) till en annan förening enligt formel (I) och/eller, om så önskas, omvandling av en förening enligt formel (I) till farmaceutiskt godtagbart salt därav och/eller, om så önskas omvandling av ett salt till en fri förening och/eller, om så önskas, separering av en blandning av isomerer till de enskilda isomererna.
5. Farmaceutisk komposition k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en lämplig bärare och/eller spädningsmedel och, som en aktiv beståndsdel, en förening enligt formel (I) enligt patentkrav 1, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 453 295 64
6. Användning av en förening med följande allmänna formel (I) fi ä _ R “1\\í y//Å\f>/ 3 ( ) I z I _ g ß R ° 5 \N)/\cH.____cH_R _ 1 \A/ 4 vari A fullbordar en bindning, varigenom en dubbelbindning till- handahålles mellan Q- och B-kolatomerna, eller A betecknar en -CH2-grupp varigenom en cykloprcpanring till- handahålles innefattande a- och B-kolatomerna; Rl och R2 betecknar oberoende av varandra: a) en väte- eller en halogenatom; b) Cl-C4-alkyl, cyano eller trifluormetyl; c) tienyl, pyridyl, bifenyl eller naftyl; d) en fenylgrupp, osubstituerad eller substituerad med l till 3 substituenter valda från halogen, Cl-C4-alkyl, hydroxi, Cl-C4-alkoxi, C2-CS-alkanoyloxi, trifluormetyl, nitro, amino, C2-C8-alkanoylamino; e) en fenylgrupp substituerad med en eller två Cl-C4-alkylen- dioxigrupper vari syreatomerna är bundna till två närliggan- de kolatomer i fenylringen; f) en grupp -CH-COOR", vari R' och R" oberoende av varandra å. betecknar en väteatom eller en Cl-C4-alkylgrupp; R3 betecknar: a') en väte- eller halogenatom; b') Cl-C4-alkyl; c') hydroxir d') Cl-C4-alkoxi: R4 betecknar: a“) en pyridylgrupp, vilken kan vara osubstituerad eller ~ mmm bil) du) 453 295 Gx k!! substituerad med CL-C4-alkyl; en grupp 3 I J. 70-/ un \ vari R5 betecknar en väteatom eller en Cl-C4-alkylgrupp; en grupp med formeln fl¿>ï, R6 _“” , R_ r Qbšg / Rs vari R6, R, och R8 oberoende av varandra betecknar en väte eller en halogenatom; en hydroxigrupp; en CL-C6- -alkoxigrupp osubstituerad eller substituerad med Cl-C4- -dialkylaminogrupp; en Cl-C4-alkylgrupp; formyloxi eller en C2-C8-alkanoyloxigrupp; en -N02-grupp eller en grupp RQ -N/ \ , vari R och R oberoende av varandra betecknar 9 l0 R l0 en väteatom, en Cl-C4-alkylgrupp, eller en C2-CB-alkanoylgrupp; en tiazolylgrupp, vilken kan vara osubstituerad eller substituerad med Cl-C4-alkyl, och de farmaceutiskt god- tagbara salterna därav, för framställning av en farmaceutisk komposition för human administrering för behandling eller förebyggande av uppkomsten av gastrointestinala sår, för behandling av smärta och inflammatoriska processer och för förebyggande eller behandling av alla slags tromboser, perifera kärlsjukdomar och sjukdomar i hjärtats kranskärl.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE453295B true SE453295B (sv) | 1988-01-25 |
Family
ID=27261230
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204292A SE453295B (sv) | 1981-07-15 | 1982-07-12 | Substituerade tiazolo /3,2-a/ pyrimidiner, forfarande for deras framstellning, farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda foreningar samt anvendning av foreningarna for framstellning av farmaceutiska kompositioner |
| SE8204292D SE8204292L (sv) | 1981-07-15 | 1982-07-12 | Substituerade tiazolo(3,2-a)pyrymidiner och forfarande for framstellning derav |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204292D SE8204292L (sv) | 1981-07-15 | 1982-07-12 | Substituerade tiazolo(3,2-a)pyrymidiner och forfarande for framstellning derav |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4444773A (sv) |
| KR (1) | KR880002301B1 (sv) |
| AT (1) | AT384614B (sv) |
| AU (1) | AU551718B2 (sv) |
| CA (1) | CA1208635A (sv) |
| CH (1) | CH653036A5 (sv) |
| DE (1) | DE3226516A1 (sv) |
| DK (1) | DK156222C (sv) |
| ES (2) | ES8307827A1 (sv) |
| FI (1) | FI71940C (sv) |
| FR (1) | FR2509734B1 (sv) |
| GB (1) | GB2103608B (sv) |
| GR (1) | GR76208B (sv) |
| HU (1) | HU186951B (sv) |
| IE (1) | IE53426B1 (sv) |
| IL (1) | IL66316A (sv) |
| IT (1) | IT1190914B (sv) |
| LU (1) | LU84262A1 (sv) |
| NL (1) | NL8202706A (sv) |
| NO (1) | NO822441L (sv) |
| NZ (1) | NZ201194A (sv) |
| PT (1) | PT75240B (sv) |
| SE (2) | SE453295B (sv) |
| SU (1) | SU1358786A3 (sv) |
| YU (1) | YU151582A (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202706A (nl) * | 1981-07-15 | 1983-02-01 | Erba Farmitalia | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
| US4546101A (en) * | 1982-09-10 | 1985-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| DE10112197A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
| US8349846B2 (en) * | 2008-01-11 | 2013-01-08 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused pyrimidine derivatives as TRPV3 modulators |
| US8119647B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
| US8426405B2 (en) * | 2008-07-02 | 2013-04-23 | Avexa Limited | Thiazopyrimidinones and uses thereof |
| CN106916168B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-08-27 | 牡丹江医学院 | 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB2084568A (en) * | 1980-08-16 | 1982-04-15 | Beecham Group Ltd | Imidazothiazole derivatives |
| NL8202706A (nl) * | 1981-07-15 | 1983-02-01 | Erba Farmitalia | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. |
-
1982
- 1982-07-06 NL NL8202706A patent/NL8202706A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-06 AU AU85648/82A patent/AU551718B2/en not_active Ceased
- 1982-07-07 LU LU84262A patent/LU84262A1/xx unknown
- 1982-07-07 NZ NZ201194A patent/NZ201194A/en unknown
- 1982-07-08 AT AT0266182A patent/AT384614B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 ES ES513808A patent/ES8307827A1/es not_active Expired
- 1982-07-12 FI FI822468A patent/FI71940C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 YU YU01515/82A patent/YU151582A/xx unknown
- 1982-07-12 SE SE8204292A patent/SE453295B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 IT IT22353/82A patent/IT1190914B/it active
- 1982-07-12 SE SE8204292D patent/SE8204292L/sv not_active Application Discontinuation
- 1982-07-13 SU SU823466583A patent/SU1358786A3/ru active
- 1982-07-13 PT PT75240A patent/PT75240B/pt unknown
- 1982-07-13 CH CH4272/82A patent/CH653036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IL IL66316A patent/IL66316A/xx unknown
- 1982-07-14 GR GR68755A patent/GR76208B/el unknown
- 1982-07-14 US US06/398,302 patent/US4444773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-14 GB GB08220385A patent/GB2103608B/en not_active Expired
- 1982-07-14 CA CA000407223A patent/CA1208635A/en not_active Expired
- 1982-07-14 NO NO822441A patent/NO822441L/no unknown
- 1982-07-14 HU HU822289A patent/HU186951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 DK DK314682A patent/DK156222C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IE IE1692/82A patent/IE53426B1/en unknown
- 1982-07-15 FR FR8212391A patent/FR2509734B1/fr not_active Expired
- 1982-07-15 KR KR8203145A patent/KR880002301B1/ko active
- 1982-07-15 DE DE19823226516 patent/DE3226516A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-03-16 ES ES520642A patent/ES8404363A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,346 patent/US4551457A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| US4522944A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use | |
| SE453295B (sv) | Substituerade tiazolo /3,2-a/ pyrimidiner, forfarande for deras framstellning, farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda foreningar samt anvendning av foreningarna for framstellning av farmaceutiska kompositioner | |
| CA1247099A (en) | 2-oxoindole 3-carboxamide derivative antiinflammatory agents | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| US3843663A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| CA1218656A (en) | Pyridothienotriazines | |
| GB2050353A (en) | Substituted pyrido(1,2-a) pyrimidines | |
| US4537962A (en) | Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them | |
| CA2097167A1 (en) | Thienothiazine derivatives, process for their preparation and their use | |
| CA1232604A (en) | Substituted carboxy-thiazolo¬3,2-a|pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| Nakazumi et al. | Synthesis of 4, 10‐dihydro‐4, 10‐dioxo‐1H [1] benzothiopyrano [3, 2‐B] pyridine and 7‐oxo‐7, 13‐dihydro [1] benzothiopyrano [2, 3‐b]‐1, 5‐benzodiazepine | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| IE46185B1 (en) | 2,5-dihydro-1,2-thiazino (5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxid derivatives | |
| JPS5818391A (ja) | 置換チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジンおよびそれらの製法 | |
| GB2082577A (en) | Polyazaheterocyclic compounds | |
| FI80460C (sv) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-S-alkyltiokarb oximidat, vilka är mellanprodukter vid framställning av motsvarande te rapeutiskt användbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokar boimidylpyrrolotiazolderivat | |
| JPS5924994B2 (ja) | 新規なピリド〔２，３−ｄ〕−Ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕ピリミジン誘導体 | |
| GB2132200A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidines and process for their preparation | |
| NO831503L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte cykloalifatiske derivater av substituerte pyrido (1,2-a) pyrimidiner | |
| GB2133789A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| GB2119795A (en) | Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido [1,2-a] pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204292-0 Effective date: 19910211 |